Dialic

Pioglitazon ist als zweite oder dritte Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus angezeigt, wie nachstehend beschrieben:

als Monotherapie

- bei erwachsenen Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten), die aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten nicht ausreichend durch Ernährung und Bewegung kontrolliert werden und für die Metformin geeignet ist

als duale orale Therapie in Kombination mit

- Metformin bei erwachsenen Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten) mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz maximal tolerierter Monotherapie mit Metformin

- ein Sulfonylharnstoff, nur bei erwachsenen Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Metformin aufweisen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist, mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz maximal tolerierter Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff.

als dreifache orale Therapie in Kombination mit

- Metformin und ein Sulfonylharnstoff bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten) mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz doppelter oraler Therapie.

Pioglitazon ist auch zur Kombination mit Insulin bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit unzureichender Blutzuckerkontrolle auf Insulin angezeigt, für die Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten ungeeignet ist.

Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon sollten die Patienten nach 3 bis 6 Monaten überprüft werden, um die Angemessenheit des Ansprechens auf die Behandlung zu beurteilen (z. Reduzierung der HbA_1c). Bei Patienten, die kein angemessenes Ansprechen zeigen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Angesichts potenzieller Risiken bei längerer Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei nachfolgenden Routineüberprüfungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon erhalten bleibt.

Dialicazon ist als zweite oder dritte Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus angezeigt, wie nachstehend beschrieben:

als Monotherapie

- bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten nicht ausreichend durch Ernährung und Bewegung kontrolliert werden und für die Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten ungeeignet ist.

- Dialicazon ist auch zur Kombination mit Insulin bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit unzureichender Blutzuckerkontrolle auf Insulin angezeigt, für die Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten ungeeignet ist.

Nach Beginn der Therapie mit Dialicazon sollten die Patienten nach 3 bis 6 Monaten überprüft werden, um die Angemessenheit des Ansprechens auf die Behandlung zu beurteilen (z. Reduktion von HbA1c). Bei Patienten, die kein angemessenes Ansprechen zeigen, sollte Dialicazon abgesetzt werden. Angesichts potenzieller Risiken bei längerer Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei nachfolgenden Routineüberprüfungen bestätigen, dass der Nutzen von Dialicazon erhalten bleibt.

Posologie

Die Behandlung mit Pioglitazon kann einmal täglich mit 15 mg oder 30 mg eingeleitet werden. Die Dosis kann einmal täglich in Schritten von bis zu 45 mg erhöht werden.

In Kombination mit Insulin kann die aktuelle Insulindosis zu Beginn der Pioglitazon-Therapie fortgesetzt werden. Wenn Patienten eine Hypoglykämie melden, sollte die Insulindosis verringert werden.

Besondere Bevölkerung

Ältere

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance> 4 ml / min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von dialysierten Patienten liegen keine Informationen vor, daher sollte Pioglitazon bei solchen Patienten nicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Pioglitazon sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dialic bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Verabreichung

Pioglitazon-Tabletten werden einmal täglich mit oder ohne Nahrung oral eingenommen. Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Posologie

Die Dialicazon-Behandlung kann einmal täglich mit 15 mg oder 30 mg eingeleitet werden. Die Dosis kann einmal täglich in Schritten von bis zu 45 mg erhöht werden.

In Kombination mit Insulin kann die aktuelle Insulindosis zu Beginn der Dialicazon-Therapie fortgesetzt werden. Wenn Patienten eine Hypoglykämie melden, sollte die Insulindosis verringert werden.

Besondere Bevölkerung

Ältere

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance> 4 ml / min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von dialysierten Patienten liegen keine Informationen vor, daher sollte Dialicazon bei solchen Patienten nicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Dialicazon sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dialicazon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Verabreichung

Dialicazon-Tabletten werden einmal täglich mit oder ohne Nahrung oral eingenommen. Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Pioglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe

- Herzversagen oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA-Stadien I bis IV)

- Leberfunktionsstörung

- diabetische Ketoazidose

- aktueller Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vorgeschichte

- nicht untersuchte makroskopische Hämaturie

Dialicazon ist bei Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe

- Herzversagen oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA-Stadien I bis IV)

- Leberfunktionsstörung

- diabetische Ketoazidose

- aktueller Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vorgeschichte

- nicht untersuchte makroskopische Hämaturie.

Flüssigkeitsretention und Herzversagen

Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, die die Herzinsuffizienz verschlimmern oder auslösen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit mindestens einem Risikofaktor für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (z. Vor dem Myokardinfarkt oder der symptomatischen Erkrankung der Herzkranzgefäße oder bei älteren Menschen sollten Ärzte mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis schrittweise erhöhen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödemen untersucht werden. insbesondere diejenigen mit reduzierter Herzreserve. Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von Herzinsuffizienz gemeldet, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte angewendet wurde. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wird. Da Insulin und Pioglitazon beide mit Flüssigkeitsretention verbunden sind, kann die gleichzeitige Anwendung das Ödemrisiko erhöhen. Nach dem Inverkehrbringen wurden auch Fälle von peripheren Ödemen und Herzversagen bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pioglitazon und nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren, berichtet. Pioglitazon sollte abgesetzt werden, wenn sich der Herzstatus verschlechtert.

Eine kardiovaskuläre Ergebnisstudie zu Pioglitazon wurde bei Patienten unter 75 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus und vorbestehenden schweren makrovaskulären Erkrankungen durchgeführt. Pioglitazon oder Placebo wurde bis zu 3,5 Jahre lang in die bestehende Antidiabetikum- und Herz-Kreislauf-Therapie aufgenommen. Diese Studie zeigte einen Anstieg der Berichte über Herzinsuffizienz, führte jedoch in dieser Studie nicht zu einem Anstieg der Mortalität.

Ältere

Die kombinierte Anwendung mit Insulin sollte bei älteren Menschen wegen des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht betrachtet werden.

Angesichts altersbedingter Risiken (insbesondere Blasenkrebs, Frakturen und Herzinsuffizienz) sollte das Gleichgewicht zwischen Nutzen und Risiko sowohl vor als auch während der Behandlung bei älteren Menschen sorgfältig abgewogen werden.

Blasenkrebs

Fälle von Blasenkrebs wurden in einer Metaanalyse kontrollierter klinischer Studien mit Pioglitazon (19 Fälle von 12506 Patienten, 0,15%) häufiger berichtet als in Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0. Nach Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Studienmedikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr betrug, gab es 7 Fälle (0,06%) an Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in Kontrollgruppen. Epidemiologische Studien haben auch ein geringes erhöhtes Risiko für Blasenkrebs bei mit Pioglitazon behandelten Diabetikern nahegelegt, obwohl nicht alle Studien ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko identifizierten.

Risikofaktoren für Blasenkrebs sollten vor Beginn der Pioglitazon-Behandlung bewertet werden (Risiken umfassen Alter, Raucheranamnese, Exposition gegenüber einigen Arbeits- oder Chemotherapeutika, z. Cyclophosphamid oder vorherige Bestrahlung im Beckenbereich). Jede makroskopische Hämatur sollte vor Beginn der Pioglitazon-Therapie untersucht werden.

Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich die Aufmerksamkeit ihres Arztes einzuholen, wenn sich während der Behandlung eine makroskopische Hämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder Harndrang entwickeln.

Überwachung der Leberfunktion

Es gab seltene Berichte über hepatozelluläre Dysfunktionen während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen. Es wird daher empfohlen, dass mit Pioglitazon behandelte Patienten einer regelmäßigen Überwachung der Leberenzyme unterzogen werden. Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Die Therapie mit Pioglitazon sollte nicht bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten zu Studienbeginn (ALT> 2,5 X Obergrenze des Normalwerts) oder mit anderen Hinweisen auf eine Lebererkrankung eingeleitet werden.

Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, Leberenzyme regelmäßig auf der Grundlage klinischer Beurteilung zu überwachen. Wenn die ALT-Spiegel während der Pioglitazon-Therapie auf die 3-fache Obergrenze des Normalwerts erhöht werden, sollten die Leberenzymwerte so schnell wie möglich neu bewertet werden. Wenn die ALT-Spiegel> 3 x der Obergrenze des Normalwerts bleiben, sollte die Therapie abgebrochen werden. Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, einschließlich unerklärlicher Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und / oder dunklem Urin, sollten Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung, ob der Patient die Therapie mit Pioglitazon fortsetzen soll, sollte sich an der klinischen Beurteilung orientieren, bis Laboruntersuchungen anstehen. Wenn Gelbsucht beobachtet wird, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Pioglitazon gab es Hinweise auf eine dosisabhängige Gewichtszunahme, die auf eine Fettansammlung und in einigen Fällen auf eine Flüssigkeitsretention zurückzuführen sein kann. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme ein Symptom für Herzversagen sein, daher sollte das Gewicht genau überwacht werden. Ein Teil der Behandlung von Diabetes ist die Ernährungskontrolle. Patienten sollten angewiesen werden, sich strikt an eine kalorienreduzierte Diät zu halten.

Hämatologie

Während der Therapie mit Pioglitazon war eine geringe Verringerung des mittleren Hämoglobins (4% relative Verringerung) und des Hämatokrits (4,1% relative Verringerung) zu verzeichnen, was mit der Hämodilution vereinbar war. Ähnliche Veränderungen wurden bei mit Metformin (Hämoglobin 3-4% und Hämatokrit 3,6-4,1% relative Reduktionen) und in geringerem Maße bei mit Sulfonylharnstoff und Insulin (Hämoglobin 1-2% und Hämatokrit 1-3,2% relative Reduktionen) behandelten Patienten in vergleichenden kontrollierten Studien beobachtet mit Pioglitazon.

Hypoglykämie

Infolge einer erhöhten Insulinsensitivität besteht bei Patienten, die Pioglitazon in einer dualen oder dreifachen oralen Therapie mit einem Sulfonylharnstoff oder in einer dualen Therapie mit Insulin erhalten, möglicherweise ein Risiko für eine dosisabhängige Hypoglykämie, und eine Verringerung der Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins kann erforderlich sein .

Augenerkrankungen

Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über neu auftretende oder sich verschlechternde diabetische Makulaödeme mit verminderter Sehschärfe mit Thiazolidindionen, einschließlich Pioglitazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über ein gleichzeitiges peripheres Ödem. Es ist unklar, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Pioglitazon und Makulaödem besteht oder nicht. Die verschreibenden Ärzte sollten jedoch auf die Möglichkeit eines Makulaödems achten, wenn Patienten Störungen der Sehschärfe melden. Eine angemessene ophthalmologische Überweisung sollte in Betracht gezogen werden.

Andere

Eine erhöhte Inzidenz bei Knochenbrüchen bei Frauen wurde in einer gepoolten Analyse von Nebenwirkungen von Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien bei über 8100 mit Pioglitazon und 7400 mit Komparatoren behandelten Patienten bei einer Behandlung von bis zu 3,5 Jahren beobachtet.

Bei 2,6% der Frauen, die Pioglitazon einnahmen, wurden Frakturen beobachtet, verglichen mit 1,7% der Frauen, die mit einem Vergleicher behandelt wurden. Bei Männern, die mit Pioglitazon (1,3%) behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Frakturraten gegenüber dem Vergleich (1,5%) beobachtet.

Die berechnete Frakturinzidenz betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei mit Pioglitazon behandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei mit einem Vergleicher behandelten Frauen. Das beobachtete übermäßige Risiko von Frakturen für Frauen in diesem Datensatz auf Pioglitazon beträgt daher 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre.

In der PROaktiven Studie mit 3,5-jährigem kardiovaskulärem Risiko traten bei 44/870 (5,1%; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) von mit Pioglitazon behandelten weiblichen Patienten Frakturen auf, verglichen mit 23/905 (2,5%; 0,5 Frakturen pro 100 Patientenjahre) von mit Vergleicherin. Bei Männern, die mit Pioglitazon (1,7%) behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Frakturraten gegenüber dem Vergleich (2,1%) beobachtet.

Einige epidemiologische Studien haben ein ähnlich erhöhtes Frakturrisiko sowohl bei Männern als auch bei Frauen nahegelegt.

Das Risiko von Frakturen sollte bei der Langzeitpflege von mit Pioglitazon behandelten Patienten berücksichtigt werden.

Infolge der Verstärkung der Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom zur Wiederaufnahme des Eisprungs führen. Diese Patienten sind möglicherweise schwanger. Die Patienten sollten sich des Schwangerschaftsrisikos bewusst sein. Wenn eine Patientin schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft auftritt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Pioglitazon sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z. Gemfibrozil) oder Induktoren (z. Rifampicin). Die Blutzuckerkontrolle sollte genau überwacht werden. Eine Anpassung der Pioglitazon-Dosis innerhalb der empfohlenen Posologie oder Änderungen der Diabetikbehandlung sollten in Betracht gezogen werden.

Dialogtabletten enthalten Laktosemonohydrat und sollten daher nicht bei Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption angewendet werden.

Flüssigkeitsretention und Herzversagen

Dialicazon kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, die die Herzinsuffizienz verschlimmern oder auslösen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit mindestens einem Risikofaktor für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz (z. Vor dem Myokardinfarkt oder der symptomatischen Erkrankung der Herzkranzgefäße oder bei älteren Menschen sollten Ärzte mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis schrittweise erhöhen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödemen untersucht werden. insbesondere diejenigen mit reduzierter Herzreserve. Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von Herzinsuffizienz gemeldet, wenn Dialicazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte angewendet wurde. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden, wenn Dialicazon in Kombination mit Insulin angewendet wird. Da Insulin und Dialicazon beide mit Flüssigkeitsretention verbunden sind, kann die gleichzeitige Anwendung das Ödemrisiko erhöhen. Dialicazon sollte abgesetzt werden, wenn sich der Herzstatus verschlechtert.

Eine kardiovaskuläre Ergebnisstudie zu Dialicazon wurde bei Patienten unter 75 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus und vorbestehenden schweren makrovaskulären Erkrankungen durchgeführt. Dialicazon oder Placebo wurde bis zu 3,5 Jahre lang in die bestehende Antidiabetikum- und Herz-Kreislauf-Therapie aufgenommen. Diese Studie zeigte einen Anstieg der Berichte über Herzinsuffizienz, führte jedoch in dieser Studie nicht zu einem Anstieg der Mortalität.

Ältere

Die kombinierte Anwendung mit Insulin sollte bei älteren Menschen wegen des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht betrachtet werden.

Angesichts altersbedingter Risiken (insbesondere Blasenkrebs, Frakturen und Herzinsuffizienz) sollte das Gleichgewicht zwischen Nutzen und Risiko sowohl vor als auch während der Behandlung bei älteren Menschen sorgfältig abgewogen werden.

Blasenkrebs

Fälle von Blasenkrebs wurden in einer Metaanalyse kontrollierter klinischer Studien mit Dialicazon (19 Fälle von 12506 Patienten, 0,15%) häufiger berichtet als in Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Studienmedikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr betrug, gab es 7 Fälle (0,06%) bei Dialicazon und 2 Fälle (0,02%) in Kontrollgruppen. Die verfügbaren epidemiologischen Daten deuten auch auf ein geringes erhöhtes Risiko für Blasenkrebs bei Diabetikern hin, die mit Dialicazon behandelt wurden, insbesondere bei Patienten, die über die längste Dauer und mit den höchsten kumulativen Dosen behandelt wurden. Ein mögliches Risiko nach einer kurzfristigen Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden.

Risikofaktoren für Blasenkrebs sollten vor Beginn der Dialicazon-Behandlung bewertet werden (Risiken umfassen Alter, Rauchanamnese, Exposition gegenüber einigen Arbeits- oder Chemotherapeutika, z. Cyclophosphamid oder vorherige Bestrahlung im Beckenbereich). Jede makroskopische Hämatur sollte vor Beginn der Dialicazon-Therapie untersucht werden.

Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich die Aufmerksamkeit ihres Arztes einzuholen, wenn sich während der Behandlung eine makroskopische Hämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder Harndrang entwickeln.

Überwachung der Leberfunktion

Es gab seltene Berichte über hepatozelluläre Dysfunktionen während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen. Es wird daher empfohlen, dass mit Dialicazon behandelte Patienten einer regelmäßigen Überwachung der Leberenzyme unterzogen werden. Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Dialicazon überprüft werden. Die Therapie mit Dialicazon sollte nicht bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten zu Studienbeginn (ALT> 2,5 X Obergrenze des Normalwerts) oder mit anderen Hinweisen auf eine Lebererkrankung eingeleitet werden.

Nach Beginn der Therapie mit Dialicazon wird empfohlen, Leberenzyme regelmäßig auf der Grundlage klinischer Beurteilung zu überwachen. Wenn die ALT-Spiegel während der Dialicazon-Therapie auf die 3-fache Obergrenze des Normalwerts erhöht werden, sollten die Leberenzymwerte so schnell wie möglich neu bewertet werden. Wenn die ALT-Spiegel> 3 x der Obergrenze des Normalwerts bleiben, sollte die Therapie abgebrochen werden. Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, einschließlich unerklärlicher Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und / oder dunklem Urin, sollten Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung, ob der Patient die Therapie mit Dialicazon fortsetzen soll, sollte sich an der klinischen Beurteilung orientieren, bis Laboruntersuchungen vorliegen. Wenn Gelbsucht beobachtet wird, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Dialicazon gab es Hinweise auf eine dosisabhängige Gewichtszunahme, die auf eine Fettansammlung und in einigen Fällen auf eine Flüssigkeitsretention zurückzuführen sein kann. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme ein Symptom für Herzversagen sein, daher sollte das Gewicht genau überwacht werden. Ein Teil der Behandlung von Diabetes ist die Ernährungskontrolle. Patienten sollten angewiesen werden, sich strikt an eine kalorienreduzierte Diät zu halten.

Hämatologie

Während der Therapie mit Dialicazon gab es eine geringe Verringerung des mittleren Hämoglobins (4% relative Verringerung) und des Hämatokrits (4,1% relative Verringerung), was mit der Hämodilution vereinbar war. Ähnliche Veränderungen wurden bei mit Metformin (Hämoglobin 3-4% und Hämatokrit 3,6-4,1% relative Reduktionen) und in geringerem Maße bei mit Sulfonylharnstoff und Insulin (Hämoglobin 1-2% und Hämatokrit 1-3,2% relative Reduktionen) behandelten Patienten in vergleichenden kontrollierten Studien beobachtet mit Dialicazon.

Hypoglykämie

Infolge einer erhöhten Insulinsensitivität besteht bei Patienten, die Dialicazon in einer dualen oder dreifachen oralen Therapie mit einem Sulfonylharnstoff oder in einer dualen Therapie mit Insulin erhalten, möglicherweise ein Risiko für eine dosisabhängige Hypoglykämie, und eine Verringerung der Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins kann erforderlich sein .

Augenerkrankungen

Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über neu auftretende oder sich verschlechternde diabetische Makulaödeme mit verminderter Sehschärfe mit Thiazolidindionen, einschließlich Dialicazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über ein gleichzeitiges peripheres Ödem. Es ist unklar, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Dialicazon und Makulaödem besteht oder nicht. Die verschreibenden Ärzte sollten jedoch auf die Möglichkeit eines Makulaödems achten, wenn Patienten Störungen der Sehschärfe melden. Eine angemessene ophthalmologische Überweisung sollte in Betracht gezogen werden.

Andere

Eine erhöhte Inzidenz bei Knochenbrüchen bei Frauen wurde in einer gepoolten Analyse von Nebenwirkungen von Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien bei über 8100 mit Dialicazon und 7400 mit Komparatoren behandelten Patienten bei einer Behandlung von bis zu 3,5 Jahren beobachtet.

Bei 2,6% der Frauen, die Dialicazon einnahmen, wurden Frakturen beobachtet, verglichen mit 1,7% der Frauen, die mit einem Vergleicher behandelt wurden. Bei Männern, die mit Dialicazon (1,3%) behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Frakturraten gegenüber dem Vergleich (1,5%) beobachtet.

Die berechnete Frakturinzidenz betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei mit Dialicazon behandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei mit einem Vergleicher behandelten Frauen. Das beobachtete übermäßige Risiko von Frakturen für Frauen in diesem Datensatz auf Dialicazon beträgt daher 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre.

In der 3,5-jährigen PROactive-Studie zum kardiovaskulären Risiko traten bei 44/870 (5,1%; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) von mit Dialicazon behandelten weiblichen Patienten Frakturen auf, verglichen mit 23/905 (2,5%; 0,5 Frakturen pro 100 Patientenjahre) von mit Vergleicherinnen. Bei Männern, die mit Dialicazon (1,7%) behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Frakturraten gegenüber dem Vergleich (2,1%) beobachtet.

Das Risiko von Frakturen sollte bei der Langzeitpflege von mit Dialicazon behandelten Frauen berücksichtigt werden.

Infolge der Steigerung der Insulinwirkung kann die Dialicazon-Behandlung bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom zur Wiederaufnahme des Eisprungs führen. Diese Patienten sind möglicherweise schwanger. Die Patienten sollten sich des Schwangerschaftsrisikos bewusst sein. Wenn eine Patientin schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft auftritt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Dialicazon sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z. Gemfibrozil) oder Induktoren (z. Rifampicin). Die Blutzuckerkontrolle sollte genau überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Dialicazon innerhalb der empfohlenen Posologie oder Änderungen der Diabetikbehandlung sollten in Betracht gezogen werden.

Dialicazon Actavis-Tabletten enthalten Lactosemonohydrat und sollten daher nicht bei Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption angewendet werden.

Dialic hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Patienten mit Sehstörungen sollten jedoch beim Fahren oder Verwenden von Maschinen vorsichtig sein.

Dialicazon Actavis hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Patienten mit Sehstörungen sollten jedoch beim Fahren oder Verwenden von Maschinen vorsichtig sein.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in Doppelblindstudien als Überschuss (> 0,5%) des Placebos und als mehr als ein Einzelfall bei Patienten gemeldet wurden, die Pioglitazon erhielten, werden nachstehend als MedDRA-vorzugter Begriff nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Frequenzen sind definiert als: sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000 bis <1/100); selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000); sehr selten (<1 / 10,00,0,. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Inzidenz und anschließend abnehmender Schwere dargestellt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

¹ Postmarketing-Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit Pioglitazon behandelten Patienten wurden berichtet. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria.

² Sehstörungen wurden hauptsächlich zu Beginn der Behandlung berichtet und stehen im Zusammenhang mit Veränderungen des Blutzuckers aufgrund einer vorübergehenden Veränderung der Prallheit und des Brechungsindex der Linse, wie bei anderen hypoglykämischen Behandlungen zu beobachten.

³ In kontrollierten klinischen Studien war die Inzidenz von Berichten über Herzinsuffizienz mit Pioglitazon-Behandlung dieselbe wie in Placebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff-Behandlungsgruppen, war jedoch bei Kombinationstherapie mit Insulin erhöht. In einer Ergebnisstudie an Patienten mit vorbestehenden schweren makrovaskulären Erkrankungen war die Inzidenz schwerer Herzinsuffizienz bei Pioglitazon um 1,6% höher als bei Placebo, wenn sie einer Therapie mit Insulin zugesetzt wurde. Dies führte jedoch in dieser Studie nicht zu einem Anstieg der Sterblichkeit. In dieser Studie wurde bei Patienten, die Pioglitazon und Insulin erhielten, ein höherer Prozentsatz der Patienten mit Herzinsuffizienz bei Patienten im Alter von> 65 Jahren beobachtet als bei Patienten unter 65 Jahren (9,7% gegenüber 4,0%). Bei Patienten mit Insulin ohne Pioglitazon betrug die Inzidenz von Herzinsuffizienz 8,2% in> 65 Jahren, verglichen mit 4,0% bei Patienten unter 65 Jahren. Bei der Vermarktung von Pioglitazon und häufiger bei Anwendung von Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte wurde über Herzinsuffizienz berichtet.

⁴ Eine gepoolte Analyse wurde von Nebenwirkungen von Knochenbrüchen aus randomisierten, vergleicherkontrollierten, doppelblinden klinischen Studien bei über 8100 Patienten in den mit Pioglitazon behandelten Gruppen und 7400 in den mit Komparatoren behandelten Gruppen mit einer Dauer von bis zu 3,5 Jahren durchgeführt. Bei Frauen, die Pioglitazon (2,6%) einnahmen, wurde eine höhere Frakturrate gegenüber dem Vergleich (1,7%) beobachtet. Bei Männern, die mit Pioglitazon (1,3%) behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Frakturraten gegenüber dem Vergleich (1,5%) beobachtet.

In der 3,5-jährigen PROactive-Studie traten bei 44/870 (5,1%) der mit Pioglitazon behandelten weiblichen Patienten Frakturen auf, verglichen mit 23/905 (2,5%) der mit Vergleicher behandelten weiblichen Patienten. Bei Männern, die mit Pioglitazon (1,7%) behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Frakturraten gegenüber dem Vergleich (2,1%) beobachtet. Nach dem Inverkehrbringen wurden sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten Knochenbrüche berichtet.

⁵ In kontrollierten klinischen Studien wurde bei 6-9% der mit Pioglitazon über ein Jahr behandelten Patienten über ein Jahr über Ödeme berichtet. Die Ödemraten für Vergleichsgruppen (Sulfonylharnstoff, Metformin) betrugen 2-5%. Die Berichte über Ödeme waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und erforderten normalerweise keinen Abbruch der Behandlung.

⁶ In aktiven vergleichenden kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme mit Pioglitazon als Monotherapie 2-3 kg über ein Jahr. Dies ähnelt dem einer aktiven Sulfonylharnstoff-Vergleichsgruppe. In Kombinationsversuchen führte Pioglitazon, das Metformin zugesetzt wurde, zu einer mittleren Gewichtszunahme über ein Jahr von 1,5 kg und zu einem Sulfonylharnstoff von 2,8 kg. In Vergleichsgruppen führte die Zugabe von Sulfonylharnstoff zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,3 kg und die Zugabe von Metformin zu einem Sulfonylharnstoff zu einem mittleren Gewichtsverlust von 1,0 kg.

⁷ In klinischen Studien mit Pioglitazon war die Inzidenz von ALT-Erhöhungen, die größer als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts waren, gleich Placebo, jedoch geringer als die in Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Vergleichsgruppen beobachteten. Die mittleren Leberenzymespiegel nahmen mit Behandlung mit Pioglitazon ab. Seltene Fälle von erhöhten Leberenzymen und hepatozellulärer Dysfunktion traten nach dem Inverkehrbringen auf. Obwohl in sehr seltenen Fällen tödliche Folgen gemeldet wurden, wurde kein Kausalzusammenhang festgestellt.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Yellow Card Scheme zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Nebenwirkungen, die in Doppelblindstudien als Überschuss (> 0,5%) des Placebos und als mehr als ein Einzelfall bei Patienten gemeldet wurden, die Dialicazon erhielten, werden nachstehend als MedDRA-vorzugter Begriff nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Frequenzen sind definiert als: sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000 bis <1/100); selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000); sehr selten <1 / 100,0000000000);. Innerhalb jeder Frequenzgruppierung werden Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Inzidenz und Schwere dargestellt.

¹ Sehstörungen wurden hauptsächlich zu Beginn der Behandlung berichtet und stehen im Zusammenhang mit Veränderungen des Blutzuckers aufgrund einer vorübergehenden Veränderung der Prallheit und des Brechungsindex der Linse, wie bei anderen hypoglykämischen Behandlungen zu beobachten.

² In kontrollierten klinischen Studien wurde bei 6-9% der mit Dialicazon behandelten Patienten über ein Jahr über ein Ödeme berichtet. Die Ödemraten für Vergleichsgruppen (Sulfonylharnstoff, Metformin) betrugen 2-5%. Die Berichte über Ödeme waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und erforderten normalerweise keinen Abbruch der Behandlung.

³ In kontrollierten klinischen Studien war die Inzidenz von Berichten über Herzinsuffizienz mit Dialicazon-Behandlung dieselbe wie in Placebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff-Behandlungsgruppen, war jedoch bei Verwendung in Kombinationstherapie mit Insulin erhöht. In einer Ergebnisstudie an Patienten mit vorbestehenden schweren makrovaskulären Erkrankungen war die Inzidenz schwerer Herzinsuffizienz bei Dialicazon um 1,6% höher als bei Placebo, wenn sie einer Therapie mit Insulin zugesetzt wurde. Dies führte jedoch in dieser Studie nicht zu einem Anstieg der Sterblichkeit. Herzinsuffizienz wurde selten bei der Vermarktung von Dialicazon berichtet, jedoch häufiger, wenn Dialicazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte angewendet wurde.

⁴ Eine gepoolte Analyse wurde von Nebenwirkungen von Knochenbrüchen aus randomisierten, vergleicherkontrollierten, doppelblinden klinischen Studien bei über 8100 Patienten in den mit Dialicazon behandelten Gruppen und 7400 in den mit Komparatoren behandelten Gruppen mit einer Dauer von bis zu 3,5 Jahren durchgeführt. Bei Frauen, die Dialicazon (2,6%) einnahmen, wurde eine höhere Frakturrate gegenüber dem Vergleich (1,7%) beobachtet. Bei Männern, die mit Dialicazon (1,3%) behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Frakturraten gegenüber dem Vergleich (1,5%) beobachtet.

In der 3,5-jährigen PROactive-Studie traten bei 44/870 (5,1%) der mit Dialicazon behandelten weiblichen Patienten Frakturen auf, verglichen mit 23/905 (2,5%) der mit Vergleicher behandelten weiblichen Patienten. Bei Männern, die mit Dialicazon (1,7%) behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Frakturraten gegenüber dem Vergleich (2,1%) beobachtet.

⁵ In aktiven vergleichenden kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme mit Dialicazon als Monotherapie über ein Jahr 2-3 kg. Dies ähnelt dem einer aktiven Sulfonylharnstoff-Vergleichsgruppe. In Kombinationsversuchen führte zu Metformin zugesetztes Dialicazon zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg über ein Jahr und zu einem Sulfonylharnstoff von 2,8 kg. In Vergleichsgruppen führte die Zugabe von Sulfonylharnstoff zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,3 kg und die Zugabe von Metformin zu einem Sulfonylharnstoff zu einem mittleren Gewichtsverlust von 1,0 kg.

⁶ In klinischen Studien mit Dialicazon war die Inzidenz von ALT-Erhöhungen, die größer als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts waren, gleich Placebo, jedoch geringer als die in Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Vergleichsgruppen beobachteten. Die mittleren Leberenzymespiegel nahmen mit der Behandlung mit Dialicazon ab. Seltene Fälle von erhöhten Leberenzymen und hepatozellulärer Dysfunktion traten nach dem Inverkehrbringen auf. Obwohl in sehr seltenen Fällen tödliche Folgen gemeldet wurden, wurde kein Kausalzusammenhang festgestellt.

In klinischen Studien haben Patienten Pioglitazon mit einer höheren als der empfohlenen höchsten Dosis von 45 mg täglich eingenommen. Die maximal gemeldete Dosis von 120 mg / Tag für vier Tage, dann 180 mg / Tag für sieben Tage, war mit keinen Symptomen verbunden.

Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten. Bei Überdosierung sollten symptomatische und allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

In klinischen Studien haben Patienten Dialicazon mit einer höheren als der empfohlenen höchsten Dosis von 45 mg täglich eingenommen. Die maximal gemeldete Dosis von 120 mg / Tag für vier Tage, dann 180 mg / Tag für sieben Tage, war mit keinen Symptomen verbunden.

Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten. Bei Überdosierung sollten symptomatische und allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel gegen Diabetes, blutzuckersenkende Arzneimittel, exkl. Insuline; ATC-Code: A10BG03.

Pioglitazon-Effekte können durch eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt werden. Pioglitazon scheint durch Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (peroxisomproliferatoraktivierter Rezeptor Gamma) zu wirken, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen bei Tieren führt. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Pioglitazon die Glukoseabgabe in der Leber verringert und die periphere Glukoseentsorgung bei Insulinresistenz erhöht.

Das Fasten und die postprandiale Blutzuckerkontrolle werden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus verbessert. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle ist mit einer Verringerung der Nüchtern- und postprandialen Plasma-Insulinkonzentrationen verbunden. Eine klinische Studie mit Pioglitazon vs. Gliclazid als Monotherapie wurde auf zwei Jahre verlängert, um die Zeit bis zum Versagen der Behandlung zu beurteilen (definiert als Auftreten von HbA_1c > 8,0% nach den ersten sechs Monaten der Therapie). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte bei mit Gliclazid behandelten Patienten eine kürzere Zeit bis zum Versagen der Behandlung im Vergleich zu Pioglitazon. Nach zwei Jahren Blutzuckerkontrolle (definiert als HbA_1c <8,0%) wurde bei 69% der mit Pioglitazon behandelten Patienten aufrechterhalten, verglichen mit 50% der Patienten unter Gliclazid. In einer zweijährigen Studie zur Kombinationstherapie, in der Pioglitazon mit Gliclazid verglichen wurde, wenn es Metformin zugesetzt wurde, wurde die Blutzuckerkontrolle als mittlere Veränderung von HbA gegenüber dem Ausgangswert gemessen_1c war zwischen den Behandlungsgruppen nach einem Jahr ähnlich. Die Verschlechterungsrate von HbA_1c im zweiten Jahr war weniger mit Pioglitazon als mit Gliclazid.

In einer placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz einer dreimonatigen Insulinoptimierungsperiode 12 Monate lang randomisiert auf Pioglitazon oder Placebo randomisiert. Patienten, die Pioglitazon erhielten, hatten eine mittlere Reduktion von HbA_1c von 0,45% im Vergleich zu denen, die weiterhin nur Insulin einnehmen, und eine Verringerung der Insulindosis in der mit Pioglitazon behandelten Gruppe.

Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon die Beta-Zellfunktion sowie die Erhöhung der Insulinsensitivität verbessert. Zweijährige klinische Studien haben gezeigt, dass dieser Effekt erhalten bleibt.

In einjährigen klinischen Studien führte Pioglitazon durchweg zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Albumin / Kreatinin-Verhältnisses im Vergleich zum Ausgangswert.

Die Wirkung von Pioglitazon (45 mg Monotherapie vs. Placebo) wurde in einer kleinen 18-wöchigen Studie an Typ-2-Diabetikern untersucht. Pioglitazon war mit einer signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Das viszerale Fett war signifikant verringert, während die Fettmasse außerhalb des Abdomens zunahm. Ähnliche Veränderungen der Körperfettverteilung auf Pioglitazon gingen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo verringerte Gesamtplasmatriglyceride und freie Fettsäuren sowie erhöhte HDL-Cholesterinspiegel mit geringem, aber nicht klinisch signifikantem Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel beobachtet.

In klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon die gesamten Plasmatriglyceride und freien Fettsäuren und erhöhte den HDL-Cholesterinspiegel im Vergleich zu Placebo, Metformin oder Gliclazid. Pioglitazon verursachte im Vergleich zu Placebo keinen statistisch signifikanten Anstieg des LDL-Cholesterinspiegels, während bei Metformin und Gliclazid eine Verringerung beobachtet wurde. In einer 20-wöchigen Studie reduzierte Pioglitazon nicht nur die Nüchtern-Triglyceride, sondern auch die postprandiale Hypertriglyceridämie durch eine Wirkung auf absorbierte und hepatisch synthetisierte Triglyceride. Diese Effekte waren unabhängig von den Wirkungen von Pioglitazon auf Glykämie und unterschieden sich statistisch signifikant von Glibenclamid.

In PROactive, einer kardiovaskulären Ergebnisstudie, wurden 5238 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und vorbestehenden schweren makrovaskulären Erkrankungen zusätzlich zu der bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie bis zu 3,5 Jahre lang randomisiert zu Pioglitazon oder Placebo randomisiert. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; Die durchschnittliche Dauer von Diabetes betrug 9,5 Jahre. Ungefähr ein Drittel der Patienten erhielt Insulin in Kombination mit Metformin und / oder einem Sulfonylharnstoff. Um in Frage zu kommen, mussten Patienten einen oder mehrere der folgenden Symptome gehabt haben: Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane Herzintervention oder Bypass-Transplantat der Koronararterie, akutes Koronarsyndrom, Koronararterienerkrankung oder periphere arterielle obstruktive Erkrankung. Fast die Hälfte der Patienten hatte zuvor einen Myokardinfarkt und ungefähr 20% hatten einen Schlaganfall. Ungefähr die Hälfte der Studienpopulation hatte mindestens zwei der Einstiegskriterien für die kardiovaskuläre Anamnese. Fast alle Probanden (95%) erhielten kardiovaskuläre Arzneimittel (Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine, Fibrate).

Obwohl die Studie hinsichtlich ihres primären Endpunkts fehlschlug, der sich aus der Gesamtmortalität, dem nicht tödlichen Myokardinfarkt, dem Schlaganfall, dem akuten Koronarsyndrom, der starken Beinamputation, der Koronarrevaskularisation und der Beinrevaskularisation zusammensetzte, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass es keine Langzeit- Begriff kardiovaskuläre Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Pioglitazon. Die Häufigkeit von Ödemen, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz war jedoch erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Pioglitazon in allen Teilmengen der pädiatrischen Bevölkerung bei Typ-2-Diabetes mellitus einzureichen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel gegen Diabetes, blutzuckersenkende Arzneimittel, exkl. Insuline; ATC-Code: A10BG03.

Dialicazon-Effekte können durch eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt werden. Dialicazon scheint durch Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (peroxisomproliferatoraktivierter Rezeptor Gamma) zu wirken, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen bei Tieren führt. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Dialicazon die Glukoseabgabe in der Leber verringert und die periphere Glukoseentsorgung im Fall von Insulinresistenz erhöht.

Das Fasten und die postprandiale Blutzuckerkontrolle werden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus verbessert. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle ist mit einer Verringerung der Nüchtern- und postprandialen Plasma-Insulinkonzentrationen verbunden. Eine klinische Studie mit Dialicazon vs. Gliclazid als Monotherapie wurde auf zwei Jahre verlängert, um die Zeit bis zum Versagen der Behandlung zu beurteilen (definiert als Auftreten von HbA_1c > 8,0% nach den ersten sechs Monaten der Therapie). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte bei mit Gliclazid behandelten Patienten eine kürzere Zeit bis zum Versagen der Behandlung im Vergleich zu Dialicazon. Nach zwei Jahren Blutzuckerkontrolle (definiert als HbA_1c <8,0%) wurde bei 69% der mit Dialicazon behandelten Patienten aufrechterhalten, verglichen mit 50% der Patienten mit Gliclazid. In einer zweijährigen Studie zur Kombinationstherapie, in der Dialicazon mit Gliclazid verglichen wurde, wenn es zu Metformin gegeben wurde, wurde die Blutzuckerkontrolle als mittlere Veränderung von HbA gegenüber dem Ausgangswert gemessen_1c war zwischen den Behandlungsgruppen nach einem Jahr ähnlich. Die Verschlechterungsrate von HbA_1c im zweiten Jahr war weniger mit Dialicazon als mit Gliclazid.

In einer placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz einer dreimonatigen Insulinoptimierungsperiode 12 Monate lang randomisiert auf Dialicazon oder Placebo umgestellt. Patienten, die Dialicazon erhielten, hatten eine mittlere Reduktion von HbA1c von 0,45% im Vergleich zu Patienten, die nur Insulin erhielten, und eine Reduktion der Insulindosis in der mit Dialicazon behandelten Gruppe.

Die HOMA-Analyse zeigt, dass Dialicazon die Betazellfunktion verbessert und die Insulinsensitivität erhöht. Zweijährige klinische Studien haben gezeigt, dass dieser Effekt erhalten bleibt.

In einjährigen klinischen Studien führte Dialicazon durchweg zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Albumin / Kreatinin-Verhältnisses im Vergleich zum Ausgangswert.

Die Wirkung von Dialicazon (45 mg Monotherapie vs. Placebo) wurde in einer kleinen 18-wöchigen Studie an Typ-2-Diabetikern untersucht. Dialicazon war mit einer signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Das viszerale Fett war signifikant verringert, während die Fettmasse außerhalb des Abdomens zunahm. Ähnliche Veränderungen der Körperfettverteilung bei Dialicazon gingen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo verringerte Gesamtplasmatriglyceride und freie Fettsäuren sowie erhöhte HDL-Cholesterinspiegel mit geringem, aber nicht klinisch signifikantem Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel beobachtet.

In klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu zwei Jahren reduzierte Dialicazon die gesamten Plasmatriglyceride und freien Fettsäuren und erhöhte den HDL-Cholesterinspiegel im Vergleich zu Placebo, Metformin oder Gliclazid. Dialicazon verursachte im Vergleich zu Placebo keinen statistisch signifikanten Anstieg des LDL-Cholesterinspiegels, während bei Metformin und Gliclazid eine Verringerung beobachtet wurde. In einer 20-wöchigen Studie reduzierte Dialicazon nicht nur das Fasten-Triglyceride, sondern auch die postprandiale Hypertriglyceridämie durch einen Effekt auf absorbierte und hepatisch synthetisierte Triglyceride. Diese Effekte waren unabhängig von den Wirkungen von Dialicazon auf Glykämie und unterschieden sich statistisch signifikant von Glibenclamid.

In PROactive, einer kardiovaskulären Ergebnisstudie, wurden 5238 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und vorbestehenden schweren makrovaskulären Erkrankungen zusätzlich zu der bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie bis zu 3,5 Jahre lang randomisiert auf Dialicazon oder Placebo randomisiert. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; Die durchschnittliche Dauer von Diabetes betrug 9,5 Jahre. Ungefähr ein Drittel der Patienten erhielt Insulin in Kombination mit Metformin und / oder einem Sulfonylharnstoff. Um in Frage zu kommen, mussten Patienten einen oder mehrere der folgenden Symptome gehabt haben: Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane Herzintervention oder Bypass-Transplantat der Koronararterie, akutes Koronarsyndrom, Koronararterienerkrankung oder periphere arterielle obstruktive Erkrankung. Fast die Hälfte der Patienten hatte zuvor einen Myokardinfarkt und ungefähr 20% hatten einen Schlaganfall. Ungefähr die Hälfte der Studienpopulation hatte mindestens zwei der Einstiegskriterien für die kardiovaskuläre Anamnese. Fast alle Probanden (95%) erhielten kardiovaskuläre Arzneimittel (Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine, Fibrate).

Obwohl die Studie hinsichtlich ihres primären Endpunkts fehlschlug, der sich aus der Gesamtmortalität, dem nicht tödlichen Myokardinfarkt, dem Schlaganfall, dem akuten Koronarsyndrom, der starken Beinamputation, der Koronarrevaskularisation und der Beinrevaskularisation zusammensetzte, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass es keine Langzeit- Begriff kardiovaskuläre Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Dialicazon. Die Häufigkeit von Ödemen, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz war jedoch erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Dialicazon in allen Teilmengen der pädiatrischen Bevölkerung bei Typ-2-Diabetes mellitus einzureichen.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen von unverändertem Pioglitazon werden normalerweise 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Bei Dosen von 2-60 mg wurden proportionale Erhöhungen der Plasmakonzentration beobachtet. Nach 4-7 Tagen Dosierung wird ein stationärer Zustand erreicht. Wiederholte Dosierung führt nicht zur Akkumulation der Verbindung oder der Metaboliten. Die Aufnahme wird nicht durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt mehr als 80%.

Verteilung

Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l / kg.

Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten sind weitgehend an Plasmaprotein gebunden (> 99%).

Biotransformation

Pioglitazon unterliegt einem umfassenden Leberstoffwechsel durch Hydroxylierung aliphatischer Methylengruppen. Dies geschieht überwiegend über Cytochrom P450 2C8, obwohl andere Isoformen in geringerem Maße beteiligt sein können. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv (M-II, M-III und M-IV). Wenn Aktivität, Konzentrationen und Proteinbindung berücksichtigt werden, tragen Pioglitazon und Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser Grundlage ist der M-IV-Beitrag zur Wirksamkeit ungefähr dreifach so hoch wie der von Pioglitazon, während die relative Wirksamkeit von M-II minimal ist.

In vitro Studien haben keine Hinweise darauf gezeigt, dass Pioglitazon einen Subtyp von Cytochrom P450 hemmt. Es gibt keine Induktion der wichtigsten induzierbaren P450-Isoenzyme 1A, 2C8 / 9 und 3A4 beim Menschen.

Interaktionsstudien haben gezeigt, dass Pioglitazon weder die Pharmakokinetik noch die Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin relevant macht. Es wird berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Inhibitor von Cytochrom P450 2C8) oder mit Rifampicin (einem Induktor von Cytochrom P450 2C8) die Plasmakonzentration von Pioglitazon erhöht bzw. verringert.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Pioglitazon an den Menschen lag das zurückgewonnene Etikett hauptsächlich im Kot (55%) und in geringerer Menge im Urin (45%). Bei Tieren kann nur eine geringe Menge unveränderten Pioglitazon im Urin oder im Kot nachgewiesen werden. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beim Menschen beträgt 5 bis 6 Stunden und für seine gesamten aktiven Metaboliten 16 bis 23 Stunden.

Ältere

Die Steady-State-Pharmakokinetik ist bei Patienten ab 65 Jahren und jungen Probanden ähnlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, aber die orale Clearance der Elternsubstanz ist ähnlich. Somit bleibt die freie (ungebundene) Pioglitazonkonzentration unverändert.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Gesamtplasmakonzentration von Pioglitazon bleibt unverändert, jedoch mit einem erhöhten Verteilungsvolumen. Die intrinsische Clearance wird daher in Verbindung mit einer höheren ungebundenen Fraktion von Pioglitazon verringert.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Dialicazon schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen von unverändertem Dialicazon werden normalerweise 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Bei Dosen von 2-60 mg wurden proportionale Erhöhungen der Plasmakonzentration beobachtet. Nach 4-7 Tagen Dosierung wird ein stationärer Zustand erreicht. Wiederholte Dosierung führt nicht zur Akkumulation der Verbindung oder der Metaboliten. Die Aufnahme wird nicht durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt mehr als 80%.

Verteilung

Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l / kg.

Dialicazon und alle aktiven Metaboliten sind weitgehend an Plasmaprotein gebunden (> 99%).

Biotransformation

Dialicazon unterliegt einem umfassenden Leberstoffwechsel durch Hydroxylierung aliphatischer Methylengruppen. Dies geschieht überwiegend über Cytochrom P450 2C8, obwohl andere Isoformen in geringerem Maße beteiligt sein können. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv (M-II, M-III und M-IV). Wenn Aktivität, Konzentrationen und Proteinbindung berücksichtigt werden, tragen Dialicazon und Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser Grundlage ist der M-IV-Beitrag zur Wirksamkeit ungefähr dreifach so hoch wie der von Dialicazon, während die relative Wirksamkeit von M-II minimal ist.

In vitro Studien haben keine Hinweise darauf gezeigt, dass Dialicazon einen Subtyp von Cytochrom P450 hemmt. Es gibt keine Induktion der wichtigsten induzierbaren P450-Isoenzyme 1A, 2C8 / 9 und 3A4 beim Menschen.

Interaktionsstudien haben gezeigt, dass Dialicazon weder die Pharmakokinetik noch die Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin relevant macht. Es wird berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Dialicazon mit Gemfibrozil (einem Inhibitor von Cytochrom P450 2C8) oder mit Rifampicin (einem Induktor von Cytochrom P450 2C8) die Plasmakonzentration von Dialicazon erhöht bzw. verringert.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Dialicazon an den Menschen lag das wiederhergestellte Etikett hauptsächlich im Kot (55%) und in geringerer Menge im Urin (45%). Bei Tieren kann nur eine geringe Menge an unverändertem Dialicazon im Urin oder im Kot nachgewiesen werden. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von unverändertem Dialicazon beim Menschen beträgt 5 bis 6 Stunden und für seine gesamten aktiven Metaboliten 16 bis 23 Stunden.

Ältere

Die Steady-State-Pharmakokinetik ist bei Patienten ab 65 Jahren und jungen Probanden ähnlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Plasmakonzentrationen von Dialicazon und seinen Metaboliten niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, aber die orale Clearance der Elternsubstanz ist ähnlich. Somit bleibt die freie (ungebundene) Dialicazonkonzentration unverändert.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Gesamtplasmakonzentration von Dialicazon bleibt unverändert, jedoch mit einem erhöhten Verteilungsvolumen. Die intrinsische Clearance wird daher in Verbindung mit einem höheren ungebundenen Anteil an Dialicazon verringert.

In toxikologischen Studien war eine Plasmabolexpansion mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie nach wiederholter Dosierung von Mäusen, Ratten, Hunden und Affen konsistent erkennbar. Zusätzlich wurden erhöhte Fettablagerung und Infiltration beobachtet. Diese Befunde wurden speziesübergreifend bei Plasmakonzentrationen beobachtet - ‰ ¤ 4-fache klinische Exposition. In Tierversuchen mit Pioglitazon war eine Einschränkung des fetalen Wachstums erkennbar. Dies war auf die Wirkung von Pioglitazon bei der Verringerung der mütterlichen Hyperinsulinämie und die erhöhte Insulinresistenz während der Schwangerschaft zurückzuführen, wodurch die Verfügbarkeit von metabolischen Substraten für das fetale Wachstum verringert wurde.

Pioglitazon hatte in einer umfassenden Batterie von kein genotoxisches Potenzial in vivo und in vitro Genotoxizitätstests. Bei Ratten, die bis zu 2 Jahre mit Pioglitazon behandelt wurden, war eine erhöhte Inzidenz von Hyperplasie (Männer und Frauen) und Tumoren (Männer) des Harnblasenepithels erkennbar.

Die Bildung und das Vorhandensein von Harnsteinen mit anschließender Reizung und Hyperplasie wurde als mechanistische Grundlage für die beobachtete tumorerzeugende Reaktion bei der männlichen Ratte postuliert. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz hyperplastischer Veränderungen in der Blase führte. Die Versauerung der Nahrung nahm signifikant ab, hob jedoch die Inzidenz von Tumoren nicht auf. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschärfte die hyperplastische Reaktion, wurde jedoch nicht als Hauptursache für hyperplastische Veränderungen angesehen. Die Relevanz der tumorigenen Befunde bei der männlichen Ratte für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei Mäusen beiderlei Geschlechts gab es keine tumorerzeugende Reaktion. Eine Hyperplasie der Harnblase wurde bei Hunden oder Affen, die bis zu 12 Monate mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit zwei anderen Thiazolidindionen die Tumormultiplizität im Dickdarm. Die Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.

Umweltrisikobewertung (EFR):

Durch die klinische Anwendung von Pioglitazon sind keine Umweltauswirkungen zu erwarten.

In toxikologischen Studien war eine Plasmabolexpansion mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie nach wiederholter Dosierung von Mäusen, Ratten, Hunden und Affen konsistent erkennbar. Zusätzlich wurden erhöhte Fettablagerung und Infiltration beobachtet. Diese Befunde wurden speziesübergreifend bei Plasmakonzentrationen beobachtet - ‰ ¤4-mal so hoch wie die klinische Exposition. In Tierversuchen mit Dialicazon war eine Einschränkung des fetalen Wachstums erkennbar. Dies war auf die Wirkung von Dialicazon bei der Verringerung der mütterlichen Hyperinsulinämie und die erhöhte Insulinresistenz während der Schwangerschaft zurückzuführen, wodurch die Verfügbarkeit von metabolischen Substraten für das fetale Wachstum verringert wurde.

Dialicazon hatte in einer umfassenden Batterie von kein genotoxisches Potenzial in vivo und in vitro Genotoxizitätstests. Bei Ratten, die bis zu 2 Jahre mit Dialicazon behandelt wurden, war eine erhöhte Inzidenz von Hyperplasie (Männer und Frauen) und Tumoren (Männer) des Harnblasenepithels erkennbar.

Die Bildung und das Vorhandensein von Harnsteinen mit anschließender Reizung und Hyperplasie wurde als mechanistische Grundlage für die beobachtete tumorerzeugende Reaktion bei der männlichen Ratte postuliert. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Dialicazon zu einer erhöhten Inzidenz hyperplastischer Veränderungen in der Blase führte. Die Versauerung der Nahrung nahm signifikant ab, hob jedoch die Inzidenz von Tumoren nicht auf. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschärfte die hyperplastische Reaktion, wurde jedoch nicht als Hauptursache für hyperplastische Veränderungen angesehen. Die Relevanz der tumorigenen Befunde bei der männlichen Ratte für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei Mäusen beiderlei Geschlechts gab es keine tumorerzeugende Reaktion. Eine Hyperplasie der Harnblase wurde bei Hunden oder Affen, die bis zu 12 Monate mit Dialicazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit zwei anderen Thiazolidindionen die Tumormultiplizität im Dickdarm. Die Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.

Umweltrisikobewertung: Durch die klinische Anwendung von Dialicazon werden keine Umweltauswirkungen erwartet.

Nicht zutreffend

Nicht zutreffend.

Keine besonderen Anforderungen für die Entsorgung.

Keine besonderen Anforderungen.