Brovana

Dosierungsformen und Stärken

BROVANA (Arformoteroltartrat) Inhalationslösung ist geliefert als sterile Lösung zur Verneblung in Polyethylen niedriger Dichte Einheitsdosis-Durchstechflaschen. Jede 2-ml-Durchstechflasche enthält 15 µg Arformoterol, das entspricht 22 µg Arformoteroltartrat.

BROVANA (Arformoteroltartrat) Inhalationslösung ist geliefert in einer einzigen Stärke (15 µg Arformoterol, entsprechend 22 µg Arformoteroltartrat) als 2 ml einer sterilen Lösung aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) Einheitsdosis-Durchstechflaschen in Folie eingepackt. BROVANA Inhalationslösung ist erhältlich in einem Regalkarton mit 30 oder 60 Einheitsdosisfläschchen.

NDC 63402-911-30: Karton mit 30 einzeln verpackten Kartons Einheitsdosis-Durchstechflaschen.
NDC 63402-911-64: Karton mit 60 Einheitsdosis-Durchstechflaschen (15Ã - 4) Einheitsdosis-Fläschchenbeutel).

Lagerung und Handhabung

Lagern Sie die BROVANA Inhalationslösung in der Schutzfolie Beutel unter Kühlung bei 2 ° -8 ° C. Vor Licht schützen und übermäßige Hitze. Nach dem Öffnen des Beutels sollten nicht verwendete Einheitsdosisfläschchen zurückgegeben werden zum Beutel und darin aufbewahrt. Ein geöffnetes Einheitsdosis-Fläschchen sollte richtig verwendet werden Weg. Entsorgen Sie ein Einheitsdosis-Fläschchen, wenn die Lösung nicht farblos ist. Ungeöffnet Folienbeutel der BROVANA Inhalation Solution können ebenfalls im Raum gelagert werden Temperatur 20 ° -25 ° C für bis zu 6 Wochen. Bei Lagerung im Zimmer Temperatur, entsorgen, wenn nach 6 Wochen nicht mehr verwendet wird oder wenn das Ablaufdatum überschritten ist was auch immer früher ist.

Hergestellt für: Sunovion Pharmaceuticals Inc., Marlborough, MA 01752 USA. Überarbeitet: Februar 2014

Erhaltungstherapie von COPD

BROVANA (Arformoteroltartrat) Inhalationslösung ist angezeigt für die langfristige, zweimal tägliche (morgens und abends) Wartung Behandlung der Bronchokonstriktion bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenpulmonale Krankheit (COPD), einschließlich chronischer Bronchitis und Emphysem. BROVANA Inhalationslösung ist nur durch Verneblung zu verwenden.

Wichtige Nutzungsbeschränkungen

Die BROVANA-Inhalationslösung ist nicht zur Behandlung indiziert akute Verschlechterung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung.

Die BROVANA-Inhalationslösung ist nicht zur Behandlung indiziert Asthma. Die Sicherheit und Wirksamkeit der BROVANA Inhalationslösung bei Asthma wurden nicht gegründet.

Die empfohlene Dosis von BROVANA (Arformoteroltartrat) Die Inhalationslösung ist eine 15-µg-Einheitsdosis-Durchstechflasche, die zweimal täglich verabreicht wird (morgens und abends) durch Verneblung. Eine tägliche Gesamtdosis von mehr als 30 mcg (15 mcg zweimal täglich) wird nicht empfohlen.

Die BROVANA-Inhalationslösung sollte von der verabreicht werden oral eingeatmete Route über einen an eine Luft angeschlossenen Standardstrahlvernebler Kompressor (siehe den dazugehörigen Medikamentenleitfaden). BROVANA Inhalation Lösung sollte nicht geschluckt werden. Die BROVANA Inhalation Solution sollte gekühlt gelagert werden in Folienbeutel. Nach dem Öffnen des Beutels sollten nicht verwendete Einheitsdosisfläschchen vorhanden sein kehrte zum Beutel zurück und lagerte ihn darin. Es sollte ein geöffnetes Einheitsdosis-Fläschchen verwendet werden sofort.

Wenn das empfohlene Erhaltungsbehandlungsschema fehlschlägt Geben Sie die übliche Antwort, ärztlicher Rat sollte sofort eingeholt werden Dies ist oft ein Zeichen für eine Destabilisierung der COPD. Unter diesen Umständen ist die Das therapeutische Regime sollte neu bewertet und zusätzliche therapeutische Optionen angeboten werden sollte in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit Nieren- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich Leberfunktionsstörung. Seit der Freigabe der BROVANA-Inhalationslösung ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung länger, sie sollten überwacht werden eng.

Die Arzneimittelverträglichkeit (physikalisch und chemisch), Wirksamkeit, und Sicherheit der BROVANA Inhalation Solution beim Mischen mit anderen Arzneimitteln in a Vernebler wurden nicht hergestellt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der BROVANA Inhalation Solution wurden in klinischen Studien bei Verabreichung mit PARILC® nachgewiesen Plus Vernebler (mit Gesichtsmaske oder Mundstück) und der PARI DURA NEB ™ 3000 Kompressor. Die Sicherheit und Wirksamkeit der gelieferten BROVANA Inhalation Solution von nicht kompressorbasierten Verneblersystemen wurden nicht eingerichtet.

BROVANA Inhalationslösung ist kontraindiziert in Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Arformoterol, racemisches Formoterol in der Vorgeschichte oder zu anderen Komponenten dieses Produkts.

Alle LABA, einschließlich der BROVANA Inhalation Solution, sind kontraindiziert bei Patienten mit Asthma ohne Anwendung eines Langzeitasthmas Medikamente kontrollieren.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Asthma-bedingte Todesfälle

Daten aus einer großen placebokontrollierten Studie bei Asthma Patienten zeigten dieses langwirksame Beta₂–adrenerge Agonisten (LABA) erhöhen die Risiko eines asthmabedingten Todes. Dieser Befund wird als Klasseneffekt von LABA angesehen einschließlich Arformoterol, dem Wirkstoff in der BROVANA Inhalation Solution. Die Sicherheit und Wirksamkeit der BROVANA Inhalation Solution bei Patienten mit Asthma wurden nicht gegründet. Alle LABA, einschließlich der BROVANA Inhalation Solution, sind kontraindiziert bei Patienten mit Asthma ohne Anwendung eines Langzeitasthmas Medikamente kontrollieren. Daten können nicht ermittelt werden ob die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit COPD durch langwirksames Handeln erhöht wird Beta₂ - adrenerge Agonisten.

Eine 28-wöchige, placebokontrollierte US-Studie zum Vergleich der Die Sicherheit von Salmeterol mit Placebo, die jeweils der üblichen Asthmatherapie hinzugefügt wurde, zeigte sich eine Zunahme von Asthmatoten bei Patienten, die Salmeterol erhalten (13 / 13.176 bei Patienten, die mit Salmeterol behandelt wurden vs. 3 / 13.179 bei Patienten, die mit behandelt wurden Placebo; RR 4,37, 95% CI 1,25, 15,34). Das erhöhte Asthmarisiko Der Tod wird als Klasseneffekt der langwirksamen Beta angesehen₂-adrenerge Agonisten einschließlich BROVANA Inhalation Solution. Keine Studie, die ausreicht, um festzustellen, ob Die Rate des asthmabedingten Todes ist bei Patienten, die mit BROVANA-Inhalation behandelt werden, erhöht Lösung wurde durchgeführt.

Klinische Studien mit racemischem Formoterol deuteten auf a höhere Inzidenz schwerer Asthma-Exazerbationen bei Patienten, die erhielten racemisches Formoterol als bei denen, die Placebo erhielten. Die Größen dieser Studien waren nicht ausreichend, um die Unterschiede bei schwerem Asthma genau zu quantifizieren Exazerbationsraten zwischen Behandlungsgruppen.

Verschlechterung von Krankheiten und akuten Episoden

Die BROVANA-Inhalationslösung sollte nicht eingeleitet werden Patienten mit akut verschlechternder COPD, was lebensbedrohlich sein kann Bedingung. Die Verwendung der BROVANA Inhalation Solution in dieser Einstellung ist unangemessen.

Die BROVANA-Inhalationslösung ist für die nicht angegeben Behandlung von akuten Bronchospasmus-Episoden, d.h.als Rettungstherapie und extra Dosen sollten zu diesem Zweck nicht verwendet werden. Akute Symptome sollten behandelt werden mit einer inhalierten kurz wirkenden Beta₂-agonist.

Zu Beginn der BROVANA Inhalation Solution, Patienten, die haben inhaliertes kurz wirkendes Beta genommen₂-agonisten regelmäßig (z., viermal am Tag) sollte angewiesen werden, die regelmäßige Verwendung dieser zu unterbrechen Medikamente und nur zur symptomatischen Linderung akuter respiratorischer Symptome verwenden. Bei der Verschreibung der BROVANA-Inhalationslösung sollte der Gesundheitsdienstleister verschreiben Sie auch ein inhaliertes, kurz wirkendes Beta₂-agonist und den Patienten unterweisen wie es verwendet werden sollte. Erhöhen des inhalativen Beta₂- Agonistengebrauch ist ein Signal von sich verschlechternde Krankheit, für die sofortige ärztliche Hilfe angezeigt ist. COPD kann über einen Zeitraum von Stunden oder chronisch über mehrere Tage oder akut verschlechtern länger. Wenn die BROVANA Inhalation Solution die Symptome von nicht mehr kontrolliert Bronchokonstriktion oder das inhalative, kurz wirkende Beta des Patienten₂-agonist wird weniger effektiv oder der Patient benötigt mehr Inhalation von kurz wirkendem Beta₂-agonist als üblich können dies Marker für die Verschlechterung der Krankheit sein. In dieser Einstellung Eine Neubewertung des Patienten und des COPD-Behandlungsschemas sollten erfolgen sofort unternommen. Erhöhung der Tagesdosis der BROVANA Inhalation Solution über die empfohlene zweimal tägliche Dosis von 15 µg hinaus ist dies hier nicht angemessen Situation.

Übermäßige Verwendung der BROVANA-Inhalationslösung und Verwendung mit Andere langwirksame Beta₂- Agonisten

Todesfälle wurden in Verbindung mit gemeldet übermäßiger Gebrauch von inhalativen Sympathomimetika. Wie bei anderen inhalierten Beta₂-adrenergisch Medikamente, BROVANA Inhalation Solution sollte nicht häufiger angewendet werden, und zwar höher Dosen als empfohlen oder in Verbindung mit anderen Medikamenten, die enthalten langwirksames Beta₂-Agonisten.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei anderen inhalierten Beta₂-agonisten, BROVANA Inhalation Lösung kann paradoxen Bronchospasmus hervorrufen, der lebensbedrohlich sein kann. Wenn paradoxer Bronchospasmus tritt auf, BROVANA Inhalation Solution sollte sein sofort abgesetzt und alternative Therapie eingeleitet.

Herz-Kreislauf-Effekte

BROVANA Inhalationslösung, wie andere Beta₂-agonisten, kann bei einigen Patienten einen klinisch signifikanten kardiovaskulären Effekt hervorrufen als gemessen durch Erhöhungen der Pulsfrequenz, des systolischen und / oder diastolischen Blutdrucks und / oder Symptome. Wenn solche Effekte auftreten, muss das Medikament möglicherweise abgesetzt werden. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Beta-Agonisten EKG-Änderungen hervorrufen, wie z Abflachung der T-Welle, Verlängerung des QTc-Intervalls und ST-Segment Depression. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. BROVANA Inhalationslösung sollte wie bei anderen sympathomimetischen Aminen angewendet werden Vorsicht bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Koronar Insuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck.

Bestehende Bedingungen

BROVANA Inhalationslösung, wie andere sympathomimetische Amine sollten bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck; im Patienten mit Krampfstörungen oder Thyrotoxikose und bei Patienten, die es sind ungewöhnlich auf sympathomimetische Amine reagieren. In zwei gepoolten, 12 Wochen placebokontrollierte Studien zur Untersuchung von BROVANA-Inhalationslösungsdosen von 15 μg BID, 25 μg BID und 50 μg QD, Veränderungen der mittleren Prädose und 2 Stunden nach der Dosis wurden systolischer und / oder diastolischer Blutdruck als a angesehen allgemeiner Abfall von 2-4 mm / Hg; Für die Impulsrate war der Mittelwert der maximalen Erhöhungen 8,8-12,0 Schläge / min. Im Verlauf einer einjährigen Studie Serienmessung Elektrokardiogramme bei einer täglichen Dosis von 50 µg BROVANA-Inhalation Die Lösung führte zu einem Anstieg der QT um ca. 3,0 ms_C-F im Vergleich zum aktiven Komparator Salmeterol. Dosen des verwandten Beta₂-agonist Es wurde berichtet, dass sich Albuterol bei intravenöser Verabreichung verschlimmert bereits bestehender Diabetes mellitus und Ketoazidose.

Hypokaliämie und Hyperglykämie

Beta-Agonisten-Medikamente können signifikant produzieren Hypokaliämie bei einigen Patienten, möglicherweise durch intrazelluläres Rangieren, das hat das Potenzial, nachteilige kardiovaskuläre Effekte zu erzeugen. Die Abnahme des Serumkaliums ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Ergänzung. Beta-Agonisten-Medikamente können bei einigen Patienten eine vorübergehende Hyperglykämie hervorrufen.

Klinisch signifikante und dosisabhängige Veränderungen im Serum Kalium und Blutzucker waren in klinischen Studien mit selten Langzeitverabreichung der BROVANA Inhalation Solution gemäß den empfohlenen Bestimmungen Dosis.

Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen

Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen können danach auftreten Verabreichung der BROVANA Inhalation Solution, wie durch Fälle von gezeigt anaphylaktische Reaktion, Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag und Bronchospasmus.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen Kennzeichnung (Medikamentenhandbuch und Gebrauchsanweisung) mit jedem neuen Rezept und nachfüllen.

Der vollständige Text des Medication Guide wird nachgedruckt am Ende dieses Dokuments. Die Patienten sollten Folgendes erhalten Information:

Asthma-bedingte Todesfälle, akute Exazerbationen oder Verschlechterungen

Die Patienten sollten über das langwirksame Beta informiert werden₂-adrenergisch Agonisten wie BROVANA Inhalation Solution erhöhen das Asthmarisiko Tod bei Asthmapatienten.

Die BROVANA-Inhalationslösung ist nicht zur Linderung indiziert Akute respiratorische Symptome und zusätzliche Dosen sollten zu diesem Zweck nicht angewendet werden. Akute Symptome sollten mit einem inhalativen, kurz wirkenden Beta behandelt werden₂-agonist (Der Gesundheitsdienstleister sollte dem Patienten solche Medikamente verschreiben und Weisen Sie den Patienten an, wie er angewendet werden soll. Patienten sollten unterrichtet werden ärztliche Hilfe zu suchen, wenn sich ihre Symptome trotz empfohlener Dosen von verschlimmern BROVANA Inhalationslösung, wenn BROVANA Inhalationslösung Behandlung wird weniger effektiv oder wenn sie mehr Inhalationen einer kurz wirkenden Beta benötigen₂-agonist als gewöhnlich.

Angemessene Dosierung

Patienten sollten die Verwendung der BROVANA-Inhalationslösung nicht abbrechen es sei denn, ein Gesundheitsdienstleister fordert dies auf, da sich die Symptome verschlimmern können. Patienten sollten nicht mehr als eine Dosis gleichzeitig einatmen. Die tägliche Dosierung der BROVANA-Inhalationslösung sollte eine Einheitsdosis-Durchstechflasche (15 µg) von nicht überschreiten zweimal täglich einatmen (30 µg tägliche Gesamtdosis). Übermäßige Verwendung von Sympathomimetika können signifikante kardiovaskuläre Effekte verursachen und sein tödlich.

Begleitende Therapie

Patienten, die inhaliertes, kurz wirkendes Beta eingenommen haben₂-Agonisten (z.B.Levalbuterol) sollte regelmäßig angewiesen werden, das einzustellen regelmäßige Verwendung dieser Produkte und nur zur symptomatischen Linderung von verwenden akute Symptome.

BROVANA Inhalationslösung sollte nicht verwendet werden in Verbindung mit anderen inhalativen Medikamenten, die lang wirkendes Beta enthalten₂-Agonisten. Die Patienten sollten gewarnt werden, die Dosis anderer Begleiter nicht zu stoppen oder zu ändern COPD-Therapie ohne ärztlichen Rat, auch wenn sich die Symptome nach dem Einsetzen bessern Behandlung mit BROVANA Inhalation Solution.

Häufige Nebenwirkungen bei Beta2-Agonisten

Die Patienten sollten über die Behandlung mit Beta informiert werden₂-Agonisten kann zu Nebenwirkungen führen, die Herzklopfen, Brustschmerzen und schnelle Reaktionen umfassen Herzfrequenz, erhöhter oder verringerter Blutdruck, Kopfschmerzen, Zittern, Nervosität, trockener Mund, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Unwohlsein, niedriges Blut Kalium, hoher Blutzucker, hohe Blutsäure oder Schlafstörungen.

Anweisungen zur Verwaltung

Es ist wichtig, dass die Patienten verstehen, wie man es benutzt BROVANA Inhalationslösung mit einem Vernebler entsprechend und wie es sein sollte wird in Bezug auf andere Medikamente zur Behandlung von COPD verwendet, die sie einnehmen. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich nicht zu mischen andere Medikamente mit BROVANA Inhalation Solution und nicht zu injizieren oder zu schlucken BROVANA Inhalationslösung. Patienten sollten die Plastik-Abgabefläschchen werfen sofort nach Gebrauch weg. Aufgrund ihrer geringen Größe stellen die Fläschchen eine Gefahr dar an kleine Kinder ersticken.

Frauen sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn Sie werden schwanger oder wenn sie stillen.

FDA-zugelassener Medikamentenleitfaden

Sehen den dazugehörigen Medikamentenleitfaden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien wurden an Mäusen unter oraler Anwendung durchgeführt Verabreichung und Ratten unter Verwendung von Inhalationsverabreichung, um die zu bewerten krebserzeugendes Potenzial von Arformoterol.

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie an CD-1-Mäusen Arformoterol verursachte einen dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von Uterus und zervikale endometriale Stromalpolypen und Stromalzellsarkom bei weiblichen Mäusen bei oraler Gabe Dosen von 1 mg / kg und mehr (AUC-Exposition ungefähr 70-mal Exposition von Erwachsenen bei der maximal empfohlenen täglichen Inhalationsdosis).

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie in Sprague-Dawley Ratten, Arformoterol, verursachten einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zell-Adenom und Karzinom bei weiblichen Ratten bei einer Inhalation Dosis von 200 µg / kg (AUC-Exposition ungefähr 130-mal erwachsene Exposition bei der maximal empfohlene tägliche Inhalationsdosis). Es gab keine Tumorbefunde mit eine Inhalationsdosis von 40 µg / kg (AUC-Exposition ungefähr 55-mal erwachsen Exposition bei der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis).

Arformoterol war in der nicht mutagen oder klastogen folgende Tests: Mutagenitätstests in Bakterien, Chromosomenaberrationsanalysen in Säugetierzellen und Mikronukleus-Test in Mäusen.

Arformoterol hatte keine Auswirkungen auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzung Leistung bei Ratten in oralen Dosen bis zu 10 mg / kg (ungefähr 2700-fache Leistung empfohlene maximale tägliche Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von BROVANA Inhalationslösung bei schwangeren Frauen. Es wurde gezeigt, dass Arformoterol bei Ratten und Kaninchen teratogen sein. Arformoterol verursachte auch eine Neugeborenensterblichkeit und Entwicklungsverzögerungen bei Ratten. Weil Tierreproduktionsstudien dies nicht sind BROVANA Inhalation Solution ist immer prädiktiv für die menschliche Reaktion und sollte verwendet werden während der Schwangerschaft nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für rechtfertigt der Fötus.

Es wurde gezeigt, dass Arformoterol bei Ratten teratogen ist basierend auf Befunden von Omphalozele (umbilische Hernie), einer Fehlbildung, bei oraler Verabreichung Dosen gleich und größer als ungefähr das 370-fache der Exposition von Erwachsenen bei der maximal empfohlene tägliche Inhalationsdosis. Erhöhter Welpenverlust bei der Geburt und während der Stillzeit und verringerten Welpengewichten wurden bei Ratten in oralen Dosen beobachtet gleich und größer als ungefähr das 1100-fache der Exposition von Erwachsenen an der maximal empfohlene tägliche Inhalationsdosis. Entwicklungsverzögerungen waren offensichtlich mit einer oralen Dosis maximal etwa 2400-mal so viel Exposition von Erwachsenen empfohlene tägliche Inhalationsdosis.

Es wurde gezeigt, dass Arformoterol bei Kaninchen teratogen ist basierend auf Befunden einer misslagerten rechten Niere, einer Fehlbildung, bei oraler Dosen gleich und größer als ungefähr 8400-fache Exposition von Erwachsenen bei der maximal empfohlene tägliche Inhalationsdosis. Missbildungen einschließlich Brachydaktylie, bulbous Aorta und Leberzysten wurden bei oralen Dosen gleich beobachtet bis und mehr als das 22.000-fache des empfohlenen Höchstbetrags täglich Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis. Missbildungen einschließlich adaktyly lobuläre Dysgenese der Lunge und interventrikulärer Septumdefekt waren beobachtet bei einer oralen Dosis ungefähr das 43.000-fache des empfohlenen Maximums tägliche Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis. Embryolethalität wurde beobachtet bei einer oralen Dosis ungefähr das 43.000-fache des empfohlenen Höchstbetrags täglich Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis. Es wurden verringerte Körpergewichte der Welpen beobachtet bei oralen Dosen gleich und größer als das 22.000-fache des Maximums empfohlene tägliche Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m-Basis. Es gab keine teratogene Befunde bei Kaninchen mit oralen Dosen von mindestens ungefähr 4900-fache Exposition von Erwachsenen zum empfohlenen Höchstwert täglich Inhalationsdosis.

Arbeit und Lieferung

Es gibt keine menschlichen Studien, die das untersucht haben Auswirkungen der BROVANA-Inhalationslösung auf Früharbeit oder Arbeit zu einem bestimmten Zeitpunkt.

Weil Beta-Agonisten möglicherweise stören Uteruskontraktilität, BROVANA Inhalationslösung sollte während der Wehen verwendet werden und Lieferung nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillende Mütter

In Reproduktionsstudien an Ratten war Arformoterol in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Arformoterol beim Menschen ausgeschieden wird Milch. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten ausgeübt, wenn BROVANA Inhalation Solution einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Die BROVANA Inhalation Solution ist für die Verwendung in der zugelassen Langzeitpflegebehandlung der Bronchokonstriktion im Zusammenhang mit chronischen obstruktive Lungenerkrankung, einschließlich chronischer Bronchitis und Emphysem. Diese Krankheit tritt bei Kindern nicht auf. Die Sicherheit und Wirksamkeit von BROVANA Inhalationslösung bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von den 873 Patienten, die eine BROVANA-Inhalation erhielten Lösung in zwei placebokontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen mit COPD, 391 (45%) waren 65 Jahre oder älter, während 96 (11%) 75 Jahre alt waren oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen beobachtet diese Themen und jüngeren Fächer. Unter den Probanden ab 65 Jahren 129 Jahre (33%) erhielten die BROVANA-Inhalationslösung in der empfohlenen Dosis von 15 µg zweimal täglich, während der Rest höhere Dosen erhielt. EKG-Warnungen für Die ventrikuläre Ektopie bei Patienten im Alter von 65 bis ≤ 75 Jahren war vergleichbar bei Patienten, die zweimal täglich 15 µg, zweimal täglich 25 µg und Placebo erhielten (3,9%, 5,2% bzw. 7,1%). Eine höhere Frequenz (12,4%) wurde beobachtet wenn die BROVANA Inhalation Solution einmal täglich mit 50 µg dosiert wurde. Die klinische Die Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt. Andere berichtete klinische Erfahrungen hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren identifiziert Patienten, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann nicht beherrscht werden aus.

Leberfunktionsstörung

Die BROVANA-Inhalationslösung sollte in mit Vorsicht angewendet werden Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund erhöhter systemischer Exposition in diesen Patienten.

Nierenfunktionsstörung

Die systemische Exposition gegenüber Arformoterol war ähnlich wie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zur demografisch abgestimmten gesunden Kontrolle Themen.

SEITENWIRKUNGEN

Langwirksames Beta₂-adrenerge Agonisten erhöhen die Risiko eines asthmabedingten Todes.

Beta₂-Agonist Adverse Reaction Profile

Nebenwirkungen der BROVANA Inhalation Solution sind Es wird erwartet, dass es ähnlich wie bei anderen Beta ist₂- adrenerge Rezeptoragonisten einschließlich: Angina, Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmien, Nervosität, Kopfschmerzen, Zittern, Mundtrockenheit, Herzklopfen, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Schwindel Müdigkeit, Unwohlsein, Hypokaliämie, Hyperglykämie, metabolische Azidose und Schlaflosigkeit.

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Arzneimittel und spiegelt möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Erwachsene mit COPD in kurzfristigen Studien (12 Wochen)

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten für Erwachsene ≥ 35 Das Alter basiert auf 2 klinischen Studien von 12 Wochen. In den 2 Versuchen von 12 Wochendauer 1456 Patienten (860 Männer und 596 Frauen im Alter von 34 bis 89 Jahren) alt) mit COPD wurden zweimal mit BROVANA Inhalation Solution 15 µg behandelt täglich 25 µg zweimal täglich, 50 µg einmal täglich, Salmeterol 42 µg zweimal täglich oder Placebo. Die rassische / ethnische Verteilung in diesen beiden Prozessen umfasste 1383 Kaukasier, 49 Schwarze, 10 Asiaten und 10 Hispanics sowie 4 Patienten, die als klassifiziert sind Andere. Unter den 1.456 COPD-Patienten in zwei 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien 288 wurden zweimal täglich mit BROVANA Inhalation Solution 15 µg und 293 behandelt wurden mit Placebo behandelt. Dosen von 25 µg zweimal täglich und 50 µg einmal täglich wurden auch bewertet.

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen bei Patienten aus diese beiden Versuche, bei denen die Häufigkeit in der größer oder gleich 2% war BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich Gruppe und wo die Rate in der BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich Gruppe übertrafen die Rate im Placebo Gruppe. Die Gesamtzahl und der Prozentsatz der Patienten, die unerwünschte Ereignisse berichteten, waren 202 (70%) in den 15 µg zweimal täglich und 219 (75%) in den Placebogruppen. Zehn unerwünschte Ereignisse zeigten eine Dosisbeziehung: Asthenie, Fieber, Bronchitis, COPD, Kopfschmerzen, Erbrechen, Hyperkaliämie, Leukozytose, Nervosität und Zittern.

Tabelle 1: Anzahl der Patienten, bei denen Unerwünschte auftreten Ereignisse aus zwei doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien mit 12 Wochen

Unerwünschte Ereignisse bei mit BROVANA behandelten Patienten Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich mit einer Häufigkeit von <2%, jedoch größer als Placebo waren wie folgt:

Körper als Ganzes: Abszess, allergische Reaktion Digitalis Vergiftung, Fieber, Hernie, Schmerzen an der Injektionsstelle, Nackensteifheit, Neoplasma, Beckenschmerzen, retroperitoneale Blutung

Herz-Kreislauf: Arteriosklerose, Vorhofflattern, AV-Block, Herzinsuffizienz, Herzblock, Myokardinfarkt, QT Intervall verlängert, supraventrikuläre Tachykardie, umgekehrte T-Welle

Verdauungsstörungen: Verstopfung, Gastritis, Melena, oral Moniliasis, parodontaler Abszess, rektale Blutung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen : Dehydration, Ödeme, verminderte Glukosetoleranz, Gicht, Hyperglykämie, Hyperlipämie Hypoglykämie, Hypokaliämie

Bewegungsapparat: Arthralgie, Arthritis, Knochen Störung, rheumatoide Arthritis, tendenöse Kontraktur

Nervös : Unruhe, Gehirninfarkt, Zirkumoral Parästhesie, Hypokinesie, Lähmung, Schläfrigkeit, Zittern

Atemwege: Lungenkarzinom, Atemwege Störung, Stimmveränderung

Haut und Gliedmaßen : trockene Haut, Herpes simplex, Herpes zoster, Hautverfärbungen, Hauthypertrophie

Besondere Sinne : Sehstörungen, Glaukom

Urogenital: Brustneoplasma, Kalziumkristallurie, Blasenentzündung, Glykosurie, Hämaturie, Nierenrechnung, Nykturie, PSA-Anstieg, Pyurie, Harnwegserkrankung, Urinanomalie.

In diesen Studien die Gesamthäufigkeit aller kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse betrugen 6,9% in BROVANA Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich und 13,3% in der Placebogruppe. Es gab keine häufigen Vorkommnisse spezifische kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse für die BROVANA Inhalation Solution (Frequenz ≥ 1% und größer als Placebo). Die Rate der COPD-Exazerbationen war auch zwischen der BROVANA Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich vergleichbar und Placebo-Gruppen 12,2% bzw. 15,1%.

Erwachsene mit COPD In einer langfristigen (52 Wochen) Sicherheitsstudie

Die BROVANA-Inhalationslösung wurde in einer 52-wöchigen Bewertung bewertet doppelblinde, randomisierte, placebocontrollierte Sicherheitsstudie, die bei Patienten durchgeführt wurde mit mittelschwerer bis schwerer COPD. Der primäre Endpunkt war Zeit für beide Atemtod oder erster COPD-Exazerbationsbedingter Krankenhausaufenthalt, je nachdem, welcher Fall trat zuerst auf. Das Ereignis musste ein Tod oder ein Krankenhausaufenthalt sein, für den die Der Atemstatus des Patienten war vorherrschend und / oder stiftete den Mitwirkenden an vom klinischen Prüfer bestimmt. Das Ziel des Prozesses war es zeigen, dass das Risiko eines Atemtodes oder einer COPD-Exazerbation damit zusammenhängt Ein Krankenhausaufenthalt für Patienten, die mit BROVANA Inhalation Solution behandelt wurden, war nicht mehr als 40% mehr als das Risiko für mit Placebo behandelte Patienten. Insgesamt von 841 Patienten (479 Männer und 361 Frauen im Alter von 41 bis 94 Jahren) mit COPD wurden randomisiert: 420 bis BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich und 421 bis Placebo. Von den randomisierten Patienten waren 255 (61%) in der BROVANA-Inhalation Lösungsgruppe und 211 (50%) in der Placebogruppe, abgeschlossen ein Jahr Behandlung. Das Versuchsziel wurde erreicht, was zeigt, dass COPD-Patienten behandelt wurden mit BROVANA Inhalation Solution besteht kein erhöhtes Atemrisiko Krankenhausaufenthalte im Zusammenhang mit Tod oder COPD-Exazerbation im Vergleich zu Placebo.

Drogeninteraktionen

Adrenergische Drogen

Wenn zusätzliche Nebennieren verabreicht werden sollen durch Auf jedem Weg sollten sie mit Vorsicht angewendet werden, da die sympathischen Wirkungen von Arformoterol kann potenziert werden.

Xanthin-Derivate, Steroide oder Diuretika

Gleichzeitige Behandlung mit Methylxanthin (Aminophyllin, Theophyllin), Steroide oder Diuretika können jede hypokalämische Wirkung von potenzieren adrenerge Agonisten einschließlich BROVANA Inhalation Solution.

Die gleichzeitige Anwendung von intravenös oder oral verabreichte Methylxanthine (z.Aminophyllin, Theophyllin) von Patienten Der Empfang der BROVANA-Inhalationslösung wurde nicht vollständig bewertet. In zwei kombinierte 12-wöchige, placebokontrollierte Studien, die das Einatmen von BROVANA beinhalteten Lösungsdosen von 15 µg zweimal täglich, 25 µg zweimal täglich und 50 µg einmal täglich erhielten 54 von 873 mit BROVANA Inhalation Solution behandelten Probanden gleichzeitiges Theophyllin bei Studieneintritt. In einer 12-monatigen kontrollierten Studie das enthielt eine Dosis von 50 µg einmal täglich BROVANA Inhalation Solution, 30 der 528 BROVANA Inhalation Lösungsbehandelte Probanden erhielten gleichzeitig Theophyllin beim Studieneintritt. In diesen Studien waren Herzfrequenz und systolischer Blutdruck ungefähr 2-3 Schläge pro Minute bzw. 6-8 mm Hg höher bei Probanden gleichzeitiges Theophyllin im Vergleich zur Gesamtbevölkerung.

Nicht-Kalium-Spardiuretika

Das EKG ändert sich und / oder Hypokaliämie, die sich daraus ergeben kann die Verabreichung von nicht-kaliumsparenden Diuretika (wie Schleife oder Thiazid) Diuretika) können von Beta-Agonisten akut verschlechtert werden, insbesondere wenn die Die empfohlene Dosis des Beta-Agonisten wird überschritten. Obwohl die klinische Die Bedeutung dieser Effekte ist nicht bekannt, Vorsicht ist geboten in der gleichzeitige Anwendung von Beta-Agonisten, einschließlich BROVANA Inhalation Solution, mit nicht-kaliumsparende Diuretika.

MAO-Inhibitoren, trizyklische Antidepressiva, QTc-Verlängerung Drogen

BROVANA Inhalationslösung, wie bei anderen Beta-Agonisten sollte bei Patienten, mit denen behandelt wird, mit äußerster Vorsicht angewendet werden Monoaminoxidasehemmer, trizyklische Antidepressiva oder Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie bekannt sind Verlängerung des QTc-Intervalls aufgrund der Wirkung adrenerger Agonisten auf die Das Herz-Kreislauf-System kann durch diese Mittel potenziert werden. Drogen, die bekannt sind Um das QTc-Intervall zu verlängern, besteht ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien.

Beta-Blocker

Beta-adrenerge Rezeptorantagonisten (Beta-Blocker) und Die BROVANA-Inhalationslösung kann die Wirkung voneinander hemmen, wenn gleichzeitig verabreicht. Beta-Blocker blockieren nicht nur die therapeutischen Wirkungen von Beta-Agonisten, kann aber bei COPD-Patienten schweres Bronchospasmus hervorrufen. Daher sollten Patienten mit COPD normalerweise nicht behandelt werden Betablocker. Unter bestimmten Umständen, z.als Prophylaxe danach Myokardinfarkt, es gibt möglicherweise keine akzeptablen Alternativen zur Verwendung von Betablockern bei Patienten mit COPD. In dieser Einstellung könnten kardioselektive Betablocker sein in Betracht gezogen, obwohl sie mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Es wurden keine Fälle von Missbrauch oder Anzeichen von Drogen gemeldet Abhängigkeit von der Verwendung der BROVANA-Inhalationslösung in den klinischen Studien.

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von BROVANA Inhalationslösung bei schwangeren Frauen. Es wurde gezeigt, dass Arformoterol bei Ratten und Kaninchen teratogen sein. Arformoterol verursachte auch eine Neugeborenensterblichkeit und Entwicklungsverzögerungen bei Ratten. Weil Tierreproduktionsstudien dies nicht sind BROVANA Inhalation Solution ist immer prädiktiv für die menschliche Reaktion und sollte verwendet werden während der Schwangerschaft nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für rechtfertigt der Fötus.

Es wurde gezeigt, dass Arformoterol bei Ratten teratogen ist basierend auf Befunden von Omphalozele (umbilische Hernie), einer Fehlbildung, bei oraler Verabreichung Dosen gleich und größer als ungefähr das 370-fache der Exposition von Erwachsenen bei der maximal empfohlene tägliche Inhalationsdosis. Erhöhter Welpenverlust bei der Geburt und während der Stillzeit und verringerten Welpengewichten wurden bei Ratten in oralen Dosen beobachtet gleich und größer als ungefähr das 1100-fache der Exposition von Erwachsenen an der maximal empfohlene tägliche Inhalationsdosis. Entwicklungsverzögerungen waren offensichtlich mit einer oralen Dosis maximal etwa 2400-mal so viel Exposition von Erwachsenen empfohlene tägliche Inhalationsdosis.

Es wurde gezeigt, dass Arformoterol bei Kaninchen teratogen ist basierend auf Befunden einer misslagerten rechten Niere, einer Fehlbildung, bei oraler Dosen gleich und größer als ungefähr 8400-fache Exposition von Erwachsenen bei der maximal empfohlene tägliche Inhalationsdosis. Missbildungen einschließlich Brachydaktylie, bulbous Aorta und Leberzysten wurden bei oralen Dosen gleich beobachtet bis und mehr als das 22.000-fache des empfohlenen Höchstbetrags täglich Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis. Missbildungen einschließlich adaktyly lobuläre Dysgenese der Lunge und interventrikulärer Septumdefekt waren beobachtet bei einer oralen Dosis ungefähr das 43.000-fache des empfohlenen Maximums tägliche Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis. Embryolethalität wurde beobachtet bei einer oralen Dosis ungefähr das 43.000-fache des empfohlenen Höchstbetrags täglich Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis. Es wurden verringerte Körpergewichte der Welpen beobachtet bei oralen Dosen gleich und größer als das 22.000-fache des Maximums empfohlene tägliche Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m-Basis. Es gab keine teratogene Befunde bei Kaninchen mit oralen Dosen von mindestens ungefähr 4900-fache Exposition von Erwachsenen zum empfohlenen Höchstwert täglich Inhalationsdosis.

Langwirksames Beta₂-adrenerge Agonisten erhöhen die Risiko eines asthmabedingten Todes.

Beta₂-Agonist Adverse Reaction Profile

Nebenwirkungen der BROVANA Inhalation Solution sind Es wird erwartet, dass es ähnlich wie bei anderen Beta ist₂- adrenerge Rezeptoragonisten einschließlich: Angina, Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmien, Nervosität, Kopfschmerzen, Zittern, Mundtrockenheit, Herzklopfen, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Schwindel Müdigkeit, Unwohlsein, Hypokaliämie, Hyperglykämie, metabolische Azidose und Schlaflosigkeit.

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Arzneimittel und spiegelt möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Erwachsene mit COPD in kurzfristigen Studien (12 Wochen)

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten für Erwachsene ≥ 35 Das Alter basiert auf 2 klinischen Studien von 12 Wochen. In den 2 Versuchen von 12 Wochendauer 1456 Patienten (860 Männer und 596 Frauen im Alter von 34 bis 89 Jahren) alt) mit COPD wurden zweimal mit BROVANA Inhalation Solution 15 µg behandelt täglich 25 µg zweimal täglich, 50 µg einmal täglich, Salmeterol 42 µg zweimal täglich oder Placebo. Die rassische / ethnische Verteilung in diesen beiden Prozessen umfasste 1383 Kaukasier, 49 Schwarze, 10 Asiaten und 10 Hispanics sowie 4 Patienten, die als klassifiziert sind Andere. Unter den 1.456 COPD-Patienten in zwei 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien 288 wurden zweimal täglich mit BROVANA Inhalation Solution 15 µg und 293 behandelt wurden mit Placebo behandelt. Dosen von 25 µg zweimal täglich und 50 µg einmal täglich wurden auch bewertet.

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen bei Patienten aus diese beiden Versuche, bei denen die Häufigkeit in der größer oder gleich 2% war BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich Gruppe und wo die Rate in der BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich Gruppe übertrafen die Rate im Placebo Gruppe. Die Gesamtzahl und der Prozentsatz der Patienten, die unerwünschte Ereignisse berichteten, waren 202 (70%) in den 15 µg zweimal täglich und 219 (75%) in den Placebogruppen. Zehn unerwünschte Ereignisse zeigten eine Dosisbeziehung: Asthenie, Fieber, Bronchitis, COPD, Kopfschmerzen, Erbrechen, Hyperkaliämie, Leukozytose, Nervosität und Zittern.

Tabelle 1: Anzahl der Patienten, bei denen Unerwünschte auftreten Ereignisse aus zwei doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien mit 12 Wochen

Unerwünschte Ereignisse bei mit BROVANA behandelten Patienten Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich mit einer Häufigkeit von <2%, jedoch größer als Placebo waren wie folgt:

Körper als Ganzes: Abszess, allergische Reaktion Digitalis Vergiftung, Fieber, Hernie, Schmerzen an der Injektionsstelle, Nackensteifheit, Neoplasma, Beckenschmerzen, retroperitoneale Blutung

Herz-Kreislauf: Arteriosklerose, Vorhofflattern, AV-Block, Herzinsuffizienz, Herzblock, Myokardinfarkt, QT Intervall verlängert, supraventrikuläre Tachykardie, umgekehrte T-Welle

Verdauungsstörungen: Verstopfung, Gastritis, Melena, oral Moniliasis, parodontaler Abszess, rektale Blutung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen : Dehydration, Ödeme, verminderte Glukosetoleranz, Gicht, Hyperglykämie, Hyperlipämie Hypoglykämie, Hypokaliämie

Bewegungsapparat: Arthralgie, Arthritis, Knochen Störung, rheumatoide Arthritis, tendenöse Kontraktur

Nervös : Unruhe, Gehirninfarkt, Zirkumoral Parästhesie, Hypokinesie, Lähmung, Schläfrigkeit, Zittern

Atemwege: Lungenkarzinom, Atemwege Störung, Stimmveränderung

Haut und Gliedmaßen : trockene Haut, Herpes simplex, Herpes zoster, Hautverfärbungen, Hauthypertrophie

Besondere Sinne : Sehstörungen, Glaukom

Urogenital: Brustneoplasma, Kalziumkristallurie, Blasenentzündung, Glykosurie, Hämaturie, Nierenrechnung, Nykturie, PSA-Anstieg, Pyurie, Harnwegserkrankung, Urinanomalie.

In diesen Studien die Gesamthäufigkeit aller kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse betrugen 6,9% in BROVANA Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich und 13,3% in der Placebogruppe. Es gab keine häufigen Vorkommnisse spezifische kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse für die BROVANA Inhalation Solution (Frequenz ≥ 1% und größer als Placebo). Die Rate der COPD-Exazerbationen war auch zwischen der BROVANA Inhalation Solution 15 µg zweimal täglich vergleichbar und Placebo-Gruppen 12,2% bzw. 15,1%.

Erwachsene mit COPD In einer langfristigen (52 Wochen) Sicherheitsstudie

Die BROVANA-Inhalationslösung wurde in einer 52-wöchigen Bewertung bewertet doppelblinde, randomisierte, placebocontrollierte Sicherheitsstudie, die bei Patienten durchgeführt wurde mit mittelschwerer bis schwerer COPD. Der primäre Endpunkt war Zeit für beide Atemtod oder erster COPD-Exazerbationsbedingter Krankenhausaufenthalt, je nachdem, welcher Fall trat zuerst auf. Das Ereignis musste ein Tod oder ein Krankenhausaufenthalt sein, für den die Der Atemstatus des Patienten war vorherrschend und / oder stiftete den Mitwirkenden an vom klinischen Prüfer bestimmt. Das Ziel des Prozesses war es zeigen, dass das Risiko eines Atemtodes oder einer COPD-Exazerbation damit zusammenhängt Ein Krankenhausaufenthalt für Patienten, die mit BROVANA Inhalation Solution behandelt wurden, war nicht mehr als 40% mehr als das Risiko für mit Placebo behandelte Patienten. Insgesamt von 841 Patienten (479 Männer und 361 Frauen im Alter von 41 bis 94 Jahren) mit COPD wurden randomisiert: 420 bis BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich und 421 bis Placebo. Von den randomisierten Patienten waren 255 (61%) in der BROVANA-Inhalation Lösungsgruppe und 211 (50%) in der Placebogruppe, abgeschlossen ein Jahr Behandlung. Das Versuchsziel wurde erreicht, was zeigt, dass COPD-Patienten behandelt wurden mit BROVANA Inhalation Solution besteht kein erhöhtes Atemrisiko Krankenhausaufenthalte im Zusammenhang mit Tod oder COPD-Exazerbation im Vergleich zu Placebo.

Die erwarteten Anzeichen und Symptome, mit denen verbunden ist Überdosierung von BROVANA (Arformoteroltartrat) Inhalationslösung sind die von übermäßige beta-adrenerge Stimulation und / oder Auftreten oder Übertreibung von irgendwelchen der unter ADVERSE REACTIONS aufgeführten Anzeichen und Symptome. Anzeichen und Symptome kann Angina, Bluthochdruck oder Hypotonie, Tachykardie mit Raten bis zu umfassen 200 Schläge / min, Arrhythmien, Nervosität, Kopfschmerzen, Zittern, trockener Mund, Herzklopfen, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Unwohlsein, Hypokaliämie, Hyperglykämie, metabolische Azidose und Schlaflosigkeit. Wie bei allen inhalativen Sympathomimetika Medikamente, Herzstillstand und sogar Tod können mit einer Überdosis verbunden sein der BROVANA Inhalationslösung.

Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus dem Absetzen von BROVANA Inhalationslösung zusammen mit der Einrichtung geeigneter symptomatische und / oder unterstützende Therapie. Die vernünftige Verwendung eines kardioselektiven Beta-Rezeptors Blocker kann in Betracht gezogen werden, wenn man bedenkt, dass solche Medikamente Bronchospasmus hervorrufen können. Es gibt nicht genügend Beweise, um festzustellen, ob die Dialyse von Vorteil ist Überdosierung der BROVANA Inhalationslösung. Herzüberwachung wird empfohlen in Fälle von Überdosierung.

Klinische Anzeichen bei Hunden waren das Spülen des Körpers Oberfläche und Gesichtsbereich, Rötung von Ohren und Zahnfleisch, Zittern und vermehrt Herzfrequenz. Ein Tod wurde bei Hunden nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg / kg (ungefähr) berichtet 4500-fache der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis bei Erwachsenen mit mg / m² Basis). Der Tod ereignete sich für eine Ratte, die Arformoterol bei einer Single erhielt Inhalationsdosis von 1600 µg / kg (ungefähr das 430-fache des empfohlenen Maximums) tägliche Inhalationsdosis bei Erwachsenen auf mg / m²-Basis).

Systemische Sicherheit und pharmakokinetische / pharmakodynamische Beziehungen

Die vorherrschenden nachteiligen Wirkungen von inhaliertem Beta₂-Agonisten treten als Ergebnis einer übermäßigen Aktivierung des systemischen Beta-Adrenergikums auf Rezeptoren. Die häufigsten Nebenwirkungen können Skelettmuskelzittern sein und Krämpfe, Schlaflosigkeit, Tachykardie, Abnahme des Plasma-Kaliums und Zunahme in Plasmaglukose.

Auswirkungen auf Serumkalium- und Serumglukosespiegel

Veränderungen des Serumkaliums und der Serumglukose waren bewertet in einer dosisabhängigen Studie von zweimal täglich (5 µg, 15 µg oder 25 µg; 215) Patienten mit COPD) und einmal täglich (15 µg, 25 µg oder 50 µg; 191 Patienten mit COPD) BROVANA Inhalationslösung bei COPD-Patienten. 2 und 6 Stunden nach Dosis in Woche 0 (nach der ersten Dosis), mittlere Veränderungen des Serumkaliums In den BROVANA Inhalation Solution-Gruppen wurden 0 bis -0,3 mÄq / l beobachtet mit ähnlichen Veränderungen nach 2 Wochen Behandlung beobachtet. Veränderungen im mittleren Serum Glukosespiegel, die von einer Abnahme von 1,2 mg / dl bis zu einer Erhöhung von 32,8 reichen mg / dl wurden für BROVANA Inhalation Solution-Dosisgruppen sowohl bei 2 als auch bei 6 beobachtet Stunden nach der Dosis, sowohl nach der ersten Dosis als auch nach 14 Tagen täglicher Behandlung.

Elektrophysiologie

Die Wirkung der BROVANA-Inhalationslösung auf das QT-Intervall wurde in einer dosisabhängigen Studie nach mehreren Dosen von BROVANA bewertet Einatmungslösung 5 µg, 15 µg oder 25 µg zweimal täglich oder 15 µg, 25 µg oder 50 µg einmal täglich für 2 Wochen bei Patienten mit COPD. EKG-Bewertungen wurden durchgeführt zu Studienbeginn, Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration und während der gesamten Dosierung Intervall. Es wurden verschiedene Methoden zur Korrektur der Herzfrequenz angewendet einschließlich einer fachspezifischen Methode und der Fridericia-Methode.

Im Vergleich zu Placebo ist die mittlere Veränderung des Subjekts spezifisch Die über das Dosierungsintervall gemittelte QTc lag zwischen -1,8 und 2,7 ms, was darauf hinweist geringe Auswirkung der BROVANA-Inhalationslösung auf die Herzrepolarisation nach 2 Wochen der Behandlung. Die maximale mittlere Änderung der fachspezifischen QTc für die BROVANA Die zweimal tägliche Dosis der Inhalationslösung 15 µg betrug 17,3 ms im Vergleich zu 15,4 ms msec in der Placebo-Gruppe. Keine offensichtliche Korrelation von QTc mit Arformoterol Plasmakonzentration wurde beobachtet.

Elektrokardiographische Überwachung bei Patienten mit COPD

Die Wirkung verschiedener Dosen der BROVANA-Inhalation Die Lösung des Herzrhythmus wurde unter Verwendung einer 24-Stunden-Holter-Überwachung in zwei bewertet 12-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Studien an 1.456 Patienten mit COPD (873 erhielt BROVANA Inhalationslösung mit 15 oder 25 µg zweimal täglich oder 50 µg einmal tägliche Dosen; 293 erhielten Placebo; 290 erhielten Salmeterol). Die 24 Stunden Die Holter-Überwachung erfolgte einmal zu Studienbeginn und bis zu dreimal während des 12-wöchige Behandlungsdauer. Die Raten neu auftretender Herzrhythmusstörungen sind nicht ähnlich waren zu Studienbeginn über den doppelblinden 12-wöchigen Behandlungszeitraum (ungefähr 33-34%) für Patienten, die die BROVANA-Inhalationslösung 15 erhalten haben mcg zweimal täglich an diejenigen, die Placebo erhielten. Es gab eine dosisabhängige Zunahme neuer, behandlungsbedingter Arrhythmien bei Patienten, die erhielten BROVANA Inhalationslösung 25 µg zweimal täglich und 50 µg einmal täglich, 37,6% und 40,1%. Die Häufigkeit neuer behandlungsbedingter Ereignisse von nicht aufrechterhaltener Wirkung (3-10 Beat Run) und anhaltende (> 10 Beat Run) ventrikuläre Tachykardie waren 7,4% und 1,1% in der BROVANA-Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich und 6,9% und 1,0% in Placebo. Bei Patienten, die BROVANA Inhalation Solution 25 µg erhielten zweimal täglich und 50 µg einmal täglich, die Frequenzen nicht nachhaltig (6,2% und 8,2%) bzw. anhaltende ventrikuläre Tachykardie (1,0% bzw. 1,0%) waren ähnlich. Fünf Fälle von ventrikulärer Tachykardie wurden als nachteilig gemeldet Ereignisse (1 in BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich und 4 in Placebo) mit zwei dieser Ereignisse, die zum Absetzen der Behandlung führen (2 in Placebo).

Es gab keine Grundvorkommen bei Vorhof Fibrillation / Flattern bei 24-Stunden-Holter-Überwachung bei behandelten Patienten mit BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich oder Placebo. Neu, Bei 0,4% der Patienten, die erhielt BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich und 0,3% der Patienten wer erhielt Placebo. Es gab einen dosisabhängigen Anstieg der Häufigkeit von Vorhofflimmern / Flattern in der BROVANA-Inhalationslösung 25 µg zweimal täglich und 50 µg einmal täglich Dosisgruppen von 0,7% bzw. 1,4%. Zwei Fälle von Vorhofflimmern / Flattern wurden als unerwünschte Ereignisse gemeldet (1 in BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich und 1 ° Placebo).

Dosisbedingte Erhöhungen der mittleren maximalen Veränderung des Herzens Die Rate in den 12 Stunden nach der Dosierung wurde auch nach 12 Wochen beobachtet Dosierung mit BROVANA Inhalationslösung 15 µg zweimal täglich (8,8 Schläge pro Minute), 25 µg zweimal täglich (9,9 Schläge pro Minute) und 50 µg einmal täglich (12 Schläge pro Minute) gegenüber Placebo (8,5 Schläge pro Minute).

Tachyphylaxie / Toleranz

Toleranz gegenüber den Wirkungen von inhalativen Beta-Agonisten kann bei regelmäßig geplanter chronischer Anwendung auftreten.

In zwei placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit COPD von jeweils ungefähr 725 Patienten die Gesamtwirksamkeit von Die BROVANA-Inhalationslösung wurde während des gesamten 12-wöchigen Versuchs beibehalten Dauer. Toleranz gegenüber dem Bronchodilatator-Effekt der BROVANA-Inhalation Die Lösung wurde nach 6 Wochen Dosierung beobachtet, gemessen durch eine Abnahme von durch FEV₁ FEV.₁ Die Verbesserung am Ende des 12-Stunden-Dosierungsintervalls nahm ab um ungefähr ein Drittel (22,1% mittlere Verbesserung nach der ersten Dosis verglichen mit 14,6% in Woche 12). Toleranz gegenüber dem Trog FEV₁ Bronchodilatator Die Wirkung der BROVANA-Inhalationslösung wurde von keiner anderen klinischen Lösung begleitet Manifestationen von Toleranz in diesen Studien.

Die Pharmakokinetik (PK) von Arformoterol war untersucht bei gesunden Probanden, älteren Probanden, renal und hepatisch beeinträchtigte Probanden und COPD-Patienten nach der Verneblung der empfohlenen therapeutische Dosis und Dosen bis zu 96 µg.

Absorption

Bei COPD-Patienten wurden jeweils 15 µg Arformoterol verabreicht 14 Tage lang 12 Stunden, das mittlere stationäre Peak (R, R) -Formoterol-Plasma Konzentration (Cmax) und systemische Exposition (AUC0-12h) betrugen 4,3 pg / ml und 34,5 pg • h / ml. Der Median stationäre Peak (R, R) -Formoterol-Plasmakonzentrationszeit (tmax) war beobachtet ungefähr eine halbe Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels.

Die systemische Exposition gegenüber (R, R) -Formoterol nahm linear zu mit Dosis bei COPD-Patienten nach Arformoterol-Dosen von 5 µg, 15 µg oder 25 mcg zweimal täglich für 2 Wochen oder 15 mcg, 25 mcg oder 50 mcg einmal täglich für 2 Wochen.

In einer Crossover-Studie bei Patienten mit COPD, wann Arformoterol 15 µg Inhalationslösung und 12 und 24

In einer Crossover-Studie bei Patienten mit COPD, wann Arformoterol 15 µg Inhalationslösung und 12 und 24 µg Formoterolfumarat Inhalationspulver (Foradil® Aerolizer®) wurde 2 Wochen lang zweimal täglich verabreicht Der Akkumulationsindex betrug ungefähr 2,5 basierend auf dem Plasma (R, R) -formoterol Konzentrationen in allen drei Behandlungen. Im stationären Zustand geometrische Mittel von systemische Exposition (AUC0-12h) gegenüber (R, R) -Formoterol nach 15 µg Arformoterol-Inhalationslösung und 12 µg Formoterol-Fumarat-Inhalation Pulver waren 39,33 pg • h / ml bzw. 33,93 pg • h / ml (Verhältnis 1,16; 90% CI) 1,00, 1,35), während die geometrischen Mittelwerte des Cmax 4,30 pg / ml und 4,75 betrugen pg / ml (Verhältnis 0,91; 90% CI 0,76, 1,09).

In einer Studie bei Asthmapatienten Behandlung mit Arformoterol 50 µg mit Vor- und Nachbehandlung mit Aktivkohle führte zu einer geometrischen mittleren Abnahme der (R, R) -Formoterol-AUC0-6h um 27% und C um 23% im Vergleich zur Behandlung mit Arformoterol 50 µg allein. Dies deutet darauf hin dass ein erheblicher Teil der systemischen Arzneimittelexposition auf Lungen zurückzuführen ist Absorption.

Verteilung

Die Bindung von Arformoterol an menschliche Plasmaproteine in vitro betrug 52-65% bei Konzentrationen von 0,25, 0,5 und 1,0 ng / ml radioaktiv markierter Konzentrationen Arformoterol. Die zur Beurteilung des Plasmas verwendeten Arformoterolkonzentrationen Die Proteinbindung war höher als die im Plasma nach Inhalation erreichten von mehreren Dosen von 50 µg Arformoterol.

Stoffwechsel

In vitro Profiling-Studien an Hepatozyten und Leber Mikrosomen haben gezeigt, dass Arformoterol hauptsächlich direkt metabolisiert wird Konjugation (Glucuronidierung) und sekundär durch O-Demethylierung. Mindestens fünf Humanuridindiphosphoglucuronosyltransferase (UGT) -Isozyme katalysieren Arformoterolglucuronidierung in vitro Zwei Cytochrom P450-Isozyme (CYP2D6 und. sekundär CYP2C19) katalysieren die O-Demethylierung von Arformoterol.

Arformoterol wurde danach fast vollständig metabolisiert orale Verabreichung von 35 µg radioaktiv markiertem Arformoterol bei acht gesunden Personen Themen. Die direkte Konjugation von Arformoterol mit Glucuronsäure war der Hauptbestandteil Stoffwechselweg. Der größte Teil des arzneimittelbezogenen Materials in Plasma und Urin war in die Form von Glucuronid- oder Sulfatkonjugaten von Arformoterol. O-Desmethylierung und Konjugate des Odesmethyl-Metaboliten waren relativ geringfügige Metaboliten machen weniger als 17% der in Urin und Kot zurückgewonnenen Dosis aus.

Beseitigung

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertes Arformoterol für acht gesunde männliche Probanden, 63% der Gesamtzahl Die radioaktive Dosis wurde innerhalb von 48 Stunden im Urin und 11% im Kot zurückgewonnen. EIN Insgesamt wurden 89% der gesamten radioaktiven Dosis innerhalb von 14 Tagen zurückgewonnen 67% im Urin und 22% im Kot. Ungefähr 1% der Dosis wurde als zurückgewonnen unverändertes Arformoterol im Urin über 14 Tage. Die renale Clearance betrug 8,9 l / h für unverändertes Arformoterol bei diesen Probanden.

Bei COPD-Patienten, denen zweimal 15 µg inhaliertes Arformoterol verabreicht wurden 14 Tage lang betrug die mittlere terminale Halbwertszeit von Arformoterol 26 Stunden.