INVEGA TRINZA

Dosierungsformen und Stärken

INVEGA TRINZA^® ist als weiße bis cremefarbene wässrige injizierbare Suspension mit verlängerter Freisetzung zur intramuskulären Injektion in Dosisstärken von 273 mg, 410 mg, 546 mg und 819 mg Paliperidonpalmitat erhältlich.

Lagerung und Handhabung

INVEGA TRINZA^® ist als weiße bis cremefarbene sterile wässrige Suspension mit verlängerter Freisetzung zur intramuskulären Injektion in Dosisstärken von 273 mg, 410 mg, 546 mg und 819 mg Paliperidonpalmitat erhältlich. Das Kit enthält eine Fertigspritze und 2 Sicherheitsnadeln (eine dünnwandige 22G-, 1-Zoll-Sicherheitsnadel und eine dünnwandige 22G-, 1½-Zoll-Sicherheitsnadel).

273 mg Paliperidonpalmitat-Kit (NDC 50458-606-01)
410 mg Paliperidonpalmitat-Kit (NDC 50458-607-01)
546 mg Paliperidonpalmitat-Kit (NDC 50458-608-01)
819 mg Paliperidonpalmitat-Kit (NDC 50458-609-01)

Bei Raumtemperatur von 20 ° C bis 25 ° C lagern; Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C sind zulässig.

Hergestellt von: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560 © Janssen Pharmaceuticals. Überarbeitet: Februar 2017

INVEGA TRINZA^® (Paliperidonpalmitat), eine 3-monatige Injektion, ist zur Behandlung von Schizophrenie bei Patienten angezeigt, nachdem sie angemessen mit INVEGA SUSTENNA behandelt wurden^® (1-monatige Paliperidonpalmitat-injektierbare Suspension mit verlängerter Freisetzung) für mindestens vier Monate.

Verwaltungsanweisungen

INVEGA TRINZA^® sollte alle 3 Monate verabreicht werden.

Jede Injektion darf nur von einem medizinischen Fachpersonal verabreicht werden.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Fremdkörper und Verfärbungen untersucht werden. Es ist wichtig, die Spritze mindestens 15 Sekunden lang kräftig zu schütteln, um eine homogene Suspension zu gewährleisten. Injizieren Sie INVEGA TRINZA^® innerhalb von 5 Minuten nach heftigem Schütteln.

INVEGA TRINZA^® ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt. Nicht auf einem anderen Weg verwalten. Vermeiden Sie eine versehentliche Injektion in ein Blutgefäß. Verabreichen Sie die Dosis in einer Einzelinjektion. verabreichen Sie die Dosis nicht in geteilten Injektionen. Langsam, tief in den Deltamuskel oder den Gesäßmuskel injizieren.

INVEGA TRINZA^® darf nur mit den dünnen Wandnadeln verabreicht werden, die in der INVEGA TRINZA enthalten sind^® packen. Verwenden Sie keine Nadeln aus der 1-monatigen injizierbaren Suspensionspackung mit verlängerter Freisetzung und verlängerter Freisetzung oder anderen kommerziell verfügbaren Nadeln, um das Risiko einer Blockierung zu verringern.

Deltamuskelinjektion

Die empfohlene Nadelgröße für die Verabreichung von INVEGA TRINZA^® in den Deltamuskel wird durch das Gewicht des Patienten bestimmt:

• Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 90 kg wird die 1-Zoll-Dünnwändenadel mit 22 Gauge empfohlen.
• Für Patienten mit einem Gewicht von 90 kg oder mehr wird die 1½-Zoll-Dünnwändenadel mit 22 Gauge empfohlen.

In die Mitte des Deltamuskels verabreichen. Deltamuskeln sollten zwischen den beiden Deltamuskeln gewechselt werden.

Gesäßinjektion

Unabhängig vom Patientengewicht die empfohlene Nadelgröße für die Verabreichung von INVEGA TRINZA^® in den Gesäßmuskel ist die 1½-Zoll-Dünnwandnadel mit 22 Gauge. In den oberen äußeren Quadranten des Gesäßmuskels verabreichen. Glutealinjektionen sollten zwischen den beiden Gesäßmuskeln abgewechselt werden.

Unvollständige Verwaltung

Um eine unvollständige Verabreichung von INVEGA TRINZA zu vermeiden^®Stellen Sie sicher, dass sich die Fertigspritze befindet Innerhalb von 5 Minuten vor der Verabreichung mindestens 15 Sekunden lang kräftig geschüttelt, um eine homogene Suspension zu gewährleisten und sicherzustellen, dass die Nadel während der Injektion nicht verstopft wird.

Im Falle einer unvollständig verabreichten Dosis jedoch tun nicht Injizieren Sie die in der Spritze verbleibende Dosis erneut und tun Sie dies nicht verabreichen Sie eine weitere Dosis INVEGA TRINZA^® Überwachen und behandeln Sie den Patienten mit oraler Supplementierung als klinisch angemessen, bis die nächste geplante 3-monatige Injektion von INVEGA TRINZA erfolgt.^®.

Schizophrenie

Erwachsene

INVEGA TRINZA^® darf nur nach INVEGA SUSTENNA angewendet werden^® (1-monatige Paliperidonpalmitat-injektierbare Suspension mit verlängerter Freisetzung) wurde als angemessene Behandlung für mindestens vier Monate festgelegt. Um eine konsistente Erhaltungsdosis zu ermitteln, wird empfohlen, die letzten beiden Dosen von INVEGA SUSTENNA^® vor dem Start von INVEGA TRINZA die gleiche Dosierungsstärke haben^®.

InVEGA TRINZA einleiten^® wenn die nächste 1-monatige Paliperidonpalmitat-Dosis mit einer INVEGA TRINZA geplant ist^® Dosis basierend auf der vorherigen 1-Monats-Injektionsdosis unter Verwendung der äquivalenten 3,5-fach höheren Dosis, wie in Tabelle 1 gezeigt. INVEGA TRINZA^® kann bis zu 7 Tage vor oder nach dem monatlichen Zeitpunkt der nächsten geplanten 1-Monats-Dosis von Paliperidonpalmitat verabreicht werden.

Tabelle 1. INVEGA TRINZA^® kann bis zu 7 Tage vor oder nach dem monatlichen Zeitpunkt der nächsten geplanten 1-Monats-Dosis von Paliperidonpalmitat verabreicht werden.

Nach der ersten INVEGA TRINZA^® Dosis, INVEGA TRINZA^® sollte alle 3 Monate verabreicht werden. Bei Bedarf kann die Dosisanpassung alle 3 Monate in Schritten im Bereich von 273 mg bis 819 mg vorgenommen werden, basierend auf der individuellen Verträglichkeit und / oder Wirksamkeit des Patienten. Aufgrund der langwirksamen Natur von INVEGA TRINZA^®Das Ansprechen des Patienten auf eine angepasste Dosis ist möglicherweise mehrere Monate lang nicht ersichtlich.

Verpasste Dosen

Dosierungsfenster

Fehlende Dosen von INVEGA TRINZA^® sollte vermieden werden. Falls erforderlich, können die Patienten die Injektion bis zu 2 Wochen vor oder nach dem 3-Monats-Zeitpunkt erhalten.

Verpasste Dosis 3½ Monate bis 4 Monate seit der letzten Injektion

Wenn seit der letzten Injektion von INVEGA TRINZA mehr als 3½ Monate (bis zu jedoch weniger als 4 Monate) vergangen sind^®die zuvor verabreichte INVEGA TRINZA^® Die Dosis sollte so bald wie möglich verabreicht werden. Anschließend sollten die 3-monatigen Injektionen nach dieser Dosis fortgesetzt werden.

Verpasste Dosis 4 Monate bis 9 Monate seit der letzten Injektion

Wenn seit der letzten Injektion von INVEGA TRINZA 4 Monate bis einschließlich 9 Monate vergangen sind^®Verabreichen Sie NICHT die nächste Dosis von INVEGA TRINZA^® Verwenden Sie stattdessen das in Tabelle 2 gezeigte Wiedereinleitungsschema.

Tabelle 2. Wiedereinleitungsregime nach 4 Monaten bis 9 Monaten INVEGA TRINZA^®

Verpasste Dosis länger als 9 Monate seit der letzten Injektion

Wenn seit der letzten Injektion von INVEGA TRINZA mehr als 9 Monate vergangen sind^®Beginnen Sie die Behandlung mit der 1-monatigen injizierbaren Suspension mit Paliperidonpalmitat und verlängerter Freisetzung, wie in den Verschreibungsinformationen für dieses Produkt beschrieben. INVEGA TRINZA^® kann dann wieder aufgenommen werden, nachdem der Patient mindestens 4 Monate lang mit der injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von 1 Monat Paliperidonpalmitat angemessen behandelt wurde.

Verwendung mit Risperidon oder mit oralem Paliperidon

Da Paliperidon der Hauptwirkstoffwechsel von Risperidon ist, ist bei INVEGA TRINZA Vorsicht geboten^® wird über einen längeren Zeitraum zusammen mit Risperidon oder oralem Paliperidon verabreicht. Sicherheitsdaten bei gleichzeitiger Anwendung von INVEGA TRINZA^® mit anderen Antipsychotika ist begrenzt.

Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung

INVEGA TRINZA^® wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht. Passen Sie bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml / min bis <80 ml / min [Cockcroft-Gault-Formel]) die Dosierung an und stabilisieren Sie den Patienten mit der injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von 1 Monat Paliperidonpalmitat und wechseln Sie dann zu INVEGA TRINZA^®.

INVEGA TRINZA^® wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml / min) nicht empfohlen.

Wechsel von INVEGA TRINZA^® Zur 1-Monats-Paliperidon-Palmitat-Injektionsaufhängung mit erweiterter Freisetzung

Zum Wechsel von INVEGA TRINZA^® zu INVEGA SUSTENNA^® (1-monatige injizierbare Suspension mit Paliperidonpalmitat-Verlängerung) sollte die injizierbare Suspension mit verlängerter Freisetzung von 1-Monats-Paliperidonpalmitat 3 Monate nach der letzten INVEGA TRINZA begonnen werden^® Dosis unter Verwendung der äquivalenten 3,5-fachen niedrigeren Dosis, wie in Tabelle 3 gezeigt. Die 1-monatige injizierbare Suspension mit Paliperidonpalmitat-Verlängerung sollte dann fortgesetzt werden und in monatlichen Abständen dosiert werden.

Tabelle 3. Umbau von INVEGA TRINZA^® zu INVEGA SUSTENNA^®

Wechsel von INVEGA TRINZA^® Zu oralen Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Freisetzung

Zum Wechsel von INVEGA TRINZA^® Bei oralen Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Freisetzung sollte die tägliche Dosierung der Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Freisetzung 3 Monate nach der letzten INVEGA TRINZA begonnen werden^® Dosis und Übergang in den nächsten Monaten nach der letzten INVEGA TRINZA^® Dosis wie in Tabelle 4 beschrieben. Tabelle 4 enthält Dosisumwandlungsschemata, mit denen Patienten zuvor bei verschiedenen Dosen von INVEGA TRINZA stabilisiert wurden^® eine ähnliche Paliperidon-Exposition mit einmal täglicher Paliperidon-Tablette mit verlängerter Freisetzung zu erreichen.

Tabelle 4. INVEGA TRINZA^® Dosen und einmal tägliche Paliperidon-Umwandlungsschemata für erweiterte Freisetzungen Musste ähnliche Paliperidon-Expositionen erreichen

Gebrauchsanweisung

Nur zur intramuskulären Injektion. Unterlassen Sie auf einem anderen Weg verwalten.

Wichtig

INVEGA TRINZA^® sollte von einem medizinischen Fachpersonal als einzelne Injektion verabreicht werden. NICHT Dosis in mehrere Injektionen aufteilen.

INVEGA TRINZA^® ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt. Langsam und tief in den Muskel injizieren, um eine Injektion in ein Blutgefäß zu vermeiden.

Lesen Sie vor der Verwendung die vollständigen Anweisungen.

Dosierung

Dieses Medikament sollte verabreicht werden einmal alle 3 Monate.

Vorbereitung

Ziehen Sie das Tabulatortestikett von der Spritze ab und legen Sie es in die Patientenakte.

INVEGA TRINZA^® erfordert längeres und stärkeres Schütteln als INVEGA SUSTENNA^® (1-monatige injizierbare Suspension mit Paliperidonpalmitat und verlängerter Freisetzung). Schütteln Sie die Spritze kräftig, wobei die Spritzenspitze nach oben zeigt mindestens 15 Sekunden innerhalb von 5 Minuten vor der Verabreichung (siehe Schritt 2).

Auswahl der Thin Wall Safety Needle

Dünne Wandsicherheitsnadeln sind für die Verwendung mit INVEGA TRINZA ausgelegt^® Daher ist es wichtig. Verwenden Sie nur die in der INVEGA TRINZA vorgesehenen Nadeln^® Kit.

Inhalt der Dosispackung

Überprüfen Sie die Federung

Überprüfen Sie die Flüssigkeit im Sichtfenster, nachdem Sie die Spritze mindestens 15 Sekunden lang geschüttelt haben.

Die Suspension sollte gleichmäßig und milchig weiß erscheinen.

Es ist auch normal, kleine Luftblasen zu sehen.

Nadelbeutel öffnen und Kappe entfernen

Öffnen Sie zuerst den Nadelbeutel, indem Sie die Abdeckung auf halber Strecke abziehen. Auf eine saubere Oberfläche stellen.

Halten Sie dann die Spritze aufrecht, drehen Sie die Gummikappe und ziehen Sie sie, um sie zu entfernen.

Nadelsack greifen

Nadelabdeckung und Plastikschale zurückklappen. Fassen Sie dann wie gezeigt fest die Nadelhülle durch den Beutel.

Nadel anbringen

Halten Sie die Spritze mit der anderen Hand an der Luer-Verbindung und befestigen Sie sie mit einer leichten Drehbewegung im Uhrzeigersinn an der Sicherheitsnadel.

Unterlassen Sie Entfernen Sie den Beutel, bis Spritze und Nadel sicher angebracht sind.

Nadelscheide entfernen

Ziehen Sie die Nadelhülle in gerader Bewegung von der Nadel weg.

Unterlassen Sie Drehen Sie die Hülle, da dies die Nadel von der Spritze lösen kann.

Luftblasen entfernen

Halten Sie die Spritze aufrecht und tippen Sie vorsichtig auf, damit Luftblasen nach oben steigen.

Entfernen Sie die Luft, indem Sie die Kolbenstange vorsichtig nach oben drücken, bis ein Flüssigkeitstropfen aus der herauskommt Nadelspitze.

Spritzen Sie langsam den gesamten Inhalt der Spritze intramuskulär, tief in den ausgewählten Deltamuskel oder Gesäßmuskel.

Nicht auf einem anderen Weg verwalten.

Verwenden Sie nach Abschluss der Injektion Ihren Daumen oder eine flache Oberfläche, um die Nadel in der Sicherheitsvorrichtung zu sichern. Die Nadel ist sicher, wenn ein "Klick" -Ton zu hören ist.

Richtig entsorgen

Entsorgen Sie die Spritze und die nicht verwendete Nadel in einem zugelassenen scharfen Behälter.

Dünne Wandsicherheitsnadeln wurden speziell für die Verwendung mit INVEGA TRINZA entwickelt^® Nicht verwendete Nadel sollte verworfen und nicht für die zukünftige Verwendung gespeichert werden.

INVEGA TRINZA^® ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Paliperidon oder Risperidon oder einen der Hilfsstoffe in der INVEGA TRINZA kontraindiziert^® Formulierung. Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme, wurden bei mit Risperidon behandelten Patienten und bei mit Paliperidon behandelten Patienten berichtet. Paliperidonpalmitat wird in Paliperidon umgewandelt, ein Metabolit von Risperidon.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen, ergaben ein Todesrisiko bei medikamentenbehandelten Patienten zwischen dem 1,6- und 1,7-fachen des Todesrisikos bei mit Placebo behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug die Sterblichkeitsrate bei mit Medikamenten behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebogruppe. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär zu sein (z.Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiös (z., Lungenentzündung) in der Natur. Beobachtungsstudien legen nahe, dass die Behandlung mit herkömmlichen Antipsychotika ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika die Mortalität erhöhen kann. Inwieweit die Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien auf das Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zurückgeführt werden können, ist nicht klar. INVEGA TRINZA^® ist nicht für die Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Schlaganfall, bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

In placebokontrollierten Studien mit Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin bei älteren Patienten mit Demenz trat im Vergleich zu mit Placebo behandelten Probanden eine höhere Inzidenz zerebrovaskulärer Nebenwirkungen (zerebrovaskuläre Unfälle und vorübergehende ischämische Anfälle) einschließlich Todesfälle auf. Es wurden keine Studien mit oralem Paliperidon, der 1-Monats-Paliperidonpalmitat-Injektionssuspension mit verlängerter Freisetzung oder INVEGA TRINZA durchgeführt^® bei älteren Patienten mit Demenz. Diese Medikamente sind nicht für die Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Malignes neuroleptisches Syndrom

In Verbindung mit Antipsychotika, einschließlich Paliperidon, wurde über einen potenziell tödlichen Symptomkomplex berichtet, der manchmal als malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) bezeichnet wird. Klinische Manifestationen von NMS sind Hyperpyrexie, Muskelsteifheit, veränderter Geisteszustand und Anzeichen einer autonomen Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen). Zusätzliche Anzeichen können erhöhte Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein.

Die diagnostische Bewertung von Patienten mit diesem Syndrom ist kompliziert. Um zu einer Diagnose zu gelangen, ist es wichtig, Fälle zu identifizieren, in denen das klinische Erscheinungsbild beide schwerwiegenden medizinischen Erkrankungen umfasst (z.Lungenentzündung, systemische Infektion usw.) und unbehandelte oder unzureichend behandelte extrapyramidale Anzeichen und Symptome (EPS). Weitere wichtige Überlegungen in der Differentialdiagnose sind die zentrale anticholinerge Toxizität, der Hitzschlag, das Arzneimittelfieber und die primäre zentrale Pathologie des Nervensystems.

Das Management von NMS sollte Folgendes umfassen: (1) sofortiges Absetzen von Antipsychotika und anderen Arzneimitteln, die für eine gleichzeitige Therapie nicht wesentlich sind; (2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung; und (3) Behandlung von damit einhergehenden schwerwiegenden medizinischen Problemen, für die spezifische Behandlungen verfügbar sind. Der langwirksame Charakter von INVEGA TRINZA sollte berücksichtigt werden^® Es gibt keine allgemeine Übereinstimmung über spezifische pharmakologische Behandlungsschemata für unkomplizierte NMS.

Wenn ein Patient nach der Erholung von NMS eine Behandlung mit Antipsychotika zu benötigen scheint, sollte die Wiedereinführung der medikamentösen Therapie genau überwacht werden, da über Rezidive von NMS berichtet wurde.

QT-Verlängerung

Paliperidon bewirkt einen leichten Anstieg des korrigierten QT (QTc) -Intervalls. Die Verwendung von Paliperidon sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln vermieden werden, von denen bekannt ist, dass sie QTc einschließlich Klasse 1A verlängern (z.Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z.Amiodaron, Sotalol) Antiarrhythmika, Antipsychotika (z.Chlorpromazin, Thioridazin), Antibiotika (z., Gatifloxacin, Moxifloxacin) oder eine andere Klasse von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Paliperidon sollte auch bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom und bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte vermieden werden.

Bestimmte Umstände können das Risiko des Auftretens von Torsades de Pointes und / oder des plötzlichen Todes im Zusammenhang mit dem Konsum von Medikamenten erhöhen, die das QTc-Intervall verlängern, einschließlich (1) Bradykardie; (2) Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie; (3) gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern; und (4) Vorhandensein einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls.

Die Auswirkungen von Paliperidon auf das QT-Intervall wurden in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg Einzeldosis), multizentrischen gründlichen QT-Studie mit oralem Paliperidon bei erwachsenen Patienten sowie in vier Wirksamkeitsstudien mit fester Dosis und einer Erhaltungsstudie bewertet des 1-monatigen injizierbaren Produkts von Paliperidonpalmitat.

In der gründlichen QT-Studie (n = 141) die 8-mg-Dosis von oralem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung (n = 50) zeigte einen mittleren placebosubstrakten Anstieg der QTcLD gegenüber dem Ausgangswert (QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der bevölkerungsspezifisch abgeleiteten linearen abgeleiteten Methode) von 12,3 ms (90% CI: 8,9; 15.6) am Tag 8 um 1,5 Stunden nach der Dosis. Die mittlere stationäre maximale Plasmakonzentration für diese 8-mg-Dosis von Paliperidon mit sofortiger Freisetzung (Cmax ss = 113 ng / ml) betrug ungefähr das Zweifache der Exposition mit der empfohlenen maximalen Dosis von 819 mg INVEGA TRINZA^® verabreicht im Deltamuskel (vorhergesagter Median Cmax ss = 56 ng / ml). In derselben Studie zeigte eine 4-mg-Dosis der oralen Paliperidonformulierung mit sofortiger Freisetzung, für die Cmax ss = 35 ng / ml war, eine erhöhte placebosubstraktive QTclD von 6,8 ms (90% CI: 3,6; 10,1) am Tag 2 um 1,5 Stunden nach der Dosis.

In den vier Wirksamkeitsstudien mit fester Dosis des injizierbaren 1-Monats-Paliperidonpalmitatprodukts hatte kein Proband eine Änderung der QTclD von mehr als 60 ms und kein Proband hatte zu irgendeinem Zeitpunkt einen QTclD-Wert von> 500 ms. In der Wartungsstudie hatte kein Proband eine QTclD-Änderung> 60 ms, und ein Proband hatte einen QTclD-Wert von 507 ms (Bazetts QT-korrigierter Intervallwert [QTcB] von 483 ms); Dieses letztere Subjekt hatte auch eine Herzfrequenz von 45 Schlägen pro Minute.

Im Langzeitwartungsversuch von INVEGA TRINZA^® Bei Patienten mit Schizophrenie wurde in der offenen Phase bei 1 Probanden (<1%) ein Anstieg der QTcLD von mehr als 60 ms beobachtet. Kein Proband hatte nach Behandlung mit INVEGA TRINZA einen Anstieg der QTcLD von mehr als 60 ms^® In der Doppelblindphase hatte kein Proband zu irgendeinem Zeitpunkt in der Studie einen QTcLD-Wert von> 480 ms.

Spätdyskinesie

Bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, kann sich ein Syndrom potenziell irreversibler, unwillkürlicher, dyskinetischer Bewegungen entwickeln. Obwohl die Prävalenz des Syndroms bei älteren Menschen, insbesondere bei älteren Frauen, am höchsten zu sein scheint, ist nicht vorherzusagen, welche Patienten das Syndrom entwickeln werden. Ob sich Antipsychotika in ihrem Potenzial für Spätdyskinesie unterscheiden, ist unbekannt.

Das Risiko einer Spätdyskinesie und die Wahrscheinlichkeit, dass sie irreversibel wird, scheinen mit zunehmender Behandlungsdauer und kumulativer Gesamtdosis der dem Patienten verabreichten Antipsychotika zuzunehmen, Das Syndrom kann sich jedoch nach relativ kurzen Behandlungsperioden bei niedrigen Dosen entwickeln, obwohl dies ungewöhnlich ist.

Es ist keine Behandlung für eine etablierte Spätdyskinesie bekannt, obwohl das Syndrom teilweise oder vollständig übergehen kann, wenn die Antipsychotikumbehandlung abgebrochen wird. Die Antipsychotikumbehandlung selbst kann die Anzeichen und Symptome des Syndroms unterdrücken (oder teilweise unterdrücken) und somit den zugrunde liegenden Prozess maskieren. Die Auswirkung der symptomatischen Unterdrückung auf den Langzeitverlauf des Syndroms ist unbekannt.

Angesichts dieser Überlegungen hat INVEGA TRINZA^® sollte auf eine Weise verschrieben werden, die das Auftreten einer Spätdyskinesie am wahrscheinlichsten minimiert. Chronische Antipsychotika sollten im Allgemeinen Patienten vorbehalten sein, die an einer chronischen Krankheit leiden, von der bekannt ist, dass sie auf Antipsychotika anspricht. Bei Patienten, die eine chronische Behandlung benötigen, sollte die kleinste Dosis und die kürzeste Behandlungsdauer angestrebt werden, die ein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen hervorrufen. Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung sollte regelmäßig überprüft werden.

Wenn bei einem mit INVEGA TRINZA behandelten Patienten Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten^® Ein Absetzen des Arzneimittels sollte in Betracht gezogen werden. Der langwirksame Charakter von INVEGA TRINZA sollte berücksichtigt werden^® Einige Patienten benötigen jedoch möglicherweise eine Behandlung mit INVEGA TRINZA.^® trotz des Vorhandenseins des Syndroms.

Stoffwechselveränderungen

Atypische Antipsychotika wurden mit Stoffwechselveränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre / zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und Körpergewichtszunahme. Während gezeigt wurde, dass alle Medikamente in der Klasse einige metabolische Veränderungen hervorrufen, hat jedes Medikament sein eigenes spezifisches Risikoprofil.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten, die mit allen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde über Hyperglykämie und Diabetes mellitus berichtet, die in einigen Fällen extrem sind und mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod verbunden sind. Diese Fälle wurden größtenteils in klinischen und epidemiologischen Studien nach dem Inverkehrbringen beobachtet, nicht in klinischen Studien. Hyperglykämie und Diabetes wurden bei mit INVEGA TRINZA behandelten Probanden berichtet^® Die Bewertung der Beziehung zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos für Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. Angesichts dieser Störer ist die Beziehung zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und hyperglykämiebedingten unerwünschten Ereignissen nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien legen jedoch ein erhöhtes Risiko für Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten nahe, die mit den atypischen Antipsychotika behandelt wurden.

Patienten mit einer etablierten Diagnose von Diabetes mellitus, bei denen atypische Antipsychotika eingesetzt werden, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z.Fettleibigkeit, Familienanamnese von Diabetes), die mit der Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung einer Nüchternblutzuckerprüfung unterzogen werden. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte Patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie auftreten, sollten sich einem nüchternen Blutzuckertest unterziehen. In einigen Fällen hat sich eine Hyperglykämie aufgelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde. Einige Patienten mussten jedoch trotz Absetzen des verdächtigen Arzneimittels die Antidiabetikumbehandlung fortsetzen.

Daten aus dem Langzeitwartungsversuch mit INVEGA TRINZA^® bei Probanden mit Schizophrenie sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5. Änderung der Fastenglukose aus dem Langzeitwartungsversuch mit INVEGA TRINZA^® in Themen mit Schizophrenie

Dyslipidämie

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurden unerwünschte Veränderungen der Lipide beobachtet.

Daten aus dem Langzeitwartungsversuch mit INVEGA TRINZA^® bei Probanden mit Schizophrenie sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6. Änderung der Fastenlipide aus dem Langzeitwartungsversuch mit INVEGA TRINZA^® in Themen mit Schizophrenie

Gewichtszunahme

Bei atypischer Anwendung von Antipsychotika wurde eine Gewichtszunahme beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichts wird empfohlen.

Daten zu mittleren Veränderungen des Körpergewichts und zum Anteil der Probanden, die ein Gewichtszunahmekriterium von ≥ 7% des Körpergewichts aus der Langzeitwartungsstudie mit INVEGA TRINZA erfüllen^® bei Probanden mit Schizophrenie sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7. Veränderung des Körpergewichts (kg) und des Anteils der Probanden mit einem Körpergewicht von ≥ 7% aus der Langzeitwartungsstudie mit INVEGA TRINZA^® in Themen mit Schizophrenie

Orthostatische Hypotonie und Synkope

Paliperidon kann bei einigen Patienten aufgrund seiner alpha-adrenergen Blockierungsaktivität eine orthostatische Hypotonie und Synkope induzieren. In der Langzeitwartungsstudie wurde über eine Synkope bei <1% (1/506) der Probanden berichtet, die während der offenen Phase mit der injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von 1 Monat Paliperidonpalmitat behandelt wurden. Während der Doppelblindphase in beiden Behandlungsgruppen wurden keine Fälle gemeldet. In der Langzeitwartungsstudie wurde eine orthostatische Hypotonie von <1% (1/506) der mit der 1-monatigen injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von Paliperidonpalmitat und <1% (1/379) behandelten Personen als unerwünschtes Ereignis gemeldet. von Probanden nach Erhalt einer Einzeldosis INVEGA TRINZA^® während der offenen Phase; Während der Doppelblindphase in keiner der Behandlungsgruppen wurden Fälle gemeldet.

INVEGA TRINZA^® sollte bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie in der Vorgeschichte, Leitungsanomalien), zerebrovaskuläre Erkrankungen oder Zustände, die den Patienten für Hypotonie prädisponieren (z.Dehydration, Hypovolämie und Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten). Die Überwachung orthostatischer Vitalfunktionen sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die anfällig für Hypotonie sind.

Fällt

Bei der Anwendung von Antipsychotika, einschließlich INVEGA TRINZA, wurde über Schläfrigkeit, posturale Hypotonie, motorische und sensorische Instabilität berichtet^®, die zu Stürzen und folglich zu Handlungen oder anderen sturzbedingten Verletzungen führen können. Bewerten Sie bei Patienten, insbesondere bei älteren Menschen, mit Krankheiten, Zwietracht oder Medikamenten, die diese Wirkungen verschlimmern könnten, das Sturzrisiko, wenn Sie eine antipsychotische Behandlung auslösen, und wiederholt bei Patienten, die eine langfristige antipsychotische Therapie erhalten.

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

In klinischen Studien und / oder nach dem Inverkehrbringen wurden Ereignisse von Leukopenie und Neutropenie zeitlich im Zusammenhang mit Antipsychotika, einschließlich INVEGA TRINZA, berichtet^® Es wurde auch über Agranulozytose berichtet.

Mögliche Risikofaktoren für Leukopenie / Neutropenie sind die bereits bestehende niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) / absolute Neutrophilenzahl (ANC) und die Vorgeschichte von arzneimittelinduzierter Leukopenie / Neutropenie. Führen Sie bei Patienten mit einem klinisch signifikanten niedrigen WBC / ANC oder einer arzneimittelinduzierten Leukopenie / Neutropenie in der Vorgeschichte in den ersten Monaten der Therapie häufig ein vollständiges Blutbild (CBC) durch. Erwägen Sie bei solchen Patienten das Absetzen von INVEGA TRINZA^® beim ersten Anzeichen eines klinisch signifikanten Rückgangs von WBC ohne andere ursächliche Faktoren.

Überwachen Sie Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion und behandeln Sie sie unverzüglich, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Stellen Sie INVEGA TRINZA ein^® bei Patienten mit schwerer Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1000 / mm)³) und folgen Sie ihrem WBC bis zur Wiederherstellung.

Hyperprolaktinämie

Wie andere Medikamente, die Dopamin D antagonisieren₂ Rezeptoren, Paliperidon erhöht den Prolaktinspiegel und die Erhöhung bleibt während der chronischen Verabreichung bestehen. Paliperidon hat eine Prolaktin-erhöhende Wirkung ähnlich der bei Risperidon, einem Medikament, das mit höheren Prolaktinspiegeln assoziiert ist als andere Antipsychotika.

Hyperprolaktinämie kann unabhängig von der Ätiologie die hypothalamische GnRH unterdrücken, was zu einer verringerten Gonadotropinsekretion der Hypophyse führt. Dies kann wiederum die Fortpflanzungsfunktion hemmen, indem die Gonadensteroidogenese sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten beeinträchtigt wird. Bei Patienten, die Prolaktin-aufsteigende Verbindungen erhielten, wurde über Galactorrhoe, Amenorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz berichtet. Eine langjährige Hyperprolaktinämie im Zusammenhang mit Hypogonadismus kann sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Probanden zu einer verminderten Knochendichte führen.

Gewebekulturexperimente zeigen, dass ungefähr ein Drittel der menschlichen Brustkrebserkrankungen prolaktinabhängig sind in vitroEin Faktor von potenzieller Bedeutung, wenn die Verschreibung dieser Medikamente bei einem Patienten mit zuvor nachgewiesenem Brustkrebs in Betracht gezogen wird. In den an Mäusen und Ratten durchgeführten Risperidon-Karzinogenitätsstudien wurde ein Anstieg der Inzidenz von Hypophysen-, Brustdrüsen- und Pankreasinselzellneoplasien (Sammaadenokarzinome, Hypophysen- und Pankreasadenome) beobachtet. Weder klinische Studien noch bisher durchgeführte epidemiologische Studien haben einen Zusammenhang zwischen der chronischen Verabreichung dieser Klasse von Arzneimitteln und der Tumorigenese beim Menschen gezeigt, aber die verfügbaren Beweise sind zu begrenzt, um schlüssig zu sein.

In einem Langzeitwartungsversuch mit INVEGA TRINZA^®Erhöhungen des Prolaktins über den Referenzbereich (> 13,13 ng / ml bei Männern und> 26,72 ng / ml bei Frauen) im Vergleich zum offenen Ausgangswert zu jeder Zeit während der Doppelblindphase wurden bei einem höheren Prozentsatz von Männern in der INVEGA TRINZA^® Gruppe als in der Placebo-Gruppe (46% vs. 25%) und bei einem höheren Prozentsatz von Frauen in der INVEGA TRINZA^® Gruppe als in der Placebo-Gruppe (32% vs. 15%). Während der Doppelblindphase 1 Frau (2,4%) in der INVEGA TRINZA^® Die Gruppe hatte eine Nebenwirkung von Amenorrhoe, während bei Frauen in der Placebo-Gruppe keine potenziell prolaktinbedingten Nebenwirkungen festgestellt wurden. In beiden Gruppen gab es keine potenziell Prolaktin-bedingten Nebenwirkungen bei Männern.

Vor der Doppelblindphase (während der 29-wöchigen offenen Phase der Langzeitwartungsstudie) betrugen die mittleren (SD) Serumprolaktinwerte zu Studienbeginn bei Männern (N = 368) 17,1 (13,55) ng / ml und 51,6 (40,85) ng / ml bei Frauen (N = 12). Zwölf Wochen nach einer einmaligen Injektion von INVEGA TRINZA^® Am Ende der offenen Phase betrugen die mittleren (SD) Prolaktinwerte bei Männern 25,8 (13,49) ng / ml (N = 322) und bei Frauen 70,6 (40,23) ng / ml (N = 107). Während der offenen Phase zeigten 27% der Frauen und 42% der Männer einen Anstieg des Prolaktins über den Referenzbereich im Vergleich zum Ausgangswert, und ein höherer Anteil der Frauen hatte im Vergleich zu Männern potenziell Prolaktin-bedingte Nebenwirkungen (7,9% vs. 3,7%). Amenorrhoe (4,7%) und Galactorrhoe (3,1%) waren die am häufigsten beobachteten (≥ 3%) potenziell prolaktinbedingten Nebenwirkungen bei Frauen. Bei Männern in der offenen Phase wurde bei einer Rate von mehr als 3% keine potenziell Prolaktin-bedingte Nebenwirkung beobachtet.

Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigungen

Schläfrigkeit, Sedierung und Schwindel wurden bei mit INVEGA TRINZA behandelten Personen als Nebenwirkungen gemeldet^® Antipsychotika, einschließlich INVEGA TRINZA.^®das Potenzial haben, Urteilsvermögen, Denken oder motorische Fähigkeiten zu beeinträchtigen. Patienten sollten vor Aktivitäten gewarnt werden, die geistige Wachsamkeit erfordern, wie z. B. den Betrieb gefährlicher Maschinen oder den Betrieb eines Kraftfahrzeugs, bis sie hinreichend sicher sind, dass die Paliperidon-Therapie sie nicht beeinträchtigt.

Anfälle

In der Langzeitwartungsstudie gab es keine Berichte über Anfälle oder Krämpfe. In den zentralen klinischen Studien mit der 1-Monats-Paliperidonpalmitat-Injektionssuspension mit verlängerter Freisetzung, die vier Dosen mit fester Dosis enthielt, doppelblind, placebokontrollierte Studien bei Patienten mit Schizophrenie, <1% (1/1293) Bei Patienten, die mit der 1-monatigen Injektion behandelt wurden, trat ein unerwünschtes Krampfereignis im Vergleich zu <1% auf (1/510) von mit Placebo behandelten Probanden, bei denen ein unerwünschtes Ereignis einer Grand-Mal-Krämpfe aufgetreten ist.

Wie andere Antipsychotika ist INVEGA TRINZA^® sollte bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder anderen Erkrankungen, die möglicherweise die Anfallsschwelle senken, mit Vorsicht angewendet werden. Bedingungen, die die Anfallsschwelle senken, können bei Patienten ab 65 Jahren häufiger auftreten.

Dysphagie

Ösophagusdysmotilität und Aspiration wurden mit dem Konsum von Antipsychotika in Verbindung gebracht. INVEGA TRINZA^® und andere Antipsychotika sollten bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden.

Priapismus

Es wurde berichtet, dass Medikamente mit alpha-adrenergen Blockierungseffekten Priapismus auslösen. Obwohl in klinischen Studien mit INVEGA TRINZA keine Fälle von Priapismus berichtet wurden^®Während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen wurde über Priapismus mit oralem Paliperidon berichtet. Schwerer Priapismus kann einen chirurgischen Eingriff erfordern.

Störung der Körpertemperaturregelung

Eine Störung der Fähigkeit des Körpers, die Körpertemperatur zu senken, wurde auf Antipsychotika zurückgeführt. Bei der Verschreibung von INVEGA TRINZA wird eine angemessene Sorgfalt empfohlen^® für Patienten, bei denen Zustände auftreten, die zu einer Erhöhung der Kernkörpertemperatur beitragen können, z.anstrengend trainieren, extremer Hitze ausgesetzt sein, gleichzeitig Medikamente mit anticholinerger Aktivität erhalten oder dehydrieren.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN).

Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS)

Beratung von Patienten über eine potenziell tödliche Nebenwirkung, die als malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) bezeichnet wird und im Zusammenhang mit der Verabreichung von Antipsychotika berichtet wurde Drogen. Patienten sollten sich an ihren Arzt wenden oder sich bei der Notaufnahme melden, wenn die folgenden Anzeichen und Symptome von NMS auftreten, einschließlich Hyperpyrexie, Muskelsteifheit, verändertem Geisteszustand und Anzeichen einer autonomen Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese) und Herzrhythmusstörungen.

Spätdyskinesie

Beraten Sie Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie und wenden Sie sich an ihren Arzt, wenn diese abnormalen Bewegungen auftreten.

Stoffwechselveränderungen

Informieren Sie die Patienten über das Risiko von Stoffwechselveränderungen, wie Sie Symptome von Hyperglykämie (hoher Blutzucker) und Diabetes mellitus (z.Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) und die Notwendigkeit einer spezifischen Überwachung, einschließlich Blutzucker, Lipiden und Gewicht .

Orthostatische Hypotonie

Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer orthostatischen Hypotonie, insbesondere zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung, der erneuten Einleitung der Behandlung oder der Erhöhung der Dosis.

Leukopenie / Neutropenie

Informieren Sie Patienten mit einem bereits vorhandenen niedrigen WBC oder einer medikamenteninduzierten Leukopenie / Neutropenie in der Vorgeschichte. Sie sollten ihre CBC während der Einnahme von INVEGA TRINZA überwachen lassen^®.

Hyperprolaktinämie

Beratung von Patienten bei Anzeichen und Symptomen einer Hyperprolaktinämie, die mit der chronischen Anwendung von INVEGA TRINZA verbunden sein können^® Weisen Sie sie an, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie eine der folgenden Erfahrungen machen: Amenorrhoe oder Galactorrhoe bei Frauen, erektile Dysfunktion oder Gynäkomastie bei Männern.

Eingriffe in kognitive und motorische Leistung

Als INVEGA TRINZA^® hat das Potenzial, das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten zu beeinträchtigen und Patienten vor dem Betrieb gefährlicher Maschinen, einschließlich Autos, zu warnen, bis sie hinreichend sicher sind, dass INVEGA TRINZA^® Die Therapie wirkt sich nicht nachteilig auf sie aus.

Priapismus

Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit schmerzhafter oder anhaltender Peniserektionen (Priapismus). Weisen Sie den Patienten an, im Falle eines Priapismus sofortige medizinische Hilfe zu suchen [WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

Hitzeeinwirkung und Dehydration

Beraten Sie die Patienten, wie wichtig es ist, Überhitzung und Dehydration zu vermeiden.

Begleitende Medikamente

Weisen Sie die Patienten an, ihre Gesundheitsdienstleister zu informieren, wenn sie verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente einnehmen oder einnehmen möchten, da Wechselwirkungen möglich sind.

Schwangerschaft

Informieren Sie die Patienten über INVEGA TRINZA^® kann bei einem Neugeborenen extrapyramidale und / oder Entzugssymptome verursachen und ihren Arzt benachrichtigen, wenn er schwanger wird oder während der Behandlung mit INVEGA TRINZA schwanger werden möchte^® Informieren Sie die Patienten darüber, dass es ein Schwangerschaftsregister gibt, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die INVEGA TRINZA ausgesetzt sind.^® während der Schwangerschaft.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Mit der 3-monatigen injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von Paliperidonpalmitat wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

Das krebserzeugende Potenzial der intramuskulären Injektion einer 1-monatigen injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von Paliperidonpalmitat wurde bei Ratten bewertet. Bei weiblichen Ratten war ein Anstieg der Adenokarzinome der Brustdrüse bei 16, 47 und 94 mg / kg / Monat zu verzeichnen, was dem 0,2-, 0,6- und 1-fachen der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von 819 mg 3-Monats-Paliperidonpalmitat entspricht injizierbare Suspension mit verlängerter Freisetzung auf mg / m² Basis. Eine Dosis ohne Wirkung wurde nicht festgelegt. Männliche Ratten zeigten einen Anstieg der Adenome, Fibroadenome und Karzinome der Brustdrüse bei Dosen, die 0,6- und 1-mal so hoch sind wie die MRHD von 819 mg 3-monatiger injizierbarer Suspension mit verlängerter Freisetzung auf mg / m² Basis. Eine Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurde mit der injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von 1 Monat Paliperidonpalmitat nicht durchgeführt.

Karzinogenitätsstudien an Risperidon, das bei Ratten, Mäusen und Menschen weitgehend in Paliperidon umgewandelt wird, wurden an Schweizer Albino-Mäusen und Wistar-Ratten durchgeführt. Risperidon wurde Mäusen 18 Monate lang und Ratten 25 Monate lang in Tagesdosen von 0,63 in der Nahrung verabreicht, 2.5, und 10 mg / kg / Tag, die 0,2- bis 3-mal bei Mäusen und 0,4- bis 6-mal bei Ratten die MRHD von 16 mg / Tag Risperidon auf mg / m sind² Basis. Eine maximal tolerierte Dosis wurde bei männlichen Mäusen nicht erreicht. Es gab statistisch signifikante Erhöhungen der Hypophysenadenome, der endokrinen Pankreasadenome und der Brustdrüsenadenokarzinome. Die No-Effect-Dosis für diese Tumoren war kleiner oder gleich der MRHD von Risperidon auf mg / m² Basis (siehe RISPERDAL^® Paketeinlage). Bei Nagetieren wurde nach chronischer Verabreichung anderer Antipsychotika ein Anstieg der Neoplasmen der Brust-, Hypophysen- und endokrinen Bauchspeicheldrüse festgestellt, der durch einen längeren Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonismus und Hyperprolaktinämie vermittelt wird. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagetieren für das menschliche Risiko ist unbekannt.

Mutagenese

Mit der 3-monatigen injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von Paliperidonpalmitat wurden keine Mutagenese-Studien durchgeführt.

Paliperidonpalmitat zeigte keine Genotoxizität in der in vitro Ames bakterielle Reverse Mutation te

SEITENWIRKUNGEN

Folgendes wird in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erläutert:

• Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose
• Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Schlaganfall, bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose
• Malignes neuroleptisches Syndrom
• QT-Verlängerung
• Spätdyskinesie
• Stoffwechselveränderungen
• Orthostatische Hypotonie und Synkope
• Fällt
• Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
• Hyperprolaktinämie
• Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigungen
• Anfälle
• Dysphagie
• Priapismus
• Störung der Körpertemperaturregelung

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Patienteneinwirkung

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten umfassen Daten aus zwei klinischen Studien. Eine davon ist eine Langzeit-Erhaltungsstudie, in der 506 Probanden mit Schizophrenie während der offenen Phase mehrere Dosen der 1-monatigen injizierbaren Suspension mit Paliperidonpalmitat-Verlängerung mit verlängerter Freisetzung erhielten, von denen 379 Probanden weiterhin eine einzige Injektion von INVEGA erhielten TRINZA^® Während der offenen Phase wurden 160 Probanden randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis INVEGA TRINZA^® und 145 Probanden erhielten während der doppelblinden, placebokontrollierten Phase Placebo. Die mittlere Expositionsdauer (SD) während der Doppelblindphase betrug 150 (79) Tage in der Placebogruppe und 175 (90) Tage in der INVEGA TRINZA^® Gruppe. Die andere ist eine Phase-1-Studie (N = 308), an der Patienten mit Schizophrenie teilnahmen, die eine einzelne Injektion von INVEGA TRINZA erhielten^® gleichzeitig mit anderen oralen Antipsychotika.

Unerwünschte Reaktionen in einer doppelblinden, placebokontrollierten (langfristige Wartung) klinischen Studie

Häufig beobachtete unerwünschte Reaktionen:

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz mindestens 5% in der offenen Phase oder in der INVEGA TRINZA^® Gruppe und mindestens das Doppelte der Inzidenz in der Placebogruppe während der Doppelblindphase) waren Reaktion an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Akathisie und Parkinson.

Absetzen der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse:

Der Prozentsatz der Probanden, die aufgrund unerwünschter Ereignisse im Langzeitwartungsversuch abbrachen, betrug während des offene Phase. Während der Doppelblindphase keine INVEGA TRINZA^®-behandeltes Subjekt und ein mit Placebo behandeltes Subjekt wurden aufgrund unerwünschter Ereignisse abgesetzt.

Unerwünschte Reaktionen treten bei einem Vorfall von 2% oder mehr in INVEGA TRINZA auf^®-Behandelte Patienten:

Das Sicherheitsprofil von INVEGA TRINZA^® war ähnlich wie bei der 1-Monats-Paliperidon-Spritzduspension mit verlängerter Freisetzung. In Tabelle 8 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in einer Langzeitwartungsstudie bei Patienten mit Schizophrenie berichtet wurden.

Tabelle 8. Inzidenz von Nebenwirkungen 2% oder mehr von INVEGA TRINZA^®- Behandelte Patienten (und größer als Placebo) für die offenen und doppelblinden Phasen einer Langzeitpflegestudie bei Patienten mit Schizophrenie

Demografische Unterschiede

Eine Untersuchung der Bevölkerungsuntergruppen im Langzeitwartungsversuch ergab keine Hinweise auf Sicherheitsunterschiede aufgrund von Alter, Geschlecht oder Rasse allein. Es gab jedoch nur wenige Probanden ab 65 Jahren.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Daten aus dem Langzeitwartungsversuch lieferten Informationen zu EPS. Zur Messung von EPS wurden verschiedene Methoden angewendet: (1) die globale Bewertung von Simpson-Angus, die den Parkinsonismus weitgehend bewertet, (2) die globale klinische Bewertung der Barnes Akathisia Rating Scale, die Akathisie bewertet, (3) Die Abnormal Involuntary Movement Scale bewertet Dyskinesie, und (4) Verwendung von Anticholinergen zur Behandlung von EPS (Tabelle 9) und (5) Inzidenz spontaner Berichte über EPS (Tabelle 10).

Tabelle 9. Extrapyramidale Symptome (EPS) Bewertet durch Inzidenz von Bewertungsskalen und Verwendung von Anticholinergen

Tabelle 10. Extrapyramidale Symptome (EPS) -bezogene Ereignisse von MedDRA Preferred Term

Nach Injektion von INVEGA TRINZA^® In der offenen Phase hatten 12 (3,2%) Probanden EPS, die neu waren oder sich in ihrer Schwere verschlechterten, wobei Ereignisse unter den Gruppierungen Hyperkinesie (1,6%) und Parkinson (1,3%) am häufigsten waren. Nach Injektion von INVEGA TRINZA^® In der offenen oder doppelblinden Phase wurde ein Proband aufgrund von Unruhe aus der offenen Phase ausgeschlossen.

Eine Untersuchung der Zeit bis zum EPS während der Doppelblindphase ergab keine Häufung dieser Ereignisse bei Besuchen, von denen erwartet werden würde, dass sie den mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Paliperidon für Probanden entsprechen, die nach dem Zufallsprinzip zu INVEGA TRINZA randomisiert wurden^®.

Dystonie

Symptome einer Dystonie, anhaltende abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen können bei anfälligen Personen in den ersten Behandlungstagen auftreten. Dystonische Symptome sind: Krampf der Nackenmuskeln, manchmal bis zur Engegefühl im Hals, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und / oder Vorsprung der Zunge. Während diese Symptome bei niedrigen Dosen auftreten können, treten sie häufiger und mit höherer Schwere mit hoher Wirksamkeit und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Bei Männern und jüngeren Altersgruppen wird ein erhöhtes Risiko für akute Dystonie beobachtet.

Schmerzbewertung und Reaktionen an der lokalen Injektionsstelle

Prüferbewertungen der Injektionsstelle. Rötung und Schwellung wurden bei 2% oder weniger der Probanden in der INVEGA TRINZA beobachtet^® und Placebo-Gruppen während der doppelblinden Phase der Langzeitwartungsstudie und wurden basierend auf den Prüferbewertungen unter Verwendung einer 4-Punkte-Skala als mild bewertet (0 = fehlend; 1 = mild; 2 = mittelschwer; 3 = schwer). Es gab auch keine Berichte über Verhärtung Gruppe während der Doppelblindphase, und keine Probanden aufgrund von INVEGA TRINZA abgesetzt^® Injektion.

Subjektbewertungen von Schmerzen an der Injektionsstelle

Die Probandenbewertungen von Injektionsschmerzen während der Doppelblindphase waren auch für Placebo und INVEGA TRINZA ähnlich^®.

Die Probandenbewertungen von Schmerzen an der Injektionsstelle in der Einzeldosis-Phase-1-Studie ermöglichten die Beurteilung des zeitlichen Verlaufs von Schmerzen an der Injektionsstelle. Die verbleibenden Injektionsschmerzen erreichten 1 oder 6 Stunden nach der Injektion ihren Höhepunkt und tendierten 3 Tage nach der Injektion nach unten. Deltamuskeln waren zahlenmäßig schmerzhafter als Gesäßinjektionen, obwohl die meisten Schmerzbewertungen auf einer 100-mm-Skala unter 10 mm lagen.

Andere Nebenwirkungen, die während der Bewertung der klinischen Studie von INVEGA TRINZA beobachtet wurden^®

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden in der Langzeitwartungsstudie identifiziert. Die folgende Liste enthält keine Reaktionen: 1) bereits in früheren Tabellen oder an anderer Stelle in der Kennzeichnung aufgeführt, 2) für die eine Drogendealerkrankung weit entfernt war, 3) die so allgemein waren, dass sie nicht informativ waren, 4) die keine signifikanten klinischen Auswirkungen hatten, oder 5) trat bei einer Inzidenz auf, die niedriger war als die von mit Placebo behandelten Patienten.

Herzerkrankungen: Tachykardie

Gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperinsulinämie

Psychiatrische Störungen: Angst

Zusätzliche Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit der 1-monatigen injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von Paliperidon Palmitat gemeldet wurden

Das Folgende ist eine Liste zusätzlicher Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien mit der 1-monatigen injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von Paliperidonpalmitat berichtet wurde:

Herzerkrankungen: atrioventrikulärer Block ersten Grades, Bradykardie, Bündelzweigblock, Herzklopfen, postural orthostatisches Tachykardiesyndrom

Ohren- und Labyrinthstörungen: Schwindel

Augenerkrankungen: Augenbewegungsstörung, Augenrollen, okulogyrische Krise, Sehstörungen

Gastrointestinale Störungen: Bauchbeschwerden / Bauchschmerzen oben, Durchfall, Mundtrockenheit, Zahnschmerzen

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle: Asthenie, Müdigkeit

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit

Untersuchungen: Elektrokardiogramm abnormal

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: verminderter Appetit, gesteigerter Appetit

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenk Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzuckungen, Nackensteifheit

Störungen des Nervensystems: Bradykinesie, zerebrovaskulärer Unfall, Krämpfe, Schwindel, Schwindelhaltung, Dysarthrie, Hypertonie, Lethargie, oromandibuläre Dystonie, psychomotorische Hyperaktivität, Synkope

Psychiatrische Störungen: Aufregung, Albtraum

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Brustausfluss, erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, Menstruationsstörung, verzögerte Menstruation, unregelmäßige Menstruation, sexuelle Dysfunktion

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Husten

Haut- und Unterhautstörungen: Drogenausbruch, Juckreiz, Juckreiz verallgemeinert, Hautausschlag, Urtikaria

Gefäßerkrankungen: Bluthochdruck

Zusätzliche Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit oralem Paliperidon gemeldet wurden

Das Folgende ist eine Liste zusätzlicher Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien mit oralem Paliperidon berichtet wurde:

Herzerkrankungen: Bündelzweigblock links, Sinusarrhythmie

Gastrointestinale Störungen: Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, kleine Darmobstruktion

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle: Ödeme, Ödeme peripher

Störungen des Immunsystems: anaphylaktische Reaktion

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzen, Torticollis, Trismus

Störungen des Nervensystems: Grand-Mal-Krämpfe, Parkinson-Gait, vorübergehender ischämischer Angriff

Psychiatrische Störungen: Schlafstörung

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Brustverstopfung, Brustspannen / Brustschmerzen, retrograde Ejakulation

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: verstopfte Nase, pharyngolaryngeale Schmerzen, Lungenentzündungsaspiration

Haut- und Unterhautstörungen: Hautausschlag papulös

Gefäßerkrankungen: Hypotonie, Ischämie

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Paliperidon nach der Zulassung festgestellt; weil diese Reaktionen freiwillig von einer Bevölkerung ungewisser Größe gemeldet wurden, Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen: Angioödem, ileus, geschwollene Zunge, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Harninkontinenz, und Harnverhaltung.

Fälle von anaphylaktischen Reaktionen nach Injektion mit der 1-monatigen Paliperidonpalmitat-Suspension mit verlängerter Freisetzung wurden während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten berichtet, die zuvor orales Risperidon oder orales Paliperidon toleriert hatten.

Paliperidon ist der Hauptwirkstoffwechsel von Risperidon. Nebenwirkungen, die mit einer langwirksamen oralen Risperidon- und Risperidon-Injektion berichtet wurden, finden sich in den Abschnitten Nebenwirkungen (6) der Packungsbeilagen für diese Produkte.

Drogeninteraktionen

Arzneimittel mit klinisch wichtigen Wechselwirkungen mit INVEGA TRINZA^®

Da Paliperidonpalmitat zu Paliperidon hydrolysiert wird, sollten Ergebnisse aus Studien mit oralem Paliperidon bei der Beurteilung des Wechselwirkungspotenzials zwischen Arzneimitteln berücksichtigt werden. Berücksichtigen Sie außerdem das 3-monatige Dosierungsintervall und die lange Halbwertszeit von INVEGA TRINZA^®.

Tabelle 11. Klinisch wichtige Arzneimittelwechselwirkungen mit INVEGA TRINZA^®

Medikamente ohne klinisch wichtige Wechselwirkungen mit INVEGA TRINZA^®

Basierend auf pharmakokinetischen Studien mit oralem Paliperidon keine Dosisanpassung von INVEGA TRINZA^® ist erforderlich, wenn gleichzeitig mit Valproat verabreicht wird. Zusätzlich ist bei gleichzeitiger Anwendung von INVEGA TRINZA keine Dosisanpassung für Valproat erforderlich^®.

Pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Lithium und INVEGA TRINZA^® Ist unwahrscheinlich.

Es wird nicht erwartet, dass Paliperidon klinisch wichtige pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln verursacht, die durch Cytochrom P450-Isozyme metabolisiert werden. In vitro Studien zeigen, dass CYP2D6 und CYP3A4 am Paliperidon-Metabolismus beteiligt sein können; Es gibt jedoch keine Hinweise in vivo dass Inhibitoren dieser Enzyme den Metabolismus von Paliperidon signifikant beeinflussen. Paliperidon ist kein Substrat von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 und CYP2C19; Eine Wechselwirkung mit Inhibitoren oder Induktoren dieser Isozyme ist unwahrscheinlich.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Kontrollierte Substanz

INVEGA TRINZA^® (Paliperidon) ist keine kontrollierte Substanz.

Missbrauch

Paliperidon wurde bei Tieren oder Menschen nicht systematisch auf sein Missbrauchspotential untersucht.

Abhängigkeit

Paliperidon wurde bei Tieren oder Menschen nicht systematisch auf seine Toleranz oder körperliche Abhängigkeit untersucht.

Register für Schwangerschaftsexpositionen

Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die atypischen Antipsychotika ausgesetzt sind, einschließlich INVEGA TRINZA^®während der Schwangerschaft. Weitere Informationen erhalten Sie vom Nationalen Schwangerschaftsregister für atypische Antipsychotika unter 1-866-961-2388 oder besuchen Sie http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Risikozusammenfassung

Neugeborene, die während des dritten Schwangerschaftstrimesters Antipsychotika ausgesetzt waren, sind nach der Entbindung einem Risiko für extrapyramidale und / oder Entzugssymptome ausgesetzt. Es liegen keine Daten zu INVEGA TRINZA vor^® Anwendung bei schwangeren Frauen, um drogenbedingte Risiken für Geburtsfehler oder Fehlgeburten zu informieren. Paliperidon wurde bis zu 18 Monate nach einmaliger Verabreichung von INVEGA TRINZA in sehr geringen Mengen im Plasma nachgewiesen^®und die klinische Bedeutung von INVEGA TRINZA^® eine Verabreichung vor der Schwangerschaft oder zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Schwangerschaft ist nicht bekannt. Es wurde keine Teratogenität beobachtet, wenn trächtige Ratten während der Organogenese in Dosen von bis zu 250 mg / kg intramuskulär mit der 1-Monats-Paliperidonpalmitat-Injektionssuspension mit verlängerter Freisetzung injiziert wurden, was dem 3-fachen der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) des Menschen entspricht 3-Monats-Paliperidonpalmitat-injektionssuspension auf mg / m² Basis.

Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Klinische Überlegungen

Fetale / Neugeborenen-Nebenwirkungen

Extrapyramidale und / oder Entzugssymptome, einschließlich Unruhe, Hypertonie, Hypotonie, Zittern, Schläfrigkeit, Atemnot und Fütterungsstörung, wurden bei Neugeborenen berichtet, die im dritten Schwangerschaftstrimester Antipsychotika ausgesetzt waren. Diese Symptome haben sich in ihrer Schwere verändert. Überwachen Sie Neugeborene auf extrapyramidale und / oder Entzugssymptome und behandeln Sie die Symptome angemessen. Einige Neugeborene erholen sich innerhalb von Stunden oder Tagen ohne spezifische Behandlung. andere erfordern möglicherweise einen längeren Krankenhausaufenthalt.

Daten

Humandaten

Es gab Berichte über Unruhe, Hypertonie, Hypotonie, Zittern, Schläfrigkeit, Atemnot und Fütterungsstörung bei Neugeborenen in der Gebärmutter Exposition gegenüber Antipsychotika im dritten Trimester. Diese Komplikationen haben sich in ihrer Schwere verändert; Während die Symptome in einigen Fällen selbstlimitiert waren, erforderten Neugeborene in anderen Fällen eine Unterstützung der Intensivstation und einen längeren Krankenhausaufenthalt.

Tierdaten

Mit der 3-monatigen injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von Paliperidonpalmitat wurden keine Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Es wurden keine behandlungsbedingten Wirkungen auf die Nachkommen beobachtet, wenn trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von bis zu 250 mg / kg intramuskulär eine injizierbare Suspension mit verlängerter Freisetzung von 1 Monat Paliperidonpalmitat injiziert wurde, Dies ist das Dreifache der MRHD von 819 mg der 3-monatigen injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von Paliperidonpalmitat auf mg / m² Basis.

Es wurde kein Anstieg der fetalen Anomalien beobachtet, wenn schwangeren Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese oral verabreicht wurde, und zwar in Dosen, die bis zum 8-fachen der MRHD von 12 mg / Tag oralem Paliperidon auf mg / m betrugen² Basis.

In Rattenreproduktionsstudien mit Risperidon, das bei Ratten und Menschen weitgehend in Paliperidon umgewandelt wird, nahmen die Todesfälle von Welpen bei oralen Dosen zu, die unter der MRHD von Risperidon auf mg / m liegen² Basis (siehe RISPERDAL^® Paketeinlage).

Folgendes wird in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erläutert:

• Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose
• Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Schlaganfall, bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose
• Malignes neuroleptisches Syndrom
• QT-Verlängerung
• Spätdyskinesie
• Stoffwechselveränderungen
• Orthostatische Hypotonie und Synkope
• Fällt
• Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
• Hyperprolaktinämie
• Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigungen
• Anfälle
• Dysphagie
• Priapismus
• Störung der Körpertemperaturregelung

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Patienteneinwirkung

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten umfassen Daten aus zwei klinischen Studien. Eine davon ist eine Langzeit-Erhaltungsstudie, in der 506 Probanden mit Schizophrenie während der offenen Phase mehrere Dosen der 1-monatigen injizierbaren Suspension mit Paliperidonpalmitat-Verlängerung mit verlängerter Freisetzung erhielten, von denen 379 Probanden weiterhin eine einzige Injektion von INVEGA erhielten TRINZA^® Während der offenen Phase wurden 160 Probanden randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis INVEGA TRINZA^® und 145 Probanden erhielten während der doppelblinden, placebokontrollierten Phase Placebo. Die mittlere Expositionsdauer (SD) während der Doppelblindphase betrug 150 (79) Tage in der Placebogruppe und 175 (90) Tage in der INVEGA TRINZA^® Gruppe. Die andere ist eine Phase-1-Studie (N = 308), an der Patienten mit Schizophrenie teilnahmen, die eine einzelne Injektion von INVEGA TRINZA erhielten^® gleichzeitig mit anderen oralen Antipsychotika.

Unerwünschte Reaktionen in einer doppelblinden, placebokontrollierten (langfristige Wartung) klinischen Studie

Häufig beobachtete unerwünschte Reaktionen:

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz mindestens 5% in der offenen Phase oder in der INVEGA TRINZA^® Gruppe und mindestens das Doppelte der Inzidenz in der Placebogruppe während der Doppelblindphase) waren Reaktion an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Akathisie und Parkinson.

Absetzen der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse:

Der Prozentsatz der Probanden, die aufgrund unerwünschter Ereignisse im Langzeitwartungsversuch abbrachen, betrug während des offene Phase. Während der Doppelblindphase keine INVEGA TRINZA^®-behandeltes Subjekt und ein mit Placebo behandeltes Subjekt wurden aufgrund unerwünschter Ereignisse abgesetzt.

Unerwünschte Reaktionen treten bei einem Vorfall von 2% oder mehr in INVEGA TRINZA auf^®-Behandelte Patienten:

Das Sicherheitsprofil von INVEGA TRINZA^® war ähnlich wie bei der 1-Monats-Paliperidon-Spritzduspension mit verlängerter Freisetzung. In Tabelle 8 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in einer Langzeitwartungsstudie bei Patienten mit Schizophrenie berichtet wurden.

Tabelle 8. Inzidenz von Nebenwirkungen 2% oder mehr von INVEGA TRINZA^®- Behandelte Patienten (und größer als Placebo) für die offenen und doppelblinden Phasen einer Langzeitpflegestudie bei Patienten mit Schizophrenie

Demografische Unterschiede

Eine Untersuchung der Bevölkerungsuntergruppen im Langzeitwartungsversuch ergab keine Hinweise auf Sicherheitsunterschiede aufgrund von Alter, Geschlecht oder Rasse allein. Es gab jedoch nur wenige Probanden ab 65 Jahren.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Daten aus dem Langzeitwartungsversuch lieferten Informationen zu EPS. Zur Messung von EPS wurden verschiedene Methoden angewendet: (1) die globale Bewertung von Simpson-Angus, die den Parkinsonismus weitgehend bewertet, (2) die globale klinische Bewertung der Barnes Akathisia Rating Scale, die Akathisie bewertet, (3) Die Abnormal Involuntary Movement Scale bewertet Dyskinesie, und (4) Verwendung von Anticholinergen zur Behandlung von EPS (Tabelle 9) und (5) Inzidenz spontaner Berichte über EPS (Tabelle 10).

Tabelle 9. Extrapyramidale Symptome (EPS) Bewertet durch Inzidenz von Bewertungsskalen und Verwendung von Anticholinergen

Tabelle 10. Extrapyramidale Symptome (EPS) -bezogene Ereignisse von MedDRA Preferred Term

Nach Injektion von INVEGA TRINZA^® In der offenen Phase hatten 12 (3,2%) Probanden EPS, die neu waren oder sich in ihrer Schwere verschlechterten, wobei Ereignisse unter den Gruppierungen Hyperkinesie (1,6%) und Parkinson (1,3%) am häufigsten waren. Nach Injektion von INVEGA TRINZA^® In der offenen oder doppelblinden Phase wurde ein Proband aufgrund von Unruhe aus der offenen Phase ausgeschlossen.

Eine Untersuchung der Zeit bis zum EPS während der Doppelblindphase ergab keine Häufung dieser Ereignisse bei Besuchen, von denen erwartet werden würde, dass sie den mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Paliperidon für Probanden entsprechen, die nach dem Zufallsprinzip zu INVEGA TRINZA randomisiert wurden^®.

Dystonie

Symptome einer Dystonie, anhaltende abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen können bei anfälligen Personen in den ersten Behandlungstagen auftreten. Dystonische Symptome sind: Krampf der Nackenmuskeln, manchmal bis zur Engegefühl im Hals, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und / oder Vorsprung der Zunge. Während diese Symptome bei niedrigen Dosen auftreten können, treten sie häufiger und mit höherer Schwere mit hoher Wirksamkeit und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Bei Männern und jüngeren Altersgruppen wird ein erhöhtes Risiko für akute Dystonie beobachtet.

Schmerzbewertung und Reaktionen an der lokalen Injektionsstelle

Prüferbewertungen der Injektionsstelle. Rötung und Schwellung wurden bei 2% oder weniger der Probanden in der INVEGA TRINZA beobachtet^® und Placebo-Gruppen während der doppelblinden Phase der Langzeitwartungsstudie und wurden basierend auf den Prüferbewertungen unter Verwendung einer 4-Punkte-Skala als mild bewertet (0 = fehlend; 1 = mild; 2 = mittelschwer; 3 = schwer). Es gab auch keine Berichte über Verhärtung Gruppe während der Doppelblindphase, und keine Probanden aufgrund von INVEGA TRINZA abgesetzt^® Injektion.

Subjektbewertungen von Schmerzen an der Injektionsstelle

Die Probandenbewertungen von Injektionsschmerzen während der Doppelblindphase waren auch für Placebo und INVEGA TRINZA ähnlich^®.

Die Probandenbewertungen von Schmerzen an der Injektionsstelle in der Einzeldosis-Phase-1-Studie ermöglichten die Beurteilung des zeitlichen Verlaufs von Schmerzen an der Injektionsstelle. Die verbleibenden Injektionsschmerzen erreichten 1 oder 6 Stunden nach der Injektion ihren Höhepunkt und tendierten 3 Tage nach der Injektion nach unten. Deltamuskeln waren zahlenmäßig schmerzhafter als Gesäßinjektionen, obwohl die meisten Schmerzbewertungen auf einer 100-mm-Skala unter 10 mm lagen.

Andere Nebenwirkungen, die während der Bewertung der klinischen Studie von INVEGA TRINZA beobachtet wurden^®

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden in der Langzeitwartungsstudie identifiziert. Die folgende Liste enthält keine Reaktionen: 1) bereits in früheren Tabellen oder an anderer Stelle in der Kennzeichnung aufgeführt, 2) für die eine Drogendealerkrankung weit entfernt war, 3) die so allgemein waren, dass sie nicht informativ waren, 4) die keine signifikanten klinischen Auswirkungen hatten, oder 5) trat bei einer Inzidenz auf, die niedriger war als die von mit Placebo behandelten Patienten.

Herzerkrankungen: Tachykardie

Gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperinsulinämie

Psychiatrische Störungen: Angst

Zusätzliche Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit der 1-monatigen injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von Paliperidon Palmitat gemeldet wurden

Das Folgende ist eine Liste zusätzlicher Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien mit der 1-monatigen injizierbaren Suspension mit verlängerter Freisetzung von Paliperidonpalmitat berichtet wurde:

Herzerkrankungen: atrioventrikulärer Block ersten Grades, Bradykardie, Bündelzweigblock, Herzklopfen, postural orthostatisches Tachykardiesyndrom

Ohren- und Labyrinthstörungen: Schwindel

Augenerkrankungen: Augenbewegungsstörung, Augenrollen, okulogyrische Krise, Sehstörungen

Gastrointestinale Störungen: Bauchbeschwerden / Bauchschmerzen oben, Durchfall, Mundtrockenheit, Zahnschmerzen

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle: Asthenie, Müdigkeit

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit

Untersuchungen: Elektrokardiogramm abnormal

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: verminderter Appetit, gesteigerter Appetit

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenk Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzuckungen, Nackensteifheit

Störungen des Nervensystems: Bradykinesie, zerebrovaskulärer Unfall, Krämpfe, Schwindel, Schwindelhaltung, Dysarthrie, Hypertonie, Lethargie, oromandibuläre Dystonie, psychomotorische Hyperaktivität, Synkope

Psychiatrische Störungen: Aufregung, Albtraum

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Brustausfluss, erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, Menstruationsstörung, verzögerte Menstruation, unregelmäßige Menstruation, sexuelle Dysfunktion

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Husten

Haut- und Unterhautstörungen: Drogenausbruch, Juckreiz, Juckreiz verallgemeinert, Hautausschlag, Urtikaria

Gefäßerkrankungen: Bluthochdruck

Zusätzliche Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit oralem Paliperidon gemeldet wurden

Das Folgende ist eine Liste zusätzlicher Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien mit oralem Paliperidon berichtet wurde:

Herzerkrankungen: Bündelzweigblock links, Sinusarrhythmie

Gastrointestinale Störungen: Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, kleine Darmobstruktion

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle: Ödeme, Ödeme peripher

Störungen des Immunsystems: anaphylaktische Reaktion

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzen, Torticollis, Trismus

Störungen des Nervensystems: Grand-Mal-Krämpfe, Parkinson-Gait, vorübergehender ischämischer Angriff

Psychiatrische Störungen: Schlafstörung

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Brustverstopfung, Brustspannen / Brustschmerzen, retrograde Ejakulation

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: verstopfte Nase, pharyngolaryngeale Schmerzen, Lungenentzündungsaspiration

Haut- und Unterhautstörungen: Hautausschlag papulös

Gefäßerkrankungen: Hypotonie, Ischämie

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Paliperidon nach der Zulassung festgestellt; weil diese Reaktionen freiwillig von einer Bevölkerung ungewisser Größe gemeldet wurden, Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen: Angioödem, ileus, geschwollene Zunge, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Harninkontinenz, und Harnverhaltung.

Fälle von anaphylaktischen Reaktionen nach Injektion mit der 1-monatigen Paliperidonpalmitat-Suspension mit verlängerter Freisetzung wurden während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten berichtet, die zuvor orales Risperidon oder orales Paliperidon toleriert hatten.

Paliperidon ist der Hauptwirkstoffwechsel von Risperidon. Nebenwirkungen, die mit einer langwirksamen oralen Risperidon- und Risperidon-Injektion berichtet wurden, finden sich in den Abschnitten Nebenwirkungen (6) der Packungsbeilagen für diese Produkte.

Menschliche Erfahrung

In Vormarketing-Studien mit Paliperidonpalmitat-Injektion wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Weil INVEGA TRINZA^® soll von Angehörigen der Gesundheitsberufe verabreicht werden, das Potenzial für eine Überdosierung durch Patienten ist gering.

Während die Erfahrung mit einer Überdosierung mit Paliperidon begrenzt ist, betrug die höchste geschätzte Einnahme unter den wenigen Fällen einer Überdosierung, die in Vormarketing-Studien mit oralem Paliperidon gemeldet wurden, 405 mg. Zu den beobachteten Anzeichen und Symptomen gehörten extrapyramidale Symptome und Gangstauheit. Andere mögliche Anzeichen und Symptome sind solche, die aus einer Übertreibung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon resultieren, d.h.Schläfrigkeit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie sowie QT-Verlängerung. Torsades de Pointes und Kammerflimmern wurden bei einem Patienten bei Überdosierung mit oralem Paliperidon berichtet.

Paliperidon ist der Hauptwirkstoffwechsel von Risperidon. Überdosierungserfahrungen mit Risperidon finden Sie im Abschnitt ÜBERDOSIERUNG des Risperidon-Paketeinsatzes.

Management von Überdosierung

Wenden Sie sich an ein Certified Poison Control Center, um die aktuellsten Informationen zur Verwaltung von Paliperidon und INVEGA TRINZA zu erhalten^® Überdosierung (1-800-222-1222 oder www.poison.org). Bieten Sie unterstützende Pflege an, einschließlich strenger ärztlicher Überwachung und Überwachung. Die Behandlung sollte aus allgemeinen Maßnahmen bestehen, die bei der Behandlung einer Überdosierung mit einem Arzneimittel angewendet werden. Betrachten Sie die Möglichkeit einer Mehrfachüberdosierung von Arzneimitteln. Stellen Sie eine angemessene Atemwege, Sauerstoffversorgung und Belüftung sicher. Überwachen Sie den Herzrhythmus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie unterstützende und symptomatische Maßnahmen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Paliperidon.

Berücksichtigen Sie die Eigenschaften von INVEGA TRINZA mit verlängerter Freisetzung^® und die lange scheinbare Halbwertszeit von Paliperidon bei der Beurteilung des Behandlungsbedarfs und der Erholung.

Paliperidon ist ein zentral aktives Dopamin Typ 2 (D₂) Rezeptorantagonist und ein Serotonin Typ 2 (5HT_2A) Rezeptorantagonist. Paliperidon ist auch als Antagonist bei α aktiv₁ und α₂ adrenerge Rezeptoren und H₁ histaminergische Rezeptoren, die einige der anderen Wirkungen des Arzneimittels erklären können. Paliperidon hat keine Affinität zu cholinerger Muskarin oder β₁-und β₂-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Aktivität der (+) - und (-) - Paliperidon-Enantiomere ist qualitativ und quantitativ ähnlich in vitro.

Absorption und Verteilung

Aufgrund seiner extrem geringen Wasserlöslichkeit löst sich die 3-monatige Formulierung von Paliperidonpalmitat nach intramuskulärer Injektion langsam auf, bevor sie zu Paliperidon hydrolysiert und in den systemischen Kreislauf aufgenommen wird. Die Freisetzung des Arzneimittels beginnt bereits am ersten Tag und dauert bis zu 18 Monate.

Nach einer intramuskulären Einzeldosis von INVEGA TRINZA^®Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon steigen allmählich an und erreichen bei einer mittleren Tmax von 30-33 Tagen maximale Plasmakonzentrationen. Nach intramuskulärer Injektion von INVEGA TRINZA^® Bei Dosen von 273-819 mg im Deltamuskel wurde im Vergleich zur Injektion in den Gesäßmuskel durchschnittlich eine um 11-12% höhere Cmax beobachtet. Das Freisetzungsprofil und das Dosierungsschema von INVEGA TRINZA^® führt zu anhaltenden therapeutischen Konzentrationen über 3 Monate. Die Gesamt- und Spitzenexposition von Paliperidon nach INVEGA TRINZA^® Die Verabreichung war über eine Dosis von 273-819 mg dosisproportional Reichweite. Das mittlere stationäre Peak: Trough-Verhältnis für eine INVEGA TRINZA^® Die Dosis betrug 1,6 nach glutealer Verabreichung und 1,7 nach deltoider Verabreichung. Nach Verabreichung von INVEGA TRINZA^®Das scheinbare Verteilungsvolumen von Paliperidon beträgt 1960 L .

Die Plasmaproteinbindung von racemischem Paliperidon beträgt 74%.

Nach Verabreichung von INVEGA TRINZA^®Die (+) und (-) Enantiomere von Paliperidon konvertieren und erreichen ein Verhältnis von AUC (+) zu (-) von ungefähr 1,7-1,8.

Stoffwechsel und Beseitigung

In einer Studie mit oraler sofortiger Freisetzung ¹⁴C-Paliperidon, eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg sofort nach der Freisetzung ¹⁴C-Paliperidon, 59% der Dosis wurden unverändert in den Urin ausgeschieden, was darauf hinweist, dass Paliperidon in der Leber nicht weitgehend metabolisiert wird. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin und 11% im Kot zurückgewonnen. Es wurden vier Stoffwechselwege identifiziert in vivoKeiner von ihnen machte mehr als 10% der Dosis aus: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrierung und Benzisoxazol-Szision. Obwohl in vitro Studien deuteten auf eine Rolle von CYP2D6 und CYP3A4 im Metabolismus von Paliperidon hin, es gibt keine Hinweise in vivo dass diese Isozyme eine bedeutende Rolle im Metabolismus von Paliperidon spielen. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen erkennbaren Unterschied in der scheinbaren Clearance von Paliperidon nach Verabreichung von oralem Paliperidon zwischen ausgedehnten Metabolisierern und schlechten Metabolisierern von CYP2D6-Substraten.

Die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Paliperidon nach INVEGA TRINZA^® Die Verabreichung über den Dosisbereich von 273-819 mg lag zwischen 84 und 95 Tagen nach Deltamusjektionen und zwischen 118 und 139 Tagen nach Gesäßinjektionen. Die 18 Monate nach Dosierung von 819 mg INVEGA TRINZA im Kreislauf verbleibende Paliperidonkonzentration^® wird gestoppt und auf 3% (nach Deltamusjektion) oder 7% (nach Gesäßinjektion) der durchschnittlichen Steady-State-Spiegel geschätzt.

Langwirksame 3-Monats-Paliperidon-Palmitat-Injektion im Vergleich zu anderen Paliperidon-Formulierungen

INVEGA TRINZA^® ist für die Abgabe von Paliperidon über einen Zeitraum von 3 Monaten ausgelegt, während eine 1-monatige Paliperidonpalmitat-Injektion monatlich verabreicht wird. INVEGA TRINZA^®Wenn es in Dosen verabreicht wird, die 3,5-fach höher sind als die entsprechende Dosis einer 1-monatigen Paliperidonpalmitat-Injektion, führt es zu Paliperidon-Expositionen, die denen ähneln, die mit entsprechenden monatlichen Dosen einer 1-monatigen Paliperidon-Palmitat-Injektion erhalten wurden, und entspricht einmal täglich Dosen von Paliperidon-Exten -Freisetzungstabletten. Der Belichtungsbereich für INVEGA TRINZA^® ist im Expositionsbereich für die zugelassenen Dosisstärken von Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Freisetzung enthalten.

Die Variabilität zwischen den Probanden für die Pharmakokinetik von Paliperidon nach Lieferung von INVEGA TRINZA^® war ähnlich der Variabilität für Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Freisetzung. Aufgrund des Unterschieds in den mittleren pharmakokinetischen Profilen zwischen den drei Formulierungen ist bei einem direkten Vergleich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften Vorsicht geboten.