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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 10.04.2022
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VESANOID (tretinoin) wird als 10 mg Kapseln, zweifarbig (längs), orange-gelb geliefert und rötlich-Braun und eingeprägt VESANOID (tretinoin) 10.. Lieferung in hoher Dichte Polyethylen, undurchsichtige Flaschen mit 100 Kapseln mit kindersicherem Verschluss (NDC 0004-0250-01).
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Vertrieben von: Pharma Roche Laboratories Inc. 340 kingsland street, Nutley, New Jersey 07110 - 1199. Überarbeitet: Juli 2008. FDA-Rev Datum: 7/1/2008
VESANOIDKAPSELN (tretinoin) sind indiziert zur Induktion einer remission bei Patienten mit akuter promyelozytischer Leukämie (APL), Französisch-Amerikanisch-britischer (FAB) Klassifikation M3 (einschließlich der M3-Variante), gekennzeichnet durch das Vorhandensein der T (15;17) - Translokation und/oder das Vorhandensein des PML / RARα - Gens, das auf anthracyclin-Chemotherapie refraktär ist oder einen Rückfall erlitten hat oder für das eine anthracyclin-basierte Chemotherapie kontraindiziert ist. VESANOID (tretinoin) dient nur zur Induktion der remission. Die optimalen Konsolidierungs - oder erhaltungsschemata wurden nicht definiert, aber alle Patienten sollten nach Abschluss der Induktionstherapie mit VESANOID (tretinoin) eine akzeptierte Form der remissionskonsolidierung und/oder Erhaltungstherapie für APL erhalten).
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 45 mg/m2/Tag, verabreicht als zwei gleichmäßig geteilte Dosen bis zur vollständigen remission dokumentiert. Die Therapie sollte abgebrochen werden 30 Tage nach erreichen der vollständigen remission oder nach 90 Tagen Behandlung, je nachdem was zuerst Eintritt.
Wenn nach Beginn der Behandlung mit VESANOID (tretinoin) das Vorhandensein der T (15;17) - Translokation durch Zytogenetik und/oder polymerase-kettenreaktionsstudien nicht bestätigt wird und der patient nicht auf VESANOID (tretinoin) angesprochen hat, sollte eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden, die für akute myeloische Leukämie geeignet ist.
VESANOID (tretinoin) dient nur zur Induktion der remission. Optimale Konsolidierung oder wartungsschemata wurden nicht bestimmt. Alle Patienten sollten daher, erhalten Sie ein standard-Konsolidierungs - und / oder Erhaltungs-chemotherapieschema für APL nach Induktionstherapie mit VESANOID (tretinoin), sofern nicht anders kontraindiziert.
VESANOID (tretinoin) ist bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen VESANOID (tretinoin), einen seiner Bestandteile oder andere Retinoide kontraindiziert. VESANOID (tretinoin) sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die empfindlich auf Parabene reagieren, die als Konservierungsmittel in der Gelatinekapsel verwendet werden.
WARNHINWEISE
Schwangerschaft Kategorie D - siehe boxed WARNUNGEN
Tretinoin hat teratogene und embryotoxische Wirkungen bei Mäusen, Ratten, hamstern, Kaninchen und zopfaffen, und kann erwartet werden, dass fetalen Schaden verursachen, wenn verabreicht zu einer schwangeren Frau. Tretinoin verursacht fetale resorptionen und eine Abnahme des Lebens Föten bei allen untersuchten Tieren. Grobe äußere, Weichteil-und skelettveränderungen trat bei Dosen höher als 0 auf.7 mg / kg / Tag bei Mäusen, 2 mg / kg / Tag bei Ratten, 7 mg / kg / Tag bei hamstern und in einer Dosis von 10 mg / kg/ Tag die einzige getestete Dosis, in pigtail Affen (etwa 1/20, 1/4, und 1/2 und 4 mal die menschliche Dosis, beziehungsweise, auf einer mg/m2 basis).
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Obwohl Erfahrung mit Menschen verabreicht VESANOID (tretinoin) ist extrem begrenzt, erhöht spontane Abtreibungen und große menschliche fetale Anomalien im Zusammenhang mit der Verwendung von anderen Retinoiden wurden beim Menschen dokumentiert. Gemeldete Mängel umfassen Anomalien des ZNS, des Bewegungsapparates, des äußeren Ohrs, des Auges, des thymus und große Gefäße; und gesichtsdysmorphie, Gaumenspalte und nebenschilddrüsenhormon Mangel. Einige dieser Anomalien waren tödlich. Fälle von IQ-scores weniger als 85, mit oder ohne offensichtliche ZNS-Anomalien, wurden ebenfalls berichtet. Alle Föten, die während der Schwangerschaft exponiert sind, können betroffen sein und zur Zeit es gibt kein vorpartales Mittel, um zu bestimmen, welche Föten betroffen sind und nicht.
eine Wirksame Empfängnisverhütung muss von allen Frauen während der VESANOIDTHERAPIE (tretinoin) und für 1 Monat nach absetzen der Therapie angewendet werden. Empfängnisverhütung muss auch bei Unfruchtbarkeit oder menopause in der Vorgeschichte angewendet werden, es sei denn, eine Hysterektomie wurde durchgeführt. Wann immer eine Empfängnisverhütung erforderlich ist, wird empfohlen, zwei zuverlässige verhütungsformen gleichzeitig anzuwenden, es sei denn, Abstinenz ist die gewählte Methode. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft Auftritt, sollten der Arzt und der patient besprechen, ob es wünschenswert ist, die Schwangerschaft fortzusetzen oder zu beenden.
Patienten Ohne t(15;17) Translokation
Der Beginn der Therapie mit VESANOID (tretinoin) kann auf der morphologischen Diagnose einer akuten promyelozytären Leukämie beruhen. Die Bestätigung der Diagnose von APL sollte durch Nachweis des genetischen markers t(15;17) durch zytogenetische Studien gesucht werden. Wenn diese negativ sind, sollte die PML / RARα - fusion mithilfe molekularer Diagnosetechniken gesucht werden. Die Ansprechrate anderer AML-Subtypen auf VESANOID (tretinoin) wurde nicht nachgewiesen; daher sollten Patienten, denen der genetische marker fehlt, für eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Retinsäure-APL (RA-APL-Syndrom
bei bis zu 25% der mit VESANOID (tretinoin) behandelten Patienten mit APL tritt ein Syndrom auf was tödlich sein kann (siehe boxed WARNINGS und ) REAKTIONEN).
Leukozytose bei Präsentation und sich Schnell Entwickelnde Leukozytose Während VESANOID Behandlung
Siehe boxed WARNUNGEN.
Pseudotumor Cerebri
Retinoide, einschließlich VESANOID (tretinoin), wurden mit pseudotumor cerebri assoziiert (gutartige intrakranielle Hypertonie), insbesondere bei pädiatrischen Patienten. Begleiterscheinung Verwendung anderer Mittel, von denen bekannt ist, dass Sie pseudotumor cerebri/intrakranielle Hypertonie verursachen, wie tetracycline, könnte das Risiko für diesen Zustand erhöhen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN). Frühe Anzeichen und Symptome der pseudotumor cerebri gehören Papillenödem, Kopfschmerzen, übelkeit und Erbrechen, und Sehstörung. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf pseudotumor untersucht werden cerebri und, falls vorhanden, angemessene Pflege sollte gemeinsam mit eingeleitet werden neurologische Beurteilung.
Lipide
Bis zu 60% der Patienten hatten Hypercholesterinämie und / oder Hypertriglyceridämie, die nach Abschluss der Behandlung reversibel waren. Die klinischen Folgen von vorübergehender Erhöhung von Triglyceriden und Cholesterin sind unbekannt, aber venös Thrombose und Myokardinfarkt wurden bei Patienten berichtet, die normalerweise sind ein geringes Risiko für solche Komplikationen.
Testergebnisse für Erhöhte Leberfunktion
Erhöhte leberfunktionstestergebnisse treten bei 50% bis 60% der Patienten während der Behandlung auf. Die Ergebnisse des leberfunktionstests sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht und einem vorübergehenden Entzug von VESANOID (tretinoin) in Betracht gezogen werden, wenn die Testergebnisse das 5-fache der Obergrenze der Normalwerte erreichen. Die meisten dieser Anomalien lösen sich jedoch ohne Unterbrechung des VESANOIDS (tretinoin) oder nach Abschluss der Behandlung auf.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
VESANOID (tretinoin) hat potenziell signifikante toxische Nebenwirkungen bei APL-Patienten. Patient die Therapie sollte bei Anzeichen von Atemwegserkrankungen genau beobachtet werden und/oder Leukozytose (siehe boxed WARNINGS). Unterstützende Pflege für APL-Patienten geeignet, Z. B. blutprophylaxe, sofortige Therapie für die Infektion sollte während der Therapie mit VESANOID (tretinoin) beibehalten werden).
es besteht ein Thromboserisiko (sowohl venös als auch arteriell), das Folgendes beinhalten kann jedes organsystem während des ersten behandlungsmonats (siehe ) REAKTIONEN). Daher sollte bei der Behandlung von Patienten Vorsicht geboten sein mit der Kombination von VESANOID (tretinoin) und antifibrinolytika wie tranexamic Säure, aminocapronsäure oder aprotinin (siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).
die Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu bedienen, kann bei Patienten, die mit VESANOID (tretinoin) behandelt werden, beeinträchtigt sein, insbesondere wenn Schwindel oder starke Kopfschmerzen auftreten.
Mikrodosierte progesteronpräparate ("minipill & quot;) können während der Behandlung mit VESANOID (tretinoin) eine Unzureichende Verhütungsmethode sein).
Labortests
das hämatologische Profil des Patienten, das gerinnungsprofil, die Ergebnisse des leberfunktionstests sowie der Triglycerid-und Cholesterinspiegel sollten Häufig überwacht werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
es wurden Keine langfristigen karzinogenitätsstudien mit tretinoin durchgeführt. In Kurzfristige karzinogenitätsstudien, tretinoin in einer Dosis von 30 mg / kg / Tag (ca. 2-fache der menschlichen Dosis auf mg / m2 - basis) wurde gezeigt, dass die rate von diethylnitrosamin (DEN)-induzierten mausleberadenomen und Karzinomen. Tretinoin war negativ, wenn es in der Ames-und chinesischen hamster-V79-Zelle getestet wurde HGPRT-assays für mutagenität. Ein zweifacher Anstieg des schwesterchromatidaustauschs (SCE) wurde in humanen diploiden Fibroblasten, aber auch in anderen Chromosomen nachgewiesen aberrationstests, einschließlich eines in vitro - Assays in humanen peripheren Lymphozyten und ein in vivo Maus-Mikronukleus-assay zeigte keinen clastogenen oder aneuploidogene Wirkung. Nachteilige Auswirkungen auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit wurden in Studien an Ratten in Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag (ca. 2/3 der menschlichen Dosis auf einer mg/m2 basis). In einer 6-wöchigen Toxikologie-Studie bei Hunden, minimal zu ausgeprägter hodendegeneration, mit erhöhter Anzahl von unreife Spermatozoen, wurden bei 10 mg/kg/Tag beobachtet (etwa 4 mal das äquivalent menschlichen Dosis in mg/m2).
Stillende Mütter
es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen von VESANOID (tretinoin) auftreten können, sollten Mütter die Stillzeit vor der Einnahme dieses Arzneimittels Abbrechen.
Pädiatrische Anwendung
es gibt begrenzte klinische Daten zur pädiatrischen Anwendung von VESANOID (tretinoin). Von 15 pädiatrischen Patienten (Altersgruppe: 1 bis 16 Jahre), die mit VESANOID (tretinoin) behandelt wurden, Betrug die Inzidenz einer vollständigen remission 67%. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr wurden nicht nachgewiesen. Bei einigen pädiatrischen Patienten treten starke Kopfschmerzen und pseudotumor cerebri auf, die zur Linderung eine analgetische Behandlung und eine Lumbalpunktion erfordern. Erhöhte Vorsicht wird bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit schwerer und/oder unerträglicher Toxizität kann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden; die Wirksamkeit und Sicherheit von VESANOID (tretinoin) in Dosen von weniger als 45 mg / m2 / Tag wurde jedoch in der pädiatrischen Bevölkerung nicht bewertet.
Geriatrische Anwendung
der Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien mit VESANOID (tretinoin), 21.4% waren 60 und älter. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Nebenwirkungen
Praktisch alle Patienten leiden unter einer medikamentösen Toxizität, insbesondere Kopfschmerzen, Fieber, Schwäche und Müdigkeit. Diese Nebenwirkungen sind selten dauerhaft oder irreversibel und erfordern normalerweise keine Unterbrechung der Therapie. Einige der unerwünschten Ereignisse treten Häufig bei Patienten mit APL auf, einschließlich Blutungen, Infektionen, gastrointestinalen Blutungen, disseminierter intravaskulärer Koagulation, Lungenentzündung, Septikämie und Hirnblutungen. Im folgenden werden die unerwünschten Ereignisse unabhängig von der arzneimittelbeziehung beschrieben, die bei Patienten beobachtet wurden, die mit VESANOID (tretinoin) behandelt wurden).
Typische Retinoidtoxizität
die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse ähnelten denen, die bei Patienten mit hohen Dosen von vitamin A beschrieben wurden, und beinhalteten Kopfschmerzen (86%), Fieber (83%), Haut - /schleimhauttrockenheit (77%), Knochenschmerzen (77%), übelkeit/Erbrechen (57%), Hautausschlag (54%), Mukositis (26%), pruritus (20%), vermehrtes Schwitzen (20%), Sehstörungen (17%), Augenerkrankungen (17%), Alopezie (14%), Hautveränderungen (14%), veränderte Sehkraft (17%). Sehschärfe (6%), knochenentzündung (3%), gesichtsfelddefekte (3%).
RA-APL-Syndrom
APL-Patienten, die mit VESANOID (tretinoin) behandelt wurden, hatten ein potenziell tödliches Syndrom gekennzeichnet durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Gewichtszunahme, röntgenaufnahme lungeninfiltrate, Pleura - und perikardergüsse, ödeme und Leber, Nieren-und Multiorganversagen. Dieses Syndrom wurde gelegentlich begleitet durch beeinträchtigte myokardiale Kontraktilität und episodische Hypotonie und wurde beobachtet mit oder ohne begleitende Leukozytose. Einige Patienten sind abgelaufen aufgrund progressive Hypoxämie und Multiorganversagen. Das Syndrom tritt im Allgemeinen auf während des ersten behandlungsmonats, wobei einige Fälle nach dem erste Dosis von VESANOID (tretinoin). Das management des Syndroms wurde nicht definiert rigoros, aber hochdosierte Steroide bei den ersten Anzeichen des Syndroms gegeben scheinen Morbidität und Mortalität zu reduzieren. Die Behandlung mit Dexamethason, 10 mg intravenös alle 12 Stunden für 3 Tage oder bis zur Auflösung von Symptome, sollten beim ersten Verdacht auf Symptome unverzüglich eingeleitet werden (eine oder mehrere der folgenden: Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, abnorme brustauskultatorische Befunde oder radiologische Anomalien). Sechzig Prozent oder mehr der behandelten Patienten mit VESANOID (tretinoin) kann aufgrund dieser Symptome hochdosierte Steroide erfordern. Der die Mehrheit der Patienten erfordert keine Beendigung der VESANOID (tretinoin) Therapie während der Behandlung des Syndroms.
Körper als Ganzes
Allgemeine Störungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von VESANOID (tretinoin) und/oder im Zusammenhang mit APL umfassten Unwohlsein (66%), zittern (63%), Blutungen (60%), Infektionen (58%), periphere ödeme (52%), Schmerzen (37%), brustbeschwerden (32%), ödeme (29%), disseminierte intravaskuläre Koagulation (26%), Gewichtszunahme (23%), Reaktionen an der Injektionsstelle (17%), Anorexie (17%), Gewichtsabnahme (17%), Myalgie (14%). flankenschmerzen (9%), Cellulitis (8%), gesichtsödem (6%), flüssigkeitsungleichgewicht (6%), Blässe (6%), lymphstörungen (6%), Azidose (3%), Hypothermie (3%), Aszites (3%).
Erkrankungen der Atemwege
Erkrankungen des Atmungssystems wurden Häufig bei APL-Patienten berichtet. VESANOID (tretinoin). Die meisten dieser Ereignisse sind Symptome des RA-APL-Syndroms (siehe boxed WARNINGS). Atemwegserkrankungen zu den Ereignissen gehörten Erkrankungen der oberen Atemwege (63%), Dyspnoe (60%), Atemwege Insuffizienz (26%), Pleuraerguss (20%), Lungenentzündung (14%), Rasseln (14%), exspiratorisch Keuchen (14%), Erkrankungen der unteren Atemwege (9%), lungeninfiltration Bronchialasthma (3%), Lungenödem (3%), kehlkopfödem (3%), nicht näher bezeichnet Lungenerkrankung (3%).
Ohrenerkrankungen
Ohrenstörungen wurden durchweg berichtet, wobei 23% der Patienten Ohrenschmerzen oder Völlegefühl in den Ohren berichteten. Hörverlust und andere nicht näher bezeichnete ohrstörungen wurden bei 6% der Patienten beobachtet, mit seltenen (<1%) berichten über irreversiblen Hörverlust.
Magen-Darm-Erkrankungen
zu den gi-Störungen gehörten GI-Blutungen (34%), Bauchschmerzen (31%), andere gastrointestinale Störungen (26%), Durchfall (23%), Verstopfung (17%), Dyspepsie (14%), bauchdehnung (11%), hepatosplenomegalie (9%), hepatitis (3%), Geschwür (3%), nicht näher bezeichnete Lebererkrankung (3%).%).
Herz-Kreislauf-und Herzfrequenz-und Rhythmusstörungen
Arrhythmien (23%), Spülung (23%), Hypotonie (14%), Hypertonie (11%), Venenentzündung (11%), Herzinsuffizienz (6%) und für 3% der Patienten: Herzstillstand, Myokardinfarkt, vergrößertes Herz, herzgeräusch, Ischämie, Schlaganfall, Myokarditis, Perikarditis, pulmonale Hypertonie, sekundäre Kardiomyopathie.
Störungen des zentralen und Peripheren Nervensystems und Psychiatrie
Schwindel (20%), Parästhesien (17%), Angstzustände (17%), Schlaflosigkeit (14%), Depressionen (14%), Verwirrtheit (11%), Hirnblutungen (9%), intrakranielle Hypertonie (9%), Erregung (9%), Halluzination (6%) Und für 3% der Patienten: abnormaler Gang, Agnosie, Aphasie, asterixis, kleinhirnödem, kleinhirnerkrankungen, Krämpfe, Koma, ZNS-depression, Dysarthrie, Enzephalopathie, Gesichtslähmung, Hemiplegie, hyporeflexie, hypotaxie, kein lichtreflex, neurologische Reaktion, rückenmarksstörung, Tremor, beinschwäche, Bewusstlosigkeit, Demenz, Vergesslichkeit, Schläfrigkeit, langsame Sprache.
Erkrankungen des Harnsystems
Niereninsuffizienz (11%), Dysurie (9%), akutes Nierenversagen (3%), Miktionsfrequenz (3%), renale tubuläre Nekrose (3%), vergrößerte Prostata (3%).
Verschiedene Unerwünschte Ereignisse
es wurden Vereinzelte Fälle von erythema nodosum, basophilie und hyperhistaminämie, Sweet-Syndrom, organomegalie, Hyperkalzämie, Pankreatitis und myositis berichtet.
zusätzliche Nebenwirkungen, die mit VESANOID (tretinoin) Berichtet wurden
Herz-Kreislauf
Fälle von Thrombose (sowohl venös als auch arteriell) an verschiedenen stellen (Z., zerebrovaskulärer Unfall< / A>, Myokardinfarkt, niereninfarkt) wurden berichtet selten (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: allgemein).
Hämatologisch
Seltene Fälle von Thrombozytose wurden berichtet.
Haut
genitalgeschwüre
Verschiedene Unerwünschte Ereignisse
es wurden Seltene Fälle von Vaskulitis berichtet, die überwiegend die Haut betreffen.
Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN
es liegen nur Begrenzte klinische Daten zu möglichen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln vor.
Arzneimittel, die vom Hepatischen P450-System Metabolisiert werden
da VESANOID (tretinoin) durch das hepatische P450-system metabolisiert wird, besteht die Möglichkeit einer Veränderung der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten, denen begleitmedikamente verabreicht werden, die ebenfalls Induktoren oder Inhibitoren dieses Systems sind. Medikamente, die im Allgemeinen hepatische P450-Enzyme induzieren, umfassen rifampicin, Glukokortikoide, phenobarbital und pentobarbital. Medikamente, die im Allgemeinen hepatische P450-Enzyme hemmen, umfassen Ketoconazol, Cimetidin, erythromycin, verapamil, diltiazem und Cyclosporin. Bis heute gibt es keine Daten, die darauf hindeuten, dass die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente die Wirksamkeit oder Toxizität von VESANOID (tretinoin) erhöht oder verringert).
Mittel, von denen Bekannt ist, dass Sie Pseudotumor Cerebri/Intrakranielle Hypertonie Verursachen (Wie wie Tetracycline)
VESANOID (tretinoin) kann pseudotumor cerebri/intrakranielle Hypertonie verursachen. Begleiterscheinung Verabreichung von VESANOID (tretinoin) und Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass Sie pseudotumor cerebri/intrakranial verursachen auch Bluthochdruck kann das Risiko für diesen Zustand erhöhen (siehe WARNUNGEN).
Vitamin A
wie bei anderen Retinoiden darf VESANOID (tretinoin) nicht in Kombination mit vitamin A verabreicht werden, da sich die Symptome einer Hypervitaminose A verschlimmern können.
Antifibrinolytika (wie Tranexaminsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin)
Fälle von tödlichen thrombotischen Komplikationen wurden bei Patienten selten berichtet gleichzeitig mit VESANOID (tretinoin) und antifibrinolytika behandelt. Daher, Vorsicht ist geboten, wenn VESANOID (tretinoin) gleichzeitig mit diesen verabreicht wird Agenten (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: allgemein).
Wirkung von Lebensmitteln
es liegen Keine Daten zur Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Resorption von VESANOID (tretinoin) vor. Es hat sich gezeigt, dass die absorption von Retinoiden als Klasse erhöht ist, wenn Sie zusammen mit der Nahrung eingenommen wird.
Praktisch alle Patienten leiden unter einer medikamentösen Toxizität, insbesondere Kopfschmerzen, Fieber, Schwäche und Müdigkeit. Diese Nebenwirkungen sind selten dauerhaft oder irreversibel und erfordern normalerweise keine Unterbrechung der Therapie. Einige der unerwünschten Ereignisse treten Häufig bei Patienten mit APL auf, einschließlich Blutungen, Infektionen, gastrointestinalen Blutungen, disseminierter intravaskulärer Koagulation, Lungenentzündung, Septikämie und Hirnblutungen. Im folgenden werden die unerwünschten Ereignisse unabhängig von der arzneimittelbeziehung beschrieben, die bei Patienten beobachtet wurden, die mit VESANOID (tretinoin) behandelt wurden).
Typische Retinoidtoxizität
die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse ähnelten denen, die bei Patienten mit hohen Dosen von vitamin A beschrieben wurden, und beinhalteten Kopfschmerzen (86%), Fieber (83%), Haut - /schleimhauttrockenheit (77%), Knochenschmerzen (77%), übelkeit/Erbrechen (57%), Hautausschlag (54%), Mukositis (26%), pruritus (20%), vermehrtes Schwitzen (20%), Sehstörungen (17%), Augenerkrankungen (17%), Alopezie (14%), Hautveränderungen (14%), veränderte Sehkraft (17%). Sehschärfe (6%), knochenentzündung (3%), gesichtsfelddefekte (3%).
RA-APL-Syndrom
APL-Patienten, die mit VESANOID (tretinoin) behandelt wurden, hatten ein potenziell tödliches Syndrom gekennzeichnet durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Gewichtszunahme, röntgenaufnahme lungeninfiltrate, Pleura - und perikardergüsse, ödeme und Leber, Nieren-und Multiorganversagen. Dieses Syndrom wurde gelegentlich begleitet durch beeinträchtigte myokardiale Kontraktilität und episodische Hypotonie und wurde beobachtet mit oder ohne begleitende Leukozytose. Einige Patienten sind abgelaufen aufgrund progressive Hypoxämie und Multiorganversagen. Das Syndrom tritt im Allgemeinen auf während des ersten behandlungsmonats, wobei einige Fälle nach dem erste Dosis von VESANOID (tretinoin). Das management des Syndroms wurde nicht definiert rigoros, aber hochdosierte Steroide bei den ersten Anzeichen des Syndroms gegeben scheinen Morbidität und Mortalität zu reduzieren. Die Behandlung mit Dexamethason, 10 mg intravenös alle 12 Stunden für 3 Tage oder bis zur Auflösung von Symptome, sollten beim ersten Verdacht auf Symptome unverzüglich eingeleitet werden (eine oder mehrere der folgenden: Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, abnorme brustauskultatorische Befunde oder radiologische Anomalien). Sechzig Prozent oder mehr der behandelten Patienten mit VESANOID (tretinoin) kann aufgrund dieser Symptome hochdosierte Steroide erfordern. Der die Mehrheit der Patienten erfordert keine Beendigung der VESANOID (tretinoin) Therapie während der Behandlung des Syndroms.
Körper als Ganzes
Allgemeine Störungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von VESANOID (tretinoin) und/oder im Zusammenhang mit APL umfassten Unwohlsein (66%), zittern (63%), Blutungen (60%), Infektionen (58%), periphere ödeme (52%), Schmerzen (37%), brustbeschwerden (32%), ödeme (29%), disseminierte intravaskuläre Koagulation (26%), Gewichtszunahme (23%), Reaktionen an der Injektionsstelle (17%), Anorexie (17%), Gewichtsabnahme (17%), Myalgie (14%). flankenschmerzen (9%), Cellulitis (8%), gesichtsödem (6%), flüssigkeitsungleichgewicht (6%), Blässe (6%), lymphstörungen (6%), Azidose (3%), Hypothermie (3%), Aszites (3%).
Erkrankungen der Atemwege
Erkrankungen des Atmungssystems wurden Häufig bei APL-Patienten berichtet. VESANOID (tretinoin). Die meisten dieser Ereignisse sind Symptome des RA-APL-Syndroms (siehe boxed WARNINGS). Atemwegserkrankungen zu den Ereignissen gehörten Erkrankungen der oberen Atemwege (63%), Dyspnoe (60%), Atemwege Insuffizienz (26%), Pleuraerguss (20%), Lungenentzündung (14%), Rasseln (14%), exspiratorisch Keuchen (14%), Erkrankungen der unteren Atemwege (9%), lungeninfiltration Bronchialasthma (3%), Lungenödem (3%), kehlkopfödem (3%), nicht näher bezeichnet Lungenerkrankung (3%).
Ohrenerkrankungen
Ohrenstörungen wurden durchweg berichtet, wobei 23% der Patienten Ohrenschmerzen oder Völlegefühl in den Ohren berichteten. Hörverlust und andere nicht näher bezeichnete ohrstörungen wurden bei 6% der Patienten beobachtet, mit seltenen (<1%) berichten über irreversiblen Hörverlust.
Magen-Darm-Erkrankungen
zu den gi-Störungen gehörten GI-Blutungen (34%), Bauchschmerzen (31%), andere gastrointestinale Störungen (26%), Durchfall (23%), Verstopfung (17%), Dyspepsie (14%), bauchdehnung (11%), hepatosplenomegalie (9%), hepatitis (3%), Geschwür (3%), nicht näher bezeichnete Lebererkrankung (3%).%).
Herz-Kreislauf-und Herzfrequenz-und Rhythmusstörungen
Arrhythmien (23%), Spülung (23%), Hypotonie (14%), Hypertonie (11%), Venenentzündung (11%), Herzinsuffizienz (6%) und für 3% der Patienten: Herzstillstand, Myokardinfarkt, vergrößertes Herz, herzgeräusch, Ischämie, Schlaganfall, Myokarditis, Perikarditis, pulmonale Hypertonie, sekundäre Kardiomyopathie.
Störungen des zentralen und Peripheren Nervensystems und Psychiatrie
Schwindel (20%), Parästhesien (17%), Angstzustände (17%), Schlaflosigkeit (14%), Depressionen (14%), Verwirrtheit (11%), Hirnblutungen (9%), intrakranielle Hypertonie (9%), Erregung (9%), Halluzination (6%) Und für 3% der Patienten: abnormaler Gang, Agnosie, Aphasie, asterixis, kleinhirnödem, kleinhirnerkrankungen, Krämpfe, Koma, ZNS-depression, Dysarthrie, Enzephalopathie, Gesichtslähmung, Hemiplegie, hyporeflexie, hypotaxie, kein lichtreflex, neurologische Reaktion, rückenmarksstörung, Tremor, beinschwäche, Bewusstlosigkeit, Demenz, Vergesslichkeit, Schläfrigkeit, langsame Sprache.
Erkrankungen des Harnsystems
Niereninsuffizienz (11%), Dysurie (9%), akutes Nierenversagen (3%), Miktionsfrequenz (3%), renale tubuläre Nekrose (3%), vergrößerte Prostata (3%).
Verschiedene Unerwünschte Ereignisse
es wurden Vereinzelte Fälle von erythema nodosum, basophilie und hyperhistaminämie, Sweet-Syndrom, organomegalie, Hyperkalzämie, Pankreatitis und myositis berichtet.
zusätzliche Nebenwirkungen, die mit VESANOID (tretinoin) Berichtet wurden
Herz-Kreislauf
Fälle von Thrombose (sowohl venös als auch arteriell) an verschiedenen stellen (Z., zerebrovaskulärer Unfall< / A>, Myokardinfarkt, niereninfarkt) wurden berichtet selten (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: allgemein).
Hämatologisch
Seltene Fälle von Thrombozytose wurden berichtet.
Haut
genitalgeschwüre
Verschiedene Unerwünschte Ereignisse
es wurden Seltene Fälle von Vaskulitis berichtet, die überwiegend die Haut betreffen.
bei überdosierung mit VESANOID (tretinoin) reversible Anzeichen einer Hypervitaminose A (Kopfschmerzen, übelkeit, Erbrechen, mukokutane Symptome) können auftreten. Das maximal tolerierte Dosierung bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder soliden Tumoren Betrug 195 mg/m2/Tag. Die maximal tolerierte Dosis bei pädiatrischen Patienten war niedriger bei 60 mg/m2/Tag. Eine überdosierung mit anderen Retinoiden wurde mit vorübergehenden Kopfschmerzen in Verbindung gebracht, Gesichtsrötung, cheilosis, Bauchschmerzen, Schwindel und Ataxie. Diese Symptome haben sich schnell ohne offensichtliche resteffekte aufgelöst.
es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer überdosierung; es ist jedoch wichtig, dass der patient in einer speziellen hämatologischen Einheit behandelt wird.
Tretinoin Aktivität ist in Erster Linie aufgrund der übergeordneten Droge. In der menschlichen Pharmakokinetik Studien, oral verabreichtes Medikament wurde gut in den systemischen Kreislauf absorbiert, mit etwa zwei Dritteln des verabreichten radiolabels, das in der Urin. Die Terminale eliminationshalbwertszeit von tretinoin nach der ersten Dosierung null.5 bis 2 Stunden bei Patienten mit APL. Es gibt Hinweise darauf, dass tretinoin induziert sein eigener Stoffwechsel. Plasma-tretinoin-Konzentrationen nehmen im Durchschnitt auf ein Drittel ab Ihres Tages 1 Werte während 1 Woche der kontinuierlichen Therapie. Meine ± SD peak tretinoin Konzentrationen sank von 394 89 auf 138 & plusmn; 139 ng / mL, während die Fläche unter der Kurve (AUC) Werte sank von 537 ± 191 ng·h/mL 249 ± 185 ng·h/mL bei 45 mg/m2 die tägliche Dosierung in 7 APL Patient. Erhöhung der Dosis auf & quot;richtig & quot; für diese änderung hat nicht erhöhte Reaktion.
Absorption
eine einzelne orale Dosis von 45 mg/m2 (~80 mg) an APL-Patienten führte zu ein mean-SD-peak tretinoin Konzentration von 347 ± 266 ng/mL. Zeit zu erreichen die spitzenkonzentration lag zwischen 1 und 2 Stunden.
Verteilung
das scheinbare Verteilungsvolumen von tretinoin wurde nicht bestimmt. Tretinoin ist mehr als 95% im plasma gebunden, hauptsächlich an albumin. Die Plasmaproteinbindung bleibt über den Konzentrationsbereich von 10 bis 500 ng/mL konstant.
Stoffwechsel
Tretinoin-Metaboliten wurden in plasma und Urin identifiziert. Cytochrom P450-Enzyme wurden am oxidativen Metabolismus von tretinoin beteiligt. Metaboliten 13-cis-Retinsäure, 4-oxo trans - Retinsäure, 4-oxo-cis-Retinsäure und 4-oxo trans - Retinsäure glucuronid. In APL-Patienten, tägliche Verabreichung einer 45 mg/m2 - Dosis von tretinoin führte zu einem etwa zehnfachen Anstieg der Harnausscheidung von 4-oxo trans retinsäureglucuronid nach 2 bis 6 Wochen kontinuierlicher Dosierung, im Vergleich zu Basiswerten.
Ausscheidung
Studien mit radioaktiv markiertem Arzneimittel haben gezeigt, dass nach der oralen Verabreichung von 2.75 und 50 mg tretinoin-Dosen, mehr als 90% der Radioaktivität wurden im Urin und Kot zurückgewonnen. Basierend auf Daten von 3 Probanden wurden innerhalb von 72 Stunden ungefähr 63% der Radioaktivität im Urin und 31% innerhalb von 6 Tagen im Kot wiederhergestellt.
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