Mablin 1%

Mablin 1% (Busulfan) ist zur palliativen Behandlung von chronischer myeloischer (myeloischer, myelozytischer, granulozytischer) Leukämie indiziert.

Busulfan wird oral verabreicht. Der übliche Dosisbereich für Erwachsene für Remissionsinduktion beträgt 4 bis 8 mg, Gesamtdosis, täglich. Die Dosierung auf Gewichtsbasis ist sowohl für pädiatrische Patienten als auch für Erwachsene gleich, ungefähr 60 µg / kg Körpergewicht oder 1,8 mg / m Körperoberfläche täglich. Da die Abfallsrate der Leukozytenzahl dosisabhängig ist, sollten Tagesdosen über 4 mg pro Tag für Patienten mit den überzeugendsten Symptomen reserviert werden. Je höher die tägliche Gesamtdosis ist, desto größer ist die Möglichkeit, eine Knochenmarkaplasie zu induzieren.

Eine Abnahme der Leukozytenzahl ist in den ersten 10 bis 15 Tagen der Behandlung normalerweise nicht zu beobachten. Die Leukozytenzahl kann während dieses Zeitraums tatsächlich ansteigen und sollte weder als Resistenz gegen das Medikament interpretiert noch erhöht werden. Da die Leukozytenzahl nach Absetzen des Arzneimittels länger als 1 Monat weiter sinken kann, ist es wichtig, dass Busulfan abgesetzt wird vor auf die gesamte Leukozytenzahl, die in den normalen Bereich fällt. Wenn die Gesamtleukozytenzahl auf ungefähr 15.000 / ml gesunken ist, sollte das Medikament zurückgehalten werden.

Bei einer konstanten Dosis Busulfan nimmt die Gesamtleukozytenzahl exponentiell ab. Eine wöchentliche Darstellung der Leukozytenzahl auf halblogarithmischem Graphpapier hilft bei der Vorhersage des Zeitpunkts, zu dem die Therapie abgebrochen werden sollte. Mit der empfohlenen Busulfan-Dosis wird normalerweise eine normale Leukozytenzahl in 12 bis 20 Wochen erreicht.

Während der Remission, Der Patient wird in monatlichen Abständen untersucht und die Behandlung mit der Induktionsdosis fortgesetzt, wenn die Gesamtleukozytenzahl ungefähr 50.000 / ml erreicht. Wenn die Remission kürzer als 3 Monate ist, Eine Erhaltungstherapie von 1 bis 3 mg täglich kann ratsam sein, um den hämatologischen Status unter Kontrolle zu halten und einen raschen Rückfall zu verhindern.

Verfahren für den ordnungsgemäßen Umgang und die Entsorgung von Krebsmedikamenten sollten in Betracht gezogen werden. Es wurden mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht.^1-8

Es besteht keine allgemeine Übereinstimmung darüber, dass alle in den Leitlinien empfohlenen Verfahren notwendig oder angemessen sind.

Mablin 1% ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen eine endgültige Diagnose einer chronischen myeloischen Leukämie nicht fest etabliert ist.

Mablin 1% ist bei Patienten kontraindiziert, die zuvor eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Busulfan oder einen anderen Bestandteil des Präparats erlitten haben.

WARNHINWEISE

Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung der Behandlung mit Busulfan ist die Induktion eines Knochenmarkversagens (das anatomisch hypoplastisch sein kann oder nicht), was zu schwerer Panzytopenie führt. Die durch Busulfan verursachte Panzytopenie kann länger sein als die mit anderen Alkylierungsmitteln induzierte. Es wird allgemein angenommen, dass die übliche Ursache für Busulfan-induzierte Panzytopenie das Versäumnis ist, die Verabreichung des Arzneimittels früh genug zu stoppen. Eine individuelle Eigenart des Arzneimittels scheint kein wichtiger Faktor zu sein. Mablin 1% sollte bei Patienten mit äußerster Vorsicht und außergewöhnlicher Wachsamkeit angewendet werden, deren Knochenmarkreserve möglicherweise durch vorherige Bestrahlung oder Chemotherapie beeinträchtigt wurde oder deren Markfunktion sich von einer früheren zytotoxischen Therapie erholt. Obwohl die Erholung von Busulfan-induzierter Panzytopenie 1 Monat bis 2 Jahre dauern kann, ist diese Komplikation möglicherweise reversibel, und der Patient sollte in jeder Zeit schwerer Panzytopenie energisch unterstützt werden.

Eine seltene, wichtige Komplikation der Busulfantherapie ist die Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie mit Lungenfibrose. Es wurde berichtet, dass Symptome innerhalb von 8 Monaten bis 10 Jahren nach Therapiebeginn auftreten - die durchschnittliche Therapiedauer beträgt 4 Jahre. Die mit „Busulfan-Lunge“ verbundenen histologischen Befunde ahmen diejenigen nach, die nach der Lungenbestrahlung beobachtet wurden. Klinisch haben Patienten über das heimtückische Auftreten von Husten, Atemnot und leichtem Fieber berichtet. In einigen Fällen kann das Auftreten von Symptomen jedoch akut sein. Lungenfunktionsstudien haben eine verminderte Diffusionskapazität und eine verringerte Lungenkonformität gezeigt. Es ist wichtig, häufigere Zustände (wie opportunistische Infektionen oder leukämische Infiltration der Lunge) mit geeigneten diagnostischen Techniken auszuschließen. Wenn Maßnahmen wie Sputumkulturen, virologische Studien und pefoliative Zytologie keine Ätiologie für die Lungeninfiltrate feststellen, kann eine Lungenbiopsie erforderlich sein, um die Diagnose zu stellen. Die Behandlung der etablierten Busulfan-induzierten Lungenfibrose ist unbefriedigend. In den meisten Fällen sind die Patienten innerhalb von 6 Monaten nach Feststellung der Diagnose gestorben. Es gibt keine spezifische Therapie für diese Komplikation. Mablin 1% sollte abgesetzt werden, wenn sich diese Lungentoxizität entwickelt. Die Verabreichung von Kortikosteroiden wurde vorgeschlagen, aber die Ergebnisse waren nicht beeindruckend oder einheitlich erfolgreich.

Busulfan kann in vielen Organen zusätzlich zur Lunge eine zelluläre Dysplasie verursachen. In Lymphknoten, Bauchspeicheldrüsen, Schilddrüsen, Nebennieren, Leber und Knochenmark wurden zytologische Anomalien berichtet, die durch riesige hyperchromatische Kerne gekennzeichnet sind. Diese zytologische Dysplasie kann schwerwiegend genug sein, um Schwierigkeiten bei der Interpretation pefoliativer zytologischer Untersuchungen aus Lunge, Blase, Brust und Gebärmutterhals zu verursachen.

Zusätzlich zu der weit verbreiteten epithelialen Dysplasie, die während der Busulfantherapie beobachtet wurde, wurden Chromosomenaberrationen in Zellen von Patienten berichtet, die Busulfan erhielten.

Busulfan ist bei Mäusen und möglicherweise beim Menschen mutagen.

Bei Patienten, die eine Busulfantherapie erhalten haben, wurde über bösartige Tumoren und akute Leukämien berichtet, und dieses Medikament kann ein menschliches Karzinogen sein. Die Weltgesundheitsorganisation ist zu dem Schluss gekommen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Busulfan und der Entwicklung sekundärer maligner Erkrankungen besteht. Vier Fälle von akuter Leukämie traten bei 243 Patienten auf, die nach chirurgischer Resektion des bronchogenen Karzinoms mit Busulfan als adjuvante Chemotherapie behandelt wurden. Alle 4 Fälle stammten aus einer Untergruppe von 19 dieser 243 Patienten, die 5 bis 8 Jahre vor der klinischen Auftreten von Leukämie eine Panzytopenie während der Einnahme von Busulfan entwickelten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Busulfan leukemogen ist, obwohl seine Wirkungsweise ungewiss ist.

Ovarialunterdrückung und Amenorrhoe mit Wechseljahrsbeschwerden treten häufig während der Busulfantherapie bei Patienten vor der Menopause auf. Busulfan wurde mit einem Versagen der Eierstöcke in Verbindung gebracht, einschließlich des Versagens, bei Frauen eine Pubertät zu erreichen. Busulfan stört die Spermatogenese bei Versuchstieren, und es gab klinische Berichte über Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie bei männlichen Patienten.

Bei Patienten, die Busulfan erhielten, wurde über eine hepatische Veno-okklusive Erkrankung berichtet, die lebensbedrohlich sein kann, normalerweise in Kombination mit Cyclophosphamid oder anderen Chemotherapeutika vor der Knochenmarktransplantation. Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer hepatischen Veno-Okklusivkrankheit sind: Gesamtdosis Busulfan über 16 mg / kg basierend auf dem idealen Körpergewicht und gleichzeitige Verwendung mehrerer Alkylierungsmittel (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und Drogeninteraktionen).

Eine klare Ursache-Wirkungs-Beziehung zu Busulfan wurde nicht nachgewiesen. Eine regelmäßige Messung von Serumtransaminasen, alkalischer Phosphatase und Bilirubin ist zum Früherkennung von Hepatotoxizität angezeigt. Bei Patienten, die mit hochdosiertem Mablin 1% und Cyclophosphamid behandelt wurden, wurde eine verringerte Inzidenz von Leberveno-okklusiven Erkrankungen und anderen regimebedingten Toxizitäten beobachtet, wenn sich die erste Dosis von Cyclophosphamid um> 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis verzögert hat (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und Drogeninteraktionen).

Herztamponade wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit Thalassämie (2% in einer Serie) berichtet, die Busulfan und Cyclophosphamid als Vorbereitungsschema für die Knochenmarktransplantation erhielten. In dieser Serie war die Herztamponade oft tödlich. Bauchschmerzen und Erbrechen gingen bei den meisten Patienten der Tamponade voraus.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Busulfan kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Obwohl eine Reihe von Fällen gemeldet wurden, in denen anscheinend normale Kinder während der Schwangerschaft nach der Behandlung mit Busulfan geboren wurden, wurde ein Fall angeführt, in dem ein missgebildetes Baby von einer mit Busulfan behandelten Mutter zur Welt gebracht wurde. Während der Schwangerschaft, die zum missgebildeten Säugling führte, erhielt die Mutter zu Beginn des ersten Trimesters eine Röntgentherapie, Mercaptopurin bis zum dritten Monat und dann Busulfan bis zur Entbindung. Bei trächtigen Ratten erzeugt Busulfan sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Nachkommen Sterilität, da in Hoden und Eierstöcken keine Keimzellen vorhanden sind. Bei Männern, die während der Schwangerschaft Busulfan erhalten, wurde über eine Keimzellaplasie oder Sterilität bei Nachkommen von Müttern, die Busulfan erhalten, nicht berichtet. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Die beständigste dosisabhängige Toxizität ist die Knochenmarksuppression. Dies kann durch Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder eine beliebige Kombination davon offensichtlich sein. Es ist unbedingt erforderlich, dass die Patienten angewiesen werden, unverzüglich über die Entwicklung von Fieber, Halsschmerzen, Anzeichen einer lokalen Infektion, Blutungen von einer beliebigen Stelle oder Symptome, die auf Anämie hinweisen, zu berichten. Jeder dieser Befunde kann auf eine Busulfantoxizität hinweisen; Sie können jedoch auch auf eine Umwandlung der Krankheit in eine akute „blastische“ Form hinweisen. Da Busulfan eine verzögerte Wirkung haben kann, ist es wichtig, das Medikament vorübergehend beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich großen oder außergewöhnlich schnellen Sturzes in eines der gebildeten Elemente des Blutes zurückzuziehen. Patienten sollten das Medikament niemals ohne genaue ärztliche Aufsicht einnehmen dürfen.

Bei Patienten, die Busulfan erhielten, wurde über Krampfanfälle berichtet. Wie bei jedem potenziell epileptogenen Medikament ist bei der Verabreichung von Busulfan an Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte, Kopftrauma oder anderen potenziell epileptogenen Medikamenten Vorsicht geboten. Einige Forscher haben in dieser Umgebung eine prophylaktische Antikonvulsivumtherapie angewendet.

Labortests

Es wird empfohlen, die Bewertung des Hämoglobins oder Hämatokrits, die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen und die Differenzzahl sowie die quantitative Thrombozytenzahl wöchentlich zu erhalten, während sich der Patient in einer Busulfantherapie befindet. In Fällen, in denen die Ursache für Schwankungen der gebildeten Elemente des peripheren Blutes dunkel ist, kann die Knochenmarkuntersuchung zur Beurteilung des Markstatus nützlich sein. Die Entscheidung, eine bestimmte Busulfan-Dosis zu erhöhen, zu verringern, fortzusetzen oder abzusetzen, muss nicht nur auf den absoluten hämatologischen Werten beruhen, sondern auch auf der Schnelligkeit, mit der Änderungen auftreten. Die Dosierung von Busulfan muss möglicherweise reduziert werden, wenn dieses Mittel mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre Toxizität die Myelosuppression ist. Gelegentliche Patienten können ungewöhnlich empfindlich auf Busulfan reagieren, das in Standarddosis verabreicht wird, und nach einer relativ kurzen Exposition gegenüber dem Medikament unter Neutropenie oder Thrombozytopenie leiden. Busulfan sollte nicht angewendet werden, wenn Einrichtungen für ein vollständiges Blutbild, einschließlich quantitativer Thrombozytenzahlen, nicht in wöchentlichen (oder häufigeren) Intervallen verfügbar sind.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Sehen WARNHINWEISE Sektion. Die Weltgesundheitsorganisation ist zu dem Schluss gekommen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Busulfan und der Entwicklung sekundärer maligner Erkrankungen besteht.

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie D. Siehe WARNHINWEISE Sektion.

Nicht teratogene Wirkungen

In der Literatur wurde berichtet, dass Kleinkinder geboren wurden, nachdem die Mütter Busulfan während der Schwangerschaft erhalten hatten, insbesondere im dritten Trimester. Ein Fall wurde gemeldet, in dem ein Säugling bei der Geburt nach Verabreichung von Busulfan an die Mutter von der achten Schwangerschaftswoche bis zum Ende eine leichte Anämie und Neutropenie hatte.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des in Tier- und Humanstudien für Busulfan nachgewiesenen Tumorigenitätspotentials sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Sehen ANZEIGEN UND VERWENDUNG und DOSIERUNG UND VERWALTUNG Abschnitte.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Busulfan umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider.

Wenden Sie sich an As pen Global Inc., um SUSPECTED ADVERSE REACTIONS zu melden. Gebührenfrei unter 1-855-800-8165 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Hämatologische Wirkungen

Die häufigste schwerwiegende toxische Wirkung von Busulfan ist eine dosisabhängige Myelosuppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt. Myelosuppression ist am häufigsten das Ergebnis eines Versagens, die Dosierung angesichts einer unentdeckten Abnahme der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abzubrechen.

Eine plastische Anämie (manchmal irreversibel) wurde selten berichtet, häufig nach herkömmlichen Langzeitdosen und auch hohen Dosen von Mablin 1%.

Lungen

Interstitielle Lungenfibrose wurde selten berichtet, aber es ist eine klinisch signifikante nachteilige Wirkung, wenn sie beobachtet wird, und fordert einen sofortigen Abbruch der weiteren Verabreichung des Arzneimittels. Es wurde berichtet, dass die Rolle von Kortikosteroiden beim Absetzen oder Umkehren der Fibrose in einigen Fällen und in anderen Fällen ohne Wirkung vorteilhaft ist.

Herz

Herztamponade wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit Thalassämie berichtet, die Busulfan und Cyclophosphamid als Vorbereitungsschema für die Knochenmarktransplantation erhielten (siehe WARNHINWEISE).

Ein Fall von Endokardfibrose wurde bei einer 79-jährigen Frau berichtet, die über einen Zeitraum von 9 Jahren eine Gesamtdosis von 7.200 mg Busulfan zur Behandlung chronischer myeloischer Leukämie erhielt. Bei der Autopsie wurde festgestellt, dass sie zusätzlich zur interstitiellen Lungenfibrose eine Endokardfibrose des linken Ventrikels aufweist.

Okular

Busulfan ist in der Lage, bei Ratten Katarakte zu induzieren, und es gab mehrere Berichte, die darauf hinweisen, dass dies eine seltene Komplikation beim Menschen ist.

Dermatologisch

Hyperpigmentierung ist die häufigste unerwünschte Hautreaktion und tritt bei 5% bis 10% der Patienten auf, insbesondere bei Patienten mit dunklem Teint.

Stoffwechsel

In einigen Fällen hat sich nach längerer Busulfantherapie ein klinisches Syndrom entwickelt, das einer Nebenniereninsuffizienz sehr ähnlich ist und durch Schwäche, schwere Müdigkeit, Anorexie, Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen sowie Melanoderma gekennzeichnet ist. Die Symptome waren manchmal reversibel, wenn Busulfan zurückgezogen wurde. Die Nebennierenreaktion auf exogen verabreichtes ACTH war normalerweise normal. Hypophysenfunktionstests mit Metyrapon ergaben jedoch bei 2 Patienten eine stumpfe 17-Hydroxycorticosteroidausscheidung im Urin. Nach dem Absetzen von Busulfan (was mit einer klinischen Verbesserung verbunden war) ergab eine erneute Herausforderung mit Metyrapon eine normale Hypophysen-Nebennieren-Funktion.

Hyperurikämie und / oder Hyperurikosurie sind bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie nicht ungewöhnlich. Eine zusätzliche schnelle Zerstörung von Granulozyten kann mit dem Beginn der Chemotherapie einhergehen und den Uratpool erhöhen. Unerwünschte Wirkungen können durch erhöhte Hydratation, Urinalkalisierung und prophylaktische Verabreichung eines Xanthinoxidasehemmers wie Allopurinol minimiert werden.

Lebereffekte

Bei Patienten, die eine kontinuierliche Busulfan- und Thioguanintherapie zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie erhielten, wurde über Ösophagusvarizen berichtet (siehe Drogeninteraktionen). Bei Patienten, die Busulfan erhielten, wurde eine hepatische Veno-okklusive Erkrankung beobachtet (siehe WARNHINWEISE).

Verschiedenes

Andere gemeldete Nebenwirkungen sind: Urtikaria, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Alopezie, Porphyrie cutanea tarda, übermäßige Trockenheit und Zerbrechlichkeit der Haut mit Anhidrose, Trockenheit der Mundschleimhäute und Cheilose, Gynäkomastie, cholestatische Gelbsucht und Myasthenie gravis. Die meisten davon sind Einzelfallberichte, und in vielen Fällen wurde eine klare Ursache-Wirkungs-Beziehung zu Busulfan nicht nachgewiesen.

Anfälle (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Allgemeines) wurden bei Patienten beobachtet, die höhere als die empfohlenen Busulfan-Dosen erhielten.

Während der klinischen Praxis beobachtet

Die folgenden Ereignisse wurden bei der Verwendung von Busulfan nach der Zulassung festgestellt. Da sie freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, können keine Häufigkeitsschätzungen vorgenommen werden. Diese Ereignisse wurden aufgrund einer Kombination aus Schweregrad, Häufigkeit der Berichterstattung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit Busulfan für die Aufnahme ausgewählt.

Blut und Lymph: Aplastische Anämie.

Auge: Katarakte, Hornhautverdünnung, Linsenwechsel.

Hepatobiliary Tract und Pancreas: Zentrilobuläre sinusförmige Fibrose, hepatische venöse okklusive Erkrankung, hepatozelluläre Atrophie, hepatozelluläre Nekrose, Hyperbilirubinämie (siehe WARNHINWEISE).

Nicht vor Ort spezifisch: Infektion, Mukositis, Sepsis.

Atemwege: Lungenentzündung.

Haut: Hautausschlag. Bei Patienten, die kurz nach Busulfan eine Strahlentherapie erhielten, wurde eine erhöhte lokale Hautreaktion beobachtet.

Es ist kein Gegenmittel gegen Busulfan bekannt. Die wichtigsten toxischen Wirkungen sind Knochenmarkdepression und Panzytopenie. Der hämatologische Status sollte genau überwacht und erforderlichenfalls energische unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die Induktion von Erbrechen oder Magenspülung, gefolgt von der Verabreichung von Holzkohle, wäre angezeigt, wenn die Einnahme kürzlich erfolgt wäre. Bei der Behandlung von Überdosierungen kann eine Dialyse in Betracht gezogen werden, da 1 Bericht über eine erfolgreiche Dialyse von Busulfan vorliegt (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Gastrointestinale Toxizität mit Mukositis, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall wurde beobachtet, wenn Mablin 1% in Verbindung mit einer Knochenmarktransplantation angewendet wurde.

Orale LD-Einzeldosen bei Mäusen betragen 120 mg / kg. Zwei verschiedene Arten der toxischen Reaktion werden bei intraperitoneal verabreichten mittleren letalen Dosen beobachtet. Innerhalb weniger Stunden gibt es Anzeichen einer Stimulation des Zentralnervensystems mit Krämpfen und Tod am ersten Tag. Mäuse reagieren empfindlicher auf diesen Effekt als Ratten. Bei Dosen an der LD kommt es auch zu einem verzögerten Tod aufgrund einer Schädigung des Knochenmarks. Bei der dreifachen LD wird nach einer Woche eine Atrophie der Schleimhaut des Dickdarms festgestellt, während die des Dünndarms wenig betroffen ist. Nachdem Dosen in der Größenordnung des 10-fachen der therapeutisch verwendeten Dosen zur Ernährung von Ratten hinzugefügt worden waren, wurden nach mehreren Wochen irreversible Katarakte produziert. Kleine Dosen hatten keine solche Wirkung.