Leflunomide Canon

Leflunomid Canon ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten angezeigt mit:

- aktive rheumatoide Arthritis als "krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum" (DMARD)

Neuere oder gleichzeitige Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (z. Methotrexat) kann zu einem erhöhten Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen führen; Daher muss der Beginn der Behandlung mit Leflunomide Canon in Bezug auf diese Nutzen-Risiko-Aspekte sorgfältig abgewogen werden.

Darüber hinaus kann der Wechsel von Leflunomide Canon zu einem anderen DMARD ohne Befolgung des Auswaschvorgangs auch das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auch für eine lange Zeit nach dem Wechsel erhöhen.

Die Behandlung sollte von Spezialisten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung von rheumatoider Arthritis haben.

Alaninaminotransferase (ALT) oder Serumglutamopyruvattransferase (SGPT) und eine vollständige Blutzellenzahl, einschließlich einer unterschiedlichen Anzahl weißer Blutkörperchen und einer Thrombozytenzahl, müssen gleichzeitig und mit der gleichen Häufigkeit überprüft werden:

- vor der Einführung von Leflunomide Canon

- alle zwei Wochen während der ersten sechs Monate der Behandlung und

- danach alle 8 Wochen.

Posologie

Bei rheumatoider Arthritis: Die Leflunomid-Canon-Therapie wird normalerweise mit einer Ladedosis von 100 mg einmal täglich für 3 Tage begonnen.

- Das Auslassen der Ladedosis kann das Risiko unerwünschter Ereignisse verringern. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt Leflunomide Canon 10 mg bis 20 mg einmal täglich, abhängig von der Schwere (Aktivität) der Krankheit.

Die therapeutische Wirkung beginnt normalerweise nach 4 bis 6 Wochen und kann sich bis zu 4 bis 6 Monate weiter verbessern.

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Bevölkerung

Leflunomid Canon wird nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen, da Wirksamkeit und Sicherheit bei juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) nicht nachgewiesen wurden.

Art der Verabreichung

Leflunomid Canon Filmtabletten sollten vollständig mit ausreichenden Mengen Flüssigkeit geschluckt werden. Das Ausmaß der Leflunomide Canon-Absorption wird nicht beeinflusst, wenn sie zusammen mit einer Nahrung eingenommen wird.

- Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

- Patienten mit schweren Immunschwächezuständen, z. AIDS,

- Patienten mit signifikant beeinträchtigter Knochenmarkfunktion oder signifikanter Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie aufgrund anderer Ursachen als rheumatoider Arthritis

- Patienten mit schweren Infektionen

- Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz, da in dieser Patientengruppe keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen

- Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z. beim nephrotischen Syndrom

- Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomide Canon und danach keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, solange die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten über 0,02 mg / l liegen. Die Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung mit Leflunomide Canon ausgeschlossen werden

- Stillende Frauen.

Beeinträchtigung der Bestimmung ionisierter Calciumspiegel

Die Messung ionisierter Calciumspiegel kann unter Behandlung mit Leflunomid Canon und / oder Teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von Leflunomide Canon) in Abhängigkeit von der Art des verwendeten ionisierten Calciumanalysators (z. Blutgasanalysator). Daher muss die Plausibilität der beobachteten verringerten ionisierten Calciumspiegel bei Patienten in Frage gestellt werden, die mit Leflunomide Canon oder Teriflunomid behandelt werden. Bei zweifelhaften Messungen wird empfohlen, die Gesamtkonzentration an Albumin-angepasstem Serumcalcium zu bestimmen.

Gleichzeitige Verabreichung von hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (z. Methotrexat) ist nicht ratsam.

Der aktive Metabolit von Leflunomide Canon, A771726, hat eine lange Halbwertszeit, normalerweise 1 bis 4 Wochen. Es können schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftreten (z. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen (siehe unten), auch wenn die Behandlung mit Leflunomide Canon abgebrochen wurde. Wenn solche Toxizitäten auftreten oder wenn aus einem anderen Grund A771726 schnell aus dem Körper entfernt werden muss, muss der Auswaschvorgang befolgt werden. Der Vorgang kann als klinisch notwendig wiederholt werden.

Bei Patienten, die mit Leflunomide Canon behandelt wurden, wurde über Kolitis einschließlich mikroskopischer Kolitis berichtet. Bei Patienten unter Leflunomide Canon-Behandlung mit unerklärlichem chronischem Durchfall sollten geeignete diagnostische Verfahren durchgeführt werden.

Leberreaktionen

Während der Behandlung mit Leflunomide Canon wurden seltene Fälle schwerer Leberschäden gemeldet, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate nach der Behandlung auf. Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln war häufig vorhanden. Es wird als wesentlich angesehen, dass Überwachungsempfehlungen strikt eingehalten werden.

Die ALT (SGPT) muss vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid Canon und in den ersten sechs Monaten der Behandlung und danach alle 8 Wochen mit der gleichen Häufigkeit wie die vollständige Blutzellenzahl (alle zwei Wochen) überprüft werden.

Bei ALT (SGPT) -Erhöhungen zwischen dem 2- und 3-fachen der Obergrenze des Normalwerts kann eine Dosisreduktion von 20 mg auf 10 mg in Betracht gezogen werden, und die Überwachung muss wöchentlich durchgeführt werden. Wenn ALT (SGPT) -Erhöhungen von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des Normalwerts bestehen bleiben oder wenn ALT-Erhöhungen von mehr als dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts vorliegen, muss Leflunomide Canon abgesetzt und Auswaschverfahren eingeleitet werden. Es wird empfohlen, die Überwachung von Leberenzymen nach Absetzen der Leflunomid Canon-Behandlung aufrechtzuerhalten, bis sich die Leberenzymwerte normalisiert haben.

Aufgrund der Möglichkeit additiver hepatotoxischer Wirkungen wird empfohlen, den Alkoholkonsum während der Behandlung mit Leflunomide Canon zu vermeiden.

Da der aktive Metabolit von Leflunomide Canon, A771726, über den Leberstoffwechsel und die Gallensekretion stark proteingebunden und ausgeschieden ist, wird erwartet, dass die Plasmaspiegel von A771726 bei Patienten mit Hypoproteinämie erhöht sind. Leflunomid Canon ist bei Patienten mit schwerer Hypoproteinämie oder Beeinträchtigung der Leberfunktion kontraindiziert.

Hämatologische Reaktionen

Zusammen mit ALT muss vor Beginn der Behandlung mit Leflunomide Canon sowie alle 2 Wochen für die ersten 6 Monate der Behandlung und danach alle 8 Wochen eine vollständige Blutzellzahl einschließlich der unterschiedlichen Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutplättchen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und / oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder bei Patienten mit Risiko einer Knochenmarksuppression ist das Risiko hämatologischer Störungen erhöht. Wenn solche Effekte auftreten, sollte ein Auswaschen (siehe unten) zur Reduzierung der Plasmaspiegel von A771726 in Betracht gezogen werden.

Bei schweren hämatologischen Reaktionen, einschließlich Panzytopenie, müssen Leflunomide Canon und eine gleichzeitige myelosuppressive Behandlung abgebrochen und ein Leflunomide Canon-Waschverfahren eingeleitet werden.

Kombinationen mit anderen Behandlungen

Die Verwendung von Leflunomid Canon mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z. Chloroquin und Hydroxychloroquin), intramuskuläres oder orales Gold, D-Penicillamin, Azathioprin und andere immunsuppressive Mittel, einschließlich Alpha-Inhibitoren des Tumornekrosefaktors, wurden bisher in randomisierten Studien nicht ausreichend untersucht. Das mit einer Kombinationstherapie verbundene Risiko, insbesondere bei der Langzeitbehandlung, ist unbekannt. Da eine solche Therapie zu einer additiven oder sogar synergistischen Toxizität führen kann (z. Hepato- oder Hämatotoxizität), Kombination mit einem anderen DMARD (z. Methotrexat) ist nicht ratsam.

Die gleichzeitige Anwendung von Teriflunomid mit Leflunomide Canon wird nicht empfohlen, da Leflunomide Canon die Ausgangsverbindung von Teriflunomid ist.

Umstellung auf andere Behandlungen

Da Leflunomide Canon eine lange Persistenz im Körper hat, wird auf einen anderen DMARD umgeschaltet (z. Methotrexat) ohne Durchführung des Auswaschvorgangs (siehe unten) kann die Möglichkeit additiver Risiken auch für eine lange Zeit nach dem Umschalten erhöhen (d. H. kinetische Wechselwirkung, Organtoxizität).

In ähnlicher Weise wurde kürzlich eine Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z. Methotrexat) kann zu erhöhten Nebenwirkungen führen; Daher muss der Beginn der Behandlung mit Leflunomid Canon in Bezug auf diese Nutzen-Risiko-Aspekte sorgfältig abgewogen werden, und in der Anfangsphase nach dem Wechsel wird eine genauere Überwachung empfohlen.

Hautreaktionen

Bei ulzerativer Stomatitis sollte die Verabreichung von Leflunomid Canon abgebrochen werden.

Bei Patienten, die mit Leflunomide Canon behandelt wurden, wurden sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse und Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Sobald Haut- und / oder Schleimhautreaktionen beobachtet werden, die den Verdacht auf solche schweren Reaktionen aufkommen lassen, müssen Leflunomide Canon und jede andere möglicherweise damit verbundene Behandlung abgebrochen und sofort ein Leflunomide Canon-Waschverfahren eingeleitet werden. In solchen Fällen ist ein vollständiges Auswaschen unerlässlich. In solchen Fällen ist eine erneute Exposition gegenüber Leflunomide Canon kontraindiziert.

Pustelpsoriasis und eine Verschlechterung der Psoriasis wurden nach der Anwendung von Leflunomide Canon berichtet. Ein Behandlungsabzug kann unter Berücksichtigung der Krankheit des Patienten und der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden.

Infektionen

Es ist bekannt, dass Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften - wie Leflunomide Canon - dazu führen können, dass Patienten anfälliger für Infektionen sind, einschließlich opportunistischer Infektionen. Infektionen können schwerwiegender sein und daher eine frühzeitige und heftige Behandlung erfordern. Im Falle schwerer, unkontrollierter Infektionen kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Leflunomide Canon zu unterbrechen und ein Auswaschverfahren wie nachstehend beschrieben durchzuführen.

Seltene Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die unter anderem Leflunomid Canon erhielten.

Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten gemäß den lokalen Empfehlungen auf aktive und inaktive („latente“) Tuberkulose untersucht werden. Dies kann Krankengeschichte, möglichen früheren Kontakt mit Tuberkulose und / oder ein geeignetes Screening wie Lungenröntgen, Tuberkulin-Test und / oder Interferon-Gamma-Freisetzungstest umfassen. Verschreiber werden an das Risiko falsch negativer Tuberkulin-Hauttestergebnisse erinnert, insbesondere bei Patienten, die schwer krank oder immungeschwächt sind. Patienten mit Tuberkulose in der Vorgeschichte sollten wegen der Möglichkeit einer Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.

Atemreaktionen

Während der Behandlung mit Leflunomide Canon wurden interstitielle Lungenerkrankungen sowie seltene Fälle von pulmonaler Hypertonie berichtet. Das Risiko ihres Auftretens kann bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte erhöht werden. Interstitielle Lungenerkrankung ist eine potenziell tödliche Störung, die während der Therapie akut auftreten kann. Lungensymptome wie Husten und Atemnot können ein Grund für den Abbruch der Therapie und gegebenenfalls für weitere Untersuchungen sein.

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die Leflunomide Canon erhielten, wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet. Die meisten Patienten verbesserten sich nach Absetzen von Leflunomide Canon. Es gab jedoch eine große Variabilität im Endergebnis, d.h. Bei einigen Patienten löste sich die Neuropathie auf und einige Patienten hatten anhaltende Symptome. Alter über 60 Jahre, gleichzeitige neurotoxische Medikamente und Diabetes können das Risiko für periphere Neuropathie erhöhen. Wenn ein Patient, der Leflunomide Canon einnimmt, eine periphere Neuropathie entwickelt, sollten Sie die Leflunomide Canon-Therapie abbrechen und das Arzneimitteleliminationsverfahren durchführen.

Blutdruck

Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung mit Leflunomide Canon und danach in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Fortpflanzung (Empfehlungen für Männer)

Männliche Patienten sollten sich der möglichen durch Männer vermittelten fetalen Toxizität bewusst sein. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Leflunomide Canon sollte ebenfalls gewährleistet sein.

Es liegen keine spezifischen Daten zum Risiko einer durch Männer vermittelten fetalen Toxizität vor. Tierstudien zur Bewertung dieses spezifischen Risikos wurden jedoch nicht durchgeführt. Um ein mögliches Risiko zu minimieren, sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, erwägen, die Anwendung von Leflunomide Canon einzustellen und 11 Tage lang dreimal täglich 8 g oder 50 g Aktivkohlepulver 11 Tage lang 4 Mal täglich einzunehmen.

In beiden Fällen wird dann erstmals die Plasmakonzentration A771726 gemessen. Danach muss die Plasmakonzentration A771726 nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen erneut bestimmt werden. Wenn beide Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg / l liegen und nach einer Wartezeit von mindestens 3 Monaten das Risiko einer fetalen Toxizität sehr gering ist.

Auswaschverfahren

Colestyramin 8 g wird dreimal täglich verabreicht. Alternativ werden 50 g Aktivkohlepulver viermal täglich verabreicht. Die Dauer eines vollständigen Auswaschens beträgt normalerweise 11 Tage. Die Dauer kann abhängig von klinischen oder Laborvariablen geändert werden.

Laktose

Leflunomid Canon enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Bei Nebenwirkungen wie Schwindel kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigt sein. In solchen Fällen sollten Patienten davon absehen, Autos zu fahren und Maschinen zu benutzen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Leflunomide Canon sind: leichter Blutdruckanstieg, Leukopenie, Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, orale Schleimhautstörungen (z. aphthous Stomatitis, Mundgeschwüre), Bauchschmerzen, erhöhter Haarausfall, Ekzeme, Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Hautausschlag), Juckreiz, trockene Haut, Tenosynovitis, CPK erhöht, Anorexie, Gewichtsverlust (normalerweise unbedeutend), Asthenie, leichte allergische Reaktionen und Erhöhung der Leberparameter (Transaminasen (insbesondere ALT) bphosphatirat, weniger häufig, Gamma.

Klassifizierung der erwarteten Frequenzen:

Sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000 bis <1/100); selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000); sehr selten (<1 / 10.000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten geschätzt werden).

Innerhalb jeder Frequenzgruppierung werden unerwünschte Effekte in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Symptome

Es gab Berichte über chronische Überdosierungen bei Patienten, die Leflunomide Canon in Tagesdosen bis zum Fünffachen der empfohlenen Tagesdosis einnahmen, und Berichte über akute Überdosierungen bei Erwachsenen und Kindern. In den meisten Fallberichten über eine Überdosierung wurden keine unerwünschten Ereignisse gemeldet. Unerwünschte Ereignisse im Einklang mit dem Sicherheitsprofil für Leflunomide Canon waren: Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, erhöhte Leberenzyme, Anämie, Leukopenie, Juckreiz und Hautausschlag.

Verwaltung

Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität wird Colestyramin oder Holzkohle empfohlen, um die Elimination zu beschleunigen. Oral verabreichtes Colestyramin in einer Dosis von 8 g dreimal täglich für 24 Stunden an drei gesunde Probanden verringerte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ungefähr 40% und innerhalb von 48 Stunden um 49% bis 65%.

Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver, das zu einer Suspension verarbeitet wird) oral oder über ein Nasogastric-Rohr (50 g alle 6 Stunden für 24 Stunden) die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten A771726 innerhalb von 24 Stunden um 37% und in 48 Stunden um 48% senkt . Diese Auswaschverfahren können wiederholt werden, wenn dies klinisch erforderlich ist.

Studien sowohl mit Hämodialyse als auch mit CAPD (chronisch ambulante Peritonealdialyse) zeigen, dass A771726, der primäre Metabolit von Leflunomide Canon, nicht dialysierbar ist

Pharmakotherapeutische Gruppe: selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA13.

Humanpharmakologie

Leflunomid Canon ist ein krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum mit antiproliferativen Eigenschaften.

Tierpharmakologie

Leflunomid Canon ist bei Tiermodellen für Arthritis und andere Autoimmunerkrankungen und Transplantationen wirksam, hauptsächlich wenn es während der Sensibilisierungsphase verabreicht wird. Es hat immunmodulierende / immunsuppressive Eigenschaften, wirkt als Antiproliferationsmittel und zeigt entzündungshemmende Eigenschaften. Leflunomid Canon zeigt die besten Schutzwirkungen auf Tiermodelle von Autoimmunerkrankungen, wenn es in der frühen Phase des Fortschreitens der Krankheit verabreicht wird.

In vivoes wird schnell und fast vollständig zu A771726 metabolisiert, das aktiv ist in vitround wird angenommen, dass sie für die therapeutische Wirkung verantwortlich sind.

Wirkmechanismus

A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid Canon, hemmt das menschliche Enzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) und zeigt eine antiproliferative Aktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit von Leflunomid Canon bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis wurde in 4 kontrollierten Studien nachgewiesen (1 in Phase II und 3 in Phase III). In der Phase-II-Studie, Studie YU203, wurden 402 Probanden mit aktiver rheumatoider Arthritis zu Placebo (n = 102), Leflunomid Canon 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) oder 25 mg / Tag (n = 104) randomisiert. Die Behandlungsdauer betrug 6 Monate.

Alle Leflunomide Canon-Patienten in den Phase-III-Studien verwendeten 3 Tage lang eine Anfangsdosis von 100 mg.

Die Studie MN301 randomisierte 358 Probanden mit aktiver rheumatoider Arthritis zu Leflunomide Canon 20 mg / Tag (n = 133), Sulphasalazin 2 g / Tag (n = 133) oder Placebo (n = 92). Die Behandlungsdauer betrug 6 Monate.

Die Studie MN303 war eine optionale 6-monatige verblindete Fortsetzung von MN301 ohne Placebo-Arm, was zu einem 12-monatigen Vergleich von Leflunomide Canon und Sulphasalazin führte.

Die Studie MN302 randomisierte 999 Probanden mit aktiver rheumatoider Arthritis zu Leflunomide Canon 20 mg / Tag (n = 501) oder Methotrexat bei 7,5 mg / Woche und stieg auf 15 mg / Woche (n = 498). Folat-Supplementierung war optional und wurde nur bei 10% der Patienten angewendet. Die Behandlungsdauer betrug 12 Monate.

Studie US301 randomisierte 482 Probanden mit aktiver rheumatoider Arthritis zu Leflunomide Canon 20 mg / Tag (n = 182), Methotrexat 7,5 mg / Woche auf 15 mg / Woche (n = 182) oder Placebo (n = 118). Alle Patienten erhielten Folat 1 mg bid. Die Behandlungsdauer betrug 12 Monate.

Leflunomid Canon in einer Tagesdosis von mindestens 10 mg (10 bis 25 mg in Studie YU203, 20 mg in den Studien MN301 und US301) war Placebo statistisch signifikant überlegen, um die Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis in allen drei placebokontrollierten Studien zu verringern. Die ACR-Ansprechraten (American College of Rheumatology) in Studie YU203 betrugen 27,7% für Placebo, 31,9% für 5 mg, 50,5% für 10 mg und 54,5% für 25 mg / Tag. In den Phase-III-Studien wurden die ACR-Ansprechraten für Leflunomide Canon 20 mg / Tag vs. Placebo waren 54,6% vs. 28,6% (Studie MN301) und 49,4% vs. 26,3% (Studie US301). Nach 12 Monaten mit aktiver Behandlung betrugen die ACR-Ansprechraten bei Leflunomide Canon-Patienten 52,3% (Studien MN301 / 303), 50,5% (Studie MN302) und 49,4% (Studie US301), verglichen mit 53,8% (Studien MN301 /3030) Patienten. In der Studie MN302 war Leflunomid Canon signifikant weniger wirksam als Methotrexat. In der Studie US301 wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen Leflunomid Canon und Methotrexat in den primären Wirksamkeitsparametern beobachtet. Es wurde kein Unterschied zwischen Leflunomide Canon und Sulphasalazin beobachtet (Studie MN301). Der Leflunomide Canon-Behandlungseffekt war um 1 Monat offensichtlich, stabilisierte sich um 3 bis 6 Monate und setzte sich während des gesamten Behandlungsverlaufs fort.

In einer randomisierten, doppelblinden Nicht-Minderwertigkeitsstudie mit Parallelgruppen wurde die relative Wirksamkeit von zwei verschiedenen täglichen Erhaltungsdosen von Leflunomide Canon, 10 mg und 20 mg, verglichen. Aus den Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die Wirksamkeitsergebnisse der 20-mg-Erhaltungsdosis günstiger waren, andererseits begünstigten die Sicherheitsergebnisse die tägliche Erhaltungsdosis von 10 mg.

Pädiatrische Bevölkerung

Leflunomid Canon wurde in einer einzelnen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei 94 Patienten (47 pro Arm) mit polyartikulärer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Patienten waren 3-17 Jahre alt und hatten unabhängig vom Beginn des JRA einen aktiven polyartikulären Kurs. Sie waren naiv gegenüber Methotrexat oder Leflunomide Canon. In dieser Studie basierte die Ladedosis und Erhaltungsdosis von Leflunomide Canon auf drei Gewichtsklassen: <20 kg, 20-40 kg und> 40 kg. Nach 16-wöchiger Behandlung war der Unterschied in den Ansprechraten zugunsten von Methotrexat für die JRA-Definition zur Verbesserung (DOI)> 30% (p = 0,02) statistisch signifikant. Bei den Respondern blieb diese Reaktion während 48 Wochen erhalten..

Das Muster der unerwünschten Ereignisse von Leflunomid Canon und Methotrexat scheint ähnlich zu sein, aber die bei leichteren Probanden verwendete Dosis führte zu einer relativ geringen Exposition. Diese Daten erlauben keine wirksame und sichere Dosisempfehlung.

Postmarketing-Studien

In einer randomisierten Studie wurde die klinische Wirksamkeitsreaktionsrate bei DMARD-naà ̄ve-Patienten (n = 121) mit früher RA bewertet, die während der ersten dreitägigen Doppelblindperiode entweder 20 mg oder 100 mg Leflunomide Canon in zwei parallelen Gruppen erhielten. Auf die anfängliche Periode folgte eine offene Wartungsperiode von drei Monaten, in der beide Gruppen Leflunomide Canon 20 mg täglich erhielten. In der untersuchten Population wurde unter Verwendung eines Ladedosis-Regimes kein inkrementeller Gesamtnutzen beobachtet. Die von beiden Behandlungsgruppen erhaltenen Sicherheitsdaten stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Leflunomide Canon überein. Die Inzidenz von gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen und erhöhten Leberenzymen war jedoch bei Patienten, die die Beladungsdosis von 100 mg Leflunomid Canon erhielten, tendenziell höher.

Leflunomid Canon wird schnell in den aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt, indem der First-Pass-Metabolismus (Ringöffnung) in Darmwand und Leber erreicht wird. In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C-Leflunomid Canon an drei gesunden Probanden wurde kein unverändertes Leflunomid Canon in Plasma, Urin oder Kot nachgewiesen. In anderen Studien wurden unveränderte Leflunomid-Canon-Spiegel im Plasma jedoch selten bei ng / ml Plasmaspiegeln nachgewiesen.

Der einzige nachgewiesene Plasma-radiolabel markierte Metabolit war A771726. Dieser Metabolit ist im Wesentlichen für alle verantwortlich in vivo Aktivität von Leflunomide Canon.

Absorption

Ausscheidungsdaten aus dem ¹⁴Eine C-Studie zeigte, dass mindestens etwa 82 bis 95% der Dosis absorbiert werden. Die Zeit bis zu den maximalen Plasmakonzentrationen von A771726 ist sehr variabel; Spitzenplasmaspiegel können zwischen 1 Stunde und 24 Stunden nach einmaliger Verabreichung auftreten. Leflunomid Canon kann mit Nahrungsmitteln verabreicht werden, da das Ausmaß der Absorption im Fütterungs- und Fastenzustand vergleichbar ist. Aufgrund der sehr langen Halbwertszeit von A771726 (ungefähr 2 Wochen) wurde in klinischen Studien eine Ladedosis von 100 mg für 3 Tage verwendet, um das schnelle Erreichen von Steady-State-Spiegeln von A771726 zu erleichtern. Ohne eine Beladungsdosis würde das Erreichen von Steady-State-Plasmakonzentrationen schätzungsweise fast zwei Monate Dosierung erfordern. In Mehrfachdosisstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren die pharmakokinetischen Parameter von A771726 über den Dosisbereich von 5 bis 25 mg linear. In diesen Studien war der klinische Effekt eng mit der Plasmakonzentration von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomide Canon verbunden. Bei einer Dosis von 20 mg / Tag beträgt die durchschnittliche Plasmakonzentration von A771726 im Steady-State ungefähr 35 Î1⁄4 g / ml. Im Steady-State akkumulieren sich die Plasmaspiegel im Vergleich zur Einzeldosis etwa 33- bis 35-fach.

Verteilung

Im menschlichen Plasma ist A771726 weitgehend an Protein (Albumin) gebunden. Der ungebundene Anteil von A771726 beträgt etwa 0,62%. Die Bindung von A771726 ist im therapeutischen Konzentrationsbereich linear. Die Bindung von A771726 schien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz im Plasma leicht reduziert und variabler zu sein. Die ausgedehnte Proteinbindung von A771726 könnte zur Verdrängung anderer hochgebundener Arzneimittel führen. In vitro Plasmaproteinbindungswechselwirkungsstudien mit Warfarin in klinisch relevanten Konzentrationen zeigten jedoch keine Wechselwirkung. Ähnliche Studien zeigten, dass Ibuprofen und Diclofenac A771726 nicht verdrängten, während der ungebundene Anteil von A771726 in Gegenwart von Tolbutamid zwei- bis dreifach erhöht ist. A771726 verdrängte Ibuprofen, Diclofenac und Tolbutamid, aber der ungebundene Anteil dieser Arzneimittel ist nur um 10% bis 50% erhöht. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass diese Effekte von klinischer Relevanz sind. In Übereinstimmung mit der ausgedehnten Proteinbindung weist A771726 ein geringes scheinbares Verteilungsvolumen auf (ca. 11 Liter). Erythrozyten werden nicht bevorzugt aufgenommen.

Biotransformation

Leflunomid Canon wird zu einem Primärstoff (A771726) und vielen Nebenmetaboliten einschließlich TFMA (4-Trifluormethylanilin) metabolisiert. Die metabolische Biotransformation von Leflunomid Canon zu A771726 und der anschließende Metabolismus von A771726 wird nicht durch ein einzelnes Enzym gesteuert und es wurde gezeigt, dass sie in mikrosomalen und zytosolischen Zellfraktionen auftritt. Interaktionsstudien mit Cimetidin (unspezifischer Cytochrom P450-Inhibitor) und Rifampicin (unspezifischer Cytochrom P450-Induktor) zeigen dies in vivo CYP-Enzyme sind nur in geringem Umfang am Metabolismus von Leflunomid Canon beteiligt.

Beseitigung

Die Elimination von A771726 ist langsam und durch eine scheinbare Clearance von etwa 31 ml / h gekennzeichnet. Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten beträgt ungefähr 2 Wochen. Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von Leflunomid Canon wurde die Radioaktivität gleichermaßen im Kot, wahrscheinlich durch biliäre Elimination, und im Urin ausgeschieden. A771726 war 36 Tage nach einmaliger Verabreichung noch in Urin und Kot nachweisbar. Die wichtigsten Harnstoffwechselstoffe waren Glucuronidprodukte aus Leflunomide Canon (hauptsächlich in 0- bis 24-Stunden-Proben) und ein Oxanilsäurederivat von A771726. Die Hauptkotkomponente war A771726.

Beim Menschen wurde gezeigt, dass die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin zu einem raschen und signifikanten Anstieg der A771726-Eliminationsrate und einem Rückgang der Plasmakonzentrationen führt. Es wird angenommen, dass dies durch einen gastrointestinalen Dialysemechanismus und / oder durch Unterbrechen des enterohepatischen Recyclings erreicht wird.

Nierenfunktionsstörung

Leflunomid Canon wurde 3 Hämodialysepatienten und 3 Patienten unter kontinuierlicher Peritonealdialyse (CAPD) als orale Einzeldosis von 100 mg verabreicht. Die Pharmakokinetik von A771726 bei CAPD-Patienten schien gesunden Probanden ähnlich zu sein. Eine schnellere Elimination von A771726 wurde bei Hämodialysepatienten beobachtet, was nicht auf die Extraktion des Arzneimittels im Dialysat zurückzuführen war.

Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Der aktive Metabolit A771726 ist weitgehend proteingebunden und wird über den Leberstoffwechsel und die Gallensekretion ausgeschieden. Diese Prozesse können durch Leberfunktionsstörungen beeinflusst werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Verabreichung von Leflunomide Canon wurde bei 73 pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) im Alter von 3 bis 17 Jahren untersucht. Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse dieser Studien haben gezeigt, dass pädiatrische Patienten mit Körpergewicht 40 kg eine verringerte systemische Exposition (gemessen durch Css) von A771726 im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis aufweisen.

Ältere

Pharmakokinetische Daten bei älteren Menschen (> 65 Jahre) sind begrenzt, stimmen jedoch mit der Pharmakokinetik bei jüngeren Erwachsenen überein.

Leflunomid Canon, oral und intraperitoneal verabreicht, wurde in akuten Toxizitätsstudien an Mäusen und Ratten untersucht. Wiederholte orale Verabreichung von Leflunomide Canon an Mäuse für bis zu 3 Monate, Ratten und Hunden für bis zu 6 Monate und Affen für bis zu 1 Monat Dauer zeigten, dass die Hauptzielorgane für Toxizität Knochenmark waren, Blut, Magen-Darm-Trakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten.

Die Haupteffekte waren Anämie, Leukopenie, verringerte Thrombozytenzahlen und Panmyelopathie und spiegeln die grundlegende Wirkungsweise der Verbindung wider (Hemmung der DNA-Synthese). Bei Ratten und Hunden wurden Heinz-Körper und / oder Howell-Jolly-Körper gefunden. Andere Effekte auf Herz, Leber, Hornhaut und Atemwege könnten als Infektionen aufgrund von Immunsuppression erklärt werden. Die Toxizität bei Tieren wurde in Dosen festgestellt, die den therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen.

Leflunomide Canon war nicht mutagen. Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluormethylanilin) verursachte jedoch in vitro Klastogenität und Punktmutationen, während nicht genügend Informationen über sein Potenzial zur Ausübung dieses Effekts verfügbar waren in vivo.

In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten zeigte Leflunomide Canon kein krebserzeugendes Potenzial. In einer Kanzerogenitätsstudie an Mäusen trat bei Männern der höchsten Dosisgruppe, die als auf die immunsuppressive Aktivität von Leflunomide Canon zurückzuführen angesehen wurden, eine erhöhte Inzidenz von malignem Lymphom auf. Bei weiblichen Mäusen wurde eine erhöhte dosisabhängige Inzidenz von bronchiolo-alveolaren Adenomen und Karzinomen der Lunge festgestellt. Die Relevanz der Befunde bei Mäusen im Verhältnis zur klinischen Anwendung von Leflunomide Canon ist ungewiss.

Leflunomid Canon war in Tiermodellen nicht antigen.

Leflunomid Canon war bei Ratten und Kaninchen in Dosen im therapeutischen Bereich des Menschen embryotoxisch und teratogen und übte in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe nachteilige Auswirkungen auf männliche Fortpflanzungsorgane aus. Die Fruchtbarkeit wurde nicht verringert.

Nicht zutreffend.

Keine besonderen Anforderungen für die Entsorgung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.