Deriform

Erhaltungstherapie von COPD

Deriform (Arformoteroltartrat) Inhalationslösung ist zur langfristigen, zweimal täglichen (morgens und abends) Erhaltungsbehandlung der Bronchokonstriktion bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), einschließlich chronischer Bronchitis und Emphysem, angezeigt. Die Deriform Inhalation Solution darf nur durch Verneblung verwendet werden.

Wichtige Nutzungsbeschränkungen

Die deriforme Inhalationslösung ist nicht zur Behandlung akuter Verschlechterungen chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen indiziert.

Die deriforme Inhalationslösung ist zur Behandlung von Asthma nicht angezeigt. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Deriform Inhalation Solution bei Asthma wurde nicht nachgewiesen.

Die empfohlene Dosis der Inhalationslösung von Deriform (Arformoterol-Tartrat) ist eine 15-Mcg-Einheitsdosis-Durchstechflasche, die zweimal täglich (morgens und abends) durch Verneblung verabreicht wird. Eine tägliche Gesamtdosis von mehr als 30 µg (15 µg zweimal täglich) wird nicht empfohlen.

Die Deriform Inhalationslösung sollte auf oral inhalativem Weg über einen an einen Luftkompressor angeschlossenen Standardstrahlvernebler verabreicht werden (siehe den dazugehörigen Medikamentenleitfaden). Deriform Inhalationslösung sollte nicht geschluckt werden. Deriform Inhalation Solution sollte gekühlt in Folienbeuteln gelagert werden. Nach dem Öffnen des Beutels sollten nicht verwendete Einheitsdosisfläschchen in den Beutel zurückgebracht und dort aufbewahrt werden. Ein geöffnetes Einheitsdosis-Fläschchen sollte sofort verwendet werden.

Wenn das empfohlene Erhaltungsbehandlungsschema nicht das übliche Ansprechen liefert, sollte sofort ein medizinischer Rat eingeholt werden, da dies häufig ein Zeichen für eine Destabilisierung der COPD ist. Unter diesen Umständen sollte das therapeutische Regime neu bewertet und zusätzliche therapeutische Optionen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Clearance der Deriform Inhalation Solution bei Patienten mit Leberfunktionsstörung jedoch verlängert ist, sollten sie engmaschig überwacht werden.

Die Arzneimittelverträglichkeit (physikalisch und chemisch), Wirksamkeit und Sicherheit der Deriform Inhalation Solution beim Mischen mit anderen Arzneimitteln in einem Vernebler wurden nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Deriform Inhalation Solution wurde in klinischen Studien bei Verabreichung mit dem PARILC® Plus-Vernebler (mit Gesichtsmaske oder Mundstück) und dem PARI DURA NEB ™ 3000-Kompressor nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Deriform Inhalation Solution, die aus nicht kompressorbasierten Verneblersystemen geliefert wird, wurde nicht nachgewiesen.

Die Deriform Inhalation Solution ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Arformoterol, racemisches Formoterol oder andere Komponenten dieses Produkts in der Vorgeschichte kontraindiziert.

Alle LABA, einschließlich der Deriform Inhalation Solution, sind bei Patienten mit Asthma ohne Verwendung eines Langzeitmedikaments zur Asthmakontrolle kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Asthma-bedingte Todesfälle

Daten aus einer großen placebokontrollierten Studie bei Asthmapatienten zeigten, dass lang wirkendes Beta₂–adrenerge Agonisten (LABA) erhöhen das Risiko eines asthmabedingten Todes. Dieser Befund wird als Klasseneffekt von LABA angesehen, einschließlich Arformoterol, dem Wirkstoff in der Deriform Inhalation Solution. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Deriform Inhalation Solution bei Patienten mit Asthma wurde nicht nachgewiesen. Alle LABA, einschließlich der Deriform Inhalation Solution, sind bei Patienten mit Asthma ohne Verwendung eines Langzeitmedikaments zur Asthmakontrolle kontraindiziert. Es liegen keine Daten vor, um festzustellen, ob die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit COPD durch lang wirkendes Beta erhöht wird₂ - adrenerge Agonisten.

Eine 28-wöchige, placebokontrollierte US-Studie, in der die Sicherheit von Salmeterol mit Placebo verglichen wurde, die jeweils der üblichen Asthmatherapie hinzugefügt wurde, zeigte einen Anstieg der asthmabedingten Todesfälle bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 / 13.176 bei Patienten, die mit Salmeterol behandelt wurden, vs. 3 / 13.179 bei mit Placebo behandelten Patienten; RR 4,37, 95% CI 1,25, 15,34). Das erhöhte Risiko eines asthmabedingten Todes wird als Klasseneffekt des langwirksamen Beta angesehen₂-adrenerge Agonisten, einschließlich Deriform Inhalation Solution. Es wurde keine Studie durchgeführt, die ausreicht, um festzustellen, ob die Rate des asthmabedingten Todes bei Patienten, die mit der Deriform Inhalation Solution behandelt wurden, erhöht ist.

Klinische Studien mit racemischem Formoterol deuteten auf eine höhere Inzidenz schwerer Asthma-Exazerbationen bei Patienten hin, die racemisches Formoterol erhielten, als bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Größen dieser Studien reichten nicht aus, um die Unterschiede bei den schwerwiegenden Asthma-Exazerbationsraten zwischen den Behandlungsgruppen genau zu quantifizieren.

Verschlechterung von Krankheiten und akuten Episoden

Die deriforme Inhalationslösung sollte bei Patienten mit akut verschlechternder COPD, die eine lebensbedrohliche Erkrankung sein kann, nicht eingeleitet werden. Die Verwendung der Deriform Inhalation Solution in dieser Einstellung ist unangemessen.

Deriform Inhalationslösung ist nicht zur Behandlung von akuten Bronchospasmus-Episoden indiziert, d.h.Da Rettungstherapie und zusätzliche Dosen nicht für diesen Zweck verwendet werden sollten. Akute Symptome sollten mit einem inhalativen kurz wirkenden Beta behandelt werden₂-agonist.

Zu Beginn der Deriform Inhalation Solution haben Patienten, die kurz wirkendes Beta inhaliert haben₂-agonisten regelmäßig (z.viermal täglich) sollte angewiesen werden, den regelmäßigen Gebrauch dieser Medikamente abzubrechen und sie nur zur symptomatischen Linderung akuter respiratorischer Symptome zu verwenden. Bei der Verschreibung der Deriform Inhalation Solution sollte der Gesundheitsdienstleister auch ein inhaliertes, kurz wirkendes Beta verschreiben₂-agonist und weisen Sie den Patienten an, wie es verwendet werden soll. Erhöhen des inhalativen Beta₂- Die Verwendung von Agonisten ist ein Signal für eine sich verschlechternde Krankheit, für die eine sofortige ärztliche Behandlung angezeigt ist. COPD kann sich über einen Zeitraum von Stunden oder chronisch über mehrere Tage oder länger akut verschlechtern. Wenn die Deriform Inhalation Solution die Symptome der Bronchokonstriktion oder des inhalativen, kurz wirkenden Beta des Patienten nicht mehr kontrolliert₂-agonist wird weniger effektiv oder der Patient benötigt mehr Inhalation von kurz wirkendem Beta₂-agonistisch als gewöhnlich, können dies Marker für die Verschlechterung der Krankheit sein. In diesem Umfeld sollte sofort eine Neubewertung des Patienten und des COPD-Behandlungsschemas durchgeführt werden. Eine Erhöhung der Tagesdosis der Deriform Inhalation Solution über die empfohlene Dosis von 15 µg zweimal täglich hinaus ist in dieser Situation nicht angemessen.

Übermäßige Verwendung deriformen Inhalationslösung und Verwendung mit anderen langwirksamen Beta₂- Agonisten

Todesfälle wurden im Zusammenhang mit übermäßigem Gebrauch von inhalativen Sympathomimetika gemeldet. Wie bei anderen inhalierten Beta₂-adrenerge Medikamente, Deriform Inhalation Solution sollten nicht häufiger angewendet werden, in höheren Dosen als empfohlen oder in Verbindung mit anderen Medikamenten, die lang wirkendes Beta enthalten₂-Agonisten.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei anderen inhalierten Beta₂-agonisten, Deriform Inhalation Solution kann paradoxen Bronchospasmus erzeugen, der lebensbedrohlich sein kann. Wenn ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, sollte die Deriform Inhalation Solution sofort abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Herz-Kreislauf-Effekte

Deriform Inhalationslösung, wie andere Beta₂-agonisten können bei einigen Patienten einen klinisch signifikanten kardiovaskulären Effekt hervorrufen, gemessen anhand der Pulsfrequenz, des systolischen und / oder diastolischen Blutdrucks und / oder der Symptome. Wenn solche Effekte auftreten, muss das Medikament möglicherweise abgesetzt werden. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Beta-Agonisten EKG-Änderungen hervorrufen, wie z. B. Abflachung der T-Welle, Verlängerung des QTc-Intervalls und Depression des ST-Segments. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Deriform Inhalation Solution sollte wie andere sympathomimetische Amine bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck, mit Vorsicht angewendet werden.

Bestehende Bedingungen

Deriform Inhalation Solution sollte wie andere sympathomimetische Amine bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck, mit Vorsicht angewendet werden. bei Patienten mit Krampfstörungen oder Thyrotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich auf sympathomimetische Amine ansprechen. In zwei gepoolten, 12 Wochen, placebokontrollierte Studien zur Untersuchung von Dosen deriformen Inhalationslösung von 15 μg BID, 25 μg BID, und 50 μg QD, Veränderungen der mittleren Prädose und des systolischen und / oder diastolischen Blutdrucks nach der Dosis wurden als allgemeiner Abfall von 2-4 mm / Hg angesehen; Für die Impulsrate betrug der Mittelwert der maximalen Erhöhungen 8,8-12,0 Schläge / min. Im Verlauf einer einjährigen Studie zur Messung serieller Elektrokardiogramme bei einer täglichen Dosis von 50 µg Deriform Inhalation Solution führte dies zu einem Anstieg der QT um ca. 3,0 ms_C-F im Vergleich zum aktiven Komparator Salmeterol. Dosen des verwandten Beta₂Es wurde berichtet, dass -agonist Albuterol bei intravenöser Verabreichung bereits bestehenden Diabetes mellitus und Ketoazidose verschlimmert.

Hypokaliämie und Hyperglykämie

Beta-Agonisten-Medikamente können bei einigen Patienten eine signifikante Hypokaliämie hervorrufen, möglicherweise durch intrazelluläres Rangieren, das möglicherweise nachteilige kardiovaskuläre Wirkungen hervorruft. Die Abnahme des Serumkaliums ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Ergänzung. Beta-Agonisten-Medikamente können bei einigen Patienten eine vorübergehende Hyperglykämie hervorrufen.

Klinisch signifikante und dosisabhängige Veränderungen des Serumkaliums und des Blutzuckers waren während klinischer Studien mit Langzeitverabreichung der Deriform Inhalation Solution in der empfohlenen Dosis selten.

Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Verabreichung der Deriform Inhalation Solution können sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie Fälle von anaphylaktischer Reaktion, Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag und Bronchospasmus zeigen.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch und Gebrauchsanweisung) mit jedem neuen Rezept und Nachfüllen.

Der vollständige Text des Medication Guide wird am Ende dieses Dokuments abgedruckt. Die Patienten sollten die folgenden Informationen erhalten:

Asthma-bedingte Todesfälle, akute Exazerbationen oder Verschlechterungen

Die Patienten sollten über das langwirksame Beta informiert werden₂-adrenerge Agonisten wie Deriform Inhalation Solution erhöhen das Risiko eines asthmabedingten Todes bei Asthmatienten.

Deriform Inhalation Solution ist nicht zur Linderung akuter respiratorischer Symptome indiziert, und zusätzliche Dosen sollten für diesen Zweck nicht verwendet werden. Akute Symptome sollten mit einem inhalativen, kurz wirkenden Beta behandelt werden₂-agonist (der Gesundheitsdienstleister sollte dem Patienten solche Medikamente verschreiben und den Patienten in die Anwendung einweisen). Die Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sich ihre Symptome trotz empfohlener Dosen der Deriform Inhalation Solution verschlimmern, wenn die Behandlung mit Deriform Inhalation Solution weniger wirksam wird oder wenn sie mehr Inhalationen eines kurz wirkenden Beta benötigen₂-agonist als gewöhnlich.

Angemessene Dosierung

Patienten sollten die Verwendung der Deriform Inhalation Solution nicht abbrechen, es sei denn, ein Gesundheitsdienstleister fordert dies dazu auf, da sich die Symptome verschlimmern können. Patienten sollten nicht mehr als eine Dosis gleichzeitig einatmen. Die tägliche Dosierung der Deriform Inhalation Solution sollte eine Einheitsdosis-Durchstechflasche (15 µg) durch zweimal tägliches Einatmen (30 µg tägliche Gesamtdosis) nicht überschreiten. Übermäßiger Einsatz von Sympathomimetika kann erhebliche kardiovaskuläre Wirkungen hervorrufen und tödlich sein.

Begleitende Therapie

Patienten, die inhaliertes, kurz wirkendes Beta eingenommen haben₂-agonisten (z.Levalbuterol) sollte regelmäßig angewiesen werden, die regelmäßige Anwendung dieser Produkte einzustellen und sie nur zur symptomatischen Linderung akuter Symptome zu verwenden.

Deriform Inhalation Solution sollte nicht in Verbindung mit anderen inhalativen Medikamenten angewendet werden, die lang wirkendes Beta enthalten₂-Agonisten. Die Patienten sollten gewarnt werden, die Dosis einer anderen gleichzeitigen COPD-Therapie nicht ohne ärztlichen Rat zu stoppen oder zu ändern, selbst wenn sich die Symptome nach Beginn der Behandlung mit Deriform Inhalation Solution verbessern.

Häufige Nebenwirkungen bei Beta2-Agonisten

Die Patienten sollten über die Behandlung mit Beta informiert werden₂-agonisten können zu Nebenwirkungen führen, darunter Herzklopfen, Brustschmerzen, schnelle Herzfrequenz, erhöhter oder verringerter Blutdruck, Kopfschmerzen, Zittern, Nervosität, Mundtrockenheit, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Unwohlsein, niedriges Kalium im Blut und hohes Blut Zucker, hohe Blutsäure oder Schlafstörungen.

Anweisungen zur Verwaltung

Es ist wichtig, dass die Patienten verstehen, wie sie die Deriform Inhalation Solution mit einem Vernebler angemessen anwenden und wie sie in Bezug auf andere Medikamente zur Behandlung der COPD, die sie einnehmen, angewendet werden sollte. Die Patienten sollten angewiesen werden, andere Medikamente nicht mit der Deriform Inhalation Solution zu mischen und die Deriform Inhalation Solution nicht zu injizieren oder zu schlucken. Patienten sollten die Kunststoffabgabefläschchen sofort nach Gebrauch wegwerfen. Aufgrund ihrer geringen Größe besteht für kleine Kinder die Gefahr, dass sie ersticken.

Frauen sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn sie stillen.

FDA-zugelassener Medikamentenleitfaden

Sehen den dazugehörigen Medikamentenleitfaden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien wurden an Mäusen unter oraler Verabreichung und an Ratten unter Inhalationsverabreichung durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial von Arformoterol zu bewerten.

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an CD-1-Mäusen, Arformoterol verursachte bei weiblichen Mäusen in oralen Dosen von 1 mg / kg und darüber einen dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von Uterus- und Zervixendometrium-Stromalpolypen und Stromzellsarkomen (AUC-Exposition ungefähr 70-mal erwachsen bei der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis).

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten verursachte Arformoterol bei weiblichen Ratten bei einer Inhalationsdosis von 200 µg / kg einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen (AUC-Exposition ungefähr 130-mal Exposition bei Erwachsenen) die empfohlene maximale tägliche Inhalationsdosis). Es gab keine Tumorbefunde mit einer Inhalationsdosis von 40 µg / kg (AUC-Exposition ungefähr 55-mal Exposition von Erwachsenen bei der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis).

Arformoterol war in den folgenden Tests nicht mutagen oder klastogen: Mutagenitätstests in Bakterien, Chromosomenaberrationsanalysen in Säugetierzellen und Mikronukleus-Test in Mäusen.

Arformoterol hatte bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 10 mg / kg keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die Reproduktionsleistung (ungefähr das 2700-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Deriform Inhalation Solution bei schwangeren Frauen. Es wurde gezeigt, dass Arformoterol bei Ratten und Kaninchen teratogen ist. Arformoterol verursachte auch bei Ratten eine Neugeborenensterblichkeit und Entwicklungsverzögerungen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte die Deriform Inhalation Solution während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es wurde gezeigt, dass Arformoterol bei Ratten teratogen ist, basierend auf Befunden von Omphalozele (Nasenblumenhernie), einer Fehlbildung, bei oralen Dosen, die gleich und größer als das 370-fache der Exposition von Erwachsenen bei der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis sind. Bei Ratten wurde bei oralen Dosen, die gleich und größer als das 1100-fache der Exposition von Erwachsenen bei der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis waren, ein erhöhter Welpenverlust bei der Geburt und während der Stillzeit sowie ein verringertes Welpengewicht beobachtet. Entwicklungsverzögerungen waren bei einer oralen Dosis von ungefähr 2400-mal erwachsener Exposition bei der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis offensichtlich.

Es wurde gezeigt, dass Arformoterol bei Kaninchen teratogen ist, basierend auf Befunden einer malpositionierten rechten Niere, einer Fehlbildung, bei oralen Dosen, die gleich und größer als das 8400-fache der Exposition von Erwachsenen bei der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis sind. Missbildungen wie Brachydaktylie, bauchige Aorta und Leberzysten wurden bei oralen Dosen beobachtet, die dem 22.000-fachen der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis entsprechen und darüber liegen. Missbildungen, einschließlich adaktyaler, lobulärer Dysgenese der Lunge und interventrikulärer Septumdefekte, wurden bei einer oralen Dosis beobachtet, die ungefähr das 43.000-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis betrug. Die Embryolethalität wurde bei einer oralen Dosis beobachtet, die ungefähr das 43.000-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis betrug. Bei oralen Dosen, die dem 22.000-fachen der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m-Basis entsprachen und darüber lagen, wurde ein verringertes Körpergewicht der Welpen beobachtet. Es gab keine teratogenen Befunde bei Kaninchen mit oralen Dosen von mindestens 4900-mal erwachsener Exposition bei der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis.

Arbeit und Lieferung

Es gibt keine menschlichen Studien, die die Auswirkungen der Deriform Inhalation Solution auf Früharbeit oder Arbeit während der Laufzeit untersucht haben.

Da Beta-Agonisten möglicherweise die Kontraktilität der Gebärmutter beeinträchtigen, sollte die Deriform Inhalation Solution während der Wehen und Entbindung nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillende Mütter

In Reproduktionsstudien an Ratten wurde Arformoterol in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Arformoterol in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Frau die Deriform Inhalation Solution verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Die Deriform Inhalation Solution ist für die Langzeitbehandlung der Bronchokonstriktion im Zusammenhang mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, einschließlich chronischer Bronchitis und Emphysem, zugelassen. Diese Krankheit tritt bei Kindern nicht auf. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Deriform Inhalation Solution bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von den 873 Patienten, die in zwei placebokontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen mit COPD eine Deriform-Inhalationslösung erhielten, waren 391 (45%) 65 Jahre oder älter, während 96 (11%) 75 Jahre oder älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Unter den Probanden ab 65 Jahren erhielten 129 (33%) die Deriform Inhalation Solution in der empfohlenen Dosis von 15 µg zweimal täglich, während der Rest höhere Dosen erhielt. EKG-Warnungen für ventrikuläre Ektopie bei Patienten im Alter von 65 bis ≤ 75 Jahren waren bei Patienten vergleichbar, die zweimal täglich 15 µg, zweimal täglich 25 µg und Placebo (3,9%, 5,2% bzw. 7,1%) erhielten. Eine höhere Frequenz (12,4%) wurde beobachtet, wenn deriform Inhalation Solution einmal täglich mit 50 µg dosiert wurde. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Leberfunktionsstörung

Deriform Inhalation Solution sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund einer erhöhten systemischen Exposition bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

Die systemische Exposition gegenüber Arformoterol war ähnlich wie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu demografisch übereinstimmenden gesunden Kontrollpersonen.

Langwirksames Beta₂-adrenerge Agonisten erhöhen das Risiko eines Asthmatodes.

Beta₂-Agonist Adverse Reaction Profile

Es wird erwartet, dass die Nebenwirkungen der Deriform Inhalation Solution in der Natur denen anderer Beta ähneln₂- adrenerge Rezeptoragonisten, einschließlich: Angina, Bluthochdruck oder Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmien, Nervosität, Kopfschmerzen, Zittern, Mundtrockenheit, Herzklopfen, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Unwohlsein, Hypokaliämie, Hyperglykämie, metabolische Azidose und Schlaflosigkeit.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Erwachsene mit COPD in kurzfristigen Studien (12 Wochen)

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten für Erwachsene ≥ 35 Jahre basieren auf 2 klinischen Studien von 12 Wochen. In den 2 Studien mit einer Dauer von 12 Wochen wurden 1456 Patienten (860 Männer und 596 Frauen im Alter von 34 bis 89 Jahren) mit COPD zweimal täglich mit deriform Inhalationslösung 15 µg, zweimal täglich 25 µg, einmal täglich 50 µg und Salmeterol behandelt 42 µg zweimal täglich oder Placebo. Die rassische / ethnische Verteilung in diesen beiden Studien umfasste 1383 Kaukasier, 49 Schwarze, 10 Asiaten und 10 Hispanics sowie 4 Patienten, die als andere eingestuft wurden. Unter den 1.456 COPD-Patienten in zwei 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien wurden 288 zweimal täglich mit der Deriform Inhalation Solution 15 µg behandelt und 293 mit Placebo behandelt. Es wurden auch Dosen von 25 µg zweimal täglich und 50 µg einmal täglich bewertet.

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungsraten bei Patienten aus diesen beiden Studien, bei denen die Häufigkeit in der Gruppe der Deriform-Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich größer oder gleich 2% war und bei denen die Rate in der Deriform-Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich die Rate überstieg in die Placebogruppe. Die Gesamtzahl und der Prozentsatz der Patienten, die unerwünschte Ereignisse berichteten, betrugen 202 (70%) in den 15 µg zweimal täglich und 219 (75%) in den Placebogruppen. Zehn unerwünschte Ereignisse zeigten eine Dosisbeziehung: Asthenie, Fieber, Bronchitis, COPD, Kopfschmerzen, Erbrechen, Hyperkaliämie, Leukozytose, Nervosität und Zittern.

Tabelle 1: Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen aus zwei doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien mit 12 Wochen

Unerwünschte Ereignisse bei Patienten, die zweimal täglich mit der Deriform Inhalation Solution 15 µg mit einer Häufigkeit von <2%, jedoch größer als Placebo behandelt wurden, waren wie folgt:

Körper als Ganzes: Abszess, allergische Reaktion, Digitalis-Vergiftung, Fieber, Hernie, Schmerzen an der Injektionsstelle, Nackensteifheit, Neoplasma, Beckenschmerzen, retroperitoneale Blutung

Herz-Kreislauf: Arteriosklerose, Vorhofflattern, AV-Block, Herzinsuffizienz, Herzblock, Myokardinfarkt, verlängertes QT-Intervall, supraventrikuläre Tachykardie, umgekehrte T-Welle

Verdauungsstörungen: Verstopfung, Gastritis, Melena, orale Moniliasis, parodontaler Abszess, rektale Blutung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen : Dehydration, Ödem, verminderte Glukosetoleranz, Gicht, Hyperglykämie, Hyperlipämie, Hypoglykämie, Hypokaliämie

Bewegungsapparat: Arthralgie, Arthritis, Knochenerkrankung, rheumatoide Arthritis, tendenöse Kontraktur

Nervös : Unruhe, Gehirninfarkt, Umlaufparästhesie, Hypokinesie, Lähmung, Schläfrigkeit, Zittern

Atemwege: Lungenkarzinom, Atemwegserkrankung, Stimmveränderung

Haut und Gliedmaßen : trockene Haut, Herpes simplex, Herpes zoster, Hautverfärbungen, Hauthypertrophie

Besondere Sinne : Sehstörungen, Glaukom

Urogenital: Brustneoplasma, Calciumkristallurie, Blasenentzündung, Glykosurie, Hämaturie, Nierenrechnung, Nykturie, PSA-Anstieg, Pyurie, Harnwegserkrankung, Urinanomalie.

In diesen Studien betrug die Gesamthäufigkeit aller kardiovaskulären unerwünschten Ereignisse 6,9% in der Deriform Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich und 13,3% in der Placebo-Gruppe. Es gab keine häufig auftretenden spezifischen kardiovaskulären unerwünschten Ereignisse für die Deriform Inhalation Solution (Frequenz ≥ 1% und größer als Placebo). Die Rate der COPD-Exazerbationen war auch zwischen der Deriform Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich und der Placebo-Gruppe (12,2% bzw. 15,1%) vergleichbar.

Erwachsene mit COPD In einer langfristigen (52 Wochen) Sicherheitsstudie

Die Deriform Inhalation Solution wurde in einer 52-wöchigen doppelblinden, randomisierten, placebocontrollierten Sicherheitsstudie bewertet, die bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD durchgeführt wurde. Der primäre Endpunkt war entweder der Atemtod oder der erste COPD-Exazerbationskrankenhausaufenthalt, je nachdem, was zuerst eintrat. Das Ereignis musste ein Tod oder ein Krankenhausaufenthalt sein, bei dem der Atemstatus des Patienten vorherrschte und / oder den Beitrag dazu anregte, wie vom klinischen Prüfer festgelegt. Ziel der Studie war es nachzuweisen, dass das Risiko eines Atemtodes oder eines COPD-Exazerbations-bedingten Krankenhausaufenthaltes bei Patienten, die mit Deriform Inhalation Solution behandelt wurden, nicht mehr als 40% höher war als das Risiko für mit Placebo behandelte Patienten. Insgesamt 841 Patienten (479 Männer und 361 Frauen im Alter von 41 bis 94 Jahren) mit COPD wurden randomisiert: 420 bis Deriform Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich und 421 bis Placebo. Von den randomisierten Patienten beendeten 255 (61%) in der Gruppe der Deriform-Inhalationslösung und 211 (50%) in der Placebogruppe ein Jahr Behandlung. Das Versuchsziel wurde erreicht, was zeigt, dass mit Deriform Inhalation Solution behandelte COPD-Patienten im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für Atemtod oder COPD-Exazerbationskrankenhausaufenthalte haben.

Die erwarteten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung von Deriform (Arformoteroltartrat) Inhalationslösung sind solche mit übermäßiger beta-adrenerger Stimulation und / oder Auftreten oder Übertreibung eines der unter ADVERSE REACTIONS aufgeführten Anzeichen und Symptome. Anzeichen und Symptome können Angina sein, Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie, mit Raten bis zu 200 Schlägen / min, Arrhythmien, Nervosität, Kopfschmerzen, Zittern, trockener Mund, Herzklopfen, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Unwohlsein, Hypokaliämie, Hyperglykämie, metabolische Azidose und Schlaflosigkeit. Wie bei allen inhalativen sympathomimetischen Medikamenten kann Herzstillstand und sogar Tod mit einer Überdosis deriform Inhalation Solution verbunden sein.

Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus dem Absetzen der Deriform Inhalation Solution zusammen mit der Einführung einer geeigneten symptomatischen und / oder unterstützenden Therapie. Die vernünftige Verwendung eines kardioselektiven Beta-Rezeptor-Blockers kann in Betracht gezogen werden, wenn man bedenkt, dass solche Medikamente Bronchospasmus hervorrufen können. Es gibt nicht genügend Anhaltspunkte dafür, ob die Dialyse bei einer Überdosierung der Deriform Inhalation Solution von Vorteil ist. Bei Überdosierung wird eine Herzüberwachung empfohlen.

Zu den klinischen Anzeichen bei Hunden gehörten das Spülen der Körperoberfläche und des Gesichtsbereichs, das Rötung von Ohren und Zahnfleisch, Zittern und eine erhöhte Herzfrequenz. Ein Tod wurde bei Hunden nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg / kg gemeldet (ungefähr das 4500-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis). Der Tod trat bei einer Ratte auf, die Arformoterol in einer Einzeldosis von 1600 µg / kg erhielt (ungefähr das 430-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis).

Systemische Sicherheit und pharmakokinetische / pharmakodynamische Beziehungen

Die vorherrschenden nachteiligen Wirkungen von inhaliertem Beta₂-agonisten treten als Ergebnis einer übermäßigen Aktivierung systemischer beta-adrenerger Rezeptoren auf. Die häufigsten Nebenwirkungen können Skelettmuskelzittern und -krämpfe, Schlaflosigkeit, Tachykardie, Abnahme des Plasmakaliums und Zunahme der Plasmaglukose sein.

Auswirkungen auf Serumkalium- und Serumglukosespiegel

Veränderungen des Serumkaliums und der Serumglukose wurden in einer dosisabhängigen Studie von zweimal täglich (5 µg, 15 µg oder 25 µg; 215 Patienten mit COPD) und einmal täglich (15 µg, 25 µg oder 50 µg; 191 Patienten mit COPD) bewertet ) Deriform Inhalation Solution bei COPD-Patienten. 2 und 6 Stunden nach der Dosis in Woche 0 (nach der ersten Dosis) wurden in den Gruppen der Deriform Inhalation Solution mittlere Veränderungen des Serumkaliums im Bereich von 0 bis -0,3 mÄq / l beobachtet, wobei ähnliche Veränderungen nach 2 Wochen Behandlung beobachtet wurden. Änderungen der mittleren Serumglukosespiegel, die von einer Abnahme von 1,2 mg / dl bis zu einer Erhöhung von 32,8 mg / dl reichten, wurden für Dosisgruppen der Deriform Inhalation Solution sowohl 2 als auch 6 Stunden nach der Dosis sowohl nach der ersten Dosis als auch nach 14 Tagen beobachtet tägliche Behandlung.

Elektrophysiologie

Die Wirkung der Deriform-Inhalationslösung auf das QT-Intervall wurde in einer dosisabhängigen Studie nach mehreren Dosen der Deriform-Inhalationslösung 5 µg bewertet, 15 µg, oder 25 µg zweimal täglich oder 15 µg, 25 µg, oder 50 µg einmal täglich für 2 Wochen bei Patienten mit COPD. EKG-Bewertungen wurden zu Studienbeginn durchgeführt, Zeit der maximalen Plasmakonzentration und während des gesamten Dosierungsintervalls. Es wurden verschiedene Methoden zur Korrektur der Herzfrequenz angewendet, darunter eine fachspezifische Methode und die Fridericia-Methode.

Im Vergleich zu Placebo lag die mittlere Veränderung der subjektspezifischen QTc im Durchschnitt über das Dosierungsintervall zwischen -1,8 und 2,7 ms, was auf einen geringen Einfluss der Deriform-Inhalationslösung auf die Herzrepolarisation nach 2-wöchiger Behandlung hinweist. Die maximale mittlere Veränderung des subjektspezifischen QTc für die Deriform Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich betrug 17,3 ms, verglichen mit 15,4 ms in der Placebo-Gruppe. Es wurde keine offensichtliche Korrelation von QTc mit der Arformoterol-Plasmakonzentration beobachtet.

Elektrokardiographische Überwachung bei Patienten mit COPD

Die Wirkung verschiedener Dosen deriformer Inhalationslösung auf den Herzrhythmus wurde unter Verwendung einer 24-Stunden-Holter-Überwachung in zwei 12 Wochen bewertet, doppelblind, placebokontrollierte Studien an 1.456 Patienten mit COPD (873 erhielt die Deriform Inhalation Solution mit 15 oder 25 µg zweimal täglich oder 50 µg einmal täglich; 293 erhielt Placebo; 290 erhielten Salmeterol). Die 24-Stunden-Holter-Überwachung erfolgte einmal zu Studienbeginn und bis zu dreimal während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Die Raten neu auftretender Herzrhythmusstörungen, die zu Studienbeginn während des doppelblinden 12-wöchigen Behandlungszeitraums nicht vorhanden waren, waren bei Patienten, die zweimal täglich eine Deriform-Inhalationslösung von 15 µg erhielten, ähnlich (ungefähr 33-34%) wie bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei Patienten, die zweimal täglich eine Deriform Inhalationslösung erhielten, war ein dosisabhängiger Anstieg der neuen, behandlungsbedingten Arrhythmien zu verzeichnen, 37,6% bzw. 40,1%. Die Häufigkeit neuer behandlungsbedingter Ereignisse von nicht aufrechterhaltener (3-10 Beat Run) und anhaltender (> 10 Beat Run) ventrikulärer Tachykardie betrug 7,4% und 1,1% in der Deriform Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich und 6,9% und 1,0% in Placebo. Bei Patienten, die eine Deriform-Inhalationslösung von 25 µg zweimal täglich und 50 µg einmal täglich erhielten, waren die Häufigkeiten von nicht aufrechterhaltener (6,2% bzw. 8,2%) und anhaltender ventrikulärer Tachykardie (1,0% bzw. 1,0%) ähnlich. Fünf Fälle von ventrikulärer Tachykardie wurden als unerwünschte Ereignisse gemeldet (1 in der Deriform Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich und 4 in Placebo), wobei zwei dieser Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führten (2 in Placebo).

Bei der 24-Stunden-Holterüberwachung wurden bei Patienten, die zweimal täglich mit Deriform Inhalation Solution 15 µg oder Placebo behandelt wurden, keine Vorkommen von Vorhofflimmern / Flattern zu Studienbeginn beobachtet. Neu, behandlungsbedingte Vorhofflimmern / Flattern trat bei 0,4% der Patienten auf, die zweimal täglich 15 µg Deriform Inhalation Solution erhielten, und bei 0,3% der Patienten, die Placebo erhielten. In der Deriform Inhalation Solution wurde über einen dosisabhängigen Anstieg der Häufigkeit von Vorhofflimmern / Flattern berichtet, 25 µg zweimal täglich und 50 µg einmal täglich Dosisgruppen von 0,7% bzw. 1,4%. Zwei Fälle von Vorhofflimmern / Flattern wurden als unerwünschte Ereignisse gemeldet (1 in der Deriform Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich und 1 in Placebo).

Dosisbedingte Erhöhungen der mittleren maximalen Veränderung der Herzfrequenz in den 12 Stunden nach der Dosierung wurden auch nach 12 Wochen zweimal täglicher Dosierung mit Deriform Inhalation Solution 15 µg beobachtet (8,8 Schläge pro Minute) 25 µg zweimal täglich (9,9 Schläge pro Minute) und 50 µg einmal täglich (12 Schläge pro Minute) gegen Placebo (8,5 Schläge pro Minute).

Tachyphylaxie / Toleranz

Bei regelmäßiger, chronischer Anwendung kann eine Toleranz gegenüber den Wirkungen von inhalativen Beta-Agonisten auftreten.

In zwei placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit COPD mit jeweils etwa 725 Patienten blieb die Gesamtwirksamkeit der Deriform-Inhalationslösung während der gesamten 12-wöchigen Versuchsdauer erhalten. Nach 6 Wochen Dosierung wurde jedoch eine Toleranz gegenüber dem Bronchodilatator-Effekt der Deriform Inhalation Solution beobachtet, gemessen durch eine Abnahme des Trog-FEV₁ FEV.₁ Die Verbesserung am Ende des 12-Stunden-Dosierungsintervalls verringerte sich um ungefähr ein Drittel (22,1% mittlere Verbesserung nach der ersten Dosis gegenüber 14,6% in Woche 12). Toleranz gegenüber dem Trog FEV₁ Die Bronchodilatatorwirkung der Deriform Inhalation Solution ging in diesen Studien nicht mit anderen klinischen Manifestationen der Toleranz einher.

Die Pharmakokinetik (PK) von Arformoterol wurde bei gesunden Probanden, älteren Probanden, Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Hepatischfunktion und COPD-Patienten nach der Verneblung der empfohlenen therapeutischen Dosis und Dosen von bis zu 96 µg untersucht.

Absorption

Bei COPD-Patienten, denen 14 Tage lang alle 12 Stunden 15 µg Arformoterol verabreicht wurde, betrugen die mittlere Steady-State-Peak (R, R) -Formoterol-Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-12h) 4,3 pg / ml bzw. 34,5 pg · h / ml. Die mittlere Steady-State-Peak (R, R) -Formoterol-Plasmakonzentrationszeit (tmax) wurde ungefähr eine halbe Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet.

Die systemische Exposition gegenüber (R, R) -Formoterol nahm bei COPD-Patienten nach Arformoterol-Dosen von 5 µg, 15 µg oder 25 µg zweimal täglich für 2 Wochen oder 15 µg, 25 µg oder 50 µg einmal täglich für 2 Wochen linear mit der Dosis zu .

In einer Crossover-Studie bei Patienten mit COPD, wenn Arformoterol 15 µg Inhalationslösung und 12 und 24

In einer Crossover-Studie bei Patienten mit COPD betrug der Akkumulationsindex bei zweimal täglicher Verabreichung von Arformoterol 15 µg Inhalationslösung und 12 und 24 µg Formoterolfumarat-Inhalationspulver (Foradil® Aerolizer®) über 2 Wochen ungefähr 2,5 basierend auf dem Plasma (R, R) -Formoterolkonzentrationen in allen drei Behandlungen. Im stationären Zustand, geometrische Mittel zur systemischen Exposition (AUC0-12h) zu (R,R)-formoterol nach 15 µg Arformoterol-Inhalationslösung und 12 µg Formoterolfumarat-Inhalationspulver betrugen 39,33 pg · h / ml und 33,93 pg • h / ml, beziehungsweise (Verhältnis 1.16; 90% CI 1,00, 1,35) während die geometrischen Mittelwerte des Cmax 4,30 pg / ml und 4,75 pg / ml betrugen, beziehungsweise (Verhältnis 0,91; 90% CI 0,76, 1,09).

In einer Studie bei Asthmapatienten führte die Behandlung mit Arformoterol 50 µg vor und nach der Behandlung mit Aktivkohle zu einer geometrischen mittleren Abnahme der (R, R) -Formoterol AUC0-6h um 27% und der C um 23% im Vergleich zur Behandlung mit Arformoterol 50 µg allein. Dies deutet darauf hin, dass ein erheblicher Teil der systemischen Arzneimittelexposition auf eine Lungenabsorption zurückzuführen ist.

Verteilung

Die Bindung von Arformoterol an humane Plasmaproteine in vitro betrug 52-65% bei Konzentrationen von 0,25, 0,5 und 1,0 ng / ml radioaktiv markiertem Arformoterol. Die zur Beurteilung der Plasmaproteinbindung verwendeten Arformoterolkonzentrationen waren höher als die im Plasma nach Inhalation mehrerer Dosen von 50 µg Arformoterol erreichten.

Stoffwechsel

In vitro Profilstudien an Hepatozyten und Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Arformoterol hauptsächlich durch direkte Konjugation (Glucuronidierung) und sekundär durch O-Demethylierung metabolisiert wird. Mindestens fünf humane Uridindiphosphoglucuronosyltransferase (UGT) -Isozyme katalysieren die Arformoterolglucuronidierung in vitro Zwei Cytochrom P450-Isozyme (CYP2D6 und sekundär CYP2C19) katalysieren die O-Demethylierung von Arformoterol.

Arformoterol wurde nach oraler Verabreichung von 35 µg radioaktiv markiertem Arformoterol bei acht gesunden Probanden fast vollständig metabolisiert. Die direkte Konjugation von Arformoterol mit Glucuronsäure war der Hauptstoffwechselweg. Der größte Teil des arzneimittelbezogenen Materials in Plasma und Urin bestand aus Glucuronid- oder Sulfatkonjugaten von Arformoterol. O-Desmethylierung und Konjugate des Odesmethyl-Metaboliten waren relativ geringfügige Metaboliten, die weniger als 17% der in Urin und Kot zurückgewonnenen Dosis ausmachten.

Beseitigung

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Arformoterol an acht gesunde männliche Probanden wurden 63% der gesamten radioaktiven Dosis innerhalb von 48 Stunden im Urin und 11% im Kot zurückgewonnen. Insgesamt 89% der gesamten radioaktiven Dosis wurden innerhalb von 14 Tagen zurückgewonnen, 67% im Urin und 22% im Kot. Ungefähr 1% der Dosis wurde über 14 Tage als unverändertes Arformoterol im Urin gewonnen. Die renale Clearance betrug bei diesen Probanden 8,9 l / h für unverändertes Arformoterol.

Bei COPD-Patienten, denen 14 Tage lang zweimal täglich 15 µg Arformoterol inhaliert wurden, betrug die mittlere terminale Halbwertszeit von Arformoterol 26 Stunden.