Pravastatin +pharma

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Skelettmuskel

Seltene Fälle von Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen infolge von Myoglobinurie wurden mit Pravastatin und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. Eine Vorgeschichte von Nierenfunktionsstörungen kann ein Risikofaktor für die Entwicklung von Rhabdomyolyse sein. Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung auf Skelettmuskeleffekte.

Unkomplizierte Myalgie wurde auch bei mit Pravastatin behandelten Patienten berichtet. Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) -Werte auf mehr als das Zehnfache der ULN, war in klinischen Pravastatin-Studien selten (<0,1%). Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche und / oder ausgeprägter Erhöhung der CPK in Betracht gezogen werden. Prädisponierende Faktoren sind fortgeschrittenes Alter (≥ 65), unkontrollierte Hypothyreose und Nierenfunktionsstörung.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-CPK, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und Verbesserung mit Immunsuppressiva.

Allen Patienten sollte geraten werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich ihrem Arzt zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach Absetzen von Pravastatin + pharma weiterhin Muskelzeichen und -symptome auftreten.

Die Pravastatin-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Pravastatin-Therapie sollte auch vorübergehend bei jedem Patienten zurückgehalten werden, bei dem ein akuter oder schwerwiegender Zustand vorliegt, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert ist, z.Sepsis; Hypotonie; Hauptoperation; Trauma; schwere Stoffwechsel-, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Das Myopathierisiko während der Behandlung mit Statinen ist bei gleichzeitiger Therapie mit Erythromycin, Cyclosporin, Niacin oder Fibraten erhöht. In 3 Berichten, an denen insgesamt 100 Patienten nach der Transplantation (24 Nieren- und 76 Herzpatienten) teilnahmen, die bis zu 2 Jahre lang gleichzeitig mit Pravastatin 10 bis 40 mg und Cyclosporin behandelt wurden, wurden jedoch weder Myopathie noch signifikante Erhöhungen der CPK-Spiegel beobachtet. Einige dieser Patienten erhielten auch andere gleichzeitige immunsuppressive Therapien. In klinischen Studien mit einer geringen Anzahl von Patienten, die gleichzeitig mit Pravastatin und Niacin behandelt wurden, gab es keine Berichte über Myopathie. Außerdem wurde in einer Studie mit Kombinationspravastatin (40 mg / Tag) und Gemfibrozil (1200 mg / Tag) keine Myopathie berichtet, obwohl 4 von 75 Patienten unter der Kombination deutliche CPK-Erhöhungen gegenüber 1 von 73 Patienten zeigten, die Placebo erhielten. Es gab einen Trend zu häufigeren CPK-Erhöhungen und Patientenentnahmen aufgrund von Symptomen des Bewegungsapparates in der Gruppe, die eine kombinierte Behandlung erhielten, im Vergleich zu den Gruppen, die eine Placebo-, Gemfibrozil- oder Pravastatin-Monotherapie erhielten. Die alleinige Verwendung von Fibraten kann gelegentlich mit Myopathie verbunden sein. Der Nutzen weiterer Veränderungen der Lipidspiegel durch die kombinierte Verwendung von Pravastatin + pharma mit Fibraten sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombination abgewogen werden.

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit Pravastatin zusammen mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Pravastatin mit Colchicin ist Vorsicht geboten.

Leber

Statine wurden wie einige andere lipidsenkende Therapien mit biochemischen Anomalien der Leberfunktion in Verbindung gebracht. In 3 Langzeitstudien (4,8-5,9 Jahre) wurden placebokontrollierte klinische Studien (WOS, LIPID, CARE), 19.592 Probanden (19.768 randomisiert) Pravastatin oder Placebo ausgesetzt. In einer Analyse der Serumtransaminasewerte (ALT, AST) Inzidenzen markierter Anomalien wurden zwischen der Pravastatin- und der Placebo-Behandlungsgruppe verglichen; Eine ausgeprägte Anomalie wurde als ein Testwert nach der Behandlung definiert, der größer als das Dreifache der ULN für Personen mit Vorbehandlungswerten kleiner oder gleich der ULN ist, oder das 4-fache des Vorbehandlungswerts für Probanden mit Vorbehandlungswerten, die größer als die ULN, aber weniger als das 1,5-fache der ULN sind. Markierte Anomalien von ALT oder AST traten mit ähnlich geringer Häufigkeit auf ( ≤ 1,2%) in beiden Behandlungsgruppen. Insgesamt zeigten die Erfahrungen in klinischen Studien, dass Leberfunktionstestanomalien, die während der Pravastatin-Therapie beobachtet wurden, normalerweise asymptomatisch waren, nicht mit Cholestase assoziiert waren und nicht mit der Behandlungsdauer in Zusammenhang zu stehen schienen. In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 320 Patienten wurden Patienten mit chronischer (> 6 Monate) stabiler Lebererkrankung, hauptsächlich aufgrund von Hepatitis C oder alkoholfreier Fettlebererkrankung, bis zu 9 Monate lang mit 80 mg Pravastatin oder Placebo behandelt. Der primäre Sicherheitsendpunkt war der Anteil der Probanden mit mindestens einer ALT ≥ dem 2-fachen der ULN für diejenigen mit normaler ALT (≤ ULN) zu Studienbeginn oder einer Verdoppelung der Basis-ALT für diejenigen mit erhöhter ALT (> ULN) zu Studienbeginn. Bis Woche 36 erfüllten 12 von 160 (7,5%) mit Pravastatin behandelten Probanden den vorgegebenen ALT-Endpunkt für die Sicherheit im Vergleich zu 20 von 160 (12,5%) Probanden, die Placebo erhielten. Die Schlussfolgerungen zur Lebersicherheit sind begrenzt, da die Studie nicht groß genug war, um Ähnlichkeit zwischen Gruppen (mit 95% igem Vertrauen) in den ALT-Erhöhungsraten festzustellen.

Es wird empfohlen, Leberfunktionstests vor Beginn der Therapie und bei klinischer Indikation durchzuführen.

Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte anhaltende Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von Pravastatin. Vorsicht ist geboten, wenn Pravastatin Patienten verabreicht wird, die in der jüngeren (<6 Monate) Vorgeschichte eine Lebererkrankung haben und Anzeichen für eine Lebererkrankung aufweisen (z., ungeklärte Aminotransferase-Erhöhungen, Gelbsucht) oder sind starke Alkoholkonsumenten.

Es gab seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Pravastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Pravastatin + pharma eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie sofort. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie Pravastatin + pharma nicht neu.

Endokrine Funktion

Statine stören die Cholesterinsynthese und senken den zirkulierenden Cholesterinspiegel und könnten als solche theoretisch die Produktion von Nebennieren- oder Gonadensteroidhormonen stumpfen. Die Ergebnisse klinischer Studien mit Pravastatin bei Männern und Frauen nach der Menopause waren hinsichtlich möglicher Auswirkungen des Arzneimittels auf die basalen Steroidhormonspiegel nicht vereinbar. In einer Studie mit 21 Männern war die mittlere Testosteronreaktion auf menschliches Choriongonadotropin nach 16-wöchiger Behandlung mit 40 mg Pravastatin signifikant reduziert (p <0,004). Der Prozentsatz der Patienten, die nach der Stimulation des humanen Choriongonadotropins einen Anstieg des Plasma-Testosterons um ≥ 50% zeigten, änderte sich jedoch nach der Therapie bei diesen Patienten nicht signifikant. Die Auswirkungen von Statinen auf die Spermatogenese und Fruchtbarkeit wurden bei einer angemessenen Anzahl von Patienten nicht untersucht. Die etwaigen Auswirkungen von Pravastatin auf die Hypophysen-Gonaden-Achse bei Frauen vor der Menopause sind unbekannt. Mit Pravastatin behandelte Patienten, die einen klinischen Nachweis einer endokrinen Dysfunktion aufweisen, sollten angemessen bewertet werden. Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten, die auch andere Arzneimittel erhalten (z., Ketoconazol, Spironolacton, Cimetidin), die den Spiegel oder die Aktivität von Steroidhormonen verringern können.

In einer placebokontrollierten Studie an 214 pädiatrischen Patienten mit HeFH, davon wurden 106 mit Pravastatin behandelt (20 mg bei Kindern im Alter von 8 bis 13 Jahren und 40 mg bei Jugendlichen im Alter von 14 bis 18 Jahren) für 2 Jahre, Es wurden keine nachweisbaren Unterschiede in einem der endokrinen Parameter festgestellt (AKTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, Östradiol [Mädchen] oder Testosteron [Jungen] relativ zu Placebo. Es wurden keine nachweisbaren Unterschiede in Bezug auf Größe und Gewicht, Änderungen des Hodenvolumens oder Tanner-Score im Vergleich zu Placebo festgestellt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 2-Jahres-Studie an Ratten, denen Pravastatin in Dosen von 10, 30 oder 100 mg / kg Körpergewicht verabreicht wurde, war die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei Männern bei der höchsten Dosis erhöht (p <0,01). Diese Effekte bei Ratten wurden bei ungefähr dem 12-fachen der menschlichen Dosis (HD) von 80 mg basierend auf der Körperoberfläche (mg / m²) und bei ungefähr dem 4-fachen der HD basierend auf der AUC beobachtet

In einer 2-Jahres-Studie an Mäusen, denen Pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg / kg / Tag verabreicht wurde, war die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei Männern und Frauen sowohl bei 250 als auch bei 500 mg / kg / Tag erhöht (p <0,0001). . Bei diesen Dosen waren die Lungenadenome bei Frauen erhöht (p = 0,013). Diese Effekte bei Mäusen wurden ungefähr 15 Mal beobachtet (250 mg / kg / Tag) und 23 mal (500 mg / kg / Tag) die HD von 80 mg, basierend auf AUC. In einer weiteren 2-Jahres-Studie an Mäusen mit Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag (Herstellung von Arzneimittelexpositionen ungefähr das Zweifache der HD von 80 mg, basierend auf AUC) Es gab keine arzneimittelinduzierten Tumoren.

Es wurden keine Hinweise auf Mutagenität beobachtet in vitromit oder ohne metabolische Aktivierung der Rattenleber in den folgenden Studien: mikrobielle Mutagentests unter Verwendung mutierter Stämme von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli;; ein Vorwärtsmutationstest in L5178Y TK +/- Maus-Lymphomzellen; ein chromosomaler Aberrationstest in Hamsterzellen; und ein Genkonvertierungstest mit Saccharomyces cerevisiae Darüber hinaus gab es weder bei einem dominanten tödlichen Test bei Mäusen noch bei einem Mikronukleus-Test bei Mäusen Hinweise auf Mutagenität.

In einer Fruchtbarkeitsstudie an erwachsenen Ratten mit Tagesdosen von bis zu 500 mg / kg hatte Pravastatin keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die allgemeine Reproduktionsleistung.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Pravastatin + pharma ist wegen des Potenzials für fetale Schäden für die Anwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Da die Sicherheit bei schwangeren Frauen nicht nachgewiesen wurde und die Therapie mit Pravastatin + pharma während der Schwangerschaft keinen offensichtlichen Nutzen hat, sollte Pravastatin + pharma sofort abgesetzt werden, sobald eine Schwangerschaft erkannt wird. Begrenzte veröffentlichte Daten zur Anwendung von Pravastatin + pharma bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko schwerwiegender angeborener Missbildungen oder Fehlgeburten zu bestimmen. In Tierreproduktionsstudien wurden bei Kaninchen oder Ratten, die dem 10- bis 120-fachen der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 80 mg / Tag ausgesetzt waren, keine Hinweise auf fetale Missbildungen beobachtet. Fetale Skelettanomalien, Nachkommensterblichkeit und Entwicklungsverzögerungen traten auf, wenn trächtigen Ratten während der Organogenese zur Geburt das 10-- bis 12-fache der MRHD verabreicht wurde. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Daten

Humandaten

Begrenzte veröffentlichte Daten zu Pravastatin haben kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Missbildungen oder Fehlgeburten gezeigt.

Nach intrauteriner Exposition gegenüber anderen Statinen wurden seltene Berichte über angeborene Anomalien erhalten. In einer Überprüfung² Von ungefähr 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die Simvastatin oder Lovastatin ausgesetzt waren, übertrafen die Häufigkeit angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und fetaler Todesfälle / Totgeburten nicht das, was in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten war. Die Anzahl der Fälle ist ausreichend, um einen ≥ 3- bis 4-fachen Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen. In 89% der prospektiv verfolgten Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten Trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.

Tierdaten

Die Embryofetal- und Neugeborenensterblichkeit wurde bei Ratten beobachtet, denen Pravastatin während des Zeitraums der Organogenese oder während der Organogenese, die durch Entwöhnung fortgesetzt wurde, verabreicht wurde. Bei trächtigen Ratten wurden orale Sondendosen von 4 verabreicht, 20, 100, 500, und 1000 mg / kg / Tag ab den Trächtigkeitstagen 7 bis 17 (Organogenese) Bei systemischer Exposition von ≥ 100 mg / kg / Tag wurden erhöhte Mortalität der Nachkommen und erhöhte Anomalien des Zervixrippen-Skeletts beobachtet, 10-fache Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag MRHD basierend auf der Körperoberfläche (mg / m²).

In anderen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn Pravastatin während der Organogenese bei Kaninchen (Gestationstage 6 bis 18) bis zu 50 mg / kg / Tag oder bei Ratten (Gestationstage 7 bis 17) bis zu 1000 mg / kg oral verabreicht wurde / Tag. Die Exposition betrug das 10-fache (Kaninchen) oder das 120-fache (Ratte) der Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag MRHD basierend auf der Körperoberfläche (mg / m²).

Bei trächtigen Ratten wurden orale Sondendosen von 10 verabreicht, 100, und 1000 mg / kg / Tag vom Schwangerschaftstag 17 bis zum Laktationstag 21 (Entwöhnung) Eine erhöhte Mortalität der Nachkommen und Entwicklungsverzögerungen wurden bei systemischer Exposition von ≥ 100 mg / kg / Tag beobachtet, entsprechend der 12-fachen Exposition des Menschen bei 80 mg / Tag MRHD, basierend auf der Körperoberfläche (mg / m²).

Bei trächtigen Ratten, Pravastatin passiert die Plazenta und wird nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg / Tag oral am Schwangerschaftstag 18 in 30% der mütterlichen Plasmaspiegel gefunden, Dies entspricht der zweimaligen Exposition von 80 mg täglich basierend auf der Körperoberfläche (mg / m²). Bei stillenden Ratten sind in der Muttermilch bis zu siebenmal höhere Pravastatinspiegel vorhanden als im mütterlichen Plasma, was einer zweimaligen Exposition der MRHD von 80 mg / Tag basierend auf der Körperoberfläche (mg / m²) entspricht.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Die Anwendung von Pravastatin ist während des Stillens kontraindiziert. Basierend auf einer Laktationsstudie in der veröffentlichten Literatur ist Pravastatin in der Muttermilch enthalten. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Informieren Sie die Patienten aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, dass das Stillen während der Behandlung mit Pravastatin + pharma nicht empfohlen wird.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Frauen

Pravastatin + pharma kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, um während der Behandlung mit Pravastatin + pharma eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pravastatin + pharma bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 18 Jahren wurde in einer placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 2 Jahren bewertet. Patienten, die mit Pravastatin behandelt wurden, hatten ein unerwünschtes Erfahrungsprofil, das im Allgemeinen dem von Patienten ähnlich war, die mit Placebo mit Influenza und Kopfschmerzen behandelt wurden, über die in beiden Behandlungsgruppen häufig berichtet wurde. Dosen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. Kinder und jugendliche Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Pravastatin-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden. Für Dosierungsinformationen.

Doppelblinde, placebokontrollierte Pravastatin-Studien an Kindern unter 8 Jahren wurden nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Zwei Sekundärpräventionsstudien mit Pravastatin (CARE und LIPID) umfassten insgesamt 6593 Probanden, die mit Pravastatin 40 mg über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren behandelt wurden. In diesen beiden Studien waren 36,1% der Pravastatin-Patienten 65 Jahre und älter und 0,8% waren 75 Jahre und älter. Die vorteilhafte Wirkung von Pravastatin bei älteren Probanden bei der Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse und bei der Änderung von Lipidprofilen war ähnlich wie bei jüngeren Probanden. Das Nebenwirkungsprofil bei älteren Menschen war ähnlich wie bei der Gesamtbevölkerung. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen auf Pravastatin zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Mittlere Pravastatin-AUCs sind leicht (25% -50%) höher bei älteren Probanden als bei gesunden jungen Probanden, aber mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax ) Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (T max ) und Halbwertszeit (t½) Die Werte sind in beiden Altersgruppen ähnlich, und bei älteren Menschen ist keine erhebliche Anreicherung von Pravastatin zu erwarten.

Da das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für die Myopathie ist, sollte Pravastatin + pharma bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Homozygous Familial Hypercholesterinämie

Pravastatin wurde bei Patienten mit seltener homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. In dieser Gruppe von Patienten wurde berichtet, dass Statine weniger wirksam sind, weil den Patienten funktionelle LDL-Rezeptoren fehlen.

REFERENZEN

2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Postmarketing-Überwachung der Lovastatin- und Simvastatin-Exposition während der Schwangerschaft. Toxicol zurücksetzen. 1996; 10 (6): 439 & ndash; 446.