Canef

Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte nur ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen mit einem signifikant erhöhten Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie sein. Die medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zur Diät angezeigt, wenn die Reaktion auf eine Diät, die auf gesättigtes Fett und Cholesterin und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen beschränkt ist, unzureichend war.

Hypercholesterinämie (Heterozygote familiäre und Nichtfamiliale) und Gemischte Dyslipidämie

Canef und Canef XL sind indiziert

• als Ergänzung zur Diät zur Senkung des erhöhten gesamtcholesterins (Total-C), des lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C), des triglycerids (TG) UND des apolipoproteins B (Apo B) sowie zur Erhöhung des lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL-C) bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIa und IIb).).
• als Ergänzung zur Diät zur Senkung des Gesamt-C -, LDL-C-und Apo-B-Spiegels bei Jugendlichen Jungen und Jugendlichen Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der menarche, 10-16 Jahre alt, mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind und die folgenden Befunde vorliegen:
  • LDL-C bleibt ≥ 190 mg/dL oder
  • LDL-C bleibt ≥ 160 mg/dL und:
    • es gibt eine positive Familienanamnese einer vorzeitigen Herz-Kreislauf-Erkrankung oder
    • zwei oder Mehr andere Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind vorhanden

  Die NCEP-Klassifikation des Cholesterinspiegels bei pädiatrischen Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von Hypercholesterinämie oder vorzeitiger CVD ist nachstehend zusammengefasst.

  Kategorie	Gesamt-C (mg / dL)	LDL-C (mg/dL)
  Akzeptabel	< 170	< 110
  Grenzlinie	170-199	110-129
  Hoch	& ge; 200	≥ 130

  Kinder, die im Jugendalter mit fluvastatin behandelt wurden, sollten im Erwachsenenalter neu bewertet und geeignete änderungen an Ihrem cholesterinsenkenden Regime vorgenommen werden, um die behandlungsziele für Erwachsene zu erreichen.

  Sekundäre Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

  Bei Patienten mit klinisch offensichtlicher KHK sind Canef und Canef XL angezeigt, um:

  • das Risiko einer koronaren Revaskularisation zu verringern
  • verlangsamen Sie das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose

  Anwendungsbeschränkungen

  Weder Canef noch Canef XL wurden unter Bedingungen untersucht, bei denen die hauptanomalie die Erhöhung von Chylomikronen, VLDL oder IDL ist (dh Hyperlipoproteinämie Typ I, III, IV oder V).

Allgemeine Dosierung Informationen

Dosisbereich: 20 mg bis 80 mg / Tag.

Canef / Canef XL kann oral als Einzeldosis mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Canef XL Tabletten oder offene Canef Kapseln vor der Verabreichung nicht brechen, zerdrücken oder kauen.

Nehmen Sie nicht zwei Canef 40 mg Kapseln gleichzeitig ein.

Da die maximale Wirkung einer gegebenen Dosis innerhalb von 4 Wochen beobachtet wird, sollten zu diesem Zeitpunkt periodische lipidbestimmungen durchgeführt und die Dosierung entsprechend dem ansprechen des Patienten auf die Therapie und den festgelegten Behandlungsrichtlinien angepasst werden.

Für Patienten, die eine LDL-C-Reduktion auf ein Ziel von ≥ 25% benötigen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 40 mg als eine Kapsel am Abend, 80 mg als eine Canef XL-Tablette, die zu jeder Tageszeit als Einzeldosis verabreicht wird, oder 80 mg in geteilten Dosen Der zweimal täglich verabreichten 40 mg-Kapsel. Für Patienten, die eine LDL-C-Reduktion auf ein Ziel von < 25% eine Anfangsdosis von 20 mg kann verwendet werden.

Erwachsene Patienten mit Hypercholesterinämie (Heterozygote Familiäre und Nichtfamiliale) und Gemischte Dyslipidämie

Erwachsene Patienten können entweder mit Canef oder Canef XL begonnen werden.die empfohlene Anfangsdosis für Canef beträgt eine 40 mg Kapsel am Abend oder eine Canef 40 mg Kapsel zweimal täglich. Nehmen Sie nicht zwei Canef 40 mg Kapseln gleichzeitig ein.

Die empfohlene Anfangsdosis für Canef XL ist eine 80 mg Tablette, die zu jeder Tageszeit als Einzeldosis verabreicht wird.

Pädiatrische Patienten (10-16 Jahre) mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine 20 mg Canef Kapsel. Dosisanpassungen bis zu einer maximalen Tagesdosis, die entweder als Canef Kapseln 40 mg zweimal täglich oder als Canef XL 80 mg Tablette einmal täglich verabreicht wird, sollten im Abstand von 6 Wochen vorgenommen werden. Dosen sollten entsprechend dem Ziel der Therapie individualisiert werden ₁.

Verwendung mit Cyclosporin

Überschreiten Sie nicht eine Dosis von 20 mg B. I. D. Canef bei Patienten, die Cyclosporin einnehmen.

Verwendung mit Fluconazol

Überschreiten Sie nicht eine Dosis von 20 mg B. I. D. Canef bei Patienten, die Fluconazol einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil dieses Medikaments

Canef und Canef XL sind bei Patienten mit überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil dieses Medikaments kontraindiziert.

Aktive Lebererkrankung

Canef und Canef XL sind bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten, anhaltenden Erhöhungen der serumtransaminasen kontraindiziert.

Schwangerschaft

Canef und Canef XL sind bei schwangeren Frauen kontraindiziert oder können Schwanger werden. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin oder cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Canef und Canef XL können fötalen Schaden verursachen, wenn Sie schwangeren Frauen verabreicht werden. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf das Ergebnis der Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben.

Canef und Canef XL sollten Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten Schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels Schwanger wird, sollten Canef und Canef XL abgesetzt und der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Stillende Mütter

Fluvastatin wird in die Muttermilch von Tieren ausgeschieden, und da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen können, sollten Frauen, die eine Behandlung mit Canef oder Canef XL benötigen, davon abgeraten werden stillen Ihre Säuglinge.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Skelettmuskel

Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen nach myoglobinurie wurde mit Canef/Canef XL und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet.

Canef / Canef XL sollte bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie mit Vorsicht verschrieben werden. Diese Faktoren umfassen fortgeschrittenes Alter ( > 65 Jahre), Nierenfunktionsstörung und unzureichend behandelte Hypothyreose.

Das Risiko einer Myopathie und / oder Rhabdomyolyse mit Statinen ist bei gleichzeitiger Therapie mit Cyclosporin, erythromycin, fibraten oder niacin erhöht. Myopathie wurde in einer klinischen Studie an 74 Patienten, an denen Patienten mit Canef/Canef XL zusammen mit niacin behandelt wurden, nicht beobachtet. Einzelfälle von Myopathie wurden während der post-marketing-Erfahrung mit gleichzeitiger Verabreichung von Canef/Canef XL und Colchicin berichtet. Es liegen keine Informationen über die pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Canef / Canef XL und Colchicin vor.

Unkomplizierte Myalgie wurde auch bei Canef-behandelten Patienten berichtet. In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Canef behandelt Wurden, selten eine unkomplizierte Myalgie mit raten beobachtet, die nicht von placebo zu unterscheiden sind. Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der CPK-Werte auf das mehr als 10-fache der Obergrenze des normalwerts, war < 0.1% in klinischen Studien mit fluvastatin. Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen myalgien, Muskelkater oder Schwäche und/oder ausgeprägter Erhöhung der CPK in Betracht gezogen werden. Den Patienten sollte geraten werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden.

Die Canef / Canef XL-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Canef / Canef XL-Therapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, Z. sepsis; Hypotonie; größere Operation; trauma; schwere metabolische, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Leberenzyme

Erhöhungen der serumtransaminasen (aspartataminotransferase [AST] / serumglutamus-oxaloessigsäure-transaminase oder Alaninaminotransferase [ALT] / serumglutamus-pyruvic-transaminase) wurden mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Canef/Canef XL, berichtet. in den meisten Fällen waren die Erhöhungen vorübergehend und wurden bei fortgesetzter Therapie oder nach einer kurzen Unterbrechung der Therapie behoben oder verbessert.

Ungefähr 1, 1% der Patienten, die in weltweiten Studien mit Canef-Kapseln behandelt wurden, entwickelten dosisbedingte, anhaltende Erhöhungen der serumtransaminasespiegel auf mehr als das dreifache der Obergrenze des normalwerts. Vierzehn dieser Patienten (0,6%) wurden von der Therapie abgesetzt. In allen klinischen Studien hatten insgesamt 33/2969 Patienten (1, 1%) anhaltende transaminase-Erhöhungen mit einer durchschnittlichen Canef-Exposition von ungefähr 71, 2 Wochen; 19 dieser Patienten (0, 6%) wurden abgesetzt. Die Mehrheit der Patienten mit diesen abnormalen biochemischen befunden war asymptomatisch.

In einer gepoolten Analyse aller placebokontrollierten Studien, in denen Canef-Kapseln verwendet Wurden, persistierende transaminase-Erhöhungen ( > 3 mal die Obere Grenze der normalen [ULN] auf zwei aufeinanderfolgenden wöchentlichen Messungen) aufgetreten in 0.2%, 1.5% und 2.7% der Patienten, die mit täglichen Dosen von 20, 40 und 80 mg (zweimal täglich auf 40 mg titriert) behandelt wurden, können Kapseln Einnehmen. Einundneunzig Prozent der Fälle von Anomalien des persistierenden leberfunktionstests (20 von 22 Patienten) traten innerhalb von 12 Wochen nach der Therapie auf, und bei allen Patienten mit Anomalien des persistierenden leberfunktionstests war zu Studienbeginn oder in Woche 8 ein abnormaler leberfunktionstest vorhanden.

In der gepoolten Analyse der 24-wöchigen kontrollierten Studien trat bei 1,9%, 1,8% und 4,9% der mit Canef XL 80 mg, Canef 40 mg und Canef 40 mg zweimal täglich behandelten Patienten eine persistierende transaminase-Erhöhung auf. Bei 13 von 16 mit Canef XL behandelten Patienten trat die Anomalie innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Canef XL 80 mg auf.

Es wird empfohlen, leberenzymtests vor Beginn von Canef/Canef XL durchzuführen, und wenn Anzeichen oder Symptome einer leberverletzung auftreten.

Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich fluvastatin, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Canef/Canef XL eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Canef/Canef XL nicht neu.

In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise medikamentöse hepatitis beobachtet, die sich nach absetzen der Behandlung auflöste.₁ Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte serumtransaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Canef und Canef XL. Solche Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Endokrine Wirkungen

Mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Canef/Canef XL, wurde über einen Anstieg Des HbA1c-und Fasten-serumzuckerspiegels berichtet.

Statine stören die cholesterinsynthese und senken den zirkulierenden Cholesterinspiegel und können theoretisch die Produktion von Nebennieren-oder gonadenhormonen stumpf machen.

Canef / Canef XL zeigte keine Wirkung auf nicht stimulierte Cortisolspiegel und zeigte keine Wirkung auf den schilddrüsenstoffwechsel, wie durch Messung des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSh) beurteilt. In behandelten Gruppen wurden geringe Rückgänge des gesamten serumtestosterons festgestellt, es trat jedoch keine entsprechende Erhöhung des LH auf, was darauf hindeutet, dass die Beobachtung nicht auf eine direkte Wirkung auf die Testosteronproduktion zurückzuführen war. Es wurde keine Wirkung auf FSH bei Männern festgestellt. Aufgrund der begrenzten Anzahl von prämenopausalen Frauen, die bisher untersucht wurden, können keine Rückschlüsse auf die Wirkung von Canef/Canef XL auf weibliche Sexualhormone gezogen werden.

Zwei klinische Studien an Patienten, die fluvastatin in Dosen von bis zu 80 mg täglich über einen Zeitraum von 24 bis 28 Wochen erhielten, zeigten keine Wirkung der Behandlung auf die nebennierenreaktion auf die ACTH-stimulation. Eine klinische Studie untersuchte die Wirkung von Canef in Dosen von bis zu 80 mg täglich für 28 Wochen auf die gonadenreaktion auf HCG-stimulation. Obwohl die mittlere gesamttestosteronantwort signifikant reduziert war (p < 0,05) im Vergleich zum Ausgangswert in der 80-mg-Gruppe war es im Vergleich zu den Veränderungen in Gruppen, die entweder 40 mg Canef oder placebo erhielten, nicht signifikant.

Patienten, die mit Canef/Canef XL behandelt Werden und klinische Anzeichen einer endokrinen Dysfunktion entwickeln, sollten angemessen bewertet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die andere Arzneimittel (Z. B. Ketoconazol, Spironolacton, Cimetidin) erhalten, die den Spiegel endogener Steroidhormone senken, ein statin oder ein anderes Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht wird.

ZNS-Toxizität

ZNS-Effekte, die durch verminderte Aktivität, Ataxie, Verlust des rechten reflexes und ptosis belegt wurden, wurden in den folgenden Tierstudien beobachtet: die 18-monatige Maus-karzinogenitätsstudie bei 50 mg/kg/Tag, die 6-monatige hundestudie bei 36 mg/kg/Tag, die 6-monatige hamsterstudie bei 40 mg/kg/Tag und in akuten hochdosierten Studien an Ratten und hamstern (50 mg/kg), Kaninchen (300 mg/kg) und Mäusen (1500 mg/kg).). Die ZNS-Toxizität in den akuten hochdosisstudien war (bei Mäusen) durch auffällige vakuolation in den ventralen weißen Säulen des Rückenmarks in einer Dosis von 5000 mg/kg und (bei Ratten) durch ödeme mit Trennung myelinisierter Fasern der ventralen Wirbelsäule gekennzeichnet Rückenmark und Ischiasnerv in einer Dosis von 1500 mg / kg. ZNS-Toxizität, gekennzeichnet durch periaxonale vakuolation, wurde im medulla von Hunden beobachtet, die nach der Behandlung für 5 Wochen mit 48 mg/kg/Tag starben; dieser Befund wurde bei den übrigen Hunden nicht beobachtet, als das dosisniveau auf 36 mg/kg/Tag gesenkt wurde. ZNS-vaskuläre Läsionen, die durch perivaskuläre Blutungen, ödeme und mononukleäre Zellinfiltration von perivaskulären Räumen gekennzeichnet sind, wurden bei Hunden beobachtet, die mit anderen Mitgliedern dieser arzneimittelklasse behandelt wurden. Es wurden keine ZNS-Läsionen nach einer chronischen Behandlung von bis zu 2 Jahren mit fluvastatin in der Maus (in Dosen bis zu 350 mg/kg/Tag), Ratte (bis zu 24 mg/kg/Tag) oder Hund (bis zu 16 mg/kg/Tag) beobachtet).

Prominente bilaterale posteriore Y-Nahtlinien in der Augenlinse wurden bei Hunden nach 2-jähriger Behandlung mit 1, 8 und 16 mg/kg/Tag beobachtet.

Patientenberatung Informationen

Informationen für Patienten

Patienten, die Canef/Canef XL einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass ein hoher Cholesterinspiegel eine chronische Erkrankung ist, und Sie sollten Ihre Medikamente zusammen mit Ihrem National Cholesterin Education Program (NCEP) einhalten-empfohlene Diät, ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests eines fastenlipidpanels zur Bestimmung der Zielerreichung.

Patienten sollten über Substanzen informiert werden, die Sie nicht gleichzeitig mit Canef/Canef XL einnehmen sollten. Patienten sollten auch geraten werden, andere Angehörige der Gesundheitsberufe, die ein neues Medikament verschreiben, darüber zu informieren, dass Sie Canef/Canef XL einnehmen.

Muskelschmerzen

Patienten, die eine Therapie mit Canef/Canef XL beginnen, sollten auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden.

Leberenzyme

Es wird empfohlen, leberenzymtests vor Beginn von Canef/Canef XL durchzuführen und wenn Anzeichen oder Symptome einer leberverletzung auftreten. Allen Patienten, die mit Canef/Canef XL behandelt Werden, sollte geraten werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine leberverletzung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten empfohlen werden, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle zu verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, während Canef/Canef XL. besprechen Sie zukünftige schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten Und besprechen Sie, Wann Sie Canef/Canef XL absetzen müssen, wenn Sie versuchen, Schwanger zu werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie, wenn Sie Schwanger werden, die Einnahme von Canef/Canef XL Abbrechen und Ihren Arzt anrufen sollten.

Stillen

Frauen, die stillen, sollten Canef / Canef XL nicht anwenden. Patienten, die an einer lipidstörung leiden und stillen, sollten die Optionen mit Ihrem Arzt besprechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 2-Jahres-Studie wurde an Ratten mit Dosierungen von 6, 9 und 18-24 (eskaliert nach 1 Jahr) mg/kg/Tag durchgeführt. Diese behandlungsniveaus repräsentierten plasmamedikamentspiegel von ungefähr 9, 13 und 26-35 mal die mittlere Konzentration von humanplasma-Arzneimitteln nach einer oralen Dosis von 40 mg. Eine geringe Inzidenz von forestomach-Plattenepithelkarzinomen und 1-Karzinomen des forestomachs bei einer Dosis von 24 mg/kg/Tag spiegelte die verlängerte Hyperplasie wider, die durch direkte kontaktexposition mit fluvastatin-Natrium und nicht durch eine systemische Wirkung des Arzneimittels induziert wurde. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Inzidenz von schilddrüsenfollikelzelladenomen und Karzinomen bei Männern registriert, die mit 18-24 mg/kg/Tag behandelt wurden. Die erhöhte Inzidenz von schilddrüsenfollikelzellneoplasma bei männlichen Ratten mit fluvastatin-Natrium scheint mit den befunden anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren übereinzustimmen. Im Gegensatz zu anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurden keine leberadenome oder Karzinome beobachtet.

Die karzinogenitätsstudie, die an Mäusen in dosisstufen von 0, 3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführt wurde, ergab wie bei Ratten einen statistisch signifikanten Anstieg der forestomach-plattenepithel-Papillome bei Männern und Frauen bei 30 mg/kg/Tag und bei Frauen bei 15 mg/kg/Tag. Diese behandlungsniveaus repräsentierten plasmamedikamentspiegel von ungefähr 0,05, 2 und 7 mal der mittleren Konzentration von humanplasma-Arzneimitteln nach einer oralen Dosis von 40 mg.

In den folgenden Studien wurden keine Hinweise auf mutagenität in vitro mit oder ohne metabolische Aktivierung der Rattenleber beobachtet: mikrobielle mutagentests unter Verwendung mutierter Stämme von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli; maligner transformationstest in BALB/3T3-Zellen; außerplanmäßige DNA-Synthese in primären Hepatozyten der Ratte; chromosomenaberrationen in chinesischen Hamsterzellen von V79; HGPRT V79 chinesische Hamsterzellen. Darüber hinaus gab es weder in einem Ratten-noch in einem Maus-mikronukleustest Hinweise auf mutagenität in vivo.

In einer Studie an Ratten bei Dosierungen für Frauen von 0,6, 2 und 6 mg/kg/Tag und bei Dosierungen für Männer von 2, 10 und 20 mg/kg/Tag hatte fluvastatin-Natrium keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder fortpflanzungsleistung.

Samenbläschen und Hoden waren bei hamstern, die 3 Monate lang mit 20 mg/kg/Tag behandelt wurden, klein (ungefähr das dreifache der 40 mg menschlichen Tagesdosis basierend auf der Oberfläche, mg/m²). Es gab tubuläre degeneration und aspermatogenese in Hoden sowie vesikulitis von samenbläschen. Vesikulitis der samenbläschen und ödeme der Hoden wurden auch bei Ratten beobachtet, die 2 Jahre lang mit 18 mg/kg/Tag behandelt wurden (ungefähr das 4-fache der menschlichen Cmax, die mit einer 40 mg-Tagesdosis erreicht wurde).

Fluvastatin-Natrium führte zu Verzögerungen bei der Skelettentwicklung bei Ratten in Dosen von 12 mg / kg / Tag und bei Kaninchen in Dosen von 10 mg / kg / Tag. Malaligned Brustwirbel wurden bei Ratten bei 36 mg/kg gesehen, eine Dosis, die mütterliche Toxizität produziert. Diese Dosen führten zu 2-facher (Ratte bei 12 mg/kg) oder 5-facher (Kaninchen bei 10 mg/kg) der 40 mg menschlichen Exposition basierend auf mg / m₂ Oberfläche. Eine Studie, in der weibliche Ratten während des Dritten Trimesters mit 12 und 24 mg/kg/Tag dosiert wurden, führte zu einer Müttersterblichkeit auf oder in der Nähe und nach der Geburt. Darüber hinaus waren fetale und neonatale Letalität offensichtlich. Bei 2 mg/kg/Tag traten keine Auswirkungen auf Mutter oder Fötus auf. Eine zweite Studie mit Niveaus von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigte die Ergebnisse der ersten Studie mit neonataler Mortalität ab 6 mg / kg. Eine modifizierte Segment-III-Studie wurde bei Dosierungen von 12 oder 24 mg/kg/Tag mit oder ohne gleichzeitige Supplementierung mit mevalonsäure durchgeführt, einem Produkt der HMG-CoA-Reduktase, das für die cholesterinbiosynthese unerlässlich ist. Die gleichzeitige Verabreichung von mevalonsäure verhinderte die mütterliche und neugeborenensterblichkeit vollständig, verhinderte jedoch an den Tagen 0 und 7 nach der Geburt kein geringes Körpergewicht bei Welpen mit 24 mg/kg.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie X

Canef / Canef XL ist bei Frauen kontraindiziert, die Schwanger sind oder werden können.

Lipidsenkende Medikamente sind während der Schwangerschaft kontraindiziert, da Cholesterin und cholesterinderivate für die normale Entwicklung des Fötus benötigt werden. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf die langfristigen Ergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie haben

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung mit Canef/Canef XL während der Schwangerschaft. Seltene Berichte über angeborene Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition gegenüber anderen Statinen erhalten. In einer übersicht₂ von etwa 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die anderen Statinen ausgesetzt waren, überschritt das auftreten angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und fetaler Todesfälle/Totgeburten nicht die in der Allgemeinbevölkerung erwartete rate. Die Anzahl der Fälle reicht nur aus, um einen 3-bis 4-fachen Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der hintergrundinzidenz auszuschließen. Bei 89% der prospektiv verfolgten Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.

Teratologische Studien mit fluvastatin bei Ratten und Kaninchen zeigten eine mütterliche Toxizität bei hohen Dosierungen, es gab jedoch keine Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potenzial.

Canef oder Canef XL sollten Frauen mit gebärfähigem Potenzial nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten Schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn eine Frau während der Einnahme von Canef oder Canef XL Schwanger wird, sollte das Medikament abgesetzt und der patient erneut über die potenziellen Gefahren für den Fötus informiert werden.

Stillende Mütter

Basierend auf Tierdaten ist fluvastatin in der Muttermilch im Verhältnis 2:1 vorhanden (Milch:plasma). Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten stillende Frauen Canef oder Canef XL nicht einnehmen.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canef und Canef XL bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde in offenen, unkontrollierten klinischen Studien über einen Zeitraum von zwei Jahren bewertet. Die häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse waren influenza und Infektionen. In diesen begrenzten unkontrollierten Studien gab es keinen nachweisbaren Effekt auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei Jugendlichen Jungen oder auf die menstruationszykluslänge bei Mädchen. Jugendliche Frauen sollten während der Canef-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden.

Geriatrische Anwendung

Fluvastatin-Expositionen unterschieden sich nicht signifikant zwischen der nichtelderalen und älteren Bevölkerung (Alter ≥ 65 Jahre). Seit fortgeschrittenem Alter ( > 65 Jahre) ist ein prädisponierender Faktor für Myopathie, Canef / Canef XL sollte bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Leberfunktionsstörung

Canef und Canef XL sind bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten, anhaltenden Erhöhungen der serumtransaminasen kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Dosisanpassungen bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sind nicht erforderlich. Fluvastatin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht in Dosen von mehr als 40 mg untersucht; daher ist bei der Behandlung solcher Patienten in höheren Dosen Vorsicht geboten.

REFERENZEN

1. National Cholesterin Education Program( NCEP): Höhepunkte des Berichts des Expertengremiums zum Cholesterinspiegel im Blut bei Kindern und Jugendlichen. Diatrie. 89(3):495-501.1992.

2. Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Postmarketing Surveillance von Lovastatin und Simvastatin-Exposition Während der Schwangerschaft, Reproduktive Toxikologie, 10(6): 439-446, 1996.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts Ausführlicher erörtert:

• Rhabdomyolyse mit myoglobinurie und akutem Nierenversagen und Myopathie (einschließlich myositis).
• Leberenzymanomalien.

klinische Studien Erfahrung bei Erwachsenen Patienten

Da klinische Studien zu Canef / Canef XL in unterschiedlichen studienpopulationen und Studiendesigns durchgeführt werden, kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien zu Canef/Canef XL beobachtet wurden, nicht direkt mit der in den klinischen Studien anderer Statine verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen wider, die in der klinischen Praxis beobachtet wurden.

In der Datenbank Canef placebokontrollierter klinischer Studien mit 2326 mit Canef₁ behandelten Patienten (Altersgruppe 18-75 Jahre, 44% Frauen, 94% kaukasier, 4% Schwarze, 2% andere Ethnien) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Wochen wurden 3,4% der Patienten mit Canef und 2,3% der Patienten mit placebo aufgrund von Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum absetzen der Behandlung führten und bei einer Inzidenz von mehr als placebo auftraten, waren: transaminase erhöht (0, 8%), Oberbauchschmerzen (0, 3%), Dyspepsie (0, 3%), Müdigkeit (0, 2%) und Durchfall (0, 2%).

In der Canef XL-Datenbank kontrollierter klinischer Studien mit 912 mit Canef XL behandelten Patienten (Altersgruppe 21-87 Jahre, 52% Frauen, 91% kaukasier, 4% Schwarze, 5% andere Ethnien) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Wochen wurden 3,9% der Patienten mit Canef XL aufgrund von Nebenwirkungen unabhängig von der Ursache abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Bauchschmerzen (0, 7%), Durchfall (0, 5%), übelkeit (0, 4%), Dyspepsie (0, 4%) und Brustschmerzen (0, 3%).

max.0 4.5 3.8 1 2.1 2.0 1.3 Arthropathie NA NA 3.2 Atemwege Nasennebenhöhlenentzündung 2.6 1.9 3.5 Bronchitis 1.8 1.0 2.6 < Dyspepsie 7.9 3.2 3.5 5 4.9 4.2 3.3 Bauchschmerzen 4.9 3.8 3.7 3 3.2 2.0 2.5 Blähungen 2.6 2.5 1.4 Zahnstörung 2.1 1.7 1.4 Psychiatrische Schlaflosigkeit 2.7 1.4 0.8 Urogenital Harnwegsinfektion 1.6 1.1 2.7 Sonstiges 8 8.9 7.8 4.7 Grippeähnliche Symptome 5.1 5.7 7.1 Unfallflucht 5.1 4.8 4.2 < 2.7 2.3 1.6 1 2.3 2.2 1.0 ₁Kontrollierte Studien mit Canef-Kapseln (20 und 40 mg täglich und 40 mg zweimal täglich) im Vergleich zu placebo
₂Kontrollierte Studien mit Canef XL 80 mg Tabletten im Vergleich zu Canef-Kapseln

Canef Intervention Prevention Study

In Der canef Intervention Prevention Study (LIPS) wurde die Wirkung von Canef 40 mg, zweimal täglich verabreicht, auf das Risiko wiederkehrender kardialer Ereignisse bei 1677 Patienten mit KHK untersucht, die sich einer perkutanen koronarintervention (PCI) unterzogen hatten.. Dies war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, Patienten wurden mit Diät - /Lebensstilberatung behandelt und entweder Canef 40 mg (n=844) oder placebo (n=833) zweimal täglich für einen median von 3.9 Jahre.

Tabelle 2: klinische Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% bei Patienten, die mit Canef/Canef XL behandelt wurden, und bei einer Inzidenz von mehr als placebo in der KLINISCHEN Studie berichtet wurden, unabhängig von der Kausalität (%der Patienten)

Klinische Studien, die Erfahrung bei Pädiatrischen Patienten

Bei Patienten im Alter < 18 Jahre, Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht für behandlungszeiträume länger als zwei Jahre untersucht.

In zwei offenen, unkontrollierten Studien wurden 66 Jungen und 48 Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ( 9-16 Jahre, 80% Kaukasisch, 19% Andere [ gemischte ethnische Zugehörigkeit], 1% Asiaten) mit fluvastatin-Natrium behandelt, das zweimal täglich als Canef-Kapseln 20 mg -40 mg oder Canef XL 80 mg retardtablette verabreicht Wurde.

Postmarketing Erfahrung

Da Nebenwirkungen aus spontanen berichten freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen. Die folgenden Wirkungen wurden bei Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. Nicht alle unten aufgeführten Wirkungen wurden notwendigerweise mit der fluvastatin-natriumtherapie in Verbindung gebracht.

Muskel-Skelett -: Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, arthralgien, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, myositis.

Neurologisch: Dysfunktion bestimmter hirnnerven (einschließlich geschmacksveränderungen, Beeinträchtigung der extraokularen Bewegung, gesichtsparese), tremor, Schwindel, Schwindel, Parästhesien, hypästhesie, dysästhesie, periphere Neuropathie, periphere nervenparese.

Es gab seltene postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (Z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) im Zusammenhang mit statinkonsum. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht seriös und reversibel nach absetzen des Statins mit Variablen Zeiten bis zum einsetzen der Symptome (1 Tag bis Jahre) und symptomauflösung (median von 3 Wochen).

Psychiatrisch: Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen, psychische Störungen

Überempfindlichkeitsreaktionen: es wurde selten über ein offensichtliches überempfindlichkeitssyndrom berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist: Anaphylaxie, Angioödem, lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom, polymyalgie rheumatica, Vaskulitis, purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR (erythrozytensedimentationsrate) Anstieg, Eosinophilie, arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, lichtempfindlichkeitsreaktion, Fieber, Schüttelfrost, Spülung, Unwohlsein, Dyspnoe, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.

Gastrointestinal: Pankreatitis, hepatitis, einschließlich chronisch aktiver hepatitis, cholestatischer Gelbsucht, fettiger leberveränderung, Zirrhose, fulminanter lebernekrose, Hepatom, Anorexie, Erbrechen, tödlichem und nicht tödlichem Leberversagen.

Haut: Hautausschlag, dermatitis, einschließlich bullöse dermatitis, Ekzeme, Alopezie, pruritus, eine Vielzahl von Hautveränderungen (Z. B. Knötchen, Verfärbung, Trockenheit der Haut/Schleimhäute, Veränderungen der Haare/Nägel).

Reproduktive: Gynäkomastie, Verlust der libido, erektile Dysfunktion.

Auge: progression von Katarakten (Linsentrübungen), ophthalmoplegie.

Laboranomalien: erhöhte Transaminasen, alkalische phosphatase, gamma-glutamyl-transpeptidase und bilirubin; schilddrüsenfunktionsstörungen.

Bisher gab es nur begrenzte Erfahrungen mit einer überdosierung von fluvastatin. Wenn eine überdosierung Auftritt, sollte Sie symptomatisch mit laborüberwachung behandelt und nach Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die dialysierbarkeit von fluvastatin-Natrium und seiner Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt.

In der pädiatrischen Bevölkerung gab es Berichte über eine überdosierung mit fluvastatin-Natrium bei Kindern, einschließlich eines 2-jährigen und der anderen 3-jährigen, von denen jeder möglicherweise fluvastatin-Natrium eingenommen hat. Die maximale Menge an fluvastatin-Natrium, die hätte eingenommen werden können, Betrug 80 mg (4 x 20 mg Kapseln). Erbrechen wurde bei beiden Kindern durch ipecac induziert und in Ihrer emesis wurden keine Kapseln festgestellt. Keines der beiden Kinder hatte unerwünschte Symptome und beide erholten sich problemlos von dem Vorfall.

In der postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über die versehentliche Einnahme von Canef-Tabletten bei Säuglingen bis zu 3 Jahren. In einem Fall wurden erhöhte Serum-CPK-Werte festgestellt. Es gab Berichte über eine absichtliche überdosierung bei Jugendlichen mit der Entwicklung von leberenzymerhöhungen, Krämpfen und gastroenteritis/Erbrechen/Durchfall. Ein Fall von vorsätzlicher überdosierung als Selbstmordversuch bei einer 15-jährigen Frau berichtete von der Einnahme von 2.800 mg Canef XL mit leberenzym-Erhöhung.

Absorption

Nach oraler Verabreichung der Kapsel erreicht fluvastatin in weniger als 1 Stunde spitzenkonzentrationen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 24% (Bereich 9% -50%) nach Verabreichung einer 10 mg Dosis.

Im steady state führt die Verabreichung von fluvastatin mit dem Abendessen zu einer 50% igen Abnahme der Cmax, einer 11% igen Abnahme der AUC und einer mehr als zweifachen Erhöhung der tmax im Vergleich zur Verabreichung 4 Stunden nach dem Abendessen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den lipidsenkenden Wirkungen zwischen den beiden verabreichungen beobachtet. Nach Einzel-oder mehrfachdosen über 20 mg zeigt fluvastatin einen sättigenden first-pass-Metabolismus, was zu mehr als dosisproportionalen plasma-fluvastatin-Konzentrationen führt.

Fluvastatin als Canef XL 80 mg Tabletten verabreicht erreicht spitzenkonzentration in etwa 3 Stunden unter Fasten Bedingungen, nach einer fettarmen Mahlzeit, oder 2.5 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit der XL-Tablette beträgt ungefähr 29% (Bereich: 9% -66%) im Vergleich zu der der Canef-Kapsel mit sofortiger Freisetzung, die unter fastenbedingungen verabreicht Wird. Die Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit verzögerte die Resorption (Tmax: 6h) und erhöhte die Bioverfügbarkeit der XL-Tablette um ca.%. Die maximale Konzentration von Canef XL, die nach einer fettreichen Mahlzeit beobachtet wird, ist jedoch geringer als die spitzenkonzentration nach einer Einzeldosis oder einer zweimal täglichen Dosis der 40 mg Canef-Kapsel.

Verteilung

Fluvastatin ist zu 98% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere Verteilungsvolumen (VDss) wird auf 0,35 L/kg geschätzt. Bei therapeutischen Konzentrationen wird die proteinbindung von fluvastatin nicht durch warfarin, Salicylsäure und glyburid beeinflusst.

Stoffwechsel

Fluvastatin wird in der Leber hauptsächlich durch Hydroxylierung des indolrings an der 5-und 6-Position metabolisiert. N-dealkylierung und beta-oxidation der Seitenkette tritt ebenfalls auf. Die hydroxymetaboliten haben eine gewisse pharmakologische Aktivität, zirkulieren aber nicht im Blut. Fluvastatin hat zwei Enantiomere. Beide Enantiomere von fluvastatin werden auf ähnliche Weise metabolisiert.

in vitro Daten zeigen, dass der fluvastatin-Metabolismus mehrere Cytochrom P450 (CYP) - isozyme umfasst. CYP2C9-Isoenzym ist hauptsächlich am Metabolismus von fluvastatin beteiligt (ungefähr 75%), während CYP2C8-und CYP3A4-Isoenzyme in viel geringerem Maße beteiligt sind, d.h. ungefähr 5% bzw.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung wird fluvastatin hauptsächlich (etwa 90%) als Metaboliten in den Kot ausgeschieden, wobei weniger als 2% als unverändertes Arzneimittel vorhanden sind. Ungefähr 5% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wurden im Urin zurückgewonnen. Die eliminationshalbwertszeit (t½) von fluvastatin beträgt ca.