Mylefan

Myelefan (busulfan) ist zur palliativen Behandlung chronischer myeloischer (myeloischer, myelozytischer, granulozytischer) Leukämie indiziert.

Busulfan wird oral verabreicht. Der übliche Dosisbereich für Erwachsene für remissionsinduktion beträgt 4 bis 8 mg, Gesamtdosis, täglich. Die Dosierung auf gewichtsbasis ist für Pädiatrische Patienten und Erwachsene gleich, ungefähr 60 mcg/kg Körpergewicht oder 1,8 mg/m Körperoberfläche täglich. Da die rate des Abfalls der Leukozytenzahl dosisabhängig ist, sollten Tagesdosen von mehr als 4 mg pro Tag für Patienten mit den zwingendsten Symptomen reserviert werden; je größer die tägliche Gesamtdosis ist, desto größer ist die Möglichkeit, eine knochenmarkaplasie auszulösen.

Eine Abnahme der Leukozytenzahl wird normalerweise während der ersten 10 bis 15 Behandlungstage nicht beobachtet; die Leukozytenzahl kann während dieses Zeitraums tatsächlich ansteigen und sollte nicht als Resistenz gegen das Medikament interpretiert werden, noch sollte die Dosis erhöht werden. Da die Leukozytenzahl länger als 1 Monat nach absetzen des Arzneimittels weiter sinken kann, ist es wichtig, dass busulfan vor abgebrochen wird, bis die gesamtleukozytenzahl in den normalen Bereich fällt. Wenn die gesamtleukozytenzahl auf etwa 15.000 / mcL gesunken ist, sollte das Medikament zurückgehalten werden.

Bei einer Konstanten Dosis busulfan nimmt die gesamtleukozytenzahl exponentiell ab; ein wöchentliches Diagramm der Leukozytenzahl auf halblogarithmischem graphenpapier hilft bei der Vorhersage des Zeitpunkts, zu dem die Therapie abgebrochen werden sollte. Mit der empfohlenen Dosis von busulfan wird normalerweise eine normale Leukozytenzahl in 12 bis 20 Wochen erreicht.

Während der remission wird der patient in monatlichen Abständen untersucht und die Behandlung mit der induktionsdosis fortgesetzt, wenn die gesamtleukozytenzahl ungefähr 50.000/mcL erreicht. Wenn die remission kürzer als 3 Monate ist, kann eine Erhaltungstherapie von 1 bis 3 mg täglich ratsam sein, um den hämatologischen status unter Kontrolle zu halten und einen schnellen Rückfall zu verhindern.

Verfahren für den ordnungsgemäßen Umgang und die Entsorgung von Krebsmedikamenten sollten in Betracht gezogen werden. Mehrere Richtlinien zu diesem Thema wurden veröffentlicht._1-8

Es besteht keine Allgemeine übereinstimmung darüber, dass alle in den Leitlinien empfohlenen Verfahren notwendig oder angemessen sind.

Mylefan ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine definitive Diagnose einer chronischen myeloischen Leukämie nicht fest etabliert ist.

Myulfan ist kontraindiziert bei Patienten, die zuvor eine überempfindlichkeitsreaktion auf busulfan oder einen anderen Bestandteil der Zubereitung erlitten haben.

WARNHINWEISE

Die häufigste, schwerwiegendste Nebenwirkung der Behandlung mit busulfan ist die Induktion von knochenmarkversagen (das anatomisch hypoplastisch sein kann oder nicht), was zu schwerer Panzytopenie führt. Die durch busulfan verursachte Panzytopenie kann länger dauern als die mit anderen alkylierungsmitteln induzierte. Es wird allgemein angenommen, dass die übliche Ursache für busulfan-induzierte Panzytopenie das Versagen ist, die Verabreichung des Arzneimittels früh genug zu stoppen; individuelle Eigenart des Arzneimittels scheint kein wichtiger Faktor zu sein. Mylefan sollte mit äußerster Vorsicht und außergewöhnlicher Wachsamkeit bei Patienten angewendet werden, deren knochenmarksreserve durch Vorherige Bestrahlung oder Chemotherapie beeinträchtigt wurde oder deren markfunktion sich von einer früheren zytotoxischen Therapie erholt. Obwohl die Genesung von busulfan-induzierter Panzytopenie 1 Monat bis 2 Jahre dauern kann, ist diese Komplikation möglicherweise reversibel und der patient sollte während einer schweren Panzytopenie energisch unterstützt werden.

Eine seltene, wichtige Komplikation der busulfan-Therapie ist die Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie mit Lungenfibrose. Es wurde berichtet, dass Symptome innerhalb von 8 Monaten bis 10 Jahren nach Therapiebeginn auftreten–die Durchschnittliche Dauer der Therapie 4 Jahre. Die histologischen Befunde im Zusammenhang mit “busulfan Lunge” ahmen diejenigen nach, die nach pulmonaler Bestrahlung gesehen wurden. Klinisch haben Patienten über den heimtückischen Beginn von Husten, Dyspnoe und minderwertigem Fieber berichtet. In einigen Fällen kann jedoch das auftreten von Symptomen akut sein. Lungenfunktionsstudien haben eine verminderte diffusionskapazität und eine verminderte lungenkonformität gezeigt. Es ist wichtig, häufigere Erkrankungen (wie opportunistische Infektionen oder leukämische infiltration der Lunge) mit geeigneten Diagnosetechniken auszuschließen. Wenn Maßnahmen wie sputumkulturen, virologische Studien und exfoliative Zytologie keine ätiologie für die lungeninfiltrate feststellen, kann eine lungenbiopsie erforderlich sein, um die Diagnose zu stellen. Die Behandlung der etablierten busulfan-induzierten Lungenfibrose ist unbefriedigend; in den meisten Fällen sind die Patienten innerhalb von 6 Monaten nach Feststellung der Diagnose gestorben. Es gibt keine spezifische Therapie für diese Komplikation. Mylefan sollte abgesetzt werden, wenn sich diese lungentoxizität entwickelt. Die Verabreichung von Kortikosteroiden wurde vorgeschlagen, aber die Ergebnisse waren nicht beeindruckend oder gleichmäßig erfolgreich.

Busulfan kann neben der Lunge auch in vielen Organen eine zelluläre Dysplasie verursachen. Zytologische Anomalien, die durch riesige, hyperchromatische Kerne gekennzeichnet sind, wurden in Lymphknoten, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Nebennieren, Leber und Knochenmark berichtet. Diese zytologische Dysplasie kann schwer genug sein, um Schwierigkeiten bei der interpretation von exfoliativen zytologischen Untersuchungen von Lunge, Blase, Brust und Gebärmutterhals zu verursachen.

Zusätzlich zu der weit verbreiteten epithelialen Dysplasie, die während der busulfan-Therapie beobachtet wurde, wurden chromosomenaberrationen in Zellen von Patienten berichtet, die busulfan erhielten.

Busulfan ist bei Mäusen und möglicherweise beim Menschen mutagen.

Maligne Tumoren und akute Leukämien wurden bei Patienten berichtet, die busulfan-Therapie erhalten haben, und dieses Medikament kann ein menschliches Karzinogen sein. Die Weltgesundheitsorganisation ist zu dem Schluss gekommen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der busulfan-Exposition und der Entwicklung sekundärer Malignitäten besteht. Vier Fälle von akuter Leukämie traten bei 243 Patienten auf, die nach chirurgischer Resektion des bronchogenen Karzinoms mit busulfan als adjuvante Chemotherapie behandelt wurden. Alle 4 Fälle stammten aus einer Untergruppe von 19 dieser 243 Patienten, die während der Einnahme von busulfan 5 bis 8 Jahre vor klinischer Leukämie eine Panzytopenie entwickelten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass busulfan leukämogen ist, obwohl seine Wirkungsweise ungewiss ist.

Ovarialsuppression und Amenorrhoe mit Wechseljahrsbeschwerden treten Häufig während der busulfan-Therapie bei prämenopausalen Patienten auf. Busulfan wurde mit eierstockversagen in Verbindung gebracht, einschließlich des Versagens der Pubertät bei Frauen. Busulfan stört die Spermatogenese bei Versuchstieren, und es gab klinische Berichte über Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie bei männlichen Patienten.

Bei Patienten, die busulfan in der Regel in Kombination mit Cyclophosphamid oder anderen Chemotherapeutika vor der Knochenmarktransplantation erhielten, wurde über eine lebensbedrohliche leberveno-okklusive Erkrankung berichtet. Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer leberveno-okklusiven Erkrankung sind: Gesamtdosis von busulfan von mehr als 16 mg/kg basierend auf dem idealen Körpergewicht und gleichzeitige Anwendung mehrerer alkylierungsmittel (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).

Eine eindeutige Ursache-Wirkungs-Beziehung zu busulfan wurde nicht nachgewiesen. Periodische Messung von serumtransaminasen, alkalischer phosphatase und bilirubin ist zur Früherkennung von Hepatotoxizität indiziert. Eine verringerte Inzidenz von leberveno-okklusiven Erkrankungen und anderen therapiebedingten toxizitäten wurde bei Patienten beobachtet, die mit hochdosiertem Mylefan und Cyclophosphamid behandelt wurden, wenn die erste Dosis Cyclophosphamid verzögert wurde > 24 Stunden nach der letzten Dosis von busulfan (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).

Eine herztamponade wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit Thalassämie (2% in einer Reihe) berichtet, die busulfan und Cyclophosphamid als vorbereitungsschema für die Knochenmarktransplantation erhielten. In dieser Serie war die herztamponade oft tödlich. Bauchschmerzen und Erbrechen gingen bei den meisten Patienten der tamponade Voraus.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D

Busulfan kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Obwohl über eine Reihe von Fällen berichtet wurde, in denen anscheinend normale Kinder nach der busulfan-Behandlung während der Schwangerschaft geboren wurden, wurde ein Fall angeführt, in dem ein missgebildetes baby von einer mit busulfan behandelten Mutter zur Welt gebracht wurde. Während der Schwangerschaft, die zum missgebildeten Säugling führte, erhielt die Mutter früh im ersten trimester eine röntgentherapie, Mercaptopurin bis zum Dritten Monat, dann busulfan bis zur Entbindung. Bei schwangeren Ratten produziert busulfan Sterilität bei männlichen und weiblichen Nachkommen aufgrund des Fehlens von Keimzellen in Hoden und Eierstöcken. Keimzellaplasie oder Sterilität bei Nachkommen von Müttern, die busulfan während der Schwangerschaft erhalten, wurde beim Menschen nicht berichtet. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, nicht Schwanger zu werden.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Die konsistenteste, dosisbedingte Toxizität ist die knochenmarksuppression. Dies kann sich durch Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder eine Kombination davon manifestieren. Es ist unbedingt erforderlich, dass die Patienten angewiesen werden, unverzüglich über die Entwicklung von Fieber, Halsschmerzen, Anzeichen einer lokalen Infektion, Blutungen an einer beliebigen Stelle oder Symptome, die auf Anämie hindeuten, zu berichten. Jeder dieser Befunde kann auf eine busulfan-Toxizität hinweisen; Sie können jedoch auch auf eine Umwandlung der Krankheit in eine akute hinweisen “blastic” form. Da busulfan eine verzögerte Wirkung haben kann, ist es wichtig, das Medikament beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich großen oder außergewöhnlich schnellen Abfalles eines der gebildeten Elemente des Blutes vorübergehend abzuziehen. Patienten sollten das Medikament niemals ohne ärztliche Aufsicht einnehmen dürfen.

Anfälle wurden bei Patienten berichtet, die busulfan erhielten. Wie bei jedem potenziell epileptogenen Arzneimittel ist Vorsicht geboten, wenn busulfan Patienten mit einer anfallsstörung in der Vorgeschichte, einem kopftrauma oder anderen potenziell epileptogenen Arzneimitteln verabreicht wird. Einige Forscher haben in diesem Umfeld eine prophylaktische antikonvulsive Therapie eingesetzt.

Labortests

Es wird empfohlen, die Bewertung des Hämoglobins oder hämatokrits, der gesamten Anzahl weißer Blutkörperchen und der differentialzahl sowie der quantitativen Thrombozytenzahl wöchentlich zu erhalten, während sich der patient in einer busulfan-Therapie befindet. In Fällen, in denen die Ursache der Fluktuation in den gebildeten Elementen des peripheren Blutes unklar ist, kann eine knochenmarkuntersuchung zur Beurteilung des markstatus nützlich sein. Eine Entscheidung, eine bestimmte Dosis busulfan zu erhöhen, zu verringern, fortzusetzen oder abzubrechen, muss nicht nur auf den absoluten hämatologischen Werten basieren, sondern auch auf der Schnelligkeit, mit der Veränderungen auftreten. Die Dosierung von busulfan muss möglicherweise reduziert werden, wenn dieses Mittel mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre Toxizität die myelosuppression ist. Gelegentliche Patienten reagieren möglicherweise ungewöhnlich empfindlich auf busulfan, das in standarddosierung verabreicht wird, und leiden nach einer relativ kurzen Exposition gegenüber dem Arzneimittel an Neutropenie oder Thrombozytopenie. Busulfan sollte nicht angewendet werden, wenn Einrichtungen für das vollständige Blutbild, einschließlich quantitativer thrombozytenzahlen, nicht in wöchentlichen (oder häufigeren) Intervallen verfügbar sind.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Siehe Abschnitt WARNUNGEN. Die Weltgesundheitsorganisation ist zu dem Schluss gekommen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der busulfan-Exposition und der Entwicklung sekundärer Malignitäten besteht.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaftskategorie D. Siehe Abschnitt WARNHINWEISE.

Nichtteratogene Wirkungen

In der Literatur wurde berichtet, dass Kleinkinder geboren wurden, nachdem die Mütter busulfan während der Schwangerschaft erhalten hatten, insbesondere während des Dritten Trimesters. Ein Fall wurde berichtet, in dem ein Säugling bei der Geburt eine leichte Anämie und Neutropenie hatte, nachdem busulfan der Mutter von der achten Schwangerschaftswoche bis zur Volljährigkeit verabreicht worden war.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund des in Tier-und Humanstudien für busulfan nachgewiesenen tumorigenitätspotenzials sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

SieheINDIKATIONEN und VERWENDUNG undDOSIERUNG und VERABREICHUNG Abschnitte.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit busulfan umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel beginnend am unteren Ende des dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

um VERMUTETE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich An as pen Global Inc. Gebührenfrei unter 1-855-800-8165 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Hämatologische Wirkungen

Die häufigste, schwerwiegendste toxische Wirkung von busulfan ist die dosisbedingte myelosuppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt. Die Myelosuppression ist am häufigsten das Ergebnis eines Versäumnisses, die Dosierung angesichts einer unentdeckten Abnahme der Leukozyten-oder thrombozytenzahlen abzubrechen.

Aplastische Anämie (manchmal irreversibel) wurde selten berichtet, oft nach langfristigen konventionellen Dosen und auch hohen Dosen von Myulefan.

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Interstitielle Lungenfibrose wurde selten berichtet, aber es ist eine klinisch signifikante nachteilige Wirkung, wenn beobachtet und erfordert ein sofortiges absetzen der weiteren Verabreichung des Arzneimittels. Es wurde berichtet, dass die Rolle von Kortikosteroiden bei der Festnahme oder Umkehrung der Fibrose in einigen Fällen und in anderen Fällen ohne Wirkung von Vorteil ist.

Herz

Eine herztamponade wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit Thalassämie berichtet, die busulfan und Cyclophosphamid als vorbereitungsschema für die Knochenmarktransplantation erhielten (siehe WARNUNGEN).

Ein Fall von endokardialer Fibrose wurde bei einer 79-jährigen Frau berichtet, die über einen Zeitraum von 9 Jahren eine Gesamtdosis von 7.200 mg busulfan zur Behandlung chronischer myeloischer Leukämie erhielt. Bei der Autopsie wurde festgestellt, dass Sie zusätzlich zur interstitiellen Lungenfibrose eine endokardiale Fibrose des linken Ventrikels hatte.

Okular

Busulfan ist in der Lage, Katarakte bei Ratten zu induzieren, und es gab mehrere Berichte, die darauf hindeuten, dass dies eine seltene Komplikation beim Menschen ist.

Dermatologisch

Hyperpigmentierung ist die häufigste unerwünschte Hautreaktion und tritt bei 5% bis 10% der Patienten auf, insbesondere bei Patienten mit dunklem Teint.

Metabolic

In einigen Fällen hat sich nach längerer busulfan-Therapie ein klinisches Syndrom entwickelt, das einer Nebenniereninsuffizienz ähnelt und durch Schwäche, starke Müdigkeit, Anorexie, Gewichtsverlust, übelkeit und Erbrechen sowie melanodermie gekennzeichnet ist. Die Symptome waren manchmal reversibel, wenn busulfan zurückgezogen wurde. Die Reaktion der Nebennieren auf exogen verabreichtes ACTH war normalerweise normal. Hypophysenfunktionstests mit metyrapon zeigten jedoch bei 2 Patienten eine abgestumpfte 17 - hydroxycorticosteroid-Ausscheidung im Urin. Nach dem absetzen von busulfan (das mit einer klinischen Besserung einherging) zeigte die rechallenge mit metyrapon eine normale Hypophysen-Nebennieren-Funktion.

Hyperurikämie und / oder hyperurikosurie sind bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie keine Seltenheit. Eine zusätzliche schnelle Zerstörung von Granulozyten kann die Einleitung einer Chemotherapie begleiten und den uratpool erhöhen. Nebenwirkungen können durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr, urinalkalisierung und die prophylaktische Verabreichung eines xanthinoxidase-inhibitors wie allopurinol minimiert werden.

Hepatische Wirkungen

Ösophagusvarizen wurden bei Patienten berichtet, die eine kontinuierliche busulfan-und thioguanin-Therapie zur Behandlung chronischer myeloischer Leukämie erhielten (siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN). Bei Patienten, die busulfan erhielten, wurde eine leberveno-okklusive Erkrankung beobachtet (siehe WARNHINWEISE).

Verschiedenes

Andere berichtete Nebenwirkungen sind: Urtikaria, erythema multiforme, erythema nodosum, Alopezie, Porphyrie cutanea tarda, übermäßige Trockenheit und zerbrechlichkeit der Haut mit anhidrose, Trockenheit der mundschleimhäute und cheilose, Gynäkomastie, cholestatische Gelbsucht und myasthenia gravis. Die meisten davon sind einzelfallberichte, und in vielen Fällen wurde keine eindeutige Ursache-Wirkungs-Beziehung zu busulfan nachgewiesen.

Anfälle (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: allgemein) wurden bei Patienten beobachtet, die höhere als die empfohlenen busulfan-Dosen erhielten.

Beobachtet In der Klinischen Praxis

Die folgenden Ereignisse wurden bei der Verwendung von busulfan nach der Genehmigung festgestellt. Da Sie freiwillig aus einer population unbekannter Größe gemeldet werden, können keine frequenzschätzungen vorgenommen werden. Diese Ereignisse wurden aufgrund einer Kombination aus Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit busulfan für die Aufnahme ausgewählt.

Blut und Lymphe: Aplastische Anämie.

Auge: Katarakt, hornhautverdünnung, linsenveränderungen.

Hepatobiliäre Trakt und Bauchspeicheldrüse: Centrilobuläre sinusoidale Fibrose, leberveno-okklusive Erkrankung, hepatozelluläre Atrophie, hepatozelluläre Nekrose, Hyperbilirubinämie (siehe WARNHINWEISE).

nicht ortsspezifisch: Infektion, Mukositis, sepsis.

Atemwege: Lungenentzündung.

Haut: Hautausschlag. Bei Patienten, die kurz nach busulfan eine Strahlentherapie erhielten, wurde eine erhöhte lokale Hautreaktion beobachtet.

Es ist kein Gegenmittel gegen busulfan bekannt. Die wichtigsten toxischen Wirkungen sind knochenmarkdepression und Panzytopenie. Der hämatologische status sollte genau überwacht und gegebenenfalls energische unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die Induktion von Erbrechen oder Magenspülung, gefolgt von der Verabreichung von Holzkohle, wäre angezeigt, wenn die Einnahme kürzlich stattgefunden hätte. Die Dialyse kann bei der Behandlung einer überdosierung in Betracht gezogen werden, da 1 Bericht über eine erfolgreiche Dialyse von busulfan vorliegt (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Gastrointestinale Toxizität mit Mukositis, übelkeit, Erbrechen und Durchfall wurde beobachtet, wenn Mylefan in Verbindung mit einer Knochenmarktransplantation angewendet wurde.

Orale LD-Einzeldosen bei Mäusen betragen 120 mg / kg. Zwei verschiedene Arten von toxischen Reaktionen werden bei mittleren tödlichen Dosen intraperitoneal gegeben gesehen. Innerhalb weniger Stunden gibt es Anzeichen einer stimulation des Zentralnervensystems mit Krämpfen und Tod am ersten Tag. Mäuse reagieren empfindlicher auf diesen Effekt als Ratten. Bei Dosen an der LD kommt es auch zu einem verzögerten Tod aufgrund einer Schädigung des Knochenmarks. Bei 3 mal der LD wird nach einer Woche eine Atrophie der Schleimhaut des Dickdarms festgestellt, während die des Dünndarms wenig betroffen ist. Nach Dosen in der Größenordnung von 10 mal die therapeutisch verwendeten wurden in die Ernährung von Ratten aufgenommen, irreversible Katarakte wurden nach mehreren Wochen produziert. Kleine Dosen hatten keine solche Wirkung.