Nikron

Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte nur ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen mit einem signifikant erhöhten Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie sein. Die medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zur Diät angezeigt, wenn die Reaktion auf eine Diät, die auf gesättigtes Fett und Cholesterin und andere nichtpharmakologische Maßnahmen beschränkt ist, unzureichend war.

Prävention Von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei hypercholesterinämischen Patienten ohne klinisch offensichtliche koronare Herzkrankheit (KHK) ist Nikron (pravastatin-Natrium) indiziert, um:

• das Risiko eines Myokardinfarkts (MI) zu verringern.
• reduzieren Sie das Risiko einer myokardialen Revaskularisation.
• reduzieren Sie das Risiko einer kardiovaskulären Mortalität ohne Erhöhung des Todes durch nicht-kardiovaskuläre Ursachen.

Bei Patienten mit klinisch offensichtlicher KHK ist Nikron indiziert für:

• reduzieren Sie das Risiko einer gesamtmortalität durch Verringerung des koronartodes.
• reduzieren Sie das MI-Risiko.
• reduzieren Sie das Risiko einer myokardialen Revaskularisation.
• reduzieren Sie das Risiko für Schlaganfall und Schlaganfall/vorübergehende ischämische Attacke (TIA).
• verlangsamen das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose.

Hyperlipidämie

Nikron ist indiziert:

• als Ergänzung zur Diät zur Senkung des erhöhten gesamtcholesterins (Total-C), des lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C), des apolipoproteins B (ApoB) und des triglyceridspiegels (TG) und zur Erhöhung des lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL-C) bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typen IIa und IIb).₁
• als Ergänzung zur Diät zur Behandlung von Patienten mit erhöhten Serum-TG-spiegeln (Fredrickson Typ IV). Ã ' Â
• zur Behandlung von Patienten mit primärer dysbetalipoproteinämie (Fredrickson Typ III), die nicht ausreichend auf Diät ansprechen.
• als Ergänzung zur Diät-und lebensstilmodifikation zur Behandlung heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) bei Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren, wenn nach einer adäquaten Ernährungsstudie folgende Befunde vorliegen:
  1. LDL-C remains ≥ 190 mg/dL oder
  2. LDL-C remains ≥ 160 mg/dL und:
• es gibt eine positive Familienanamnese von vorzeitige kardiovaskuläre Erkrankung (CVD) oder
• zwei oder mehr andere CVD-Risikofaktoren sind beim Patienten vorhanden.

Nutzungsbeschränkungen

Nikron wurde nicht unter Bedingungen untersucht, bei denen die hauptlipoproteinanomalie die Erhöhung der Chylomikronen ist (Fredrickson Typen I und V).

Allgemeine Dosierung Informationen

Der patient sollte vor der Einnahme von Nikron auf eine Standarddiät zur Senkung des Cholesterinspiegels gesetzt werden und sollte diese Diät während der Behandlung mit Nikron fortsetzen.

Erwachsene Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg einmal täglich. Wenn eine tägliche Dosis von 40 mg den gewünschten Cholesterinspiegel nicht erreicht, werden 80 mg einmal täglich empfohlen. Nikron kann oral als Einzeldosis zu jeder Tageszeit mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Da die maximale Wirkung einer gegebenen Dosis innerhalb von 4 Wochen beobachtet wird, sollten zu diesem Zeitpunkt periodische lipidbestimmungen durchgeführt und die Dosierung entsprechend dem ansprechen des Patienten auf die Therapie und den festgelegten Behandlungsrichtlinien angepasst werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg pravastatin täglich empfohlen. Obwohl die Nikron 10 mg Tabletten nicht mehr verfügbar sind, sind pravastatin 10 mg Tabletten verfügbar.

Pädiatrische Patienten

Kinder (einschließlich 8 bis 13 Jahre)

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg einmal täglich bei Kindern im Alter von 8 bis 13 Jahren. Dosen von mehr als 20 mg wurden in dieser Patientenpopulation nicht untersucht.

Jugendliche (14 bis 18 Jahre)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Jugendlichen im Alter von 14 bis 18 Jahren. Dosen von mehr als 40 mg wurden in dieser Patientenpopulation nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche, die mit pravastatin behandelt werden, sollten im Erwachsenenalter neu bewertet und entsprechende änderungen an Ihrem cholesterinsenkenden Regime vorgenommen werden, um die Ziele von Erwachsenen für LDL-C zu erreichen

Gleichzeitige Lipidverändernde Therapie

Nikron kann mit gallensäureharzen verwendet werden. Bei der Verabreichung eines gallensäurebindenden Harzes (Z. B. cholestyramin, colestipol) und pravastatin sollte Nikron entweder 1 Stunde oder länger vor oder mindestens 4 Stunden nach dem Harz verabreicht werden.

Dosierung Bei Patienten, die Cyclosporin einnehmen

Bei Patienten, die Immunsuppressiva wie Cyclosporin gleichzeitig mit pravastatin einnehmen, sollte die Therapie einmal täglich mit 10 mg pravastatin-Natrium vor dem Schlafengehen beginnen, und die titration in höhere Dosen sollte mit Vorsicht erfolgen. Die meisten mit dieser Kombination behandelten Patienten erhielten eine maximale pravastatin-natriumdosis von 20 mg / Tag. Bei Patienten, die Cyclosporin einnehmen, sollte die Therapie einmal täglich auf 20 mg pravastatin-Natrium begrenzt werden. Obwohl die Nikron 10 mg Tabletten nicht mehr verfügbar sind, sind pravastatin 10 mg Tabletten verfügbar.

Dosierung Bei Patienten Unter Clarithromycin

Bei Patienten, die clarithromycin einnehmen, sollte die Therapie einmal täglich auf 40 mg pravastatin-Natrium begrenzt werden.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil dieses Medikaments.

Leber

Aktive Lebererkrankung oder unerklärliche, anhaltende Erhöhungen der serumtransaminasen.

Schwangerschaft

Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf das Ergebnis der Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Cholesterin und andere Produkte der Cholesterin-Biosynthese sind wesentliche Komponenten für die Entwicklung des Fötus (einschließlich der Synthese von Steroiden und Zellmembranen). Da Statine die cholesterinsynthese und möglicherweise die Synthese anderer biologisch aktiver Substanzen aus Cholesterin verringern, sind Sie während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert. PRAVASTATIN SOLLTE FRAUEN IM GEBÄRFÄHIGEN ALTER NUR DANN VERABREICHT WERDEN, WENN ES SEHR UNWAHRSCHEINLICH IST, DASS SOLCHE PATIENTEN SCHWANGER WERDEN UND ÜBER DIE POTENZIELLEN GEFAHREN INFORMIERT WURDEN. Wenn der patient während der Einnahme dieser Medikamentenklasse Schwanger wird, sollte die Therapie sofort abgebrochen und der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Laktation

Pravastatin ist in der Muttermilch vorhanden. Da Statine bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen haben können, sollten Frauen, die eine Nikron-Behandlung benötigen, Ihre Säuglinge nicht stillen.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Skelettmuskel

Seltene Fälle von Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen nach myoglobinurie wurden mit pravastatin und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. eine Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte kann ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse sein. Solche Patienten verdienen eine genauere überwachung der skelettmuskeleffekte.

Unkomplizierte Myalgie wurde auch bei mit pravastatin behandelten Patienten berichtet. Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) - Werte auf das mehr als 10-fache des ULN, war selten ( < 0,1%) in klinischen Studien mit pravastatin. Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen myalgien, Muskelkater oder Schwäche und/oder ausgeprägter Erhöhung der CPK in Betracht gezogen werden. Prädisponierende Faktoren sind fortgeschrittenes Alter (≥ 65), unkontrollierte Hypothyreose und Nierenfunktionsstörungen.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmunmyopathie, die mit statin assoziiert ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-CPK, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben; muskelbiopsie, die nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und Verbesserung mit Immunsuppressiva zeigt.

Allen Patienten sollte geraten werden, Ihrem Arzt unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach absetzen von Nikron Muskelbeschwerden und-Symptome anhalten.

die Pravastatin-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Pravastatin-Therapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, Z. B. sepsis; Hypotonie; größere Operation; trauma; schwere Stoffwechsel -, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit Statinen ist bei gleichzeitiger Therapie mit erythromycin, Cyclosporin, niacin oder fibraten erhöht. In 3 berichten mit insgesamt 100 Patienten nach der Transplantation (24 Nieren-und 76 Herzpatienten), die bis zu 2 Jahre gleichzeitig mit pravastatin 10 bis 40 mg und Cyclosporin behandelt wurden, wurden jedoch weder eine Myopathie noch ein signifikanter Anstieg der CPK-Spiegel beobachtet. Einige dieser Patienten erhielten auch andere begleitende immunsuppressive Therapien. Darüber hinaus gab es in klinischen Studien mit einer kleinen Anzahl von Patienten, die gleichzeitig mit pravastatin und niacin behandelt wurden, keine Berichte über Myopathie. In einer Studie mit der Kombination pravastatin (40 mg/Tag) und gemfibrozil (1200 mg/Tag) wurde keine Myopathie berichtet, obwohl 4 von 75 Patienten in der Kombination deutliche CPK-Erhöhungen gegenüber 1 von 73 Patienten zeigten, die placebo erhielten. Es gab einen trend zu häufigeren CPK-Erhöhungen und patientenentnahmen aufgrund muskuloskeletaler Symptome in der Gruppe, die eine kombinierte Behandlung erhielt, im Vergleich zu den Gruppen, die placebo, gemfibrozil oder pravastatin-Monotherapie erhielten. die Verwendung von fibraten allein kann gelegentlich mit Myopathie in Verbindung gebracht werden. Der nutzen weiterer Veränderungen der lipidspiegel durch die kombinierte Anwendung von Nikron mit fibraten sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombination abgewogen werden.

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit pravastatin coadministriert mit Colchicin berichtet, und Vorsicht ist geboten, wenn pravastatin mit Colchicin verschrieben wird.

Leber

Statine wurden wie einige andere lipidsenkende Therapien mit biochemischen Anomalien der Leberfunktion in Verbindung gebracht. In 3 langfristig (4.8-5.9 Jahre), placebokontrollierte klinische Studien (WOS, LIPID, CARE), 19.592 Probanden (19.768 randomisiert) wurden pravastatin oder placebo ausgesetzt. Bei einer Analyse der serum-transaminase-Werte (ALT, AST) wurden Inzidenz ausgeprägter Anomalien zwischen den pravastatin-und placebo-Behandlungsgruppen verglichen; eine ausgeprägte Anomalie wurde definiert als ein nachbehandlungstestwert, der größer als das 3-fache des ULN für Probanden mit vorbehandlungswerten ist, die kleiner oder gleich dem ULN sind, oder 4-facher des vorbehandlungswerts für Probanden mit vorbehandlungswerten, die größer als das ULN, aber kleiner als 1-fache des.5 mal die ULN. Deutliche Anomalien von ALT oder AST traten mit ähnlich niedriger Frequenz auf ( ≤ 1.2%) in beiden Behandlungsgruppen. Insgesamt zeigten klinische Studien, dass leberfunktionstestanomalien, die während der pravastatin-Therapie beobachtet wurden, in der Regel asymptomatisch waren, nicht mit Cholestase assoziiert waren und nicht mit der Behandlungsdauer zusammenhängen. In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 320 Patienten mit chronischen (> 6 Monate) stabile Lebererkrankung, hauptsächlich aufgrund von hepatitis C oder alkoholfreier fettlebererkrankung, wurden mit 80 mg pravastatin oder placebo für bis zu 9 Monate behandelt. Der primäre sicherheitsendpunkt war der Anteil der Probanden mit mindestens einem ALT ≥ 2-fachen des ULN für diejenigen mit normalem ALT ( ≤ ULN) zu Studienbeginn oder eine Verdoppelung des ausgangsalt FÜR diejenigen mit erhöhtem ALT (> ULN) an der Basislinie. Von Woche 36, 12 von 160 (7.5%) mit pravastatin behandelte Probanden erfüllten den vorbestimmten Sicherheits-ALT-Endpunkt im Vergleich zu 20 von 160 (12.5%) Probanden, die placebo erhalten. Die Schlussfolgerungen zur lebersicherheit sind begrenzt, da die Studie nicht groß genug war, um eine ähnlichkeit zwischen Gruppen (mit 95% iger Sicherheit) bei den ALT-erhöhungsraten festzustellen.

es wird empfohlen, leberfunktionstests vor Beginn der Therapie und bei klinischer Indikation durchzuführen.

Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche anhaltende transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von pravastatin. Vorsicht ist geboten, wenn pravastatin Patienten verabreicht wird, die kürzlich ( < 6 Monate) Vorgeschichte einer Lebererkrankung, Anzeichen, die auf eine Lebererkrankung hindeuten können (Z. B. ungeklärte Aminotransferase-Erhöhungen, Gelbsucht) oder starke alkoholkonsumenten sind.

Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich pravastatin, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Nikron eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Nikron nicht neu.

Endokrine Funktion

Statine stören die cholesterinsynthese und senken den zirkulierenden Cholesterinspiegel und können theoretisch die Produktion von Nebennieren-oder gonadenhormonen stumpf machen. Die Ergebnisse klinischer Studien mit pravastatin bei Männern und Frauen nach der Menopause waren hinsichtlich möglicher Wirkungen des Arzneimittels auf den basalen steroidhormonspiegel inkonsistent. In einer Studie mit 21 Männern war die mittlere testosteronreaktion auf menschliches Choriongonadotropin signifikant reduziert (p < 0.004) nach 16 Wochen Behandlung mit 40 mg pravastatin. Der Prozentsatz der Patienten, die einen ≥ 50% igen Anstieg des plasmatestosterons nach der stimulation des menschlichen choriongonadotropins zeigten, änderte sich jedoch nach der Therapie bei diesen Patienten nicht signifikant. Die Auswirkungen von Statinen auf Spermatogenese und Fruchtbarkeit wurden bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten nicht untersucht. Die Auswirkungen von pravastatin auf die Hypophysen-Gonaden-Achse bei Frauen vor der Menopause sind, falls vorhanden, unbekannt. Patienten, die mit pravastatin behandelt werden und klinische Anzeichen einer endokrinen Dysfunktion aufweisen, sollten angemessen bewertet werden. Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten, die auch andere Arzneimittel erhalten, ein statin oder ein anderes Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht wird (e.g. Ketoconazol, Spironolacton, Cimetidin), die den Spiegel oder die Aktivität von steroidhormonen verringern können.

In einer placebokontrollierten Studie an 214 pädiatrischen Patienten mit HeFH, von denen 106 2 Jahre lang mit pravastatin (20 mg bei Kindern im Alter von 8-13 Jahren und 40 mg bei Jugendlichen im Alter von 14-18 Jahren) behandelt wurden, wurden keine nachweisbaren Unterschiede in einem der endokrinen Parameter (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol [Mädchen] oder Testosteron [Jungen]) im Vergleich zu placebo festgestellt. Es wurden keine nachweisbaren Unterschiede bei Höhen-und Gewichtsveränderungen, hodenvolumenänderungen oder gerberwerten im Vergleich zu placebo festgestellt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 2-Jahres-Studie an Ratten, die pravastatin in Dosen von 10, 30 oder 100 mg/kg Körpergewicht erhielten, gab es eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei Männern in der höchsten Dosis (p < 0.01). Diese Effekte bei Ratten wurden bei ungefähr 12 mal der menschlichen Dosis (HD) von 80 mg basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²) und bei ungefähr 4 mal der HD, basierend auf AUC, beobachtet.

In einer 2-Jahres-Studie an Mäusen, die pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag erhielten, gab es eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei Männern und Frauen bei 250 und 500 mg / kg / Tag (p < 0.0001). Bei diesen Dosen waren lungenadenome bei Frauen erhöht (p=0,013). Diese Wirkungen bei Mäusen wurden bei etwa 15-facher (250 mg/kg/Tag) und 23-facher (500 mg/kg/Tag) HD von 80 mg basierend auf AUC beobachtet. In einer weiteren 2-Jahres-Studie an Mäusen mit Dosen von bis zu 100 mg/kg / Tag (bei arzneimittelexpositionen, die ungefähr das 2-fache der HD von 80 mg auf der Grundlage der AUC erreichten) gab es keine arzneimittelinduzierten Tumoren.

In den folgenden Studien wurden keine Hinweise auf mutagenität in vitro mit oder ohne metabolische Aktivierung von rattenlebern beobachtet: mikrobielle mutagentests unter Verwendung mutierter Stämme von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli; ein vorwärtsmutationstest in l5178y TK + / -Maus - lymphomzellen; ein chromosomenaberrationstest in hamsterzellen; und ein genkonversionstest unter Verwendung von Saccharomyces cerevisiae. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf mutagenität in einem dominanten letalen test bei Mäusen oder einem mikronukleustest bei Mäusen.

In einer fruchtbarkeitsstudie an Erwachsenen Ratten mit täglichen Dosen von bis zu 500 mg/kg hatte pravastatin keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Allgemeine fortpflanzungsleistung.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Nikron ist wegen des Potenzials für fetale Schäden bei schwangeren kontraindiziert. Da die Sicherheit bei schwangeren Frauen nicht nachgewiesen wurde und die Therapie mit Nikron während der Schwangerschaft keinen offensichtlichen nutzen hat, sollte Nikron sofort abgebrochen werden, sobald die Schwangerschaft erkannt wird. Begrenzte veröffentlichte Daten zur Anwendung von Nikron bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um das arzneimittelassoziierte Risiko schwerwiegender angeborener Fehlbildungen oder Fehlgeburten zu bestimmen. In tiervermehrungsstudien wurden keine Hinweise auf Missbildungen des Fötus bei Kaninchen oder Ratten beobachtet, die 10-bis 120-mal der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 80 mg/Tag ausgesetzt waren. Fetale skelettanomalien, Nachkommen Mortalität, und Entwicklungsverzögerungen traten auf, wenn schwangere Ratten verabreicht wurden 10 mal bis 12 mal die MRHD während der Organogenese zur Geburt. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.

Daten

Menschliche Daten

Begrenzte veröffentlichte Daten zu pravastatin haben kein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen oder Fehlgeburten gezeigt.

Seltene Berichte über angeborene Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition gegenüber anderen Statinen erhalten. In einer übersicht₂ von ungefähr 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die simvastatin oder lovastatin ausgesetzt waren, überstiegen die Inzidenz angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und fetaler Todesfälle/Totgeburten nicht das, was in der Allgemeinbevölkerung erwartet würde. Die Anzahl der Fälle reicht aus, um eine 3-bis 4-fache Zunahme angeborener Anomalien gegenüber der hintergrundinzidenz auszuschließen. Bei 89% der prospektiv folgenden Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.

Tierdaten

Die embryofetale und neonatale Mortalität wurde bei Ratten beobachtet, denen pravastatin während der Organogenese oder während der Organogenese während der Entwöhnung verabreicht wurde. Bei schwangeren Ratten mit oralen Dosierungen von 4, 20, 100, 500 und 1000 mg/kg/Tag ab den trächtigkeitstagen 7 bis 17 (Organogenese) wurde bei ≥ 100 mg/kg/Tag eine erhöhte Mortalität der Nachkommen und eine erhöhte zervikale rippenskelettanomalien beobachtet systemische Exposition, 10-fache der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag MRHD basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²).

In anderen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn pravastatin während der Organogenese bei Kaninchen (trächtigkeitstage 6 bis 18) bis zu 50 mg/kg/Tag oder bei Ratten (trächtigkeitstage 7 bis 17) bis zu 1000 mg/kg/Tag oral dosiert wurde. Die Exposition war 10 mal (Kaninchen) oder 120 mal (Ratte) die menschliche Exposition bei 80 mg/Tag MRHD basierend auf Körperoberfläche (mg/m²).

Bei schwangeren Ratten mit oralen Dosierungen von 10, 100 und 1000 mg/kg/Tag von schwangerschaftstag 17 bis laktationstag 21 (Entwöhnung) wurden bei ≥ 100 mg/kg/Tag eine erhöhte Mortalität der Nachkommen und Entwicklungsverzögerungen beobachtet systemische Exposition, entsprechend dem 12-fachen der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag MRHD, basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²).

Bei schwangeren Ratten überquert pravastatin die Plazenta und findet sich im fötalen Gewebe bei 30% der mütterlichen Plasmaspiegel nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/Tag oral am Tag der Schwangerschaft 18, was der Exposition entspricht 2 mal die MRHD von 80 mg täglich basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²). Bei laktierenden Ratten sind in der Muttermilch bis zu 7-mal höhere pravastatinspiegel vorhanden als im mütterlichen plasma, was der 2-fachen MRHD von 80 mg/Tag entspricht, bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m²).

Laktation

Risikoübersicht

Die Anwendung von Pravastatin ist während des Stillens kontraindiziert. Basierend auf einer laktationsstudie in der veröffentlichten Literatur ist pravastatin in der Muttermilch vorhanden. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass das stillen während der Behandlung mit Nikron nicht empfohlen wird.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Weibchen

Nikron kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Nikron eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nikron bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 18 Jahren wurde in einer placebokontrollierten Studie von 2 Jahren bewertet Dauer. Patienten, die mit pravastatin behandelt wurden, hatten ein im Allgemeinen ähnliches unerwünschtes erfahrungsprofil wie Patienten, die mit placebo mit influenza behandelt wurden, und Kopfschmerzen, die Häufig in beiden Behandlungsgruppen berichtet wurden. Dosen von mehr als 40 mg wurden in dieser population nicht untersucht. Kinder und Jugendliche Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der pravastatin-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden. Zur Dosierung Informationen.

Doppelblinde, placebokontrollierte pravastatin-Studien bei Kindern unter 8 Jahren wurden nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Zwei sekundärpräventionsstudien mit pravastatin (CARE und LIPID) umfassten insgesamt 6593 Probanden, die über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit pravastatin 40 mg behandelt wurden. In diesen 2 Studien 36.1% der pravastatin-Probanden waren 65 Jahre und älter und 0.8% waren 75 Jahre und älter. Die positive Wirkung von pravastatin bei älteren Probanden bei der Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse und bei der Modifikation von lipidprofilen war ähnlich wie bei jüngeren Probanden. Das unerwünschte ereignisprofil bei älteren Menschen war ähnlich dem in der Gesamtbevölkerung. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen auf pravastatin zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Die mittleren pravastatin-AUCs sind bei älteren Probanden geringfügig (25% -50%) höher als bei gesunden Jungen Probanden, aber die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax ), die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (T max) und die Halbwertszeit (t½) sind in beiden Altersgruppen ähnlich und eine erhebliche Akkumulation von pravastatin würde bei älteren Menschen nicht erwartet.

Da das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Nikron bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie

Pravastatin wurde bei Patienten mit seltener homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. In dieser Patientengruppe wurde berichtet, dass Statine weniger wirksam sind, da den Patienten funktionelle LDL-Rezeptoren fehlen.

REFERENZEN

2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Postmarketing-überwachung der Exposition von lovastatin und simvastatin während der Schwangerschaft. Reprod Toxicol. 1996;10(6):439-446.

Pravastatin wird im Allgemeinen gut vertragen; Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend. In 4-monatigen placebokontrollierten Studien wurden 1,7% der mit pravastatin behandelten Patienten und 1,2% der mit placebo behandelten Patienten aufgrund unerwünschter Erfahrungen, die der medikamentösen Therapie zugeschrieben wurden, von der Behandlung abgesetzt; dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Unerwünschte Klinische Ereignisse

Kurzfristige Kontrollierte Studien

Im Nikron placebo-kontrollierten klinischen Studien Datenbank von 1313 Patienten (Alter range 20-76 Jahre, in 32,4% Frauen, 93.5% weiße, 5% Schwarze, 0.9% Hispanics, von 0,4% Asiaten, 0,2% aus Anderen) mit einer medianen Behandlungsdauer von 14 Wochen, das sind 3,3% der Patienten auf Nikron und 1,2% der Patienten unter placebo eingestellt aufgrund von unerwünschten Ereignissen ungeachtet der Kausalität. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten und bei einer Inzidenz von mehr als placebo auftraten, waren: leberfunktionstest erhöht, übelkeit, Angstzustände/Depressionen und Schwindel.

max.0 4.6 4.8 3.5 4.5 3.4 Dermatologischen   Hautausschlag 3.0 2.6 6.7 1.2 4.5 1.4 <   Übelkeit/Erbrechen 4.0 5.9 10.5 2.3 7.4 7.1   Durchfall 8.0 8.5 6.5 4.7 6.7 5.6   Blähungen 2.0 3.3 4.6 0.0 3.2 4.4   Dyspepsie/Sodbrennen 0.0 3.3 3.6 0.6 2.5 2.7   Abdominal Distension 2.0 3.3 2.1 0.6 2.0 2.4 allgemein    Ermüdung 4.0 1.3 5.2 0.0 3.4 3.9   Schmerzen in der Brust 4.0 1.3 3.3 1.2 2.7 1.9   Influenza 4.0 2.6 1.9 0.6 2.0 0.7 Muskel-Skelett -   Muskel-Skelett-Schmerzen 13.0 3.9 13.2 5.3 10.1 10.2   Myalgie 1.0 2.6 2.9 1.2 2.3 1.2 Nervensystem   Kopfschmerzen 5.0 6.5 7.5 3.5 6.3 4.6   Schwindel 4.0 1.3 5.2 0.6 3.5 3.4 <   Pharyngitis 2.0 4.6 1.5 1.2 2.0 2.7   Infektion der Oberen Atemwege 6.0 9.8 5.2 4.1 5.9 5.8   Rhinitis 7.0 5.2 3.8 1.2 3.9 4.9   Husten 4.0 1.3 3.1 1.2 2.5 1.7 <   ALT Erhöht 2.0 2.0 4.0 1.2 2.9 1.2   g-GT Erhöht 3.0 2.6 2.1 0.6 2.0 1.2  CPK Erhöht 5.0 1.3 5.2 2.9 4.1 3.6

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Nikron in einer Dosis von 80 mg in 2 kontrollierten Studien mit einer mittleren Exposition von 8, 6 Monaten war ähnlich der von Nikron in niedrigeren Dosen, mit der Ausnahme, dass 4 von 464 Patienten, die 80 mg pravastatin Einnahmen, eine einzige Erhöhung von CK hatten > 10 mal ULN im Vergleich zu 0 von 115 Patienten, die 40 mg pravastatin einnehmen.

Langzeit-Kontrollierte Morbiditäts-und Mortalitätsstudien

In der Nikron placebokontrollierten klinischen studiendatenbank von 21,483 Patienten (Altersgruppe 24-75 Jahre, 10,3% Frauen, 52,3% kaukasier, 0,8% Schwarze, 0,5% Hispanics, 0,1% Asiaten, 0,1% Andere, 46,1% nicht Aufgezeichnet) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 261 Wochen, 8,1% der Patienten unter Nikron und 9,3% der Patienten unter placebo wurden aufgrund unerwünschter Ereignisse unabhängig von der Kausalität abgesetzt.

Unerwünschte Ereignisdaten wurden aus 7 doppelblinden, placebokontrollierten Studien zusammengefasst (West of Scotland Coronary Prevention Study [WOS]; Cholesterin and Recurrent Events study [CARE]; Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease study [LIPID]; Pravastatin Limitation of Atherosklerose in the Coronary Arteries study [PLAC I]; Pravastatin, Lipids and Atherosklerose In the Carotids study [PLAC II]; Regression Growth Evaluation Statin Study [REGRESS]; und Kuopio Atherosklerose Prevention Study [KAPS]) mit insgesamt 10.764 mit pravastatin 40 mg behandelten Patienten und 10.719 mit Placebo Behandelten Patienten. Das Sicherheits - und verträglichkeitsprofil in der pravastatin-Gruppe war vergleichbar mit dem der placebo-Gruppe. Die Patienten wurden pravastatin für einen Mittelwert von 4 ausgesetzt.0 bis 5.1 Jahre in WOS, PFLEGE und LIPID und 1.9 zu 2.9 Jahren in PLAC I, PLAC II, KAPS und REGRESS. In diesen Langzeitstudien waren die häufigsten Gründe für das absetzen milde, unspezifische gastrointestinale Beschwerden. Zusammengenommen repräsentieren diese 7 Studien 47,613 patientenjahre der Exposition gegenüber pravastatin. Alle klinischen Nebenwirkungen (unabhängig von der Kausalität), die bei ≥ 2% der Patienten auftreten, die in diesen Studien mit pravastatin behandelt wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei ≥ 2% der mit Pravastatin 40 mg Behandelten Patienten mit einer Inzidenz von mehr als Placebo in Placebokontrollierten Langzeitstudien

Zusätzlich zu den oben in der langzeitversuchstabelle aufgeführten Ereignissen, Ereignisse wahrscheinlicher, möglich, oder ungewisser Zusammenhang mit dem Medikament, das in aufgetreten ist < 2,0% der mit pravastatin behandelten Patienten in den Langzeitstudien umfassten Folgendes:

Dermatologisch: Abnormalität der Kopfhaut (einschließlich Alopezie), Urtikaria.

Endokrine / Metabolische: sexuelle Dysfunktion, Libido ändern.

allgemein: Spülen.

Immunologisch: Allergie, ödem Kopf / Hals.

Muskel-Skelett -: Muskelschwäche.

Nervensystem: Schwindel, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Neuropathie (einschließlich peripherer Neuropathie).

Besondere Sinne: geschmacksstörung.

Postmarketing Erfahrung

Zusätzlich zu den oben berichteten Ereignissen wurden wie bei anderen Arzneimitteln dieser Klasse die folgenden Ereignisse während der postmarketing-Erfahrung mit Nikron unabhängig von der kausalitätsbewertung berichtet:

Muskel-Skelett-Erkrankungen: Myopathie, Rhabdomyolyse, sehnenerkrankungen, polymyositis.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von statin.

Nervensystem: Dysfunktion bestimmter hirnnerven (einschließlich Geschmacksveränderung, Beeinträchtigung der extraokularen Bewegung, gesichtsparese), periphere nervenparese.

Es gab seltene postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (Z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) im Zusammenhang mit statinkonsum. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht seriös und reversibel nach absetzen des Statins mit Variablen Zeiten bis zum einsetzen der Symptome (1 Tag bis Jahre) und symptomauflösung (median von 3 Wochen).

Überempfindlichkeit: Anaphylaxie, Angioödem, lupus erythematodesähnliches Syndrom, polymyalgie rheumatica, dermatomyositis, Vaskulitis, purpura, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR-Zunahme, arthritis, Arthralgie, Asthenie, Lichtempfindlichkeit, Schüttelfrost, Unwohlsein, toxische epidermale Nekrolyse, Erythem multiforme (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom).

Gastrointestinal: Bauchschmerzen, Verstopfung, Pankreatitis, hepatitis (einschließlich chronisch aktiver hepatitis), cholestatischer Gelbsucht, fettveränderung in der Leber, Zirrhose, fulminante lebernekrose, Hepatom, tödliches und nicht tödliches Leberversagen.

Dermatologisch: eine Vielzahl von Hautveränderungen (Z. B. Knötchen, Verfärbungen, Trockenheit der Schleimhäute, Veränderungen der Haare/Nägel).

Nieren: Harn-Anomalien (einschließlich Dysurie, Häufigkeit, Nykturie).

Atemwege: Dyspnoe, interstitielle Lungenerkrankung.

Psychiatrie: Albtraum.

Reproduktive: Gynäkomastie.

Laboranomalien: leberfunktionstestanomalien, schilddrüsenfunktionsanomalien.

Labortestanomalien

Es wurden Erhöhungen der ALT -, AST-und CPK-Werte beobachtet.

Es wurde über vorübergehende, asymptomatische Eosinophilie berichtet. Die eosinophilenzahlen normalisierten sich trotz fortgesetzter Therapie in der Regel wieder. Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie wurden mit Statinen berichtet.

Pädiatrische Patienten

In einer 2-jährigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 100 Jungen und 114 Mädchen mit HeFH (n=214; Altersgruppe 8-18, 5 Jahre, 53% weiblich, 95% kaukasier,< 1% Schwarze, 3% Asiaten, 1% Andere), das Sicherheits-und verträglichkeitsprofil von pravastatin war im Allgemeinen dem von placebo ähnlich.

bisher gab es nur begrenzte Erfahrungen mit einer überdosierung von pravastatin. Wenn eine überdosierung Auftritt, sollte Sie symptomatisch mit laborüberwachung behandelt und nach Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

allgemein

Absorption: Nikron wird oral in der aktiven form verabreicht. In Studien am Menschen traten die höchsten plasma-pravastatin-Konzentrationen 1 bis 1,5 Stunden nach oraler Verabreichung auf. Basierend auf der Wiederherstellung des gesamten radioaktiv markierten Arzneimittels im Urin beträgt die Durchschnittliche orale Resorption von pravastatin 34% und die absolute Bioverfügbarkeit 17%. Während das Vorhandensein von Nahrungsmitteln im Gastrointestinaltrakt die systemische Bioverfügbarkeit verringert, sind die lipidsenkenden Wirkungen des Arzneimittels ähnlich, unabhängig davon, ob Sie mit oder 1 Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen werden.

Pravastatin-Plasmakonzentrationen, einschließlich der Fläche unter der Konzentrations - Zeit-Kurve (AUC), Cmax und steady-state-minimum (Cmin), sind direkt proportional zur verabreichten Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit von pravastatin, das nach einer Dosis vor dem Schlafengehen verabreicht wurde, war im Vergleich zu einer AM-Dosis um 60% verringert. Trotz dieser Abnahme der systemischen Bioverfügbarkeit war die Wirksamkeit von pravastatin, das einmal täglich am Abend verabreicht wurde, obwohl statistisch nicht signifikant, geringfügig wirksamer als die nach einer morgendosis.

Der Koeffizient der variation (CV), basierend auf der zwischen-Subjekt-Variabilität, wurde von 50% auf 60% für AUC. Die geometrischen Mittel von pravastatin C max und AUC nach einer Dosis von 20 mg im nüchternen Zustand betrugen 26,5 ng/mL bzw.

Die Plasmakonzentrationen von aucs im stationären Zustand, C max und C min zeigten keine Anzeichen einer pravastatinakkumulation nach ein-oder zweimal täglicher Verabreichung von Nikron-Tabletten.

Verteilung: Etwa 50% des zirkulierenden Arzneimittels sind an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus: die wichtigsten biotransformationswege für pravastatin sind: (a) Isomerisierung zu 6-epi pravastatin und das 3α-hydroxyisomer von pravastatin (SQ 31,906) und (b) enzymatische ringhydroxylierung zu SQ 31,945. Der 3 & alpha;-hydroxyisomere Metabolit (SQ 31,906) hat 1/10 bis 1/40 die HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität der elternverbindung. Pravastatin wird einer umfangreichen first-pass-Extraktion in der Leber unterzogen (extraktionsverhältnis 0, 66).

Ausscheidung: Ungefähr 20% einer radioaktiv markierten oralen Dosis werden im Urin und 70% im Kot ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem pravastatin an normale freiwillige erfolgte etwa 47% der gesamten körperclearance über die nierenausscheidung und 53% auf nicht-renalen wegen (D. H. gallenausscheidung und biotransformation).

Nach einmaliger oraler Verabreichung von ₁₄C-pravastatin beträgt die radioaktive elimination t & frac12; für pravastatin beim Menschen 1,8 Stunden.