Lipaxan

Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte nur ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen sein, bei denen aufgrund einer Hypercholesterinämie ein signifikant erhöhtes Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen besteht. Eine medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, wenn das Ansprechen auf eine Diät, die nur in gesättigten Fettsäuren und Cholesterin und anderen nicht-pharmakologischen Maßnahmen beschränkt ist, unzureichend war.

Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) und gemischte Dyslipidämie

Lipaxan und Lipaxan XL sind angezeigt

• als Ergänzung zur Ernährung zur Senkung des erhöhten Gesamtcholesterinspiegels (Total-C), des Lipoproteincholesterins niedriger Dichte (LDL-C), des Triglycerids (TG) und des Apolipoproteins B (Apo B) sowie zur Erhöhung des Lipoproteincholesterins hoher Dichte (HDL-C) bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischem Dyslipidämie II (Frickslipidämie).
• als Ergänzung zur Ernährung zur Senkung des Gesamt-C-, LDL-C- und Apo B-Spiegels bei jugendlichen Jungen und jugendlichen Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der Menarche im Alter von 10 bis 16 Jahren sind, mit heterozygot familiärer Hypercholesterinämie und den folgenden Ergebnissen sind vorhanden:
  • LDL-C bleibt ≥ 190 mg / dl oder
  • LDL-C bleibt ≥ 160 mg / dl und:
    • Es gibt eine positive Familienanamnese von vorzeitigen Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder
    • Zwei oder mehr andere Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen liegen vor

Die NCEP-Klassifizierung des Cholesterinspiegels bei pädiatrischen Patienten mit einer familiären Überscholesterinämie oder vorzeitiger CVD in der Vorgeschichte ist nachstehend zusammengefasst.

Kinder, die im Jugendalter mit Fluvastatin behandelt werden, sollten im Erwachsenenalter neu bewertet und geeignete Änderungen an ihrem cholesterinsenkenden Regime vorgenommen werden, um die Behandlungsziele für Erwachsene zu erreichen.

Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei Patienten mit klinisch offensichtlicher KHK sind Lipaxan und Lipaxan XL angezeigt als:

• Reduzieren Sie das Risiko von Koronarrevaskularisierungsverfahren
• verlangsamen das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose

Nutzungsbeschränkungen

Weder Lipaxan noch Lipaxan XL wurden unter Bedingungen untersucht, bei denen die Hauptanomalie die Erhöhung von Chylomicrons, VLDL oder IDL ist (d. H.Hyperlipoproteinämie Typen I, III, IV oder V).

Allgemeine Dosierungsinformationen

Dosisbereich: 20 mg bis 80 mg / Tag.

Lipaxan / Lipaxan XL kann oral als Einzeldosis mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Brechen, zerdrücken oder kauen Sie Lipaxan XL-Tabletten nicht oder öffnen Sie Lipaxan-Kapseln nicht vor der Verabreichung.

Nehmen Sie nicht zwei Lipaxan 40 mg Kapseln gleichzeitig ein.

Da die maximale Wirkung einer bestimmten Dosis innerhalb von 4 Wochen beobachtet wird, sollten zu diesem Zeitpunkt periodische Lipidbestimmungen durchgeführt und die Dosierung entsprechend dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie und den festgelegten Behandlungsrichtlinien angepasst werden.

Für Patienten, die eine LDL-C-Reduktion benötigen, bis zu einem Ziel von ≥ 25%, Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg als eine Kapsel am Abend, 80 mg als eine Lipaxan XL-Tablette, die zu jeder Tageszeit als Einzeldosis verabreicht wird, oder 80 mg in geteilten Dosen der 40-mg-Kapsel, die zweimal täglich verabreicht werden. Für Patienten, die eine LDL-C-Reduktion auf ein Ziel von <25% benötigen, kann eine Anfangsdosis von 20 mg verwendet werden.

Erwachsene Patienten mit Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre) und gemischter Dyslipidämie

Erwachsene Patienten können entweder mit Lipaxan oder Lipaxan XL begonnen werden. Die empfohlene Anfangsdosis für Lipaxan beträgt eine 40-mg-Kapsel am Abend oder eine Lipaxan 40-mg-Kapsel zweimal täglich. Nehmen Sie nicht zwei Lipaxan 40 mg Kapseln gleichzeitig ein.

Die empfohlene Anfangsdosis für Lipaxan XL ist eine 80-mg-Tablette, die zu jeder Tageszeit als Einzeldosis verabreicht wird.

Pädiatrische Patienten (10-16 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine 20 mg Lipaxan-Kapsel. Dosisanpassungen bis zu einer maximalen Tagesdosis, die entweder als Lipaxan-Kapseln 40 mg zweimal täglich oder eine Lipaxan XL 80 mg-Tablette einmal täglich verabreicht wird, sollten in Abständen von 6 Wochen vorgenommen werden. Die Dosen sollten entsprechend dem Therapieziel individualisiert werden ¹.

Verwendung mit Cyclosporin

Eine Dosis von 20 mg b.i.d. nicht überschreiten. Lipaxan bei Patienten, die Cyclosporin einnehmen.

Anwendung mit Fluconazol

Eine Dosis von 20 mg b.i.d. nicht überschreiten. Lipaxan bei Patienten, die Fluconazol einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Arzneimittels

Lipaxan und Lipaxan XL sind bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Medikaments kontraindiziert.

Aktive Lebererkrankung

Lipaxan und Lipaxan XL sind bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten, anhaltenden Erhöhungen der Serumtransaminasen kontraindiziert.

Schwangerschaft

Lipaxan und Lipaxan XL sind bei schwangeren oder schwangeren Frauen kontraindiziert. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin- oder Cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Lipaxan und Lipaxan XL können bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben.

Lipaxan und Lipaxan XL sollten Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollten Lipaxan und Lipaxan XL abgesetzt und die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Stillende Mütter

Fluvastatin wird in die Muttermilch von Tieren ausgeschieden. Da HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen können, sollte Frauen, die eine Behandlung mit Lipaxan oder Lipaxan XL benötigen, geraten werden, ihre Säuglinge nicht zu stillen.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Skeletal Muscle

Rhabdomyolysis with acute renal failure secondary to myoglobinuria have been reported with Lipaxan/Lipaxan XL and other drugs in this class.

Lipaxan/Lipaxan XL should be prescribed with caution in patients with predisposing factors for myopathy. These factors include advanced age ( > 65 years), renal impairment, and inadequately treated hypothyroidism.

The risk of myopathy and/or rhabdomyolysis with statins is increased with concurrent therapy with cyclosporine, erythromycin, fibrates or niacin. Myopathy was not observed in a clinical trial in 74 patients involving patients who were treated with Lipaxan/Lipaxan XL together with niacin. Isolated cases of myopathy have been reported during post-marketing experience with concomitant administration of Lipaxan/Lipaxan XL and colchicine. No information is available on the pharmacokinetic interaction between Lipaxan/Lipaxan XL and colchicine.

Uncomplicated myalgia has also been reported in Lipaxan-treated patients. In clinical trials, uncomplicated myalgia has been observed infrequently in patients treated with Lipaxan at rates indistinguishable from placebo. Myopathy, defined as muscle aching or muscle weakness in conjunction with increases in CPK values to greater than 10 times the upper limit of normal, was < 0.1% in fluvastatin clinical trials. Myopathy should be considered in any patient with diffuse myalgias, muscle tenderness or weakness, and/or marked elevation of CPK. Patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever.

Lipaxan/Lipaxan XL therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Lipaxan/Lipaxan XL therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, e.g., sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.

Liver Enzymes

Increases in serum transaminases (aspartate aminotransferase [AST]/serum glutamic-oxaloacetic transaminase, or alanine aminotransferase [ALT]/serum glutamic-pyruvic transaminase) have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including Lipaxan/Lipaxan XL. In most cases, the elevations were transient and resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy.

Approximately 1.1% of patients treated with Lipaxan capsules in worldwide trials developed dose-related, persistent elevations of serum transaminase levels to more than 3 times the upper limit of normal. Fourteen of these patients (0.6%) were discontinued from therapy. In all clinical trials, a total of 33/2969 patients (1.1%) had persistent transaminase elevations with an average Lipaxan exposure of approximately 71.2 weeks; 19 of these patients (0.6%) were discontinued. The majority of patients with these abnormal biochemical findings were asymptomatic.

In a pooled analysis of all placebo-controlled studies in which Lipaxan capsules were used, persistent transaminase elevations ( > 3 times the upper limit of normal [ULN] on two consecutive weekly measurements) occurred in 0.2%, 1.5%, and 2.7% of patients treated with daily doses of 20, 40, and 80 mg (titrated to 40 mg twice daily) Lipaxan capsules, respectively. Ninety-one percent of the cases of persistent liver function test abnormalities (20 of 22 patients) occurred within 12 weeks of therapy and in all patients with persistent liver function test abnormalities there was an abnormal liver function test present at baseline or by Week 8.

In the pooled analysis of the 24-week controlled trials, persistent transaminase elevation occurred in 1.9%, 1.8% and 4.9% of patients treated with Lipaxan XL 80 mg, Lipaxan 40 mg and Lipaxan 40 mg twice daily, respectively. In 13 of 16 patients treated with Lipaxan XL the abnormality occurred within 12 weeks of initiation of treatment with Lipaxan XL 80 mg.

It is recommended that liver enzyme tests be performed prior to the initiation of Lipaxan/Lipaxan XL, and if signs or symptoms of liver injury occur.

There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including fluvastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Lipaxan/Lipaxan XL, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart Lipaxan/Lipaxan XL.

In very rare cases, possibly drug-related hepatitis was observed that resolved upon discontinuation of treatment.¹ Active liver disease or unexplained serum transaminase elevations are contraindications to the use of Lipaxan and Lipaxan XL. Such patients should be closely monitored.

Endocrine Effects

Increases in HbA1c and fasting serum glucose levels have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including Lipaxan/Lipaxan XL.

Statins interfere with cholesterol synthesis and lower circulating cholesterol levels and, as such, might theoretically blunt adrenal or gonadal steroid hormone production.

Lipaxan/Lipaxan XL exhibited no effect upon non-stimulated cortisol levels and demonstrated no effect upon thyroid metabolism as assessed by measurement of thyroid stimulating hormone (TSH). Small declines in total serum testosterone have been noted in treated groups, but no commensurate elevation in LH occurred, suggesting that the observation was not due to a direct effect upon testosterone production. No effect upon FSH in males was noted. Due to the limited number of premenopausal females studied to date, no conclusions regarding the effect of Lipaxan/Lipaxan XL upon female sex hormones may be made.

Two clinical studies in patients receiving fluvastatin at doses up to 80 mg daily for periods of 24 to 28 weeks demonstrated no effect of treatment upon the adrenal response to ACTH stimulation. A clinical study evaluated the effect of Lipaxan at doses up to 80 mg daily for 28 weeks upon the gonadal response to HCG stimulation. Although the mean total testosterone response was significantly reduced (p < 0.05) relative to baseline in the 80 mg group, it was not significant in comparison to the changes noted in groups receiving either 40 mg of Lipaxan or placebo.

Patients treated with Lipaxan/Lipaxan XL who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should be exercised if a statin or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients receiving other drugs (e.g. ketoconazole, spironolactone, cimetidine) that may decrease the levels of endogenous steroid hormones.

CNS Toxicity

CNS effects, as evidenced by decreased activity, ataxia, loss of righting reflex, and ptosis were seen in the following animal studies: the 18-month mouse carcinogenicity study at 50 mg/kg/day, the 6-month dog study at 36 mg/kg/day, the 6-month hamster study at 40 mg/kg/day, and in acute, high-dose studies in rats and hamsters (50 mg/kg), rabbits (300 mg/kg) and mice (1500 mg/kg). CNS toxicity in the acute high-dose studies was characterized (in mice) by conspicuous vacuolation in the ventral white columns of the spinal cord at a dose of 5000 mg/kg and (in rats) by edema with separation of myelinated fibers of the ventral spinal tracts and sciatic nerve at a dose of 1500 mg/kg. CNS toxicity, characterized by periaxonal vacuolation, was observed in the medulla of dogs that died after treatment for 5 weeks with 48 mg/kg/day; this finding was not observed in the remaining dogs when the dose level was lowered to 36 mg/kg/day. CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhages, edema, and mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, have been observed in dogs treated with other members of this drug class. No CNS lesions have been observed after chronic treatment for up to 2 years with fluvastatin in the mouse (at doses up to 350 mg/kg/day), rat (up to 24 mg/kg/day), or dog (up to 16 mg/kg/day).

Prominent bilateral posterior Y suture lines in the ocular lens were seen in dogs after treatment with 1, 8, and 16 mg/kg/day for 2 years.

Patient Counseling Information

Information For Patients

Patients taking Lipaxan/Lipaxan XL should be advised that high cholesterol is a chronic condition and they should adhere to their medication along with their National Cholesterol Education Program (NCEP)-recommended diet, a regular exercise program, and periodic testing of a fasting lipid panel to determine goal attainment.

Patients should be advised about substances they should not take concomitantly with Lipaxan/Lipaxan XL. Patients should also be advised to inform other healthcare professionals prescribing a new medication that they are taking Lipaxan/Lipaxan XL.

Muscle Pain

Patients starting therapy with Lipaxan/Lipaxan XL should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever.

Liver Enzymes

It is recommended that liver enzyme tests be performed before the initiation of Lipaxan/Lipaxan XL and if signs or symptoms of liver injury occur. All patients treated with Lipaxan/Lipaxan XL should be advised to report promptly any symptoms that may indicate liver injury, including fatigue, anorexia, right upper abdominal discomfort, dark urine or jaundice.

Pregnancy

Women of childbearing age should be advised to use an effective method of birth control to prevent pregnancy while using Lipaxan/Lipaxan XL. Discuss future pregnancy plans with your patients, and discuss when to stop taking Lipaxan/Lipaxan XL if they are trying to conceive. Patients should be advised that if they become pregnant they should stop taking Lipaxan/Lipaxan XL and call their healthcare professional.

Breastfeeding

Women who are breastfeeding should not use Lipaxan/Lipaxan XL. Patients who have a lipid disorder and are breastfeeding should be advised to discuss the options with their healthcare professional.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

A 2-year study was performed in rats at dose levels of 6, 9, and 18-24 (escalated after 1 year) mg/kg/day. These treatment levels represented plasma drug levels of approximately 9, 13, and 26-35 times the mean human plasma drug concentration after a 40 mg oral dose. A low incidence of forestomach squamous papillomas and 1 carcinoma of the forestomach at the 24 mg/kg/day dose level was considered to reflect the prolonged hyperplasia induced by direct contact exposure to fluvastatin sodium rather than to a systemic effect of the drug. In addition, an increased incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas was recorded for males treated with 18-24 mg/kg/day. The increased incidence of thyroid follicular cell neoplasm in male rats with fluvastatin sodium appears to be consistent with findings from other HMG-CoA reductase inhibitors. In contrast to other HMG-CoA reductase inhibitors, no hepatic adenomas or carcinomas were observed.

The carcinogenicity study conducted in mice at dose levels of 0.3, 15 and 30 mg/kg/day revealed, as in rats, a statistically significant increase in forestomach squamous cell papillomas in males and females at 30 mg/kg/day and in females at 15 mg/kg/day. These treatment levels represented plasma drug levels of approximately 0.05, 2, and 7 times the mean human plasma drug concentration after a 40 mg oral dose.

No evidence of mutagenicity was observed in vitro, with or without rat-liver metabolic activation, in the following studies: microbial mutagen tests using mutant strains of Salmonella typhimurium or Escherichia coli; malignant transformation assay in BALB/3T3 cells; unscheduled DNA synthesis in rat primary hepatocytes; chromosomal aberrations in V79 Chinese Hamster cells; HGPRT V79 Chinese Hamster cells. In addition, there was no evidence of mutagenicity in vivo in either a rat or mouse micronucleus test.

In a study in rats at dose levels for females of 0.6, 2 and 6 mg/kg/day and at dose levels for males of 2, 10 and 20 mg/kg/day, fluvastatin sodium had no adverse effects on the fertility or reproductive performance.

Seminal vesicles and testes were small in hamsters treated for 3 months at 20 mg/kg/day (approximately three times the 40 mg human daily dose based on surface area, mg/m²). There was tubular degeneration and aspermatogenesis in testes as well as vesiculitis of seminal vesicles. Vesiculitis of seminal vesicles and edema of the testes were also seen in rats treated for 2 years at 18 mg/kg/day (approximately 4 times the human Cmax achieved with a 40 mg daily dose).

Fluvastatin sodium produced delays in skeletal development in rats at doses of 12 mg/kg/day and in rabbits at doses of 10 mg/kg/day. Malaligned thoracic vertebrae were seen in rats at 36 mg/kg, a dose that produced maternal toxicity. These doses resulted in 2 times (rat at 12 mg/kg) or 5 times (rabbit at 10 mg/kg) the 40 mg human exposure based on mg/m² surface area. A study in which female rats were dosed during the third trimester at 12 and 24 mg/kg/day resulted in maternal mortality at or near term and postpartum. In addition, fetal and neonatal lethality were apparent. No effects on the dam or fetus occurred at 2 mg/kg/day. A second study at levels of 2, 6, 12 and 24 mg/kg/day confirmed the findings in the first study with neonatal mortality beginning at 6 mg/kg. A modified Segment III study was performed at dose levels of 12 or 24 mg/kg/day with or without the presence of concurrent supplementation with mevalonic acid, a product of HMG-CoA reductase which is essential for cholesterol biosynthesis. The concurrent administration of mevalonic acid completely prevented the maternal and neonatal mortality but did not prevent low body weights in pups at 24 mg/kg on days 0 and 7 postpartum.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category X

Lipaxan/Lipaxan XL is contraindicated in women who are or may become pregnant.

Lipid lowering drugs are contraindicated during pregnancy, because cholesterol and cholesterol derivatives are needed for normal fetal development. Serum cholesterol and triglycerides increase during normal pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process, and discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on long-term outcomes of primary hypercholesterolemia therapy

There are no adequate and well-controlled studies of use with Lipaxan/Lipaxan XL during pregnancy. Rare reports of congenital anomalies have been received following intrauterine exposure to other statins. In a review² of about 100 prospectively followed pregnancies in women exposed to other statins, the incidences of congenital anomalies, spontaneous abortions, and fetal deaths/stillbirths did not exceed the rate expected in the general population. The number of cases is adequate only to exclude a 3-to 4-fold increase in congenital anomalies over background incidence. In 89% of prospectively followed pregnancies, drug treatment was initiated prior to pregnancy and was discontinued at some point in the first trimester when pregnancy was identified.

Teratology studies with fluvastatin in rats and rabbits showed maternal toxicity at high dose levels, but there was no evidence of embryotoxic or teratogenic potential.

Lipaxan or Lipaxan XL should be administered to women of child-bearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. If a woman becomes pregnant while taking Lipaxan or Lipaxan XL, the drug should be discontinued and the patient advised again as to the potential hazards to the fetus.

Nursing Mothers

Based on animal data, fluvastatin is present in breast milk in a 2:1 ratio (milk:plasma). Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, nursing women should not take Lipaxan or Lipaxan XL.

Pediatric Use

The safety and efficacy of Lipaxan and Lipaxan XL in children and adolescent patients 9-16 years of age with heterozygous familial hypercholesterolemia have been evaluated in open-label, uncontrolled clinical trials for a duration of two years. The most common adverse events observed were influenza and infections. In these limited uncontrolled studies, there was no detectable effect on growth or sexual maturation in the adolescent boys or on menstrual cycle length in girls. Adolescent females should be counseled on appropriate contraceptive methods while on Lipaxan therapy.

Geriatric Use

Fluvastatin exposures were not significantly different between the nonelderly and elderly populations (age ≥ 65 years). Since advanced age ( > 65 years) is a predisposing factor for myopathy, Lipaxan/Lipaxan XL should be prescribed with caution in the elderly.

Hepatic Impairment

Lipaxan and Lipaxan XL are contraindicated in patients with active liver disease or unexplained, persistent elevations in serum transaminases.

Renal Impairment

Dose adjustments for mild to moderate renal impairment are not necessary. Fluvastatin has not been studied at doses greater than 40 mg in patients with severe renal impairment; therefore caution should be exercised when treating such patients at higher doses.

REFERENCES

1. National Cholesterol Education Program (NCEP): Highlights of the Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics. 89(3):495-501.1992.

2. Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Postmarketing Surveillance of Lovastatin and Simvastatin Exposure During Pregnancy, Reproductive Toxicology, 10(6): 439-446, 1996.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und akutem Nierenversagen und Myopathie (einschließlich Myositis).
• Leberenzymanomalien.

Klinische Studien Erfahrung bei erwachsenen Patienten

Weil klinische Studien zu Lipaxan / Lipaxan XL in unterschiedlichen Studienpopulationen und Studiendesigns durchgeführt werden, Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien von Lipaxan / Lipaxan XL beobachtet wurden, kann nicht direkt mit der in den klinischen Studien anderer Statine verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen wider, die in der klinischen Praxis beobachtet wurden.

In der placebokontrollierten Datenbank für placebokontrollierte klinische Studien von Lipaxan mit 2326 mit Lipaxan behandelten Patienten¹ (Altersbereich 18-75 Jahre, 44% Frauen, 94% Kaukasier, 4% Schwarze, 2% andere Ethnien) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Wochen, 3,4% der Patienten unter Lipaxan und 2,3% der Patienten unter Placebo aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt unabhängig von der Kausalität. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten und in einer höheren Inzidenz als Placebo auftraten, waren: erhöhte Transaminase (0,8%), Schmerzen im Oberbauch (0,3%), Dyspepsie (0,3%), Müdigkeit (0,2%) und Durchfall (0,2%) %).

In der Lipaxan XL-Datenbank kontrollierter klinischer Studien mit 912 mit Lipaxan XL behandelten Patienten (Altersgruppe 21-87 Jahre, 52% Frauen, 91% Kaukasier, 4% Schwarze, 5% andere Ethnien) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Wochen, 3,9% der Patienten unter Lipaxan XL brachen aufgrund von Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren Bauchschmerzen (0,7%), Durchfall (0,5%), Übelkeit (0,4%), Dyspepsie (0,4%) und Brustschmerzen (0,3%).

Klinisch relevante unerwünschte Erfahrungen in den von Lipaxan und Lipaxan XL kontrollierten Studien mit einer Häufigkeit> 2%, unabhängig von der Kausalität, umfassten Folgendes:

Tabelle 1: Klinische unerwünschte Ereignisse bei> 2% bei Patienten, die mit Lipaxan / Lipaxan XL behandelt wurden, und bei einer Inzidenz, die in placebokontrollierten Studien unabhängig von der Kausalität (% der Patienten) höher als Placebo war, wurden gepoolte Dosierungen durchgeführt

Lipaxan Intervention Prevention Study

In der Lipaxan Intervention Prevention Study (LIPS) wurde die Wirkung von Lipaxan 40 mg, die zweimal täglich verabreicht wurde, auf das Risiko wiederkehrender Herzereignisse bei 1677 Patienten mit KHK untersucht, die ein perkutanes Koronarinterventionsverfahren (PCI) durchlaufen hatten. Dies war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Die Patienten wurden mit Diät- / Lebensstilberatung behandelt und entweder Lipaxan 40 mg (n = 844) oder Placebo (n = 833) zweimal täglich über einen Median von 3,9 Jahren verabreicht .

Tabelle 2: Klinische unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 2% bei mit Lipaxan / Lipaxan XL behandelten Patienten und bei einer Inzidenz von mehr als Placebo in der LIPS-Studie unabhängig von der Kausalität (% der Patienten) berichtet wurden

Klinische Studien Erfahrung bei pädiatrischen Patienten

Bei Patienten im Alter von <18 Jahren wurden Wirksamkeit und Sicherheit für Behandlungsperioden von mehr als zwei Jahren nicht untersucht.

In zwei offenen, unkontrollierte Studien, 66 Jungen und 48 Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ( 9-16 Jahre alt, 80% Kaukasier, 19% Sonstiges [ gemischte ethnische Zugehörigkeit] 1% Asiaten) wurden mit Fluvastatin-Natrium behandelt, das zweimal täglich als Lipaxan-Kapseln 20 mg -40 mg verabreicht wurde, oder Lipaxan XL 80 mg Retardtablette.

Postmarketing-Erfahrung

Da Nebenwirkungen aus spontanen Berichten freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Die folgenden Effekte wurden bei Medikamenten in dieser Klasse berichtet. Nicht alle nachstehend aufgeführten Wirkungen wurden notwendigerweise mit einer Fluvastatin-Natrium-Therapie in Verbindung gebracht.

Bewegungsapparat: Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Arthralgien, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myositis.

Neurologisch: Dysfunktion bestimmter Hirnnerven (einschließlich Geschmacksveränderung, Beeinträchtigung der außerokularen Bewegung, Gesichtsparese), Zittern, Schwindel, Schwindel, Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie, periphere Neuropathie, periphere Nervenlähmung.

Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).

Psychiatrisch: Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen, psychische Störungen

Überempfindlichkeitsreaktionen: Ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom wurde selten berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale enthielt: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Polymyalgie rheumatica, Vaskulitis, Purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR (Erythrozyten-Sedimentationsrate) erhöhen, Eosinophilie, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Fieber, Schüttelfrost, Spülen, Unwohlsein, Atemnot, toxische epidermale Nekrolyse, erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.

Gastrointestinal: Pankreatitis, Hepatitis, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, cholestatischer Gelbsucht, Fettveränderung in der Leber, Leberzirrhose, fulminante Lebernekrose, Hepatom, Anorexie, Erbrechen, tödliches und nicht tödliches Leberversagen.

Haut: Hautausschlag, Dermatitis, einschließlich bullöser Dermatitis, Ekzeme, Alopezie, Juckreiz, eine Vielzahl von Hautveränderungen (z. Knötchen, Verfärbungen, Trockenheit der Haut / der Schleimhäute, Veränderungen der Haare / Nägel).

Fortpflanzung: Gynäkomastie, Verlust der Libido, erektile Dysfunktion.

Auge: Fortschreiten von Katarakten (Linsenopazies), Ophthalmoplegie.

Laboranomalien: erhöhte Transaminasen, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltranspeptidase und Bilirubin; Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Fluvastatin vor. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte diese symptomatisch mit Laborüberwachung behandelt und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die Dialyzbarkeit von Fluvastatin-Natrium und seinen Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt.

In der pädiatrischen Bevölkerung wurde über eine Überdosierung mit Fluvastatin-Natrium bei Kindern berichtet, darunter ein 2-Jähriger und die anderen 3 Jahre, von denen beide möglicherweise Fluvastatin-Natrium eingenommen haben. Die maximale Menge an Fluvastatin-Natrium, die hätte eingenommen werden können, betrug 80 mg (4 x 20 mg Kapseln). Erbrechen wurde bei beiden Kindern durch Ipecac induziert und es wurden keine Kapseln in ihrer Erbrechen festgestellt. Kein Kind hatte unerwünschte Symptome und beide erholten sich problemlos von dem Vorfall.

In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen wurde über die versehentliche Einnahme von Lipaxan-Tabletten bei Säuglingen bis zu einem Alter von 3 Jahren berichtet. In einem Fall wurden erhöhte Serum-CPK-Werte festgestellt. Es gab Berichte über eine absichtliche Überdosierung bei Jugendlichen mit der Entwicklung von Leberenzymerhöhungen, Krämpfen und Gastroenteritis / Erbrechen / Durchfall. Ein Fall einer absichtlichen Überdosierung als Selbstmordversuch bei einer 15-jährigen Frau berichtete über die Einnahme von 2.800 mg Lipaxan XL mit Leberenzymerhöhung.

Absorption

Nach oraler Verabreichung der Kapsel erreicht Fluvastatin in weniger als 1 Stunde Spitzenkonzentrationen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 24% (Bereich 9% -50%) nach Verabreichung einer Dosis von 10 mg.

Im Steady-State führt die Verabreichung von Fluvastatin mit dem Abendessen zu einer 50% igen Abnahme der Cmax, einer Abnahme der AUC um 11% und einer mehr als zweifachen Zunahme der tmax im Vergleich zur Verabreichung 4 Stunden nach dem Abendessen. Zwischen den beiden Verabreichungen wurden keine signifikanten Unterschiede in den lipidsenkenden Effekten beobachtet. Nach Einzeldosen oder Mehrfachdosen über 20 mg zeigt Fluvastatin einen sättigbaren First-Pass-Metabolismus, der zu mehr als dosisproportionalen Plasma-Fluvastatin-Konzentrationen führt.

Fluvastatin, das als Lipaxan XL 80 mg Tabletten verabreicht wird, erreicht unter Fastenbedingungen, nach einer fettarmen Mahlzeit oder 2,5 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit die Spitzenkonzentration in ungefähr 3 Stunden. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit der XL-Tablette beträgt ungefähr 29% (Bereich: 9% -66%) im Vergleich zu der Lipaxan-Kapsel mit sofortiger Freisetzung, die unter Fastenbedingungen verabreicht wird. Die Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit verzögerte die Absorption (Tmax: 6h) und erhöhte die Bioverfügbarkeit der XL-Tablette um ungefähr 50%. Die maximale Konzentration von Lipaxan XL nach einer fettreichen Mahlzeit liegt jedoch unter der Spitzenkonzentration nach einer Einzeldosis oder einer zweimal täglichen Dosis der 40 mg Lipaxan-Kapsel.

Verteilung

Fluvastatin ist zu 98% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere Verteilungsvolumen (VDss) wird auf 0,35 l / kg geschätzt. Bei therapeutischen Konzentrationen wird die Proteinbindung von Fluvastatin nicht durch Warfarin, Salicylsäure und Glyburid beeinflusst.

Stoffwechsel

Fluvastatin wird in der Leber hauptsächlich durch Hydroxylierung des Indolrings an den 5- und 6-Positionen metabolisiert. Es tritt auch eine N-Dealkylierung und Beta-Oxidation der Seitenkette auf. Die Hydroxymetaboliten haben eine gewisse pharmakologische Aktivität, zirkulieren jedoch nicht im Blut. Fluvastatin hat zwei Enantiomere. Beide Enantiomere von Fluvastatin werden auf ähnliche Weise metabolisiert.

In vitro Daten zeigen, dass der Fluvastatin-Metabolismus mehrere Cytochrom P450 (CYP) -Isozyme umfasst. CYP2C9-Isoenzym ist hauptsächlich am Metabolismus von Fluvastatin beteiligt (ungefähr 75%), während CYP2C8- und CYP3A4-Isoenzyme in viel geringerem Maße beteiligt sind, d.h. ungefähr 5% bzw. ungefähr 20%.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung wird Fluvastatin hauptsächlich (etwa 90%) als Metaboliten in den Kot ausgeschieden, wobei weniger als 2% als unverändertes Arzneimittel vorhanden sind. Ungefähr 5% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wurden im Urin gewonnen. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Fluvastatin beträgt ungefähr 3 Stunden.