Busulfex

Darreichungsformen Und Stärken

BUSULFEX Injektion wird als klare, farblose geliefert, steril, Lösung in 10 mL einwegfläschchen mit 60 mg busulfan in einer Konzentration von 6 mg pro mL nur zur intravenösen Anwendung.

BUSULFEX ist als sterile Lösung in 10 mL verpackt Einweg - klarglasfläschchen mit je 60 mg busulfan zu einem Konzentration von 6 mg pro mL zur intravenösen Anwendung, NDC 59148-047-90.

BUSULFEX wird als einheitskarton mit acht Durchstechflaschen verteilt NDC 59148-047-91.

Lagerung Und Handhabung

Ungeöffnete Durchstechflaschen von BUSULFEX müssen unter gekühlte Bedingungen zwischen 2°C bis 8°C (36°F bis 46°F).

BUSULFEX verdünnt in 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 5% Dextrose Injektion, USP ist stabil bei Raumtemperatur (25°C) für bis zu 8 Stunden, aber die infusion muss innerhalb dieser Zeit abgeschlossen sein.

BUSULFEX verdünnt in 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP ist stabil bei gekühlten Bedingungen (2°C bis 8°C) für bis zu 12 Stunden, aber die die infusion muss innerhalb dieser Zeit abgeschlossen sein.

BUSULFEX ist ein zytotoxisches Medikament. Folgen Sie anwendbaren speziellen Handhabungs-und entsorgungsverfahren.

Vertrieben und Vermarktet von: Otsuka America Pharma, Inc. Rockville, MD 20850. Hergestellt von: Patheon Manufacturing Services LLC, Greenville, NC 27834 Oder Baxter Oncology GmbH, 33790 Halle, Westfalen, Deutschland. Revisd: Juni 2017

BUSULFEX ist zur Verwendung in Kombination mit Cyclophosphamid als konditionierungsschema vor der allogenen hämatopoetischen vorläuferzelltransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie.

Informationen zur Anfangsdosierung

• BUSULFEX in Kombination mit Cyclophosphamid Verabreichen als konditionierungsschema vor Knochenmark oder peripherem blutvorläufer zellersatz. Für Patienten mit einem Gewicht von mehr als 12 kg, die empfohlenen Dosen sind:
  • BUSULFEX 0.8 mg pro kg (ideales Körpergewicht oder tatsächlicher Körper Gewicht, je nachdem, welcher Wert niedriger ist) intravenös über einen zentralen Venenkatheter als zweistündige infusion alle sechs Stunden an vier aufeinanderfolgenden Tagen für insgesamt 16 Dosen (an den Tagen -7, -6, -5 und -4).
  • Cyclophosphamid 60 mg pro kg intravenös als eine Stunde infusion an jedem von zwei Tagen beginnt nicht früher als sechs Stunden nach der 16_th Dosis von BUSULFEX (Tage -3 und-2).
  • hämatopoetische Vorläuferzellen am Tag 0 Verabreichen.
• Prämedikate Patienten mit Antikonvulsiva (e.g., Benzodiazepine, phenytoin, Valproinsäure oder levetiracetam) zur Vorbeugung von Anfällen berichtet mit der Verwendung von hochdosiertem BUSULFEX. Antikonvulsiva verabreichen 12 Stunden vor BUSULFEX bis 24 Stunden nach der letzten Dosis BUSULFEX.
• Verabreichen Sie Antiemetika vor der ersten Dosis von BUSULFEX und weiter auf einem festen Zeitplan durch BUSULFEX Verwaltung.
• BUSULFEX Abstand am besten vorhergesagt, wenn die BUSULFEX die Dosis wird basierend auf dem angepassten idealen Körpergewicht verabreicht. Dosierung BUSULFEX basiert auf das tatsächliche Körpergewicht, ideales Körpergewicht oder andere Faktoren können produzieren signifikante Unterschiede in der BUSULFEX-clearance bei mageren, normalen und fettleibigen Patient.
  • Berechnen Sie das ideale Körpergewicht (IBW) wie folgt (Höhe in cm und Gewicht in kg):

Männer: IBW (kg) = 50 + 0,91 x (Größe in cm -152)

Frauen: IBW (kg) = 45 + 0,91 x (Größe in cm -152)

• für fettleibige oder schwer fettleibige Patienten, base BUSULFEX Dosierung auf angepasstes Idealgewicht (AIBW):

AIBW= IBW + 0.25 x (Tatsächliches Gewicht-IBW).

Vorsichtsmaßnahmen bei der Zubereitung und Verabreichung

verwenden Sie keine POLYCARBONAT-SPRITZEN ODER POLYCARBONAT FILTERNADELN MIT BUSULFEX.

Verwenden Sie eine Verwaltung mit nur noch minimalen hold-up Volumen (2-5 cc) für die Produktverwaltung.

BUSULFEX ist ein zytotoxisches Medikament. Folgen Sie anwendbaren speziellen Handhabungs-und entsorgungsverfahren. Hautreaktionen können bei versehentlichem auftreten auftreten Exposition. Verwenden Sie Handschuhe, wenn Sie BUSULFEX vorbereiten. Wenn BUSULFEX oder verdünnt BUSULFEX Lösung kontaktiert die Haut oder Schleimhaut, waschen Sie die Haut oder Schleimhaut gründlich mit Wasser.

Überprüfen Sie parenterale Arzneimittel visuell auf Partikel Materie und Verfärbung vor der Verabreichung der Lösung und container ermöglichen. Nicht verwenden, wenn Partikel in der BUSULFEX-Durchstechflasche zu sehen sind.

Präparat zur Intravenösen Verabreichung

BUSULFEX muss vor der intravenösen infusion verdünnt werden entweder mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion USP (normale Kochsalzlösung) oder 5% Dextrose Injektion, USP (D5W). Die verdünnungsmenge sollte das 10-fache des Volumens von BUSULFEX, so dass die endkonzentration von busulfan etwa 0,5 mg beträgt pro mL. Die Berechnung der Dosis für einen 70 kg schweren Patienten würde wie folgt durchgeführt folgt:

(70 kg patient) x (0,8 mg pro kg) & teilen; (6 mg pro mL) =9,3 mL BUSULFEX (56 mg Gesamtdosis).

Um die endgültige Infusionslösung vorzubereiten, fügen Sie 9,3 mL hinzu BUSULFEX auf 93 mL Verdünnungsmittel (normale Kochsalzlösung oder D5W), wie unten berechnet:

(9,3 mL BUSULFEX) x (10) = 93 mL eines der beiden Verdünnungsmittel plus die 9,3 mL BUSULFEX ergeben eine endkonzentration von busulfan von 0,54 mg pro mL (9,3 mL x 6 mg pro mL ÷ 102.3 mL = 0.54 mg pro mL).

Alle transferverfahren erfordern die strikte Einhaltung von aseptischen Techniken, vorzugsweise unter Verwendung einer vertikalen laminar flow safety hood während tragen von Handschuhen und Schutzkleidung.

Den BUSULFEX NICHT in einen intravenösen Beutel geben oder großvolumige Spritze, die keine normale Kochsalzlösung oder D5W enthält. fügen Sie Immer die BUSULFEX zum Verdünnungsmittel, nicht das Verdünnungsmittel zum BUSULFEX. Gründlich mischen durch mehrmals umkehren.

Infusionspumpen sollten verwendet werden, um das verdünnte zu verabreichen BUSULFEX Lösung. Stellen Sie die Durchflussrate der Pumpe ein, um die gesamte verschriebene BUSULFEX-Dosis über zwei Stunden. Vor und nach jeder infusion, Spülen Sie die innenwellkatheterleitung mit etwa 5 mL 0,9% Natrium Chlorid Injektion, USP oder 5% Dextrose Injektion, USP. Nicht infundieren gleichzeitig mit einer anderen intravenösen Lösung unbekannter Verträglichkeit. WARNUNG: EINE SCHNELLE INFUSION VON BUSULFEX WURDE NICHT GETESTET UND WIRD NICHT EMPFOHLEN.

BUSULFEX ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte von kontraindiziert überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Die folgenden Warnungen beziehen sich auf verschiedene physiologische Auswirkungen von BUSULFEX bei der Einstellung der allogenen transplantation.

Myelosuppression

Die häufigste schwerwiegende Folge der Behandlung mit BUSULFEX in der empfohlenen Dosis und Zeitplan verlängert myelosuppression, auftreten bei allen Patienten (100%). Schwere granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie oder eine Kombination davon kann sich entwickeln. Hematopoietic progenitor cell transplantation ist erforderlich, um potenziell tödliche Komplikationen der Krankheit zu verhindern myelosuppression. Überwachen Sie das vollständige Blutbild, einschließlich der weißen Blutkörperchen Differentiale und quantitative thrombozytenzahlen täglich während der Behandlung und bis zum Einzug demonstriert wird. Absolut neutrophilenzahl unter 0 gesunken.5x10₉/L bei einem median von 4 Tagen posttransplantation bei 100% der Patienten, die in der klinischen Studie BUSULFEX behandelt wurden. Der absolute neutrophilenzahl erholte sich bei einem median von 13 Tagen nach allogenem transplantation bei prophylaktischem G-CSF bei der Mehrzahl der Patienten. Thrombozytopenie (weniger als 25.000 / mm & sup3; oder thrombozytentransfusion erforderlich) trat bei einem median von 5-6 Tagen bei 98% der Patienten auf. Anämie (Hämoglobin weniger als 8.0 g / dL) traten bei 69% der Patienten auf. Verwenden Sie Antibiotika-Therapie und Thrombozyten und Unterstützung der roten Blutkörperchen, wenn medizinisch angezeigt.

Anfälle

Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die hochdosiertes orales busulfan in Dosen, die plasmamedikamentspiegel ähnlich denen produzieren erreicht nach der empfohlenen Dosierung von BUSULFEX. Trotz Prophylaxe Therapie mit phenytoin, ein Anfall (1/42 Patienten) wurde während einer klinische Studie zur autologen transplantation von BUSULFEX. Diese episode trat auf während des Cyclophosphamid-Teils des konditionierungsschemas 36 Stunden danach die Letzte BUSULFEX-Dosis. Initiieren Sie die phenytoin-Therapie oder eine andere alternative antikonvulsive prophylaktische Therapie (e.g., Benzodiazepine, Valproinsäure oder levetiracetam) vor der BUSULFEX-Behandlung. Vorsicht walten lassen bei der Verabreichung der empfohlenen Dosis von BUSULFEX an Patienten mit einer Vorgeschichte von einer anfallsstörung oder einem kopftrauma oder von Personen, die andere Symptome erhalten epileptogene Medikamente.

Hepatische Veno-Okklusive Erkrankung (HVOD)

Aktuelle Literatur legt nahe, dass hohe busulfan Bereich unter die Plasmakonzentration und zeitkurve (AUC) Werte (größer als 1.500 μM• min) kann mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HVOD verbunden sein. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, größer oder gleich drei Zyklen der Chemotherapie oder eine Vorherige vorläuferzelltransplantation können bei ein erhöhtes Risiko, HVOD mit der empfohlenen BUSULFEX-Dosis zu entwickeln und Behandlungsschema. Basierend auf klinischen Untersuchungen und Laborbefunden wurde HVOD diagnostiziert bei 8% (5/61) der mit BUSULFEX behandelten Patienten im Rahmen von allogenen transplantation, war in 2/5 Fällen tödlich (40%) und ergab eine gesamtmortalität von HVOD in der gesamten Studienpopulation von 2/61 (3%).Drei der fünf Patienten, bei denen HVOD diagnostiziert wurde, wurden retrospektiv gefunden, um die Jones' Suchkriterien. Die Inzidenz von HVOD berichtet in der Literatur aus dem randomisierten, kontrollierte Studien war 7.7%-12%. Überwachen Sie serum-Transaminasen, alkalische phosphatase und bilirubin täglich durch BMT Tag +28 zu erkennen Hepatotoxizität, die den Beginn von HVOD ankündigen kann.

Embryo-fetale Toxizität

BUSULFEX kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einem verabreicht wird schwangere Frau basierend auf Tierdaten. Busulfan war teratogen bei Mäusen, Ratten, und Kaninchen. Das Lösungsmittel, DMA, kann auch fetalen Schaden verursachen, wenn es einem verabreicht wird schwangere Frau basierend auf befunden bei Tieren. Beraten Sie schwangere Frauen über das Potenzial Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen und Männer von Fortpflanzungspotential zu verwenden wirksame Empfängnisverhütung während und nach der Behandlung mit BUSULFEX.

Herztamponade

Herztamponade wurde bei pädiatrischen Patienten berichtet mit Thalassämie (8/400 oder 2% in einer Serie), die hohe Dosen von oralen busulfan und Cyclophosphamid als vorbereitungsschema für hämatopoetische vorläuferzelltransplantation. Sechs der acht Kinder starben und zwei waren gespeichert durch schnelle perikardiozentese. Bauchschmerzen und Erbrechen gingen der tamponade bei den meisten Patienten. Auf Anzeichen und Symptome überwachen, umgehend bewerten und behandeln, wenn herztamponade vermutet wird.

Bronchopulmonale Dysplasie

Bronchopulmonale Dysplasie mit Lungenfibrose ist ein seltene, aber schwerwiegende Komplikation nach chronischer busulfan-Therapie. Durchschnittlich Beginn der Symptome ist 4 Jahre nach der Therapie (Bereich 4 Monate bis 10 Jahre).

Zelluläre Dysplasie

Busulfan kann zelluläre Dysplasie in vielen Organen verursachen. Zytologische Anomalien, die durch riesige, hyperchromatische Kerne gekennzeichnet sind, waren berichtet in Lymphknoten, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Nebennieren, Leber, Lunge und Knochenmark. Diese zytologische Dysplasie kann schwer genug sein, um Schwierigkeiten zu verursachen bei der interpretation von exfoliativen zytologischen Untersuchungen der Lunge, Blase, Brust und Gebärmutterhals.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Busulfan ist ein mutagen und ein clastogen. In in vitro tests es verursacht Mutationen in Salmonella typhimurium und Drosophila melanogaster. Durch busulfan induzierte chromosomenaberrationen wurden berichtet in vivo (Ratten, Mäuse, Hamster und Menschen) und in vitro (nagetier und menschliche Zellen). Die intravenöse Gabe von busulfan (48 mg/kg, gegeben als zweiwöchige Dosen von 12 mg / kg oder 30% der gesamten BUSULFEX-Dosis auf mg / m² - basis) es wurde gezeigt, dass die Inzidenz von Thymian-und Ovarialtumoren bei Mäusen zunimmt.

Busulfan erschöpfte Eizellen weiblicher Ratten und induzierte Sterilität bei männlichen Ratten und hamstern. Das Lösungsmittel DMA kann auch die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Eine DMA-Tagesdosis von 0,45 g / kg / Tag, die Ratten neun Tage lang verabreicht wurde (entspricht 44% der Tagesdosis von DMA in der empfohlenen Dosis von BUSULFEX auf einem mg / m & sup2; basis) signifikant verringerte Spermatogenese bei Ratten. Einzelzimmer subkutane Dosis von 2,2 g / kg (27% der gesamten in BUSULFEX enthaltenen DMA-Dosis auf einer mg / m-basis) vier Tage nach der Befruchtung beendet Schwangerschaft in 100% der getestete Hamster.

Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

BUSULFEX kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einem verabreicht wird schwangere Frau basierend auf Tierdaten. Busulfan war teratogen bei Mäusen, Ratten, und Kaninchen nach der Verabreichung während der Organogenese. Das Lösungsmittel DMA, kann auch fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bei Ratten, DMA Dosen von ungefähr 40% der täglichen Dosis von DMA in der BUSULFEX-Dosis auf a mg / m & sup2; basis während der Organogenese gegeben verursacht signifikante Entwicklungs Anomalien. Es liegen keine menschlichen Daten vor, die die Drogen-assoziiertes Risiko. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen sind unbekannt. Allerdings der hintergrund Risiko in der US-Allgemeinbevölkerung von schweren Geburtsfehlern ist 2-4% und von Fehlgeburten ist 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Tierdaten

Nach Verabreichung während der Organogenese bei Tieren, busulfan verursachte Fehlbildungen und Anomalien, einschließlich signifikanter Veränderungen im Bewegungsapparat, körpergewichtszunahme und Größe. Bei schwangeren Ratten, busulfan produzierte Sterilität bei männlichen und weiblichen Nachkommen aufgrund der fehlen von Keimzellen in den Hoden und Eierstöcken. Das Lösungsmittel DMA, verabreicht an Ratten in Dosen von 400 mg / kg / Tag (etwa 40% der Tagesdosis von DMA in der BUSULFEX-Dosis auf mg / m & sup2; - basis) während der Organogenese verursacht signifikante entwicklungsanomalien. Die auffälligsten Anomalien waren anasarca, Gaumenspalte, wirbelanomalien, rippenanomalien und schwerwiegende Anomalien der Gefäße des Herzens.

Stillzeit

Risikoübersicht

Es ist nicht bekannt, ob BUSULFEX im menschlichen Milch. Weil viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und wegen der Potenzial für tumorigenität für busulfan in human-und Tierstudien gezeigt, beenden Sie das stillen während der Behandlung mit BUSULFEX.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Weibchen

BUSULFEX kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einem verabreicht wird schwanger. Beraten Frauen von reproduktives Potenzial zur wirksamen Empfängnisverhütung während und nach Behandlung mit BUSULFEX.

Männchen

BUSULFEX kann Spermatozoen und Hodengewebe schädigen, was zu möglichen genetischen fetalen Anomalien führt. Männer mit weiblichen sexuellen Partner des fortpflanzungspotentials sollten eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden während und nach der Behandlung mit BUSULFEX.

Unfruchtbarkeit

Weibchen

Ovarialsuppression und Amenorrhoe treten Häufig bei prämenopausale Frauen, die sich einer chronischen, niedrig dosierten busulfan-Therapie für chronische myeloische Leukämie.

Männchen

Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie waren berichtet bei männlichen Patienten.

Pädiatrische Anwendung

Die Wirksamkeit von BUSULFEX bei der Behandlung von CML hat nicht speziell bei pädiatrischen Patienten untersucht. Eine open-label -, unkontrollierte Studie bewertete die Pharmakokinetik von BUSULFEX in 24 pädiatrischen Patienten, die BUSULFEX als Teil eines verabreichten konditionierungsschemas erhalten vor der hämatopoetischen vorläuferzelltransplantation für eine Vielzahl von Maligne hämatologische (N=15) oder nichtmalignante Erkrankungen (N=9). Patienten reichten in der Alter von 5 Monaten bis 16 Jahren (median 3 Jahre).

BUSULFEX Dosierung wurde gezielt, um einen Bereich unter der plasmakonzentrationskurve (AUC) von 900-1350 μM & bull; min mit einer Anfangsdosis 0,8 mg pro kg oder 1,0 mg pro kg (basierend auf ABW), wenn der patient größer war als 4 oder weniger als oder gleich 4 Jahren. Die Dosis wurde angepasst basierend auf der Plasmakonzentration nach Abschluss der Dosis 1.

Die Patienten erhielten BUSULFEX-Dosen alle sechs Stunden als zweistündige infusion über vier Tage für insgesamt 16 Dosen, gefolgt von Cyclophosphamid 50 mg pro kg einmal täglich für vier Tage. Nach einem Ruhetag hämatopoetische Vorläuferzellen wurden infundiert. Alle Patienten erhielten phenytoin als Anfall - Prophylaxe. Die Ziel-AUC (900-1350±5% μM•min) für BUSULFEX erreicht wurde bei einer Dosis 1 in 71% (17/24) der Patienten. Pharmakokinetische stationäre Tests durchgeführt bei Dosis 9 und 13. BUSULFEX-Werte Lagen im Zielbereich für 21 von 23 auswertbaren Patienten.

Alle 24 Patienten erlebten Neutropenie (absolut neutrophilenzahl weniger als 0, 5x10₉ / L) und Thrombozytopenie (Thrombozyten Transfusionen oder Thrombozytenzahl weniger als 20.000 / mm & sup3;). Neunundsiebzig Prozent (19/24) von Patienten mit lymphopenie (absolute lymphozytenzahl weniger als 0, 1x109). Bei 23 Patienten erholte sich der ANC auf mehr als 0, 5x10₉/L (Mediane Zeit bis Erholung = BMT-Tag +13; Bereich = BMT-Tag +9 bis +22). Ein patient, der am Tag starb +20 hatte nicht zu einem ANC erholt > 0, 5x10₉ / L.

Vier (17%) Patienten starben während der Studie. Zwei Patienten starb innerhalb von 28 Tagen nach der Transplantation; einer mit Lungenentzündung und kapillarleck Syndrom und das andere mit Lungenentzündung und veno-okklusiver Erkrankung. Zwei Patienten starb vor Tag 100; einer aufgrund einer fortschreitenden Krankheit und einer aufgrund von Multiorganversagen.

Nebenwirkungen wurden bei allen 24 Patienten während der Studienzeitraum (BMT-Tag -10 bis BMT-Tag +28) oder die überwachung nach der Studie Zeitraum (Tag +29 bis +100). Dazu gehörten Erbrechen (100%), übelkeit (83%), stomatitis (79%), HVOD (21%), graft-versus-host-Krankheit (GVHD) (25%), und Lungenentzündung (21%).

Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studie mit 24 Patienten, a das empfohlene Dosierungsschema von BUSULFEX bei pädiatrischen Patienten wird in der folgende Dosierung Nomogramm:

Simulationen, basierend auf einer pädiatrischen population pharmakokinetische Modell zeigen, dass etwa 60% der pädiatrischen Patienten wird eine Ziel-BUSULFEX-Exposition (AUC) zwischen 900 und 1350 μM•min erreichen mit der ersten Dosis von BUSULFEX unter Verwendung dieses dosiernomogramms. Therapeutische Droge überwachung und Dosisanpassung nach der ersten Dosis von BUSULFEX ist ratsam.

Dosisanpassung Basierend auf Therapeutischer Arzneimittelüberwachung

Anweisungen zur Messung der auc von busulfan in Dosis 1 (siehe Blutprobenentnahme zur auc-Bestimmung) und die Formel für Anpassung nachfolgender Dosen zur Erreichung der gewünschten Ziel-AUC (1125 μM&Stier; min), sind unten angegeben.

Angepasste Dosis (mg) = Tatsächliche Dosis (mg) x Zielauc (μM•min)/Tatsächlichen AUC (μM•min)

Zum Beispiel, wenn ein patient eine Dosis von 11 mg erhielt busulfan und wenn die entsprechende auc gemessen wurde 800 μM•min, für eine Ziel AUC von 1125 μM•min, die Ziel mg Dosis wäre:

Mg Dosis = 11 mg x 1125 μM&Stier;min /800 μM&Stier;min =15,5 mg

BUSULFEX Dosisanpassung kann mit dieser Formel vorgenommen werden und Anweisungen unten.

Blutprobenentnahme Zur auc-Bestimmung

Berechnen Sie die AUC (μM•min) basierend auf Blutproben gesammelt zu folgenden Zeitpunkten:

Für Dosis 1: 2 Std. (Ende der infusion), 4 Std. und 6 Std. (unmittelbar vor der nächsten geplanten BUSULFEX-Verwaltung). Tatsächliche abtastzeiten sollten aufgezeichnet werden.

Für andere Dosen als Dosis 1: Vorinfusion (Ausgangswert), 2 hr (Ende der infusion), 4 hr und 6 hr (unmittelbar vor der nächsten geplanten BUSULFEX Verwaltung).

auc-Berechnungen basierend auf weniger als den drei spezifizierte Proben können zu ungenauen AUC-Bestimmungen führen.

Sammeln Sie für jede geplante Blutprobe ein bis drei mL von Blut in eine heparinisierte (Na-oder Li-heparin) Vacutainer® Rohre. Blut Proben sollten unmittelbar nach der Entnahme auf nasses Eis gelegt werden und sollten zentrifugiert (bei 4°C) innerhalb einer Stunde. Das plasma, in geeignete geerntet cryovial lagerrohre, ist sofort bei -20 eingefroren werden° C. Allendorf Proben sind in gefrorenem Zustand (D. H. auf Trockeneis) an den assay zu senden Labor zur Bestimmung von plasma-busulfan-Konzentrationen.

Berechnung der AUC

BUSULFEX AUC Berechnungen können unter Verwendung der folgenden Anweisungen und geeignete pharmakokinetische Standardformel:

Dosis 1 auc Unendlichkeit Berechnung: AUC Unendlichkeit = AUC 0-6hr +AUC extrapoliert, wobei AUC 0-6hr mit Hilfe der linearen trapezregel und AUC extrapoliert kann berechnet werden, indem das Verhältnis von die busulfan-Konzentration in Stunde 6 und die eliminierungsrate des Terminals Konstante, λ Z. das λz muss aus dem terminal berechnet werden. phase der busulfan-Konzentration vs. zeitkurve. Ein “0” vor-Dosis busulfan die Konzentration sollte angenommen und bei der Berechnung der AUC verwendet werden.

Wenn die AUC nach Dosis 1 beurteilt wird, Stationärer Zustand AUCss (AUC0-6hr) ist aus dem Trog zu schätzen, 2 hr, 4 hr und 6 hr Konzentrationen unter Verwendung der linearen trapezregel.

Anweisungen zur Arzneimittelverabreichung Und Blutprobe Sammlung zur Überwachung Therapeutischer Arzneimittel

Verwenden Sie eine Verwaltung mit minimal residual halten (grundierungs -) Volumen (1-3 mL) für die arzneimittelinfusion, um eine genaue Abgabe des gesamte vorgeschriebene Dosis und um eine genaue Entnahme von Blutproben für therapeutische arzneimittelüberwachung und Dosisanpassung.

Nach der Verabreichung von Schläuchen mit arzneimittellösung zu ermöglichen eine genaue Dokumentation der Startzeit der BUSULFEX infusion. Sammeln die Blutprobe aus einer peripheren IV-Linie, um eine Kontamination mit Infusionen zu vermeiden Droge. Wenn die Blutprobe direkt aus dem vorhandenen zentralvenösen entnommen wird Katheter (CVC), SAMMELN SIE NICHT die BLUTPROBE, WÄHREND DAS MEDIKAMENT INFUNDIERT, um sicherzustellen, dass das Ende der infusionsprobe nicht mit einem restmedikament kontaminiert ist. An das Ende der infusion (2 Stunden), trennen Sie den verabreichungsschlauch und Spülen Sie die CVC-Linie mit 5 cc normaler Kochsalzlösung vor dem sammeln des Endes von infusion der Probe aus der CVC-port. Sammeln Sie die Blutproben von einem anderen port als die für die BUSULFEX-infusion verwendete. Bei der Aufnahme der BUSULFEX infusion stop Zeit, nicht enthalten die Zeit erforderlich zu Spülen die innwellling Katheter Linie. Entsorgen Sie den verabreichungsschlauch am Ende der zweistündigen infusion.

Geriatrische Anwendung

Fünf von 61 Patienten im BUS behandelt klinische Studie waren über 55 Jahre alt (Bereich 57 - 64). Alles erreicht myeloablation und engraftment.

Nierenfunktionsstörung

BUSULFEX wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankungen untersucht Wertminderung.

Leberfunktionsstörung

BUSULFEX wurde nicht an Patienten mit Leberinsuffizienz.

Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN

Itraconazol verringert die busulfan-clearance um bis zu 25%, und kann bei einigen Patienten eine AUC von mehr als 1500 μM•min erzeugen. Fluconazol (200 mg) wurde zusammen mit BUSULFEX angewendet.

Phenytoin erhöht die clearance von busulfan um 15% oder mehr, möglicherweise aufgrund der Induktion von Glutathion-S-transferase. Da die die Pharmakokinetik von BUSULFEX wurde bei Patienten untersucht, die mit phenytoin behandelt wurden, die clearance von BUSULFEX in der empfohlenen Dosis kann niedriger sein und die Exposition (AUC) höher bei Patienten, die nicht mit phenytoin behandelt wurden.

Weil busulfan aus dem Körper ausgeschieden wird über Konjugation mit Glutathion, Verwendung von paracetamol vor (weniger als 72 Stunden) oder gleichzeitig mit BUSULFEX kann zu einer verminderten busulfan-clearance führen. nach der bekannten Eigenschaft von acetaminophen, Glutathionspiegel in der Blut und Gewebe.

BUSULFEX Pharmakokinetik zeigte Konsistenz zwischen Dosis 9 und Dosis 13, wie durch Reproduzierbarkeit von CMAX im stationären Zustand und einer niedrigen Variationskoeffizient für diesen parameter.

Verteilung: Busulfan erreicht Konzentrationen in die zerebrospinalflüssigkeit entspricht ungefähr denen im plasma. Busulfan bindet primär an albumin (Mittelwert & plusmn; Standardabweichung=32,4 ± 2,2%).

Metabolismus: Busulfan wird überwiegend metabolisiert durch Konjugation mit Glutathion, sowohl spontan als auch durch Glutathion -S-transferase (GST) - Katalyse. Dieses Konjugat unterliegt einem umfangreichen oxidativen Stoffwechsel in der Leber.

Ausscheidung: Nach Verabreichung von ₁₄C-markiert busulfan zum Menschen, ungefähr 30% der Radioaktivität wurde ausgeschieden in der Urin über 48 Stunden; vernachlässigbare Mengen wurden im Kot zurückgewonnen.

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