Duocetz

Duocetz ist eine feste Kombination von Wirkstoffen. Im Falle einer Überdosierung können die Symptome die Anzeichen und Symptome der Toxizität von Tramadolhydrochlorid oder Paracetamol oder dieser beiden Wirkstoffe umfassen.

Symptome einer Überdosierung durch Tramadolhydrochlorid:

Bei Vergiftung mit Tramadolhydrochlorid sind grundsätzlich ähnliche Symptome wie bei anderen zentral wirkenden Analgetika (Opioiden) zu erwarten. Dazu gehören insbesondere Miosis, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Zusammenbruch, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Krämpfe und Atemdepressionen bis zum Atemstillstand.

Symptome einer Überdosierung aus Paracetamol:

Eine Überdosierung ist bei kleinen Kindern von besonderer Bedeutung. Die Symptome einer Überdosierung mit Paracetamol in den ersten 24 Stunden sind Blässe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen. Leberschäden können 12 bis 48 Stunden nach der Einnahme auftreten. Es können Anomalien des Glukosestoffwechsels und der metabolischen Azidose auftreten. Bei schwerer Vergiftung kann das Leberversagen zu Enzephalophathie, Koma und Tod führen. Akutes Nierenversagen mit akuter tubulärer Nekrose kann sich auch ohne schwere Leberschäden entwickeln. Es wurde über Herzrhythmusstörungen und Pankreatitis berichtet.

Leberschäden sind bei Erwachsenen möglich, die 7,5-10 g oder mehr Paracetamol eingenommen haben. Es wird davon ausgegangen, dass überschüssige Mengen eines toxischen Metaboliten (normalerweise ausreichend durch Glutathion entgiftet, wenn normale Paracetamol-Dosen eingenommen werden) irreversibel an Lebergewebe gebunden werden.

Notfallbehandlung:

- Sofort auf eine Spezialeinheit übertragen.

- Aufrechterhaltung der Atem- und Kreislauffunktionen

- Vor Beginn der Behandlung sollte so bald wie möglich nach einer Überdosierung eine Blutprobe entnommen werden, um die Plasmakonzentration von Paracetamol und Tramadol zu messen und Lebertests durchzuführen.

- Führen Sie zu Beginn (der Überdosierung) Lebertests durch und wiederholen Sie diese alle 24 Stunden. Normalerweise wird ein Anstieg der Leberenzyme (ASAT, ALAT) beobachtet, der sich nach ein oder zwei Wochen normalisiert.

- Leeren Sie den Magen, indem Sie den Patienten durch Reizung oder Magenspülung erbrechen lassen (wenn der Patient bei Bewusstsein ist).

- Es sollten unterstützende Maßnahmen wie die Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit der Atemwege und die Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Funktion eingeleitet werden. Naloxon sollte verwendet werden, um Atemdepressionen umzukehren. Anfälle können mit Diazepam kontrolliert werden.

- Tramadolhydrochlorid wird durch Hämodialyse oder Hämofiltration minimal aus dem Serum ausgeschieden. Daher ist die Behandlung einer akuten Vergiftung mit Duocetz mit Hämodialyse oder Hämofiltration allein nicht zur Entgiftung geeignet.

Eine sofortige Behandlung ist bei der Behandlung einer Überdosierung mit Paracetamol unerlässlich. Trotz des Mangels an signifikanten frühen Symptomen, Patienten sollten dringend zur sofortigen ärztlichen Behandlung ins Krankenhaus überwiesen werden, und jeder Erwachsene oder Jugendliche, der in den letzten 4 Stunden etwa 7,5 g oder mehr Paracetamol eingenommen hatte, oder jedes Kind, das in den letzten 4 Stunden> 150 mg / kg Paracetamol eingenommen hat, sollte dies tun Magenverstimmung Lavage. Die Paracetamolkonzentrationen im Blut sollten später als 4 Stunden nach einer Überdosierung gemessen werden, um das Risiko einer Leberschädigung beurteilen zu können (über das Paracetamol-Überdosierungsnomogramm). Die Verabreichung von oralem Methionin oder intravenösem N-Acetylcystein (NAC), das bis mindestens 48 Stunden nach der Überdosierung eine vorteilhafte Wirkung haben kann, kann erforderlich sein. Die Verabreichung von intravenösem NAC ist am vorteilhaftesten, wenn sie innerhalb von 8 Stunden nach Einnahme einer Überdosierung eingeleitet wird. NAC sollte jedoch weiterhin gegeben werden, wenn die Zeit für die Präsentation mehr als 8 Stunden nach einer Überdosierung beträgt und ein vollständiger Therapieverlauf fortgesetzt wird. Die NAC-Behandlung sollte sofort begonnen werden, wenn der Verdacht auf eine massive Überdosierung besteht. Allgemeine unterstützende Maßnahmen müssen verfügbar sein.

Unabhängig von der gemeldeten Menge des aufgenommenen Paracetamols sollte das Gegenmittel gegen Paracetamol, NAC, innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung so schnell wie möglich oral oder intravenös verabreicht werden.

Klinische Präsentation

ULTRACET ist ein Kombinationsmedikament. Das klinische Erscheinungsbild einer Überdosierung kann die Anzeichen und Symptome einer Tramadol-Toxizität, einer Paracetamol-Toxizität oder beidem umfassen. Die anfänglichen Symptome einer Tramadol-Überdosierung können Atemdepressionen und / oder Krampfanfälle sein. Die ersten Symptome, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Überdosierung mit Paracetamol beobachtet wurden, sind: Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein, Blässe und Diaphorese.

Tramadol

Eine akute Überdosierung mit Tramadol kann durch Atemdepression, Schläfrigkeit im Vorfeld von Stupor oder Koma, Skelettmuskelschwäche, kalte und feuchte Haut, verengte Pupillen und in einigen Fällen Lungenödem, Bradykardie, Hypotonie, teilweise oder vollständige Atemwegsobstruktion, atypisches Schnarchen, Krampfanfälle und Tod. Bei Hypoxie kann in Überdosierungssituationen eher eine markierte Mydriasis als eine Miosis beobachtet werden.

Todesfälle aufgrund einer Überdosierung wurden mit Missbrauch und Missbrauch von Tramadol gemeldet. Die Überprüfung von Fallberichten hat ergeben, dass das Risiko einer tödlichen Überdosierung weiter erhöht wird, wenn Tramadol gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva, einschließlich anderer Opioide, missbraucht wird.

Acetaminophen

Bei akuter Acetamolüberdosierung ist eine dosisabhängige, möglicherweise tödliche Lebernekrose die schwerwiegendste nachteilige Wirkung. Es treten auch eine ringförmige Nekrose, ein hypoglykämisches Koma und eine Thrombozytopenie auf. Plasma-Paracetamolspiegel> 300 µg / ml 4 Stunden nach oraler Einnahme waren bei 90% der Patienten mit Leberschäden verbunden; Eine minimale Leberschädigung wird erwartet, wenn die Plasmaspiegel nach 4 Stunden 12 Stunden lang <150 µg / ml oder <37,5 µg / ml betragen. Frühe Symptome nach einer möglicherweise hepatotoxischen Überdosierung können sein: Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese und allgemeines Unwohlsein. Klinische und Labornachweise für eine Lebertoxizität sind möglicherweise erst 48 bis 72 Stunden nach der Insestion erkennbar.

Behandlung von Überdosierung

Eine Überdosis eines einzelnen oder mehrerer Arzneimittel mit Tramadol und Paracetamol ist eine potenziell tödliche Überdosis des Polydrugs. Eine Konsultation eines regionalen Giftkontrollzentrums wird empfohlen. Die sofortige Behandlung umfasst die Unterstützung der kardiorespiratorischen Funktion und Maßnahmen zur Verringerung der Arzneimittelabsorption. Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeiten, Vasopressoren, assistierte Beatmung und andere unterstützende Maßnahmen sollten wie angegeben angewendet werden.

Tramadol

Im Falle einer Überdosierung ist die Wiederherstellung eines Patents und einer geschützten Atemwege sowie die Einrichtung einer unterstützten oder kontrollierten Belüftung bei Bedarf vorrangig. Wenden Sie andere unterstützende Maßnahmen (einschließlich Sauerstoff und Vasopressoren) bei der Behandlung von Kreislaufschock und Lungenödem an, wie angegeben. Herzstillstand oder Arrhythmien erfordern fortgeschrittene lebenserhaltende Techniken.

Die Opioidantagonisten Naloxon oder Nalmefen sind spezifische Gegenmittel gegen Atemdepressionen infolge einer Überdosierung mit Opioiden.

Verabreichen Sie bei klinisch signifikanten Atemwegs- oder Kreislaufdepressionen infolge einer Überdosierung mit Tramadol einen Opioidantagonisten. Opioidantagonisten sollten nicht verabreicht werden, wenn nach einer Überdosierung mit Tramadol keine klinisch signifikante Atemwegs- oder Kreislaufdepression vorliegt.

Während Naloxon einige, aber nicht alle Symptome umkehrt, die durch eine Überdosierung mit Tramadol verursacht werden, ist das Risiko von Anfällen auch bei Verabreichung von Naloxon erhöht. Bei Tieren konnten Krämpfe nach Verabreichung toxischer Dosen von ULTRACET mit Barbituraten oder Benzodiazepinen unterdrückt werden, waren jedoch mit Naloxon erhöht. Die Verabreichung von Naloxon veränderte die Letalität einer Überdosierung bei Mäusen nicht. Es wird nicht erwartet, dass eine Hämodialyse bei einer Überdosierung hilfreich ist, da weniger als 7% der verabreichten Dosis in einer 4-stündigen Dialysezeit entfernt werden.

Da die Dauer der Opioidumkehr voraussichtlich unter der Wirkdauer von Tramadol in ULTRACET liegt, überwachen Sie den Patienten sorgfältig, bis die Spontanatmung zuverlässig wiederhergestellt ist. Wenn die Reaktion auf einen Opioidantagonisten suboptimal oder nur kurz ist, verabreichen Sie einen zusätzlichen Antagonisten gemäß den Verschreibungsinformationen des Produkts.

Bei einer Person, die physisch von Opioiden abhängig ist, führt die Verabreichung der empfohlenen üblichen Dosierung des Antagonisten zu einem akuten Entzugssyndrom. Die Schwere der aufgetretenen Entzugssymptome hängt vom Grad der körperlichen Abhängigkeit und der verabreichten Dosis des Antagonisten ab. Wenn eine Entscheidung zur Behandlung einer schweren Atemdepression beim körperlich abhängigen Patienten getroffen wird, sollte die Verabreichung des Antagonisten mit Vorsicht und Titration mit kleineren als den üblichen Dosen des Antagonisten begonnen werden.

Acetaminophen

Wenn der Verdacht auf eine Überdosierung mit Paracetamol besteht, erhalten Sie so bald wie möglich, jedoch frühestens 4 Stunden nach oraler Einnahme, einen Serum-Paracetamol-Assay. Erhalten Sie zunächst Leberfunktionsstudien und wiederholen Sie diese in Intervallen von 24 Stunden. Verabreichen Sie das Gegenmittel N-Acetylcystein (NAC) so früh wie möglich. Als Leitfaden für die Behandlung der akuten Einnahme kann der Paracetamolspiegel seit der oralen Einnahme eines Nomogramms Rumack-Matthew gegen die Zeit aufgetragen werden. Die untere toxische Linie im Nomogramm entspricht 150 µg / ml nach 4 Stunden und 37,5 µg / ml nach 12 Stunden. Wenn der Serumspiegel über der unteren Linie liegt, verabreichen Sie den gesamten Verlauf der NAC-Behandlung. Halten Sie die NAC-Therapie zurück, wenn der Paracetamolspiegel unter der unteren Linie liegt.

Eine Magendekontamination mit Aktivkohle sollte unmittelbar vor N-Acetylcystein (NAC) verabreicht werden, um die systemische Absorption zu verringern, wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass die Aufnahme von Paracetamol innerhalb weniger Stunden nach der Präsentation stattgefunden hat. Serumparacetamolspiegel sollten sofort erhalten werden, wenn der Patient 4 Stunden oder länger nach der Einnahme anwesend ist, um das potenzielle Risiko einer Hepatotoxizität zu bewerten. Paracetamolspiegel, die weniger als 4 Stunden nach der Insestion gezogen werden, können irreführend sein. Um das bestmögliche Ergebnis zu erzielen, sollte NAC so bald wie möglich verabreicht werden, wenn der Verdacht auf eine bevorstehende oder sich entwickelnde Leberschädigung besteht. Intravenöses NAC kann verabreicht werden, wenn die Umstände eine orale Verabreichung ausschließen.

Bei schwerer Vergiftung ist eine kräftige unterstützende Therapie erforderlich. Verfahren zur Begrenzung der fortgesetzten Absorption des Arzneimittels müssen ohne weiteres durchgeführt werden, da die Leberschädigung dosisabhängig ist und früh im Verlauf der Vergiftung auftritt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioide in Kombination mit Nicht-Opioid-Analgetika; Tramadol und Paracetamol

ATC-Code: N02A J 13

ANALGESIK

Tramadol ist ein Opioidanalgetikum, das auf das Zentralnervensystem wirkt. Tramadol ist ein reiner nicht selektiver Agonist der Opioidrezeptoren Î1⁄4, δ und Îo mit einer höheren Affinität zu den µ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Reuptake von Noradrenalin und die Verbesserung der Serotoninfreisetzung. Tramadol hat eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin hat ein breites Spektrum analgetischer Dosen von Tramadol keine respirationsdepressive Wirkung. Ebenso wird die Magen-Darm-Motilität nicht verändert. Die kardiovaskulären Effekte sind im Allgemeinen gering. Die Wirksamkeit von Tramadol wird als ein Zehntel bis ein Sechstel der von Morphin angesehen.

Der genaue Mechanismus der analgetischen Eigenschaften von Paracetamol ist unbekannt und kann zentrale und periphere Wirkungen beinhalten.

Duocetz ist als Schritt-II-Analgetikum in der WHO-Schmerzleiter positioniert und sollte vom Arzt entsprechend angewendet werden.

Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem

Tramadol erzeugt durch direkte Wirkung auf Atemzentren des Hirnstamms eine Atemdepression. Die Atemdepression beinhaltet eine Verringerung der Reaktionsfähigkeit der Atemzentren des Hirnstamms auf eine Erhöhung der Kohlendioxidspannung und eine elektrische Stimulation.

Tramadol verursacht Miosis, selbst bei völliger Dunkelheit. Punktschüler sind ein Zeichen für eine Überdosierung mit Opioiden, aber nicht pathognomonisch (z.Pontinläsionen hämorrhagischen oder ischämischen Ursprungs können ähnliche Befunde hervorrufen. In Überdosierungssituationen kann eher eine markierte Mydriasis als eine Miosis aufgrund von Hypoxie beobachtet werden.

Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und andere glatte Muskeln

Tramadol führt zu einer Verringerung der Motilität, was mit einer Erhöhung des sanften Muskeltonus im Antrum von Magen und Zwölffingerdarm verbunden ist. Die Verdauung von Nahrungsmitteln im Dünndarm verzögert sich und die treibenden Kontraktionen werden verringert. Die treibenden peristaltischen Wellen im Dickdarm sind verringert, während der Ton bis zum Krampfpunkt erhöht werden kann, was zu Verstopfung führt. Andere Opioid-induzierte Wirkungen können eine Verringerung der Gallen- und Pankreassekrete, einen Spasmus des Sphinkters von Oddi und vorübergehende Erhöhungen der Serumamylase umfassen.

Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Tramadol erzeugt eine periphere Vasodilatation, die zu einer orthostatischen Hypotonie oder Synkope führen kann. Manifestationen der Histaminfreisetzung und / oder der peripheren Vasodilatation können Juckreiz, Erröten, rote Augen, Schwitzen und / oder orthostatische Hypotonie umfassen.

Auswirkungen auf das endokrine System

Opioide hemmen die Sekretion von adrenokortikotropem Hormon (ACTH), Cortisol und luteinisierendem Hormon (LH) beim Menschen. Sie stimulieren auch Prolaktin, Wachstumshormonsekretion (GH) und Pankreassekretion von Insulin und Glucagon.

Die chronische Anwendung von Opioiden kann die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beeinflussen und zu einem Androgenmangel führen, der sich als geringe Libido, Impotenz, erektile Dysfunktion, Amenorrhoe oder Unfruchtbarkeit manifestieren kann. Die kausale Rolle von Opioiden beim klinischen Syndrom des Hypogonadismus ist nicht bekannt, da die verschiedenen medizinischen, physischen, Lifestyle- und psychischen Stressfaktoren, die den Gonadenhormonspiegel beeinflussen können, in bisher durchgeführten Studien nicht ausreichend kontrolliert wurden.

Auswirkungen auf das Immunsystem

Es wurde gezeigt, dass Opioide eine Vielzahl von Wirkungen auf Komponenten des Immunsystems in haben in vitro und Tiermodelle. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Insgesamt scheinen die Wirkungen von Opioiden leicht immunsuppressiv zu sein.

Konzentrations-Wirksamkeits-Beziehungen

Die minimale wirksame analgetische Konzentration variiert stark bei Patienten, insbesondere bei Patienten, die zuvor mit starken Opioidagonisten behandelt wurden. Die minimale wirksame analgetische Konzentration von Tramadol für jeden einzelnen Patienten kann im Laufe der Zeit aufgrund eines Anstiegs der Schmerzen, der Entwicklung eines neuen Schmerzsyndroms und / oder der Entwicklung einer analgetischen Toleranz zunehmen.

Konzentrations-Nebenreaktions-Beziehungen

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Erhöhung der Tramadol-Plasmakonzentration und der zunehmenden Häufigkeit dosisabhängiger opioidbedingter Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, ZNS-Effekten und Atemdepression. Bei opioidtoleranten Patienten kann sich die Situation durch die Entwicklung einer Toleranz gegenüber opioidbedingten Nebenwirkungen ändern.

Tramadolhydrochlorid wird in racemischer Form verabreicht und die [-] und [+] Formen von Tramadol und seinem Metaboliten M1 werden im Blut nachgewiesen. Obwohl Tramadol nach der Verabreichung schnell resorbiert, ist seine Absorption langsamer (und seine Halbwertszeit länger) als die von Paracetamol.

Nach einmaliger oraler Verabreichung einer Bramadolhydrochlorid / Paracetamol (37,5 mg / 325 mg) werden nach 1,1 h (racemisches Tramadol) und 0,5 h (Paracetamol) die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von 94,1 ng / ml für racemisches Tramadol) erreicht. 0,5 h (Paracetamol). Die mittleren Halbwertszeiten der Endphase (t1 / 2) betragen 5,7 h für racemisches Tramadol und 2,8 h für Paracetamol.

Während pharmakokinetischer Studien an gesunden Probanden nach einmaliger und wiederholter oraler Verabreichung von Duocetz wurde keine klinisch signifikante Änderung der kinetischen Parameter jedes Wirkstoffs im Vergleich zu den Parametern der allein verwendeten Wirkstoffe beobachtet.

Absorption:

Racemic Tramadol wird nach oraler Verabreichung schnell und fast vollständig resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 100 mg beträgt ungefähr 75%. Nach wiederholter Verabreichung wird die Bioverfügbarkeit erhöht und erreicht ungefähr 90%.

Nach der Verabreichung von Duocetz ist die orale Absorption von Paracetamol schnell und nahezu vollständig und erfolgt hauptsächlich im Dünndarm. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Paracetamol werden innerhalb einer Stunde erreicht und durch gleichzeitige Anwendung von Tramadolhydrochlorid nicht verändert.

Die orale Verabreichung von Duocetz mit Lebensmitteln hat keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration oder das Ausmaß der Absorption von Tramadol oder Paracetamol, so dass Duocetz unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann.

Verteilung:

Tramadol hat eine hohe Gewebeaffinität (Vd, β = 203 ± 40 l). Es hat eine Plasmaproteinbindung von etwa 20%.

Paracetamol scheint in den meisten Körpergeweben mit Ausnahme von Fett weit verbreitet zu sein. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,9 l / kg. Ein relativ kleiner Teil (~ 20%) Paracetamol ist an Plasmaproteine gebunden.

Stoffwechsel:

Tramadol wird nach oraler Verabreichung weitgehend metabolisiert. Etwa 30% der Dosis werden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden, während 60% der Dosis als Metaboliten ausgeschieden werden.

Tramadol wird durch O-Demethylierung (katalysiert durch das Enzym CYP2D6) zum Metaboliten M1 und durch N-Demethylierung (katalysiert durch CYP3A) zum Metaboliten M2 metabolisiert. M1 wird durch N-Demethylierung und durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter metabolisiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von M1 beträgt 7 Stunden. Der Metabolit M1 hat analgetische Eigenschaften und ist wirksamer als das Ausgangsarzneimittel. Die Plasmakonzentrationen von M1 sind um ein Vielfaches niedriger als die von Tramadol, und es ist unwahrscheinlich, dass sich der Beitrag zur klinischen Wirkung bei Mehrfachdosierung ändert.

Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber über zwei wichtige Leberwege metabolisiert: Glucuronidierung und Sulfatierung. Der letztere Weg kann bei Dosen über den therapeutischen Dosen schnell gesättigt werden. Eine kleine Fraktion (weniger als 4%) wird durch Cytochrom P 450 zu einem aktiven Zwischenprodukt (dem N-Acetylbenzochinoneimin) metabolisiert, das unter normalen Verwendungsbedingungen durch reduziertes Glutathion schnell entgiftet und nach Konjugation an Cystein und Mercapturinsäure im Urin ausgeschieden wird . Während einer massiven Überdosierung wird jedoch die Menge dieses Metaboliten erhöht.

Beseitigung:

Tramadol und seine Metaboliten werden hauptsächlich von den Nieren eliminiert. Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt bei Erwachsenen ungefähr 2 bis 3 Stunden. Es ist kürzer bei Kindern und etwas länger bei Neugeborenen und bei Patienten mit Leberzirrhose. Paracetamol wird hauptsächlich durch dosisabhängige Bildung von Glucuro- und Sulfokonjugat-Derivaten eliminiert. Weniger als 9% Paracetamol werden unverändert im Urin ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz verlängert sich die Halbwertszeit beider Verbindungen.

Tramadol wird als Racemat verabreicht und sowohl die [-] als auch die [+] Form von Tramadol und M1 werden im Umlauf nachgewiesen.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Tramadol aus ULTRACET-Tabletten wurde nicht bestimmt. Tramadol hat eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von ungefähr 75% nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg ULTRAM-Tabletten. Die mittlere maximale Plasmakonzentration von racemischem Tramadol und M1 nach Verabreichung von zwei ULTRACET-Tabletten tritt ungefähr zwei bzw. drei Stunden nach der Dosis auf.

Die Pharmakokinetik von Plasma-Straßenbahnadol und Paracetamol nach oraler Verabreichung einer ULTRACET-Tablette ist in Tabelle 3 gezeigt. Tramadol hat im Vergleich zu Paracetamol eine langsamere Absorption und eine längere Halbwertszeit.

Tabelle 3: Zusammenfassung der mittleren (± SD) pharmakokinetischen Parameter der (+) - und (-) Enantiomere von Tramadol und M1 und Acetaminophen nach einer einzelnen oralen Dosierung von einer Tramadol / Acetaminophen-Kombinationstabelle (37,5 mg / 325 mg) in Freiwilligen

Eine pharmakokinetische Einzeldosisstudie zu ULTRACET bei Freiwilligen zeigte keine Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Tramadol und Paracetamol.

Bei Mehrfachdosierung im Steady-State war die Bioverfügbarkeit von Tramadol und Metabolit M1 für die Kombinationstabletten jedoch geringer als für Tramadol, das allein verabreicht wurde. Der Rückgang der AUC betrug 14% für (+) - Tramadol, 10,4% für (-) - Tramadol, 11,9% für (+) - M1 und 24,2% für (-) - M1. Die Ursache für diese verringerte Bioverfügbarkeit ist nicht klar.

Spitzenplasmakonzentrationen von Paracetamol treten innerhalb einer Stunde auf und werden durch die gleichzeitige Anwendung mit Tramadol nicht beeinflusst. Nach einmaliger oder mehrfacher Verabreichung von ULTRACET wurde im Vergleich zu allein verabreichtem Paracetamol keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Paracetamol beobachtet.

Lebensmitteleffekt

Wenn ULTRACET zusammen mit Lebensmitteln verabreicht wurde, verzögerte sich die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration für Tramadol um ungefähr 35 Minuten und für Paracetamol um fast eine Stunde. Die maximalen Plasmakonzentrationen und die Absorptionsausdehnung von Tramadol und Paracetamol waren jedoch nicht betroffen. Die klinische Bedeutung dieses Unterschieds ist unbekannt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Tramadol betrug bei männlichen und weiblichen Probanden nach einer intravenösen Dosis von 100 mg 2,6 bzw. 2,9 l / kg. Die Bindung von Tramadol an menschliche Plasmaproteine beträgt ungefähr 20% und die Bindung scheint auch unabhängig von einer Konzentration von bis zu 10 µg / ml zu sein. Die Sättigung der Plasmaproteinbindung erfolgt nur bei Konzentrationen außerhalb des klinisch relevanten Bereichs.

Acetaminophen scheint in den meisten Körpergeweben mit Ausnahme von Fett weit verbreitet zu sein. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,9 l / kg. Ein relativ kleiner Teil (~ 20%) Paracetamol ist an Plasmaprotein gebunden.

Beseitigung

Tramadol wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel der Leber eliminiert und die Metaboliten werden hauptsächlich von den Nieren eliminiert. Die mittlere (SD) scheinbare Gesamtclearance von Tramadol nach einer einzelnen Dosis von 37,5 mg beträgt 588 (226) ml / min für das (+) Isomer und 736 (244) ml / min für das (-) Isomer. Die Plasmaeliminationshalbwertszeiten von racemischem Tramadol und M1 betragen nach Verabreichung von ULTRACET ungefähr 5-6 bzw. 7 Stunden. Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von racemischem Tramadol stieg bei Mehrfachdosierung von ULTRACET auf 7-9 Stunden

Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt bei Erwachsenen etwa 2 bis 3 Stunden. Es ist etwas kürzer bei Kindern und etwas länger bei Neugeborenen und bei Patienten mit Leberzirrhose. Acetaminophen wird hauptsächlich durch dosisabhängige Bildung von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten aus dem Körper ausgeschieden.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung wird Tramadol auf einer Reihe von Wegen, einschließlich CYP2D6 und CYP3A4, sowie durch Konjugation von Eltern und Metaboliten weitgehend metabolisiert. Die Hauptstoffwechselwege scheinen N- und O-Demethylierung und Glucuronidierung oder Schwefel in der Leber zu sein. Metabolit M1 (O-Desmethyltramadol) ist in Tiermodellen pharmakologisch aktiv. Die Bildung von M1 hängt von CYP2D6 ab und unterliegt als solches einer Hemmung, die die therapeutische Reaktion beeinflussen kann.

Ungefähr 7% der Bevölkerung haben eine verringerte Aktivität des CYP2D6-Isoenzyms von Cytochrom P450. Diese Personen sind unter anderem „arme Metabolisierer“ von Trümmeroquin, Dextromethorphan und trizyklischen Antidepressiva. Basierend auf einer Populations-PK-Analyse von Phase-1-Studien an gesunden Probanden waren die Tramadolkonzentrationen bei „armen Metabolisierern“ um etwa 20% höher als bei „extensiven Metabolisierern“, während die M1-Konzentrationen um 40% niedriger waren. In vitro Arzneimittelwechselwirkungsstudien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Inhibitoren von CYP2D6 wie Fluoxetin und seinem Metaboliten Norfluoxetin, Amitriptylin und Chinidin den Metabolismus von Tramadol in unterschiedlichem Maße hemmen. Die vollständigen pharmakologischen Auswirkungen dieser Veränderungen in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit sind unbekannt.

Acetaminophen wird hauptsächlich in der Leber durch Kinetik erster Ordnung metabolisiert und umfasst drei getrennte Hauptwege:

1. Konjugation mit Glucuronid;
2. Konjugation mit Sulfat; und
3. Oxidation über den Cytochrom, P450-abhängigen Oxidaseenzymweg mit gemischter Funktion, um einen reaktiven Zwischenmetaboliten zu bilden, der mit Glutathion konjugiert und dann weiter metabolisiert wird, um Cystein- und Mercaptursäurekonjugate zu bilden. Das Haupt-Cytochrom-P450-Isoenzym scheint CYP2E1 zu sein, wobei CYP1A2 und CYP3A4 zusätzliche Wege sind.

Bei Erwachsenen wird der Großteil des Paracetamons mit Glucuronsäure und in geringerem Maße mit Sulfat konjugiert. Diese von Glucuronid, Sulfat und Glutathion abgeleiteten Metaboliten haben keine biologische Aktivität. Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kleinkindern überwiegt das Sulfatkonjugat.

Ausscheidung

Ungefähr 30% der Tramadol-Dosis werden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden, während 60% der Dosis als Metaboliten ausgeschieden werden.

Weniger als 9% des Paracetamons werden unverändert im Urin ausgeschieden.