Doxolem

Doxorubicin

Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung zur intravaskulären und intravesikalen Verabreichung

Adjuvanter Brustkrebs

Doxolem HCl ist als Bestandteil einer Multiagenten-adjuvanten Chemotherapie zur Behandlung von Frauen mit axillärer Lymphknotenbeteiligung nach Resektion von primärem Brustkrebs indiziert.

Andere Krebsarten

Doxolem HCl ist zur Behandlung von

• akute lymphoblastische Leukämie
• akute myeloblastische Leukämie
• Hodgkin-Lymphom
• non-Hodgkin-Lymphom (NHL)
• metastasierter Brustkrebs
• metastasierender Wilms-Tumor
• metastasiertes Neuroblastom
• metastasiertes Weichteilsarkom
• metastasiertes Knochenmark
• metastasiertes Ovarialkarzinom
• metastatic transitional-cell-Karzinom der Harnblase
• metastasiertes Schilddrüsenkarzinom
• metastasiertes Magenkarzinom
• metastasiertes bronchogenes Karzinom

Empfohlene Dosis

Adjuvanter Brustkrebs

Die empfohlene Dosis von Doxolem HCl beträgt 60 mg / m, die am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cyclophosphamid als intravenöser Bolus für insgesamt vier Zyklen verabreicht wird.

Metastatische Erkrankung, Leukämie oder Lymphom

• Sterben empfohlene Dosis von Doxolem HCl als einzelnes Mittel beträgt 60 bis 75 mg/m intravenös alle 21 Tage.
• Sterben empfohlene Dosis von Doxolem HCl beträgt in Kombination mit anderen Chemotherapeutika 40 bis 75 mg / m² intravenös alle 21 bis 28 Tage.
• Erwägen Sie die Anwendung der niedrigeren Doxolem-Dosis im empfohlenen Dosisbereich oder längere Intervalle zwischen den Zyklen bei stark vorbehandelten Patienten, bei älteren Patienten oder fettleibigen Patienten.
• Kumulative Dosen von über 550 mg / m sind mit einem erhöhten Risiko für Kardiomyopathie verbunden.

Dosisänderungen

Herzschwäche

Beenden Sie Doxolem bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Kardiomyopathie entwickeln.

Leberfunktionsstörung

Doxolem HCl ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (Child-Pugh-Klasse C oder Serum-Bilirubin >5,0 mg/dl).

Verringern Sie die Dosis von Doxolem HCl bei Patienten mit erhöhten Serumgesamtbilirubinkonzentrationen wie folgt:

Vorbereitung Und Verwaltung

Zubereitung Von Doxolem HCl Zur Injektion

Rekonstituieren Sie Doxolem-Hydrochlorid zur Injektion mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP, um eine Endkonzentration von 2 mg pro ml wie folgt zu erhalten:

• 5 ml 0,9% ige Natriumchlorid-Injektion, USP zur Rekonstitution von 10 mg Doxolem HCl-Durchstechflasche
• 10 ml 0,9% ige Natriumchlorid-Injektion, USP zur Rekonstitution von 20 mg Doxolem HCl-Durchstechflasche
• 25 ml 0,9% ige Natriumchlorid-Injektion, USP zur Rekonstitution von 50 mg Doxolem HCl-Durchstechflasche
• 75 ml 0,9% ige Natriumchlorid-Injektion, USP zur Rekonstitution von 150 mg Doxolem HCl-Durchstechflasche

Schütteln Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis sich der Inhalt aufgelöst hat.

Rekonstituierte Lösung vor Licht schützen.

Vorbereitung Für Die Kontinuierliche Intravenöse Infusion

Verdünnte Doxolem HCl-Lösung oder rekonstituierte Lösung in 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 5% Dextrose-Injektion, USP. Schützen Sie vor Licht nach der Zubereitung bis zum Abschluss der Infusion.

Verwaltung

Überprüfen Sie parenterale Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen, wann immer es die Lösung und der Behälter zulassen. Verwerfen Sie, wenn die Lösung verfärbt, trüb oder Feinstaub enthält.

Die Lagerung von Fläschchen mit Doxolem HCl-Injektion oder Doxolem HCl zur Injektion nach Rekonstitution unter gekühlten Bedingungen kann zur Bildung eines gelierten Produkts führen. Stellen Sie das gelierte Produkt 2 bis 4 Stunden lang auf Raumtemperatur [15º bis 30ºC (59º bis 86ºF)], um das Produkt wieder in eine leicht viskose, mobile Lösung zu bringen.

Verabreichung Durch Intravenöse Injektion:

• Doxolem HCl als intravenöse Injektion über eine zentrale intravenöse Leitung oder eine sichere und frei fließende periphere Venenleitung verabreichen, die 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP, 0,45% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 5% Dextrose-Injektion, USP enthält.
• Doxolem HCl löst über 3 bis 10 Minuten verabreichen. Verringern Sie die Rate der Doxolem-HCl-Verabreichung, wenn erythematöse Streifen entlang der Vene proximal zur Infusionsstelle oder Gesichtsspülung auftreten.

Verabreichung Durch Kontinuierliche Intravenöse Infusion:

• Infusion, die nur durch einen zentralen Katheter. Verringern Sie die Rate der Doxolem-HCl-Verabreichung, wenn erythematöse Streifen entlang der Vene proximal zur Infusionsstelle oder Gesichtsspülung auftreten.
• Schützen Sie vor Licht von der Vorbereitung für die Infusion bis zum Abschluss der Infusion.

Verwaltung der mutmaßlichen Extravasation

Doxolem HCl wegen Brennen oder Stechen oder anderen Hinweisen auf eine peri-venöse Infiltration oder Extravasation absetzen. Verwalten Sie bestätigte oder vermutete Extravasation wie folgt:

• Entfernen Sie die Nadel erst, wenn versucht wird, extravasierte Flüssigkeit abzusaugen.
• Spülen Sie die Leitung nicht.
• Vermeiden Sie Druck auf die Baustelle.
• Tragen Sie Eis für 15 min 4 mal täglich für 3 Tage intermittierend auf die Stelle auf.
• Wenn sich die Extravasation in einer Extremität befindet, heben Sie die Extremität ein.
• Berücksichtigen Sie bei Wachsen die Bestimmung von Dexrazoxan.

Inkompatibilität Mit Anderen Medikamenten

Doxolem HCl nicht mit anderen Arzneimitteln mischen. Wenn Doxolem HCl mit Heparin oder Fluorouracil gemischt wird, kann sich ein Niederschlag bilden. Vermeiden Sie den Kontakt mit alkalischen Lösungen, die zur Hydrolyse von Doxolem HCl führen können.

Verfahren Für Die ordnungsgemäße Handhabung Und Entsorgung

Behandeln und entsorgen Sie Doxolem HCl gemäß den Empfehlungen für den Umgang und die Entsorgung gefährlicher Arzneimittel.¹ Behandeln Sie versehentlichen Kontakt mit der Haut oder den Augen sofort durch reichliches Spülen mit Wasser oder Seife und Wasser oder Natriumbicarbonatlösung.

Die Haut nicht mit einem Peeling-Pinsel abbauen. Aufsuchen.

Doxolem HCl ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Schwere Myokardinsuffizienz
• Kürzlicher (innerhalb der letzten 4-6 Wochen auftretender) Myokardinfarkt
• Schwere anhaltende medikamenteninduzierte Myelosuppression
• Schwere Leberfunktionsstörung (definiert als Child-Pugh Klasse C oder Serum-Bilirubin-Spiegel größer als 5 mg / dl)
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Doxolem HCl abschließend Anaphylaxie

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt

VORKEHRUNG

Kardiomyopathie Und Arrhythmien

Kardiomyopathie

Doxolem HCl kann zu Myokardschäden führen, einschließlich akutem linksventrikulärem Versagen. Das Risiko einer Kardiomyopathie ist im Allgemeinen proportional zur kumulativen Exposition. Fügen Sie frühere Dosen anderer Anthracycline oder Anthracenedione in Berechnungen der kumulativen Gesamtdosis für Doxolem HCl ein. Eine Kardiomyopathie kann sich während der Behandlung oder bis zu mehreren Jahren nach Abschluss der Behandlung entwickeln und kann eine Abnahme der LVEF sowie Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) umfassen. Die Wahrscheinlichkeit, eine Kardiomyopathie zu entwickeln, wird bei einer kumulativen Gesamtdosis von 300 mg/m auf 1 bis 2% geschätzt² von Doxolem HCl, 3 bis 5% in einer Dosis von 400 mg / m² 5 bis 8% bei einer Dosis von 450 mg/m² , und 6 bis 20% bei einer Dosis von 500 mg / m² , wenn Doxolem HCl alle 3 Wochen verabreicht wird. Bei Patienten, die eine Strahlentherapie mit dem Mediastinum oder eine gleichzeitige Therapie mit anderen bekannten kardiotoxischen Wirkstoffen wie Cyclophosphamid und Trastuzumab erhalten haben, besteht ein additives oder potenziell synergistisches Risiko für eine Kardiomyopathie.

Perikarditis und Myokarditis wurden auch während oder nach der Behandlung mit Doxolem HCl berichtet.

Beurteilung der linksventrikulären Herzfunktion (z. B. MUGA oder Echokardiogramm) vor Beginn der Doxolem-HCl, während der Behandlung zur Erkennung akuter Veränderungen und nach der Behandlung zur Erkennung einer verzögerten Kardiotoxizität. Erhöhen Sie die Häufigkeit der Bewertungen, wenn die kumulative Dosis 300 mg/m überschreitet². Verwenden Sie zu allen Zeitpunkten dieselbe Bewertungsmethode für LVEF.

Berücksichtigen Sie die Verwendung von Dexrazoxan zur Verringerung der Inzidenz und des Schweregrads einer Kardiomyopathie aufgrund der Verabreichung von Doxolem HCl bei Patienten, die eine kumulative Doxolem HCl-Dosis von 300 mg/m erhalten haben² und wer wird weiterhin Doxolem HCl erhalten?

Herzrhythmusstörungen

Doxolem HCl kann während oder innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung von Doxolem HCl und zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung zu Arrhythmien, einschließlich lebensbedrohlicher Arrhythmien, führen. Tachyarrhythmien, einschließlich Sinustachykardie, vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen und ventrikuläre Tachykardie sowie Bradykardie können auftreten. Elektrokardiographische Veränderungen, einschließlich unspezifischer ST-T-Wellenänderungen, atrioventrikulärer und Bündelblock können ebenfalls auftreten. Diese elektrokardiographischen Veränderungen können vorübergehend und selbst begrenzt sein und erfordern möglicherweise keine Dosisänderungen von Doxolem HCl.

Sekundäre Malignitäten

Das Risiko, sekundäre akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastisches Syndrom (MDS) zu entwickeln, ist nach Behandlung mit Doxolem HCl erhöht. Die kumulativen Inzidenzfälle reichten von 0, 2% nach fünf Jahren bis 1, 5% nach 10 Jahren in zwei separaten Studien zur adjuvanten Behandlung von Frauen mit Brustkrebs. Diese Leukämien treten im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 3 Jahren nach der Behandlung auf.

Extravasation Und Gewebenekrose

Die Extravasation von Doxolem HCl kann zu schweren lokalen Gewebeverletzungen führen, die sich in Blasenbildung, Ulzeration und Nekrose äußern und eine breite Exzision des betroffenen Bereichs und Hauttransplantation erfordern. Bei Verabreichung über eine periphere Venenlinie Doxolem über 10 Minuten oder weniger infundieren, um das Risiko einer Thrombose oder perivenösen Extravasation zu minimieren. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, beenden Sie sofort die Injektion oder Infusion. Eine Extravasation kann bei Patienten auftreten, bei denen kein stechendes oder brennendes Gefühl auftritt oder wenn beim Absaugen der Infusionsnadel Blut zurückkehrt. Wenn ein Verdacht auf eine Extravasation besteht, tragen Sie 15 Minuten lang 4-mal täglich 3 Tage lang intermittierend Eis auf die Stelle auf. Gegebenenfalls Dexrazoxan an der Extravasationsstelle so schnell wie möglich und innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Extravasation verabreichen

Schwere Myelosuppression

Doxolem HCl kann Myelosuppression verursachen. In Studie 1 betrug die Inzidenz schwerer Myelosuppression: Leukopenie Grad 4 (0,3%), Leukopenie Grad 3 (3%) und Thrombozytopenie Grad 4 (0,1%). Eine dosisabhängige, reversible Neutropenie ist die vorherrschende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Doxolem HCl. Wenn Doxolem HCl alle 21 Tage verabreicht wird, erreicht die Neutrophilenzahl 10 bis 14 Tage nach der Verabreichung ihr Nadir, wobei die Genesung normalerweise am 21.

Erhalten Sie eine Grunduntersuchung des Blutbildes und überwachen Sie die Patienten während der Behandlung sorgfältig auf mögliche klinische Komplikationen aufgrund einer Myelosuppression.

Anwendung Bei Patienten Mit Leberfunktionsstörung

Die Clearance von Doxolem ist bei Patienten mit erhöhtem Serumbilirubin mit erhöhtem Toxizitätsrisiko verringert. Reduzieren Sie die Dosis von Doxolem HCl bei Patienten mit Serum–Bilirubin-Spiegeln von 1,2-5,0 mg/dl. Doxolem ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (definiert als Child Pugh Class C oder Serum-Bilirubin-Spiegel von mehr als 5 mg/dl). Erhalten Sie Leberuntersuchungen einschließlich SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase und Bilirubin vor und während der Doxolem HCl-Therapie.

Tumor-Lyse-Syndrom

Doxolem HCl kann bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren ein Tumorlysesyndrom auslösen. Bewerten Sie den Harnsäurespiegel im Blut, Kalium, Kalzium, Phosphat und Kreatinin nach der Erstbehandlung. Hydratation, Urinalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol zur Vorbeugung von Hyperurikämie können potenzielle Komplikationen des Tumorlysesyndroms minimieren.

Strahlung Sensibilisierung Und Strahlung Recall

Doxolem HCl kann die strahleninduzierte Toxizität für Myokard, Schleimhaut, Haut und Leber erhöhen. Strahlentherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kutane und pulmonale Toxizität, kann bei Patienten auftreten, die Doxolem HCl nach vorheriger Strahlentherapie erhalten.

Embryofetale Toxizität

Doxolem HCl kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Doxolem HCl war teratogen und embryotoxisch bei Ratten und Kaninchen in Dosen, die unter der empfohlenen menschlichen Dosis lagen.

Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für einen Fötus.

Beraten Sie weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Doxolem HCl und 6 Monate nach der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Raten Sie Patienten, sich während der Einnahme von Doxolem HCl an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht.

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION).

Informieren Sie die Patienten über Folgendes:

• Doxolem HCl kann irreversible Myokardschäden verursachen. Empfehlen Sie Patienten, sich bei Symptomen einer Herzinsuffizienz während oder nach der Behandlung mit Doxolem HCl an einen Arzt zu wenden.
• Es besteht ein erhöhtes Risiko für behandlungsbedingte Leukämie durch Doxolem HCl.
• Doxolem HCl kann die absolute Neutrophilenzahl reduzieren, was zu einem erhöhten Infektionsrisiko führt. Raten Sie Patienten, sich an einen Arzt zu wenden, wenn Fieber oder Infektionssymptome neu auftreten.
• Doxolem HCl kann fötalen Schaden verursachen, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Beraten Sie Frauen mit Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Doxolem HCl und 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden und sich bei Verdacht auf eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Doxolem HCl eine ihren Arzt zu wenden.
• Doxolem HCl kann Chromosomenschäden in Spermien hervorrufen, die zu Fruchtbarkeitsverlust und Nachkommen mit Geburtsfehlern führen können. Raten Sie den Patienten, während und für 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Doxolem HCl kann bei Frauen zu vorzeitigen Wechseljahren und bei Männern zu Fruchtbarkeitsverlust führen.
• Beenden Sie die Pflege, während Sie Doxolem HCl erhalten.
• Doxolem HCl kann Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Mund - /Mundschmerzen und Wunden verursachen. Raten Sie Patienten, sich an einen Arzt zu wenden, wenn sie schwere Symptome entwickeln, die sie am Essen und Trinken hindern.
• Doxolem HCl verursacht Alopezie.
• Doxolem HCl kann dazu führen, dass ihr Urin 1 bis 2 Tage nach der Verabreichung rot erscheint.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Die Behandlung mit Doxolem HCl führt aufgrund von Postmarketing-Berichten zu einem erhöhten Risiko für sekundäre Malignitäten. Doxolem HCl war im In-vitro-Ames-Assay mutagen und in mehreren In-vitro-Assays (CHO-Zelle, V79-Hamsterzelle, humaner Lymphoblast und SCE-Assays) und im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay clastogen.

Doxolem HCl verringerte die Fertilität bei weiblichen Ratten in den Dosen von 0,05 und 0,2 mg / kg / Tag(ungefähr 0,005 und 0,02 mal die empfohlene menschliche Dosis, basierend auf der Körperoberfläche).

Eine einzelne intravenöse Dosis von 0,1 mg / kg Doxolem HCl (ungefähr das 0,01-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) war für männliche Fortpflanzungsorgane in Tierversuchen toxisch und führte zu Hodenatrophie, diffuser Degeneration der Samenkanälchen und Oligospermie/Hypospermie bei Ratten. Doxolem HCl induziert DNA-Schäden in Spermatozoen von Kaninchen und dominante tödliche Mutationen in Mäusen.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D

Risiko-Zusammenfassung

Doxolem HCl kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Doxolem HCl war teratogen und embryotoxisch bei Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa 0,07 mal (bezogen auf die Körperoberfläche) die empfohlene menschliche Dosis von 60 mg/m. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft verwendet wird, oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für einen Fötus.

Tierdaten

Doxolem HCl war teratogen und embryotoxisch in Dosen von 0.8 mg / kg / Tag (ca..07-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) bei Verabreichung während der Organogenese bei Ratten. Teratogenität und Embryotoxizität wurden auch unter Verwendung der gepoolten Daten von Patienten beobachtet, die entweder AC allein für 4 Zyklen erhielten oder die mit AC für 4 Zyklen behandelt wurden, gefolgt von 3 Zyklen CMF diskreten Behandlungszeiträumen. Am anfälligsten war die 6-bis 9-tägige Tragzeit bei Dosen von 1.25 mg/kg/Tag und mehr. Charakteristische Fehlbildungen waren Ösophagus-und Darmatresie, Tracheo-Ösophagus-Fistel, Hypoplasie der Harnblase und kardiovaskuläre Anomalien. Doxolem HCl war embryotoxisch (Anstieg der embryofetalen Todesfälle) und abortifaziös bei 0.4 mg / kg / Tag (ca..07-fache der empfohlenen menschlichen Dosis (basierend auf der Körperoberfläche) bei Kaninchen bei Verabreichung während der Organogenese

Stillende Mütter

Doxolem wurde in der Milch von mindestens einem stillenden Patienten nachgewiesen. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aufgrund von Doxolem HCl sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Basierend auf Postmarketing-Berichten besteht bei pädiatrischen Patienten, die mit Doxolem HCl behandelt werden, ein Risiko für die Entwicklung einer späten kardiovaskulären Dysfunktion. Risikofaktoren sind ein junges Alter bei der Behandlung (insbesondere < 5 Jahre), hohe kumulative Dosen und der Erhalt einer kombinierten Modalitätstherapie. Eine langfristige regelmäßige kardiovaskuläre Überwachung wird für alle pädiatrischen Patienten empfohlen, die Doxolem HCl erhalten haben. Doxolem HCl kann als Bestandteil intensiver Chemotherapien, die pädiatrischen Patienten verabreicht werden, zu einem präpubertären Wachstumsversagen beitragen und kann auch zu einer in der Regel vorübergehenden Beeinträchtigung der Gonaden beitragen.

Es gibt keine empfohlenen Dosisanpassungen basierend auf dem Alter. Die Doxolem-Clearance war bei Patienten im Alter von 2 Jahren bis 20 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen erhöht, während die Doxolem-Clearance bei Kindern unter 2 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen ähnlich war.

Geriatrische Verwendung

Klinische Erfahrungen bei Patienten ab 65 Jahren, die Doxolem-HCl-basierte Chemotherapien gegen metastasierten Brustkrebs erhielten, zeigten keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Weiblich

Doxolem HCl kann fötalen Schaden verursachen, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Beraten Sie weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Doxolem HCl und 6 Monate nach der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Raten Sie Patienten, sich während der Einnahme von Doxolem HCl an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht.

Männern

Doxolem HCl kann Spermatozoen und Hodengewebe schädigen, was zu möglichen genetischen fetalen Anomalien führt. Männer mit weiblichen Sexualpartnern mit Fortpflanzungspotenzial sollten während und für 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Unfruchtbarkeit

Weiblich

Bei Frauen mit Fortpflanzungspotential kann Doxolem HCl Unfruchtbarkeit verursachen und zu Amenorrhoe führen. Vorzeitige Menopause kann auftreten. Die Wiederherstellung der Menstruation und des Eisprungs hängt mit dem Alter bei der Behandlung zusammen.

Männern

Doxolem HCl kann zu Oligospermie, Azoospermie und dauerhaftem Fruchtbarkeitsverlust führen. Es wurde berichtet, dass die Spermienzahl bei einigen Männern wieder normal ist. Dies kann einige Jahre nach Therapieende auftreten.

Leberfunktionsstörung

Die Clearance von Doxolem war bei Patienten mit erhöhten Serumbilirubinspiegeln reduziert. Reduzieren Sie die Dosis von Doxolem HCl bei Patienten mit Serum-Bilirubin-Spiegeln von mehr als 1,2 mg/dl.

Doxolem HCl ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (definiert als Child Pugh Class C oder Serum-Bilirubin-Spiegel von mehr als 5 mg/dl).

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung näher erläutert.

• Kardiomyopathie und Arrhythmien
• Sekundäre Malignitäten
• Extravasation und Gewebenekrose
• Schwere Myelosuppression
• Tumor-Lyse-Syndrom
• Strahlung Sensibilisierung und Strahlung Recall

Klinische Studienerfahrung bei Brustkrebs

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die folgenden Sicherheitsdaten wurden von 1492 Frauen erhoben, die Doxolem HCl in einer Dosis von 60 mg/m und Cyclophosphamid in einer Dosis von 600 mg/m (AC) alle 3 Wochen für 4 Zyklen zur adjuvanten Behandlung von axillärem Lymphknoten-positivem Brustkrebs erhielten. Die mittlere Anzahl der empfangenen Zyklen betrug 4. Ausgewählte Nebenwirkungen, die in dieser Studie berichtet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Bei Patienten in beiden Teilen der Studie wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle berichtet.

Tabelle 1. Ausgewählte Nebenwirkungen bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium mit axillären Lymphknoten

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Doxolem HCl nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Herzstillstand - kardiogener Schock

Kutane - Haut-und Nagelhyperpigmentierung, Onkolyse, Hautausschlag, Juckreiz, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, akrales Erythem, Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie

Magen - Übelkeit, Mukositis, Stomatitis, nekrotisierende Kolitis, Typhlitis, Magenerosionen, Blutungen des Gastrointestinaltrakts, Hämatochezie, Ösophagitis, Anorexie, Bauchschmerzen, Dehydratation, Durchfall, Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut

Überempfindlichkeit – Anaphylaxie

Laboranomalien - Erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase

Neurologisch - Periphere sensorische und motorische Neuropathie, Krampfanfälle, Koma

Okular – Konjunktivitis, keratitis, Tränenfluss

Vaskulären – Phlebosklerose, Phlebitis / Thrombophlebitis, Hitzewallungen, Thromboembolien

Andere - Unwohlsein / Asthenie, Fieber, Schüttelfrost, Gewichtszunahme

Nur wenige Fälle von Überdosierung wurden beschrieben. Ein 58-jähriger Mann mit akuter lymphoblastischer Leukämie erhielt an einem Tag eine 10-fache Überdosis Doxolem HCl (300 mg/m ) . Er wurde mit Kohlefiltration, hämopoetischem Wachstumsfaktor (G-CSF), Protonenpumpenhemmer und antimikrobieller Prophylaxe behandelt. Der Patient litt Sinustachykardie, Grad 4 Neutropenie und Thrombozytopenie für 11 Tage, schwere Mukositis und Sepsis. Der Patient erholte sich 26 Tage nach der Überdosierung vollständig. Ein 17-jähriges Mädchen mit osteogenem Sarkom erhielt 2 Tage lang täglich 150 mg Doxolem HCl (die beabsichtigte Dosis betrug 3 Tage lang 50 mg pro Tag). Der Patient entwickelte schwere Mukositis an den Tagen 4-7 nach der Überdosierung und Schüttelfrost und Pyrexie am Tag 7. Der Patient wurde mit Antibiotika und Blutplättchen behandelt und erholte sich 18 Tage nach einer Überdosierung

Pharmakokinetische Studien, die bei Patienten mit verschiedenen Arten von Tumoren durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Doxolem nach intravenöser Injektion einer mehrphasigen Disposition folgt. Die Verteilungshalbwertszeit beträgt ungefähr 5 Minuten, während die Terminalhalbwertszeit 20 bis 48 Stunden beträgt. Bei vier Patienten zeigte Doxolem dosisunabhängige Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 30 bis 70 mg / m².

Verteilung

Das Volumen der stationären Verteilung reicht von 809 bis 1214 L / m². Die Bindung von Doxolem und seinem Hauptmetaboliten Doxolemol an Plasmaproteine beträgt etwa 75% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Doxolem bis zu 1,1 µg / ml.

Doxolem wurde in der Milch eines stillenden Patienten nach einer Therapie mit 70 mg/m Doxolem HCl gemessen, die als 15-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Spitzenmilchkonzentration nach 24 Stunden nach der Behandlung war 4,4-fach höher als die entsprechende Plasmakonzentration. Doxolem war in der Milch bis zu 72 Stunden nachweisbar.

Doxolem überschreitet nicht die Blut-Hirn-Schranke.

Stoffwechsel

Die enzymatische Reduktion an der 7-Position und die Spaltung des Daunosaminzuckers ergeben Aglycone, die mit der Bildung freier Radikale einhergehen, deren lokale Produktion zur kardiotoxischen Aktivität von Doxolem HCl beitragen kann. Die Disposition von Doxolemol bei Patienten ist sehr begrenzt, wobei die terminale Halbwertszeit von Doxolemol Doxolem ähnlich ist. Die relative Exposition von Doxolemol, d. H. Das Verhältnis zwischen der AUC von Doxolemol und der AUC von Doxolem beträgt ungefähr 0,5.

Ausscheidung

Die Plasmaclearance liegt im Bereich von 324 bis 809 ml / min / m² und wird überwiegend durch Stoffwechsel und Gallenausscheidung bestimmt. Ungefähr 40% der Dosis erscheinen in der Galle in 5 Tagen, während nur 5 bis 12% des Arzneimittels und seiner Metaboliten während des gleichen Zeitraums im Urin erscheinen. Im Urin wurden <3% der Dosis über 7 Tage als Doxolemol gewonnen.

Die systemische Clearance von Doxolem ist bei übergewichtigen Frauen mit einem idealen Körpergewicht von mehr als 130% signifikant reduziert. Es gab eine signifikante Verringerung der Clearance ohne Änderung des Verteilungsvolumens bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalen Patienten mit weniger als 115% Idealgewicht.

Pädiatrische Patienten

Nach Verabreichung von Dosen von 10 bis 75 mg / m Doxolem HCl an 60 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 Monaten bis 20 Jahren betrug die Doxolem-Clearance durchschnittlich 1443 ± 114 ml/min/m. Eine weitere Analyse zeigte, dass die Clearance bei 52 Kindern über 2 Jahren (1540 ml/min/m ) im Vergleich zu Erwachsenen erhöht war. Die Clearance bei Säuglingen unter 2 Jahren (813 ml/min/m ) war jedoch im Vergleich zu älteren Kindern verringert und näherte sich dem bei Erwachsenen ermittelten Clearance-Bereich.

Patienten Geschlecht

Es gibt keine empfohlene Dosisanpassung nach Geschlecht. Eine veröffentlichte klinische Studie mit 6 Männern und 21 Frauen ohne vorherige Anthracyclin-Therapie ergab eine signifikant höhere mittlere Doxolem-Clearance bei Männern im Vergleich zu Frauen (1088 ml/min/m gegenüber 433 ml/min/m ). Die terminale Halbwertszeit von Doxolem war jedoch bei Männern im Vergleich zu Frauen länger (54 gegenüber 35 Stunden).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Clearance von Doxolem und Doxolemol war bei Patienten mit einer Erhöhung des Serumbilirubins reduziert.

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