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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 02.04.2022
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Die Therapie mit lipidverändernden Mitteln sollte nur ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen mit einem signifikant erhöhten Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie sein. Die medikamentöse Therapie ist als Ergänzung zur Diät angezeigt, wenn die Reaktion auf eine Diät, die auf gesättigtes Fett und Cholesterin und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen beschränkt ist, unzureichend war.
Hypercholesterinämie (Heterozygote familiäre und Nichtfamiliale) und Gemischte Dyslipidämie
Canef 80 mg und Canef 80 mg XL sind indiziert
- als Ergänzung zur Diät zur Senkung des erhöhten gesamtcholesterins (Total-C), des lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C), des triglycerids (TG) UND des apolipoproteins B (Apo B) sowie zur Erhöhung des lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL-C) bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIa und IIb).
- als Ergänzung zur Diät zur Senkung des Gesamt-C -, LDL-C-und Apo-B-Spiegels bei Jugendlichen Jungen und Jugendlichen Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der menarche, 10-16 Jahre alt, mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind und die folgenden Befunde vorliegen:
- LDL-C bleibt ≥ 190 mg/dL oder
- LDL-C bleibt ≥ 160 mg/dL und:
- es gibt eine positive Familienanamnese einer vorzeitigen Herz-Kreislauf-Erkrankung oder
- zwei oder Mehr andere Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind vorhanden
Die NCEP-Klassifikation des Cholesterinspiegels bei pädiatrischen Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von Hypercholesterinämie oder vorzeitiger CVD ist nachstehend zusammengefasst.
Kategorie Gesamt-C (mg / dL) LDL-C (mg/dL) Akzeptabel < 170 < 110 Grenzlinie 170-199 110-129 Hoch & ge; 200 ≥ 130 Kinder, die im Jugendalter mit fluvastatin behandelt wurden, sollten im Erwachsenenalter neu bewertet und geeignete änderungen an Ihrem cholesterinsenkenden Regime vorgenommen werden, um die behandlungsziele für Erwachsene zu erreichen.
Sekundäre Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Bei Patienten mit klinisch offensichtlicher KHK sind Canef 80 mg und Canef 80 mg XL angezeigt, um:
- das Risiko einer koronaren Revaskularisation zu verringern
- verlangsamen Sie das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose
Anwendungsbeschränkungen
Weder Canef 80 mg noch Canef 80 mg XL wurden unter Bedingungen untersucht, bei denen die hauptanomalie die Erhöhung von Chylomikronen, VLDL oder IDL ist (dh Hyperlipoproteinämie Typ I, III, IV oder V).
Allgemeine Dosierung Informationen
Dosisbereich: 20 mg bis 80 mg / Tag.
Canef 80 mg / Canef 80 mg XL kann oral als Einzeldosis mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Canef 80 mg XL Tabletten oder offene Canef 80 mg Kapseln vor der Verabreichung nicht brechen, zerdrücken oder kauen.
Nehmen Sie nicht zwei Canef 80 mg 40 mg-Kapseln gleichzeitig.
Da die maximale Wirkung einer gegebenen Dosis innerhalb von 4 Wochen beobachtet wird, sollten zu diesem Zeitpunkt periodische lipidbestimmungen durchgeführt und die Dosierung entsprechend dem ansprechen des Patienten auf die Therapie und den festgelegten Behandlungsrichtlinien angepasst werden.
Für Patienten, die eine LDL-C-Reduktion auf ein Ziel von ≥ 25% benötigen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 40 mg als eine Kapsel am Abend, 80 mg als eine Canef 80 mg XL-Tablette, die zu jeder Tageszeit als Einzeldosis verabreicht Wird, oder 80 mg in geteilten Dosen der zweimal täglich verabreichten 40 mg-Kapsel. Für Patienten, die eine LDL-C-Reduktion auf ein Ziel von < 25% eine Anfangsdosis von 20 mg kann verwendet werden.
Erwachsene Patienten mit Hypercholesterinämie (Heterozygote Familiäre und Nichtfamiliale) und Gemischte Dyslipidämie
Erwachsene Patienten können entweder mit Canef 80 mg oder Canef 80 mg XL begonnen werden.die empfohlene Anfangsdosis für Canef 80 mg beträgt eine 40 mg Kapsel am Abend oder eine Canef 80 mg 40 mg Kapsel zweimal täglich. Nehmen Sie nicht zwei Canef 80 mg 40 mg-Kapseln gleichzeitig.
Die empfohlene Anfangsdosis für Canef 80 mg XL beträgt eine 80 mg Tablette, die zu jeder Tageszeit als Einzeldosis verabreicht wird.
Pädiatrische Patienten (10-16 Jahre) mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine 20 mg Canef 80 mg Kapsel. Dosisanpassungen bis zu einer maximalen Tagesdosis, die entweder als Canef 80 mg Kapseln 40 mg zweimal täglich oder als Canef 80 mg XL 80 mg Tablette einmal täglich verabreicht wird, sollten in Abständen von 6 Wochen vorgenommen werden. Dosen sollten entsprechend dem Ziel der Therapie individualisiert werden 1.
Verwendung mit Cyclosporin
Überschreiten Sie nicht eine Dosis von 20 mg B. I. D. Canef 80 mg bei Patienten, die Cyclosporin einnehmen.
Verwendung mit Fluconazol
Überschreiten Sie nicht eine Dosis von 20 mg B. I. D. Canef 80 mg bei Patienten, die Fluconazol einnehmen.
Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil dieses Medikaments
Canef 80 mg und Canef 80 mg XL sind bei Patienten mit überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil dieses Medikaments kontraindiziert.
Aktive Lebererkrankung
Canef 80 mg und Canef 80 mg XL sind bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unerklärlichen, anhaltenden Erhöhungen der serumtransaminasen kontraindiziert.
Schwangerschaft
Canef 80 mg und Canef 80 mg XL sind bei schwangeren Frauen kontraindiziert oder können Schwanger werden. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin oder cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Canef 80 mg und Canef 80 mg XL können fötalen Schaden verursachen, wenn Sie schwangeren Frauen verabreicht werden. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf das Ergebnis der Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben.
Canef 80 mg und Canef 80 mg XL sollten Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten Schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels Schwanger wird, sollten Canef 80 mg und Canef 80 mg XL abgesetzt und der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Fluvastatin wird in die Muttermilch von Tieren ausgeschieden, und da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen können, sollten Frauen, die eine Behandlung mit Canef 80 mg oder Canef 80 mg XL benötigen, davon abgeraten werden, Ihre Säuglinge zu stillen.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Skelettmuskel
Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen nach myoglobinurie wurde mit Canef 80 mg/Canef 80 mg XL und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet.
Canef 80 mg / Canef 80 mg XL sollte bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie mit Vorsicht verschrieben werden. Diese Faktoren umfassen fortgeschrittenes Alter ( > 65 Jahre), Nierenfunktionsstörung und unzureichend behandelte Hypothyreose.
Das Risiko einer Myopathie und / oder Rhabdomyolyse mit Statinen ist bei gleichzeitiger Therapie mit Cyclosporin, erythromycin, fibraten oder niacin erhöht. Eine Myopathie wurde in einer klinischen Studie an 74 Patienten mit Patienten, die mit Canef 80 mg/Canef 80 mg XL zusammen mit niacin behandelt Wurden, nicht beobachtet. Einzelfälle von Myopathie wurden während der post-marketing-Erfahrung mit gleichzeitiger Verabreichung von Canef 80 mg/Canef 80 mg XL und Colchicin berichtet. Es liegen keine Informationen über die pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Canef 80 mg/Canef 80 mg XL und Colchicin vor.
Unkomplizierte Myalgie wurde auch bei mit Canef 80 mg behandelten Patienten berichtet. In klinischen Studien wurde eine unkomplizierte Myalgie selten bei Patienten beobachtet, die mit Canef 80 mg bei raten behandelt wurden, die nicht von placebo zu unterscheiden sind. Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der CPK-Werte auf das mehr als 10-fache der Obergrenze des normalwerts, war < 0.1% in klinischen Studien mit fluvastatin. Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen myalgien, Muskelkater oder Schwäche und/oder ausgeprägter Erhöhung der CPK in Betracht gezogen werden. Den Patienten sollte geraten werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden.
Die canef 80 mg/Canef 80 mg XL-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die canef 80 mg/Canef 80 mg XL-Therapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, Z. sepsis; Hypotonie; größere Operation; trauma; schwere metabolische, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.
Leberenzyme
Erhöhungen der serumtransaminasen (aspartataminotransferase [AST] / serumglutamus-oxaloessigsäure-transaminase oder Alaninaminotransferase [ALT] / serumglutamus-pyruvic-transaminase) wurden mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren berichtet, einschließlich Canef 80 mg / Canef 80 mg XL. in den meisten Fällen waren die Erhöhungen vorübergehend und lösten sich auf oder verbesserten sich bei fortgesetzter Therapie oder nach einer kurzen Unterbrechung der Therapie.
Ungefähr 1, 1% der Patienten, die in weltweiten Studien mit Canef 80 mg-Kapseln behandelt Wurden, entwickelten dosisbedingte, anhaltende Erhöhungen der serumtransaminasespiegel auf mehr als das dreifache der Obergrenze des normalwerts. Vierzehn dieser Patienten (0,6%) wurden von der Therapie abgesetzt. In allen klinischen Studien hatten insgesamt 33/2969 Patienten (1, 1%) anhaltende transaminase-Erhöhungen mit einer durchschnittlichen Canef 80 mg-Exposition von ungefähr 71, 2 Wochen; 19 dieser Patienten (0, 6%) wurden abgesetzt. Die Mehrheit der Patienten mit diesen abnormalen biochemischen befunden war asymptomatisch.
In einer gepoolten Analyse aller placebokontrollierten Studien, in denen Canef 80 mg Kapseln verwendet wurden, persistierende transaminase-Erhöhungen ( > 3 mal die Obere Grenze der normalen [ULN] auf zwei aufeinanderfolgenden wöchentlichen Messungen) aufgetreten in 0.2%, 1.5% und 2.7% der Patienten, die mit täglichen Dosen von 20, 40 und 80 mg (zweimal täglich auf 40 mg titriert) behandelt wurden, können 80 mg Kapseln Einnehmen. Einundneunzig Prozent der Fälle von Anomalien des persistierenden leberfunktionstests (20 von 22 Patienten) traten innerhalb von 12 Wochen nach der Therapie auf, und bei allen Patienten mit Anomalien des persistierenden leberfunktionstests war zu Studienbeginn oder in Woche 8 ein abnormaler leberfunktionstest vorhanden.
In der gepoolten Analyse der 24-wöchigen kontrollierten Studien trat bei 1,9%, 1,8% und 4,9% der mit Canef 80 mg XL 80 mg, Canef 80 mg 40 mg und Canef 80 mg 40 mg zweimal täglich behandelten Patienten eine persistierende transaminase-Erhöhung auf. Bei 13 von 16 Patienten, die mit Canef 80 mg XL behandelt wurden, trat die Abnormalität innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Canef 80 mg XL 80 mg auf.
Es wird empfohlen, leberenzymtests vor Beginn von Canef 80 mg/Canef 80 mg XL durchzuführen, und wenn Anzeichen oder Symptome einer leberverletzung auftreten.
Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich fluvastatin, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Canef 80 mg/Canef 80 mg XL eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Canef 80 mg/Canef 80 mg XL nicht neu.
In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise medikamentöse hepatitis beobachtet, die sich nach absetzen der Behandlung auflöste.1 Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte serumtransaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Canef 80 mg und Canef 80 mg XL. Solche Patienten sollten genau überwacht werden.
Endokrine Wirkungen
Mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Canef 80 mg/Canef 80 mg XL, wurde über einen Anstieg Der HbA1c-und Fasten-serumglukosespiegel berichtet.
Statine stören die cholesterinsynthese und senken den zirkulierenden Cholesterinspiegel und können theoretisch die Produktion von Nebennieren-oder gonadenhormonen stumpf machen.
Canef 80 mg / Canef 80 mg XL zeigte keine Wirkung auf nicht stimulierte Cortisolspiegel und zeigte keine Wirkung auf den schilddrüsenstoffwechsel, wie durch Messung des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSh) beurteilt. In behandelten Gruppen wurden geringe Rückgänge des gesamten serumtestosterons festgestellt, es trat jedoch keine entsprechende Erhöhung des LH auf, was darauf hindeutet, dass die Beobachtung nicht auf eine direkte Wirkung auf die Testosteronproduktion zurückzuführen war. Es wurde keine Wirkung auf FSH bei Männern festgestellt. Aufgrund der begrenzten Anzahl von prämenopausalen Frauen, die bisher untersucht wurden, können keine Rückschlüsse auf die Wirkung von Canef 80 mg/Canef 80 mg XL auf weibliche Sexualhormone gezogen werden.
Zwei klinische Studien an Patienten, die fluvastatin in Dosen von bis zu 80 mg täglich über einen Zeitraum von 24 bis 28 Wochen erhielten, zeigten keine Wirkung der Behandlung auf die nebennierenreaktion auf die ACTH-stimulation. In einer klinischen Studie wurde die Wirkung von Canef 80 mg in Dosen von bis zu 80 mg täglich für 28 Wochen auf die gonadenreaktion auf HCG-stimulation untersucht. Obwohl die mittlere gesamttestosteronantwort signifikant reduziert war (p < 0,05) im Vergleich zum Ausgangswert in der 80-mg-Gruppe war es im Vergleich zu den Veränderungen in Gruppen, die entweder 40 mg Canef 80 mg oder placebo erhielten, nicht signifikant.
Patienten, die mit Canef 80 mg/Canef 80 mg XL behandelt Werden und klinische Anzeichen einer endokrinen Dysfunktion entwickeln, sollten angemessen bewertet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die andere Arzneimittel (Z. B. Ketoconazol, Spironolacton, Cimetidin) erhalten, die den Spiegel endogener Steroidhormone senken, ein statin oder ein anderes Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht wird.
ZNS-Toxizität
ZNS-Effekte, die durch verminderte Aktivität, Ataxie, Verlust des rechten reflexes und ptosis belegt wurden, wurden in den folgenden Tierstudien beobachtet: die 18-monatige Maus-karzinogenitätsstudie bei 50 mg/kg/Tag, die 6-monatige hundestudie bei 36 mg/kg/Tag, die 6-monatige hamsterstudie bei 40 mg/kg/Tag und in akuten hochdosierten Studien an Ratten und hamstern (50 mg/kg), Kaninchen (300 mg/kg) und Mäusen (1500 mg/kg).). Die ZNS-Toxizität in den akuten hochdosisstudien war (bei Mäusen) durch auffällige vakuolation in den ventralen weißen Säulen des Rückenmarks in einer Dosis von 5000 mg/kg und (bei Ratten) durch ödeme mit Trennung myelinisierter Fasern der ventralen Wirbelsäule gekennzeichnet Rückenmark und Ischiasnerv in einer Dosis von 1500 mg / kg. ZNS-Toxizität, gekennzeichnet durch periaxonale vakuolation, wurde im medulla von Hunden beobachtet, die nach der Behandlung für 5 Wochen mit 48 mg/kg/Tag starben; dieser Befund wurde bei den übrigen Hunden nicht beobachtet, als das dosisniveau auf 36 mg/kg/Tag gesenkt wurde. ZNS-vaskuläre Läsionen, die durch perivaskuläre Blutungen, ödeme und mononukleäre Zellinfiltration von perivaskulären Räumen gekennzeichnet sind, wurden bei Hunden beobachtet, die mit anderen Mitgliedern dieser arzneimittelklasse behandelt wurden. Es wurden keine ZNS-Läsionen nach einer chronischen Behandlung von bis zu 2 Jahren mit fluvastatin in der Maus (in Dosen bis zu 350 mg/kg/Tag), Ratte (bis zu 24 mg/kg/Tag) oder Hund (bis zu 16 mg/kg/Tag) beobachtet).
Prominente bilaterale posteriore Y-Nahtlinien in der Augenlinse wurden bei Hunden nach 2-jähriger Behandlung mit 1, 8 und 16 mg/kg/Tag beobachtet.
Patientenberatung Informationen
Informationen für Patienten
Patienten, die Canef 80 mg / Canef 80 mg XL einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass ein hoher Cholesterinspiegel eine chronische Erkrankung ist, und Sie sollten Ihre Medikamente zusammen mit Ihrem National Cholesterin Education Program (NCEP) einhalten-empfohlene Diät, ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests eines fastenlipidpanels zur Bestimmung der Zielerreichung.
Patienten sollten über Substanzen informiert werden, die Sie nicht gleichzeitig mit Canef 80 mg/Canef 80 mg XL einnehmen sollten. Patienten sollten auch geraten werden, andere Angehörige der Gesundheitsberufe, die ein neues Medikament verschreiben, darüber zu informieren, dass Sie Canef 80 mg/Canef 80 mg XL einnehmen.
Muskelschmerzen
Patienten, die eine Therapie mit Canef 80 mg/Canef 80 mg XL beginnen, sollten auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden.
Leberenzyme
Es wird empfohlen, leberenzymtests durchzuführen, bevor Canef 80 mg/Canef 80 mg XL eingeleitet Wird und Anzeichen oder Symptome einer leberverletzung auftreten. Allen Patienten, die mit Canef 80 mg/Canef 80 mg XL behandelt Werden, sollte geraten werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine leberverletzung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht.
Schwangerschaft
Frauen im gebärfähigen Alter sollten geraten werden, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle zu verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, während Canef 80 mg/Canef 80 mg XL. Besprechen Sie zukünftige schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, Wann Canef 80 mg/Canef 80 mg XL abgesetzt werden Soll, wenn Sie versuchen, Schwanger zu werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie, wenn Sie Schwanger werden, die Einnahme von Canef 80 mg/Canef 80 mg XL Abbrechen und Ihren Arzt anrufen sollten.
Stillen
Frauen, die stillen, sollten Canef 80 mg / Canef 80 mg XL nicht verwenden. Patienten, die eine lipidstörung haben und stillen, sollten geraten werden, die Optionen mit Ihrem Arzt zu besprechen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Eine 2-Jahres-Studie wurde an Ratten mit Dosierungen von 6, 9 und 18-24 (eskaliert nach 1 Jahr) mg/kg/Tag durchgeführt. Diese behandlungsniveaus repräsentierten plasmamedikamentspiegel von ungefähr 9, 13 und 26-35 mal die mittlere Konzentration von humanplasma-Arzneimitteln nach einer oralen Dosis von 40 mg. Eine geringe Inzidenz von forestomach-Plattenepithelkarzinomen und 1-Karzinomen des forestomachs bei einer Dosis von 24 mg/kg/Tag spiegelte die verlängerte Hyperplasie wider, die durch direkte kontaktexposition mit fluvastatin-Natrium und nicht durch eine systemische Wirkung des Arzneimittels induziert wurde. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Inzidenz von schilddrüsenfollikelzelladenomen und Karzinomen bei Männern registriert, die mit 18-24 mg/kg/Tag behandelt wurden. Die erhöhte Inzidenz von schilddrüsenfollikelzellneoplasma bei männlichen Ratten mit fluvastatin-Natrium scheint mit den befunden anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren übereinzustimmen. Im Gegensatz zu anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurden keine leberadenome oder Karzinome beobachtet.
Die karzinogenitätsstudie, die an Mäusen in dosisstufen von 0, 3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführt wurde, ergab wie bei Ratten einen statistisch signifikanten Anstieg der forestomach-plattenepithel-Papillome bei Männern und Frauen bei 30 mg/kg/Tag und bei Frauen bei 15 mg/kg/Tag. Diese behandlungsniveaus repräsentierten plasmamedikamentspiegel von ungefähr 0,05, 2 und 7 mal der mittleren Konzentration von humanplasma-Arzneimitteln nach einer oralen Dosis von 40 mg.
In den folgenden Studien wurden keine Hinweise auf mutagenität in vitro mit oder ohne metabolische Aktivierung der Rattenleber beobachtet: mikrobielle mutagentests unter Verwendung mutierter Stämme von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli; maligner transformationstest in BALB/3T3-Zellen; außerplanmäßige DNA-Synthese in primären Hepatozyten der Ratte; chromosomenaberrationen in chinesischen Hamsterzellen von V79; HGPRT V79 chinesische Hamsterzellen. Darüber hinaus gab es weder in einem Ratten-noch in einem Maus-mikronukleustest Hinweise auf mutagenität in vivo.
In einer Studie an Ratten bei Dosierungen für Frauen von 0,6, 2 und 6 mg/kg/Tag und bei Dosierungen für Männer von 2, 10 und 20 mg/kg/Tag hatte fluvastatin-Natrium keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder fortpflanzungsleistung.
Samenbläschen und Hoden waren bei hamstern, die 3 Monate lang mit 20 mg/kg/Tag behandelt wurden, klein (ungefähr das dreifache der 40 mg menschlichen Tagesdosis basierend auf der Oberfläche, mg/m²). Es gab tubuläre degeneration und aspermatogenese in Hoden sowie vesikulitis von samenbläschen. Vesikulitis der samenbläschen und ödeme der Hoden wurden auch bei Ratten beobachtet, die 2 Jahre lang mit 18 mg/kg/Tag behandelt wurden (ungefähr das 4-fache der menschlichen Cmax, die mit einer 40 mg-Tagesdosis erreicht wurde).
Fluvastatin-Natrium führte zu Verzögerungen bei der Skelettentwicklung bei Ratten in Dosen von 12 mg / kg / Tag und bei Kaninchen in Dosen von 10 mg / kg / Tag. Malaligned Brustwirbel wurden bei Ratten bei 36 mg/kg gesehen, eine Dosis, die mütterliche Toxizität produziert. Diese Dosen führten zu 2-facher (Ratte bei 12 mg/kg) oder 5-facher (Kaninchen bei 10 mg/kg) der 40 mg menschlichen Exposition basierend auf mg / m2 Oberfläche. Eine Studie, in der weibliche Ratten während des Dritten Trimesters mit 12 und 24 mg/kg/Tag dosiert wurden, führte zu einer Müttersterblichkeit auf oder in der Nähe und nach der Geburt. Darüber hinaus waren fetale und neonatale Letalität offensichtlich. Bei 2 mg/kg/Tag traten keine Auswirkungen auf Mutter oder Fötus auf. Eine zweite Studie mit Niveaus von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigte die Ergebnisse der ersten Studie mit neonataler Mortalität ab 6 mg / kg. Eine modifizierte Segment-III-Studie wurde bei Dosierungen von 12 oder 24 mg/kg/Tag mit oder ohne gleichzeitige Supplementierung mit mevalonsäure durchgeführt, einem Produkt der HMG-CoA-Reduktase, das für die cholesterinbiosynthese unerlässlich ist. Die gleichzeitige Verabreichung von mevalonsäure verhinderte die mütterliche und neugeborenensterblichkeit vollständig, verhinderte jedoch an den Tagen 0 und 7 nach der Geburt kein geringes Körpergewicht bei Welpen mit 24 mg/kg.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie X
Canef 80 mg / Canef 80 mg XL ist bei Frauen, die Schwanger sind oder werden können, kontraindiziert.
Lipidsenkende Medikamente sind während der Schwangerschaft kontraindiziert, da Cholesterin und cholesterinderivate für die normale Entwicklung des Fötus benötigt werden. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf die langfristigen Ergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie haben
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung mit Canef 80 mg/Canef 80 mg XL während der Schwangerschaft. Seltene Berichte über angeborene Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition gegenüber anderen Statinen erhalten. In einer übersicht2 von etwa 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die anderen Statinen ausgesetzt waren, überschritt das auftreten angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und fetaler Todesfälle/Totgeburten nicht die in der Allgemeinbevölkerung erwartete rate. Die Anzahl der Fälle reicht nur aus, um einen 3-bis 4-fachen Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der hintergrundinzidenz auszuschließen. Bei 89% der prospektiv verfolgten Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.
Teratologische Studien mit fluvastatin bei Ratten und Kaninchen zeigten eine mütterliche Toxizität bei hohen Dosierungen, es gab jedoch keine Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potenzial.
Canef 80 mg oder Canef 80 mg XL sollten Frauen mit gebärfähigem Potenzial nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten Schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn eine Frau während der Einnahme von Canef 80 mg oder Canef 80 mg XL Schwanger wird, sollte das Arzneimittel abgesetzt und der patient erneut über die potenziellen Gefahren für den Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Basierend auf Tierdaten ist fluvastatin in der Muttermilch im Verhältnis 2:1 vorhanden (Milch:plasma). Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten stillende Frauen Canef 80 mg oder Canef 80 mg XL nicht einnehmen.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canef 80 mg und Canef 80 mg XL bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde in offenen, unkontrollierten klinischen Studien über einen Zeitraum von zwei Jahren bewertet. Die häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse waren influenza und Infektionen. In diesen begrenzten unkontrollierten Studien gab es keinen nachweisbaren Effekt auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei Jugendlichen Jungen oder auf die menstruationszykluslänge bei Mädchen. Jugendliche Frauen sollten während der Canef 80 mg Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden.
Geriatrische Anwendung
Fluvastatin-Expositionen unterschieden sich nicht signifikant zwischen der nichtelderalen und älteren Bevölkerung (Alter ≥ 65 Jahre). Seit fortgeschrittenem Alter ( > 65 Jahre) ist ein prädisponierender Faktor für Myopathie, Canef 80 mg / Canef 80 mg XL sollte bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.
Leberfunktionsstörung
Canef 80 mg und Canef 80 mg XL sind bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unerklärlichen, anhaltenden Erhöhungen der serumtransaminasen kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörung
Dosisanpassungen bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sind nicht erforderlich. Fluvastatin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht in Dosen von mehr als 40 mg untersucht; daher ist bei der Behandlung solcher Patienten in höheren Dosen Vorsicht geboten.
REFERENZEN
1. National Cholesterin Education Program( NCEP): Höhepunkte des Berichts des Expertengremiums zum Cholesterinspiegel im Blut bei Kindern und Jugendlichen. Diatrie. 89(3):495-501.1992.
2. Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Postmarketing Surveillance von Lovastatin und Simvastatin-Exposition Während der Schwangerschaft, Reproduktive Toxikologie, 10(6): 439-446, 1996.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts Ausführlicher erörtert:
- Rhabdomyolyse mit myoglobinurie und akutem Nierenversagen und Myopathie (einschließlich myositis).
- Leberenzymanomalien.
klinische Studien Erfahrung bei Erwachsenen Patienten
Da klinische Studien zu Canef 80 mg / Canef 80 mg XL in unterschiedlichen studienpopulationen und Studiendesigns durchgeführt werden, kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien zu Canef 80 mg/Canef 80 mg XL beobachtet wurden, nicht direkt mit der in den klinischen Studien anderer Statine verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen wider, die in der klinischen Praxis beobachtet wurden.
In der Datenbank Canef 80 mg placebokontrollierter klinischer Studien mit 2326 mit Canef 80 mg1 behandelten Patienten (Altersgruppe 18-75 Jahre, 44% Frauen, 94% kaukasier, 4% Schwarze, 2% andere Ethnien) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Wochen wurden 3,4% der Patienten mit Canef 80 mg und 2,3% der Patienten mit placebo aufgrund von Nebenwirkungen unabhängig von der Ursache abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum absetzen der Behandlung führten und bei einer Inzidenz von mehr als placebo auftraten, waren: transaminase erhöht (0, 8%), Oberbauchschmerzen (0, 3%), Dyspepsie (0, 3%), Müdigkeit (0, 2%) und Durchfall (0, 2%).
In Der canef 80 mg XL-Datenbank kontrollierter klinischer Studien mit 912 Patienten, die mit Canef 80 mg XL behandelt wurden (Altersgruppe 21-87 Jahre, 52% Frauen, 91% kaukasier, 4% Schwarze, 5% andere Ethnien) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Wochen, 3, 9% der Patienten mit Canef 80 mg XL wurden aufgrund von Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Bauchschmerzen (0, 7%), Durchfall (0, 5%), übelkeit (0, 4%), Dyspepsie (0, 4%) und Brustschmerzen (0, 3%).
max.0
2Kontrollierte Studien mit Canef 80 mg XL 80 mg Tabletten im Vergleich zu Canef 80 mg Kapseln
Canef 80 mg Intervention Prevention Study
In der Canef 80 mg Intervention Prevention Study (LIPS) wurde die Wirkung von Canef 80 mg 40 mg, zweimal täglich verabreicht, auf das Risiko wiederkehrender kardialer Ereignisse bei 1677 Patienten mit KHK untersucht, die sich einer perkutanen koronarintervention unterzogen hatten (PCI) Verfahren. Dies war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, Patienten wurden mit Diät - /Lebensstilberatung behandelt und entweder Canef 80 mg 40 mg (n=844) oder placebo (n=833) zweimal täglich für einen median von 3.9 Jahre.
Tabelle 2: klinische Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% bei Patienten, die mit Canef 80 mg/Canef 80 mg XL behandelt wurden, und bei einer Inzidenz von mehr als placebo in der KLINISCHEN Studie unabhängig von der Kausalität (% der Patienten) berichtet wurden (%der Patienten)
Canef 80 mg 40 mg b.ich.d N=822 (%) | Placebo N=818 (%) | |||
Herzerkrankungen | Vorhofflimmern | 2.4 | 2.0 | |
Magen-Darm-Erkrankungen | Bauchschmerzen oberen | 6.3 | 4.5 | |
3 | 3.3 | 2.1 | ||
Dyspepsie | 4.5 | 4.0 | ||
Magenbeschwerden | 2.7 | 2.1 | ||
2 | 2.7 | 2.3 | ||
Allgemeine Störungen | Müdigkeit | 4.7 | 3.8 | |
4.4 | 2.9 | |||
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Bronchitis | 2.3 | 2.0 | |
Nasopharyngitis | 2.8 | 2.1 | ||
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | Arthralgie | 2.1 | 1.8 | |
Myalgie | 2.2 | 1.6 | ||
Schmerzen in den Extremitäten | 4.1 | 2.7 | ||
Störungen des Nervensystems | Schwindel | 3.9 | 3.5 | |
Synkope | 2.4 | 2.2 | ||
Atemwegserkrankungen | Dyspnoe exertional | 2.8 | 2.4 | |
Gefäßerkrankungen | Hypertonie | 5.8 | 4.2 | |
Claudicatio Intermittens | 2.3 | 2.1 |
Klinische Studien, die Erfahrung bei Pädiatrischen Patienten
Bei Patienten im Alter < 18 Jahre, Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht für behandlungszeiträume länger als zwei Jahre untersucht.
In zwei offenen, unkontrollierten Studien wurden 66 Jungen und 48 Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ( 9-16 Jahre, 80% Kaukasisch, 19% Andere [ gemischte ethnische Zugehörigkeit], 1% Asiaten) mit fluvastatin-Natrium behandelt, das als Canef 80 mg Kapseln 20 mg -40 mg zweimal täglich oder Canef 80 mg XL 80 mg retardtablette verabreicht wurde.
Postmarketing Erfahrung
Da Nebenwirkungen aus spontanen berichten freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen. Die folgenden Wirkungen wurden bei Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. Nicht alle unten aufgeführten Wirkungen wurden notwendigerweise mit der fluvastatin-natriumtherapie in Verbindung gebracht.
Muskel-Skelett -: Muskelkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, arthralgien, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, myositis.
Neurologisch: Dysfunktion bestimmter hirnnerven (einschließlich geschmacksveränderungen, Beeinträchtigung der extraokularen Bewegung, gesichtsparese), tremor, Schwindel, Schwindel, Parästhesien, hypästhesie, dysästhesie, periphere Neuropathie, periphere nervenparese.
Es gab seltene postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (Z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) im Zusammenhang mit statinkonsum. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht seriös und reversibel nach absetzen des Statins mit Variablen Zeiten bis zum einsetzen der Symptome (1 Tag bis Jahre) und symptomauflösung (median von 3 Wochen).
Psychiatrisch: Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen, psychische Störungen
Überempfindlichkeitsreaktionen: es wurde selten über ein offensichtliches überempfindlichkeitssyndrom berichtet, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist: Anaphylaxie, Angioödem, lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom, polymyalgie rheumatica, Vaskulitis, purpura, Thrombozytopenie, Leukopenie, hämolytische Anämie, positive ANA, ESR (erythrozytensedimentationsrate) Anstieg, Eosinophilie, arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, lichtempfindlichkeitsreaktion, Fieber, Schüttelfrost, Spülung, Unwohlsein, Dyspnoe, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.
Gastrointestinal: Pankreatitis, hepatitis, einschließlich chronisch aktiver hepatitis, cholestatischer Gelbsucht, fettiger leberveränderung, Zirrhose, fulminanter lebernekrose, Hepatom, Anorexie, Erbrechen, tödlichem und nicht tödlichem Leberversagen.
Haut: Hautausschlag, dermatitis, einschließlich bullöse dermatitis, Ekzeme, Alopezie, pruritus, eine Vielzahl von Hautveränderungen (Z. B. Knötchen, Verfärbung, Trockenheit der Haut/Schleimhäute, Veränderungen der Haare/Nägel).
Reproduktive: Gynäkomastie, Verlust der libido, erektile Dysfunktion.
Auge: progression von Katarakten (Linsentrübungen), ophthalmoplegie.
Laboranomalien: erhöhte Transaminasen, alkalische phosphatase, gamma-glutamyl-transpeptidase und bilirubin; schilddrüsenfunktionsstörungen.
Bisher gab es nur begrenzte Erfahrungen mit einer überdosierung von fluvastatin. Wenn eine überdosierung Auftritt, sollte Sie symptomatisch mit laborüberwachung behandelt und nach Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die dialysierbarkeit von fluvastatin-Natrium und seiner Metaboliten beim Menschen ist derzeit nicht bekannt.
In der pädiatrischen Bevölkerung gab es Berichte über eine überdosierung mit fluvastatin-Natrium bei Kindern, einschließlich eines 2-jährigen und der anderen 3-jährigen, von denen jeder möglicherweise fluvastatin-Natrium eingenommen hat. Die maximale Menge an fluvastatin-Natrium, die hätte eingenommen werden können, Betrug 80 mg (4 x 20 mg Kapseln). Erbrechen wurde bei beiden Kindern durch ipecac induziert und in Ihrer emesis wurden keine Kapseln festgestellt. Keines der beiden Kinder hatte unerwünschte Symptome und beide erholten sich problemlos von dem Vorfall.
In der postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über die versehentliche Einnahme von Canef 80 mg Tabletten bei Säuglingen bis zu 3 Jahren. In einem Fall wurden erhöhte Serum-CPK-Werte festgestellt. Es gab Berichte über eine absichtliche überdosierung bei Jugendlichen mit der Entwicklung von leberenzymerhöhungen, Krämpfen und gastroenteritis/Erbrechen/Durchfall. Ein Fall von vorsätzlicher überdosierung als Suizidversuch bei einer 15-jährigen Frau berichtete über die Einnahme von 2.800 mg Canef 80 mg XL mit leberenzym-Erhöhung.
Absorption
Nach oraler Verabreichung der Kapsel erreicht fluvastatin in weniger als 1 Stunde spitzenkonzentrationen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 24% (Bereich 9% -50%) nach Verabreichung einer 10 mg Dosis.
Im steady state führt die Verabreichung von fluvastatin mit dem Abendessen zu einer 50% igen Abnahme der Cmax, einer 11% igen Abnahme der AUC und einer mehr als zweifachen Erhöhung der tmax im Vergleich zur Verabreichung 4 Stunden nach dem Abendessen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den lipidsenkenden Wirkungen zwischen den beiden verabreichungen beobachtet. Nach Einzel-oder mehrfachdosen über 20 mg zeigt fluvastatin einen sättigenden first-pass-Metabolismus, was zu mehr als dosisproportionalen plasma-fluvastatin-Konzentrationen führt.
Fluvastatin, das als Canef 80 mg XL 80 mg Tabletten verabreicht wird, erreicht die spitzenkonzentration in etwa 3 Stunden unter fastenbedingungen nach einer fettarmen Mahlzeit oder 2.5 Stunden nach einer fettarmen Mahlzeit. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit der XL-Tablette beträgt ungefähr 29% (Bereich: 9% -66%) im Vergleich zu der der Canef 80 mg-Kapsel mit sofortiger Freisetzung, die unter fastenbedingungen verabreicht Wird. Die Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit verzögerte die Resorption (Tmax: 6h) und erhöhte die Bioverfügbarkeit der XL-Tablette um ca.%. Die maximale Konzentration von Canef 80 mg XL nach einer fettreichen Mahlzeit ist jedoch geringer als die spitzenkonzentration nach einer Einzeldosis oder einer zweimal täglichen Dosis der 40 mg Canef 80 mg Kapsel.
Verteilung
Fluvastatin ist zu 98% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere Verteilungsvolumen (VDss) wird auf 0,35 L/kg geschätzt. Bei therapeutischen Konzentrationen wird die proteinbindung von fluvastatin nicht durch warfarin, Salicylsäure und glyburid beeinflusst.
Stoffwechsel
Fluvastatin wird in der Leber hauptsächlich durch Hydroxylierung des indolrings an der 5-und 6-Position metabolisiert. N-dealkylierung und beta-oxidation der Seitenkette tritt ebenfalls auf. Die hydroxymetaboliten haben eine gewisse pharmakologische Aktivität, zirkulieren aber nicht im Blut. Fluvastatin hat zwei Enantiomere. Beide Enantiomere von fluvastatin werden auf ähnliche Weise metabolisiert.
in vitro Daten zeigen, dass der fluvastatin-Metabolismus mehrere Cytochrom P450 (CYP) - isozyme umfasst. CYP2C9-Isoenzym ist hauptsächlich am Metabolismus von fluvastatin beteiligt (ungefähr 75%), während CYP2C8-und CYP3A4-Isoenzyme in viel geringerem Maße beteiligt sind, d.h. ungefähr 5% bzw.
Ausscheidung
Nach oraler Verabreichung wird fluvastatin hauptsächlich (etwa 90%) als Metaboliten in den Kot ausgeschieden, wobei weniger als 2% als unverändertes Arzneimittel vorhanden sind. Ungefähr 5% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wurden im Urin zurückgewonnen. Die eliminationshalbwertszeit (t½) von fluvastatin beträgt ca.
However, we will provide data for each active ingredient