Relvare

Erhaltungsbehandlung Chronisch Obstruktiver Lungenerkrankungen

Relvare 100/25 ist eine Kombination aus inhalativem Kortikosteroid/lang wirkendem beta2-adrenergen Agonisten (ICS/LABA), die zur langfristigen, einmal täglichen Erhaltungstherapie von luftstromobstruktionen bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), einschließlich chronischer bronchitis und/oder Emphysem, indiziert ist. Relvare 100/25 ist auch indiziert, um Exazerbationen der COPD bei Patienten mit Exazerbationen in der Vorgeschichte zu reduzieren. Relvare 100/25 einmal täglich ist die einzige Stärke, die für die Behandlung von COPD angezeigt ist.

Wichtige Nutzungsbeschränkung

Relvare ist NICHT zur Linderung von akutem Bronchospasmus indiziert.

Behandlung von Asthma

Relvare ist eine Kombination von ICS / LABA zur einmaligen Behandlung von asthma bei Patienten ab 18 Jahren.

LABA wie vilanterol, einer der Wirkstoffe in Relvare, erhöhen das Risiko eines asthmabedingten Todes. Verfügbare Daten aus kontrollierten klinischen Studien legen nahe, dass LABA das Risiko eines asthmabedingten Krankenhausaufenthalts bei pädiatrischen und Jugendlichen Patienten erhöht. Daher sollten ärzte bei der Behandlung von Patienten mit asthma Relvare nur Patienten verschreiben, die mit einem langfristigen asthmakontrollmedikament wie einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend kontrolliert werden oder deren Schweregrad die Einleitung der Behandlung sowohl mit einem inhalativen Kortikosteroid als auch mit einem LABA eindeutig rechtfertigt. Sobald die asthmakontrolle erreicht und aufrechterhalten ist, beurteilen Sie den Patienten in regelmäßigen Abständen und treten Sie die Therapie zurück (e.g., beenden Sie Relvare wenn möglich ohne Verlust der asthmakontrolle Und halten Sie den Patienten mit einem langfristigen asthmakontrollmedikament wie einem inhalativen Kortikosteroid auf. Verwenden Sie Relvare nicht bei Patienten, deren asthma bei inhalativen Kortikosteroiden mit niedriger oder mittlerer Dosis ausreichend kontrolliert wird.

Wichtige Nutzungsbeschränkung

Relvare ist NICHT zur Linderung von akutem Bronchospasmus indiziert.

Relvare sollte als 1 inhalation einmal täglich nur oral inhaliert verabreicht werden.

Relvare sollte jeden Tag zur gleichen Zeit verwendet werden. Verwenden Sie Relvare nicht mehr als 1 mal alle 24 Stunden.

Nach dem einatmen sollte der patient seinen Mund ohne schlucken mit Wasser ausspülen, um das Risiko einer oropharyngealen candidiasis zu verringern.

Eine häufigere Verabreichung oder eine größere Anzahl von Inhalationen (mehr als 1 inhalation täglich) der vorgeschriebenen Stärke von BREO ELLIPTA wird nicht empfohlen, da bei einigen Patienten bei höheren Dosen eher Nebenwirkungen auftreten. Patienten, die Relvare anwenden, sollten aus irgendeinem Grund kein zusätzliches LABA verwenden.

Chronisch-Obstruktive Lungenerkrankung

Relvare 100/25 sollte einmal täglich als 1 inhalation verabreicht werden. Die empfohlene höchstdosis beträgt 1 inhalation von BREO ELLIPTA 100/25 einmal täglich, die einzige Stärke, die für die Behandlung von COPD angezeigt ist.

Wenn in der Zeit zwischen den Dosen Kurzatmigkeit Auftritt, sollte ein inhalierter, kurz wirkender beta2-agonist (Rettungsmittel, Z. B. albuterol) zur sofortigen Linderung eingenommen werden.

Asthma

Wenn Asthmasymptome in der Zeit zwischen den Dosen auftreten, sollte ein inhalierter, kurz wirkender beta2-agonist (Rettungsmittel, Z. B. albuterol) zur sofortigen Linderung eingenommen werden.

Die empfohlene Anfangsdosis ist Relvare 100/25 oder Relvare 200/25, verabreicht als 1 inhalation einmal täglich. Die empfohlene höchstdosis beträgt 1 inhalation von Relvare 200/25 einmal täglich.

Die Anfangsdosis basiert auf der schwere des Asthmas der Patienten. Bei Patienten, die zuvor mit einer niedrig-bis mitteldosierten kortikosteroidhaltigen Behandlung behandelt wurden, sollte Relvare 100/25 in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die zuvor mit einer Mittel-bis hochdosierten kortikosteroidhaltigen Behandlung behandelt wurden, sollte Relvare 200/25 in Betracht gezogen werden.

Die Mediane Zeit bis zum Beginn, definiert als ein Anstieg des mittleren erzwungenen exspiratorischen Volumens um 100 mL gegenüber dem Ausgangswert in 1 Sekunde (FEV₁), Betrug ungefähr 15 Minuten nach Beginn der Behandlung. Einzelne Patienten erleben eine variable Zeit bis zum Beginn und Grad der symptomlinderung.

Bei Patienten, die nicht ausreichend auf BREO ELLIPTA 100/25 ansprechen, kann eine Erhöhung der Dosis auf Relvare 200/25 zu einer zusätzlichen Verbesserung der asthmakontrolle führen.

Wenn ein zuvor wirksames Dosierungsschema von Relvare keine ausreichende Verbesserung der asthmakontrolle bietet, sollte das therapeutische Regime neu bewertet und zusätzliche therapeutische Optionen (Z. B. ersetzen der aktuellen Stärke von Relvare durch eine höhere Stärke, hinzufügen zusätzlicher inhalativer Kortikosteroide, initiieren oraler Kortikosteroide) in Betracht gezogen werden.

die Anwendung von Relvare ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Primäre Behandlung von status asthmaticus oder anderen akuten Episoden von COPD oder asthma, bei denen intensive Maßnahmen erforderlich sind.
• Schwere überempfindlichkeit gegen Milchproteine oder nachgewiesene überempfindlichkeit gegen fluticasonfuroat, vilanterol oder einen der sonstigen Bestandteile.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Schwere Asthmabedingte Ereignisse – Krankenhausaufenthalte, Intubationen, Tod

Die Anwendung von LABA als Monotherapie (ohne ICS) bei asthma ist mit einem erhöhten Risiko für asthmabedingten Tod verbunden. Verfügbare Daten aus kontrollierten klinischen Studien legen auch nahe, dass die Verwendung von LABA als Monotherapie das Risiko eines asthmabedingten Krankenhausaufenthalts bei pädiatrischen und Jugendlichen Patienten erhöht. Diese Ergebnisse gelten als klasseneffekt der LABA-Monotherapie. Wenn LABA in Kombination mit ICS mit fester Dosis angewendet WIRD, zeigen Daten aus großen klinischen Studien keinen signifikanten Anstieg des Risikos schwerwiegender asthmabedingter Ereignisse (Krankenhausaufenthalte, Intubationen, Tod) im Vergleich zu ICS allein (siehe Schwerwiegende Asthmabedingte Ereignisse mit Inhalativem Kortikosteroid / langwirksamen Beta2-adrenergen Agonisten).

Schwere Asthmabedingte Ereignisse Mit Inhalativem Kortikosteroid / Langwirksamen Beta2-adrenergen Agonisten

Vier (4) große, 26-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Sicherheitsstudien wurden durchgeführt, um das Risiko schwerwiegender asthmabedingter Ereignisse zu bewerten, wenn LABA in Kombination mit ICS in fester Dosis angewendet wurde, verglichen mit ICS allein bei Patienten mit asthma. Drei (3) Studien umfassten Erwachsene und Jugendliche Probanden ab 12 Jahren: 1 Studie verglich budesonid/formoterol mit budesonid, 1 Studie verglich fluticasonpropionat/salmeterol-inhalationspulver mit fluticasonpropionat-inhalationspulver und 1 Studie verglich mometasonfuroat / formoterol mit mometasonfuroat. Die vierte Studie umfasste Pädiatrische Probanden im Alter von 4 bis 11 Jahren und verglich fluticasonpropionat / salmeterol-inhalationspulver mit fluticasonpropionat-inhalationspulver. Der primäre sicherheitsendpunkt für alle 4 Studien waren schwerwiegende asthmabedingte Ereignisse (Krankenhausaufenthalte, Intubationen, Tod). Ein Blinder adjudikationskomitee stellte fest, ob Ereignisse asthmabezogen waren.

Die 3 Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen wurden entwickelt, um eine risikomarge von auszuschließen 2.0, und die Pädiatrische Studie wurde entwickelt, um eine risikomarge von 2 auszuschließen.7. Jede einzelne Studie erfüllte Ihr vorgegebenes Ziel und zeigte eine nichtunterlegenheit von ICS / LABA gegenüber ICS allein. Eine Metaanalyse der 3 Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen zeigte keinen signifikanten Anstieg des Risikos eines schweren asthmaereignisses mit einer ICS / LABA-festdosiskombination im Vergleich zu ICS allein (Tabelle 1). Diese Studien wurden nicht entwickelt, um das Risiko für schwere asthmaereignisse mit ICS/LABA im Vergleich zu ICS auszuschließen.

Tabelle 1: Meta-Analyse Von Schweren Asthma-Bedingten Ereignissen bei Patienten mit Asthma im Alter Von 12 Jahren und Älter

Die Pädiatrische Sicherheitsstudie umfasste 6.208 Pädiatrische Probanden im Alter von 4 bis 11 Jahren, die ICS/LABA (fluticasonpropionat/salmeterol-inhalationspulver) oder ICS (fluticasonpropionat-inhalationspulver) erhielten). In dieser Studie, 27/3,107 (0.9%) Probanden randomisiert nach ICS / LABA und 21/3, 101 (0.7%) randomisierte Probanden mit ICS erlebten ein schweres asthmabedingtes Ereignis. Es gab keine asthmabedingten Todesfälle oder Intubationen. ICS / LABA zeigten kein signifikant erhöhtes Risiko für ein schwerwiegendes asthmaereignis im Vergleich zu ICS auf der Grundlage der vordefinierten risikospanne (2.7), mit einem geschätzten gefahrenverhältnis von Zeit zu erstem Ereignis von 1.29 (95%): 0.73, 2.27).

Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)

Eine 28-wöchige, placebokontrollierte US-Studie, in der die Sicherheit von salmeterol mit placebo verglichen wurde, das jeweils der üblichen Asthmatherapie zugesetzt wurde,zeigte einen Anstieg der asthmabedingten Todesfälle bei Patienten,die salmeterol erhielten (13/13, 176 bei Patienten, die mit salmeterol behandelt wurden, gegenüber 3/13, 179 bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden; relatives Risiko: 4.37 [95% CI: 1.25, 15.34]). Die Verwendung von hintergrund-ICS war in SMART nicht erforderlich. Das erhöhte Risiko eines asthmabedingten Todes gilt als klasseneffekt der LABA-Monotherapie.

Verschlechterung der Krankheit und Akute Episoden

Relvare sollte bei Patienten nicht während sich schnell verschlechternder oder potenziell lebensbedrohlicher COPD-oder asthmaepisoden eingeleitet werden. Relvare wurde nicht bei Patienten mit akut verschlechternder COPD oder asthma untersucht. Die Initiierung von Relvare in dieser Einstellung ist nicht angemessen.

COPD kann sich über einen Zeitraum von Stunden oder chronisch über mehrere Tage oder länger akut verschlechtern. Wenn Relvare 100/25 die Symptome der Bronchokonstriktion nicht mehr kontrolliert; der inhalierte, kurz wirkende beta2-agonist des Patienten wird weniger wirksam; oder der patient benötigt einen kurzwirksameren beta2-Agonisten als gewöhnlich, dies können Marker für eine Verschlechterung der Krankheit sein. In dieser Einstellung sollte sofort eine Neubewertung des Patienten und des COPD-behandlungsschemas durchgeführt werden. Bei COPD ist eine Erhöhung der Tagesdosis von BREO ELLIPTA 100/25 in dieser situation nicht angemessen.

Die zunehmende Verwendung von inhalativen, kurzwirksamen beta2-Agonisten ist ein marker für sich verschlechterndes asthma. In dieser situation erfordert der patient eine sofortige Neubewertung mit einer Neubewertung des behandlungsschemas, wobei insbesondere die mögliche Notwendigkeit berücksichtigt wird, die derzeitige Stärke von Relvare durch eine höhere Stärke zu ersetzen, zusätzliche ICS hinzuzufügen oder systemische Kortikosteroide zu initiieren. Patienten sollten nicht mehr als 1 inhalation einmal täglich von Relvare verwenden.

Relvare sollte nicht zur Linderung akuter Symptome angewendet werden, D. H. als rettungstherapie zur Behandlung akuter Bronchospasmus-Episoden. Relvare wurde nicht zur Linderung akuter Symptome untersucht, und zu diesem Zweck sollten keine zusätzlichen Dosen verwendet werden. Akute Symptome sollten mit einem inhalierten, kurz wirkenden beta2-Agonisten behandelt werden.

Zu Beginn der Behandlung mit Relvare sollten Patienten, die regelmäßig orale oder inhalierte, kurzwirksame beta2-Agonisten (Z. B. 4-mal täglich) eingenommen haben, angewiesen werden, die regelmäßige Anwendung dieser Arzneimittel abzubrechen und Sie nur zur symptomatischen Linderung akuter respiratorischer Symptome zu verwenden. Bei der Verschreibung von Relvare sollte der Arzt auch einen inhalativen, kurzwirksamen beta2-Agonisten verschreiben und den Patienten anweisen, wie Er angewendet werden soll.

Übermäßiger Gebrauch von Relvare Und Verwendung Mit Anderen langwirksamen Beta2-Agonisten

Relvare sollte nicht häufiger als empfohlen, in höheren Dosen als empfohlen oder in Verbindung mit anderen LABA-haltigen Arzneimitteln angewendet werden, da dies zu einer überdosierung führen kann. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Wirkungen und Todesfälle wurden in Verbindung mit übermäßigem Gebrauch von inhalativen Sympathomimetika berichtet. Patienten, die Relvare anwenden, sollten aus irgendeinem Grund kein anderes Arzneimittel anwenden, das ein LABA enthält (Z. B. salmeterol, formoterolfumarat, arformoteroltartrat, indacaterol).

Lokale Wirkungen Inhalativer Kortikosteroide

In klinischen Studien ist die Entwicklung von lokalisierten Infektionen des Mundes und des Rachens mit Candida albicans bei Patienten aufgetreten, die mit Relvare behandelt wurden. Wenn sich eine solche Infektion entwickelt, sollte Sie mit einer geeigneten lokalen oder systemischen (D. H. oralen) antimykotischen Therapie behandelt werden, während die Behandlung mit Relvare fortgesetzt wird, aber manchmal muss die Therapie mit Relvare unterbrochen werden. Raten Sie dem Patienten, den Mund nach dem einatmen mit Wasser zu Spülen, ohne zu schlucken, um das Risiko einer oropharyngealen candidiasis zu verringern.

Lungenentzündung

In klinischen Studien wurde bei Patienten mit COPD, die Relvare 100/25 erhielten, eine Zunahme der Pneumonie-Inzidenz beobachtet. Es gab auch eine erhöhte Inzidenz von Pneumonien, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten. In einigen Fällen waren diese Lungenentzündungen tödlich. Ärzte sollten auf die mögliche Entwicklung einer Lungenentzündung bei Patienten mit COPD achten, da sich die klinischen Merkmale solcher Infektionen mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

In replizierten 12-monatigen Studien an 3,255 Probanden mit mittelschwerer bis schwerer COPD, bei denen im Vorjahr eine COPD-Exazerbation aufgetreten war, wurde bei Probanden, die fluticasonfuroat/vilanterol erhielten, eine höhere Inzidenz von Lungenentzündung berichtet 50 mcg/25 mcg: 6% (48 von 820 Probanden); BREO ELLIPTA 100/25: 6% (51 von 806 Probanden); oder Relvare 200/25: 7% (55 von 811 Probanden) als bei Probanden, die vilanterol erhielten 25 mcg: 3% (27 von 818 Themen). Es gab keine tödliche Lungenentzündung bei Probanden, die vilanterol oder fluticasonfuroat/vilanterol 50 mcg/25 mcg erhielten. Bei 1 Probanden, die Relvare 100/25 erhielten, und bei 7 Probanden, die Relvare 200/25 erhielten, kam es zu einer tödlichen Lungenentzündung (<1% für jede Behandlungsgruppe).

In einer mortalitätsstudie mit einer mittleren Behandlungsdauer von 1, 5 Jahren bei 16,568 Probanden mit mäßiger COPD und Herz-Kreislauf-Erkrankungen Betrug die jährliche Inzidenzrate einer Lungenentzündung 3, 4 pro 100 patientenjahre für BREO ELLIPTA 100/25, 3, 2 für placebo, 3, 3 für fluticasonfuroat 100 mcg und 2, 3 für vilanterol 25 mcg. Adjudicated, on-treatment Todesfälle aufgrund einer Lungenentzündung traten bei 13 Probanden auf, die Relvare 100/25 erhielten, 9 Probanden, die placebo erhielten, 10 Probanden, die fluticasonfuroat 100 mcg erhielten, und 6 Probanden, die vilanterol 25 mcg erhielten (< 0,2 pro 100 patientenjahre für jede Behandlungsgruppe).

Immunsuppression

Personen, die Medikamente einnehmen, die das Immunsystem unterdrücken, sind anfälliger für Infektionen als gesunde Personen. Windpocken und Masern können beispielsweise bei anfälligen Kindern oder Erwachsenen, die Kortikosteroide verwenden, schwerwiegender oder sogar tödlich verlaufen. Bei solchen Kindern oder Erwachsenen, die diese Krankheiten nicht hatten oder ordnungsgemäß immunisiert wurden, sollte besonders darauf geachtet werden, eine Exposition zu vermeiden. Wie die Dosis, der Weg und die Dauer der Verabreichung von Kortikosteroiden das Risiko einer disseminierten Infektion beeinflussen, ist nicht bekannt. Der Beitrag der Grunderkrankung und / oder einer früheren kortikosteroidbehandlung zum Risiko ist ebenfalls nicht bekannt. Wenn ein patient Windpocken ausgesetzt ist, kann eine Prophylaxe mit varicella zoster immunglobulin (VZIG) angezeigt sein. Wenn ein patient Masern ausgesetzt ist, kann eine Prophylaxe mit gepooltem intramuskulärem immunglobulin (IG) angezeigt sein. (Vollständige VZIG-und IG-verschreibungsinformationen finden Sie in den jeweiligen Packungsbeilagen.) Wenn sich Windpocken entwickeln, kann eine Behandlung mit antiviralen Mitteln in Betracht gezogen werden.

ICS sollte, wenn überhaupt, bei Patienten mit aktiven oder ruhenden Tuberkulose-Infektionen der Atemwege mit Vorsicht angewendet werden.systemische Pilz -, bakterielle, virale oder parasitäre Infektionen; oder augenherpes simplex.

Übertragung von Patienten aus der Systemischen Kortikosteroidtherapie

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die von systemisch aktiven Kortikosteroiden auf ICS überführt wurden, da bei Patienten mit asthma während und nach der übertragung von systemischen Kortikosteroiden auf weniger systemisch verfügbare ICS Todesfälle aufgrund von Nebenniereninsuffizienz aufgetreten sind. Nach dem Entzug von systemischen Kortikosteroiden sind einige Monate für die Wiederherstellung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Funktion (HPA) erforderlich.

Patienten, die zuvor 20 mg oder mehr Prednison (oder ein äquivalent) eingenommen haben, sind möglicherweise am anfälligsten, insbesondere wenn Ihre systemischen Kortikosteroide fast vollständig abgesetzt wurden. Während dieser Zeit der HPA-Unterdrückung können Patienten Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz aufweisen, wenn Sie einem trauma, einer Operation oder einer Infektion (insbesondere gastroenteritis) oder anderen Zuständen ausgesetzt sind, die mit einem schweren Elektrolytverlust verbunden sind. Obwohl Relvare während dieser Episoden COPD-oder Asthmasymptome kontrollieren kann, liefert Es in empfohlenen Dosen systemisch weniger als normale physiologische Mengen an Glukokortikoid und liefert NICHT die mineralocorticoidaktivität, die für die Bewältigung dieser Notfälle erforderlich ist.

In Zeiten von stress, einer schweren COPD-Exazerbation oder einem schweren Asthmaanfall sollten Patienten, die systemische Kortikosteroide abgesetzt haben, angewiesen werden, die oralen Kortikosteroide (in großen Dosen) sofort wieder aufzunehmen und Ihre ärzte für weitere Anweisungen zu Kontaktieren. Diese Patienten sollten außerdem angewiesen werden, eine warnkarte bei sich zu tragen, aus der hervorgeht, dass Sie während stressphasen, einer schweren COPD-Exazerbation oder eines schweren asthmaanfalls möglicherweise zusätzliche systemische Kortikosteroide benötigen.

Patienten, die orale Kortikosteroide benötigen, sollten nach der übertragung auf Relvare langsam von der systemischen Anwendung von Kortikosteroiden entwöhnt werden. Die prednisonreduktion kann erreicht werden, indem die tägliche prednisondosis während der Therapie mit Relvare wöchentlich um 2, 5 mg reduziert wird. Lungenfunktion (FEV₁ oder peak exspiratory flow), beta-agonist-Anwendung und COPD-oder Asthmasymptome sollten während des Entzugs oraler Kortikosteroide sorgfältig überwacht werden. Darüber hinaus sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz wie Müdigkeit, Müdigkeit, Schwäche, übelkeit und Erbrechen sowie Hypotonie beobachtet werden.

Die übertragung von Patienten von der systemischen kortikosteroidtherapie auf Relvare kann allergische Zustände entlarven, die zuvor durch die systemische kortikosteroidtherapie unterdrückt wurden (Z. B. rhinitis, Konjunktivitis, Ekzem, arthritis, eosinophile Zustände).

Während des Entzugs von oralen Kortikosteroiden können bei einigen Patienten trotz Aufrechterhaltung oder sogar Verbesserung der Atemfunktion Symptome eines systemisch aktiven kortikosteroidentzugs (Z. B. Gelenk-und/oder Muskelschmerzen, Müdigkeit, depression) auftreten.

Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung

Inhaliertes fluticasonfuroat wird in den Kreislauf aufgenommen und kann systemisch aktiv sein. Auswirkungen von fluticasonfuroat auf die HPA-Achse werden bei den therapeutischen Dosen von Relvare nicht beobachtet. Eine überschreitung der empfohlenen Dosierung oder eine koadministration mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) - inhibitor kann jedoch ZU einer hPa-Dysfunktion führen.

Aufgrund der Möglichkeit einer signifikanten systemischen Resorption von ICS bei empfindlichen Patienten sollten mit Relvare behandelte Patienten sorgfältig auf Hinweise auf systemische kortikosteroidwirkungen untersucht werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Beobachtung von Patienten postoperativ oder in stressphasen auf Anzeichen einer unzureichenden nebennierenreaktion.

Es ist möglich, dass systemische kortikosteroideffekte wie hyperkortizismus und nebennierenunterdrückung (einschließlich nebennierenkrise) bei einer kleinen Anzahl von Patienten auftreten können, die empfindlich auf diese Effekte reagieren. Wenn solche Wirkungen auftreten, sollte Relvare langsam reduziert werden, im Einklang mit den anerkannten Verfahren zur Verringerung systemischer Kortikosteroide, und andere Behandlungen zur Behandlung von COPD-oder asthmasymptomen sollten in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen Mit Starken Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren

Vorsicht ist geboten, wenn man die Gleichbehandlung von Relvare mit langzeitketoconazol und anderen bekannten starken CYP3A4-Inhibitoren (Z. B. ritonavir, clarithromycin, conivaptan, indinavir, Itraconazol, lopinavir, Nefazodon, nelfinavir, saquinavir, telithromycin, trolandomycin, Voriconazol) in Betracht zieht, da erhöhte systemische Kortikosteroide und erhöhte kardiovaskuläre Nebenwirkungen auftreten können.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei anderen inhalativen Arzneimitteln kann Relvare paradoxe Bronchospasmen hervorrufen, die lebensbedrohlich sein können. Wenn nach der Dosierung mit Relvare ein paradoxer Bronchospasmus Auftritt, sollte er sofort mit einem inhalierten, kurz wirkenden Bronchodilatator behandelt werden.Relvare sollte sofort abgesetzt werden; und eine alternative Therapie sollte eingeleitet werden.

überempfindlichkeitsreaktionen, Einschließlich Anaphylaxie

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria können nach der Verabreichung von Relvare auftreten. Beenden Sie Relvare, wenn solche Reaktionen auftreten. Es gab Berichte über anaphylaktische Reaktionen bei Patienten mit schwerer milchproteinallergie nach inhalation anderer laktosehaltiger pulvermedikamente; daher sollten Patienten mit schwerer milchproteinallergie Relvare nicht anwenden.

Kardiovaskuläre Effekte

Vilanterol kann wie andere beta2-Agonisten bei einigen Patienten einen klinisch signifikanten kardiovaskulären Effekt hervorrufen, gemessen an Pulsfrequenz, systolischem oder diastolischem Blutdruck sowie Herzrhythmusstörungen wie supraventrikulärer Tachykardie und Extrasystolen. Wenn solche Effekte auftreten, muss Relvare möglicherweise abgesetzt werden. Darüber hinaus wurde berichtet, dass beta-Agonisten elektrokardiographische Veränderungen hervorrufen, wie Abflachung der T-Welle, Verlängerung des QTc-Intervalls und ST-segment-depression, obwohl die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt ist. Todesfälle wurden in Verbindung mit übermäßigem Gebrauch von inhalativen Sympathomimetika berichtet.

Bei gesunden Probanden wurden große Dosen von inhaliertem fluticasonfuroat/vilanterol (4-fache der empfohlenen vilanterol-Dosis, was einer 12-oder 10-Fach höheren systemischen Exposition entspricht als bei Patienten mit COPD oder asthma) mit einer klinisch signifikanten Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht, was zu ventrikulären Arrhythmien führen kann. Daher sollte Relvare wie andere sympathomimetische Amine bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck, mit Vorsicht angewendet werden.

In einer mortalitätsstudie mit einer mittleren Behandlungsdauer von 1.5 Jahre bei 16,568 Probanden mit mäßiger COPD und Herz-Kreislauf-Erkrankungen Betrug die annualisierte Inzidenzrate von adjudizierten kardiovaskulären Ereignissen (zusammengesetzt aus Myokardinfarkt, Schlaganfall, instabiler angina pectoris, vorübergehender ischämischer Attacke oder Tod vor Ort aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse) 2.5 pro 100 Patienten-Jahre für Relvare 100/25, 2.7 für placebo, 2.4 für die fluticasone furoate 100 mcg und 2.6 für vilanterol 25 mcg. Adjudicated, on-treatment Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse traten bei 82 Probanden auf, die Relvare 100/25 erhielten, 86 Probanden, die placebo erhielten, 80 Probanden, die fluticasonfuroat 100 mcg erhielten, und 90 Probanden, die vilanterol 25 mcg erhielten (die annualisierte Inzidenzrate lag im Bereich von 1.2 zu 1.3 pro 100 patientenjahre für die Behandlungsgruppen).

Verringerung Der Knochenmineraldichte

Eine Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) wurde bei langfristiger Verabreichung von ICS-haltigen Produkten beobachtet. Die klinische Bedeutung kleiner Veränderungen der BMD in Bezug auf langfristige Folgen wie Frakturen ist unbekannt. Patienten mit Hauptrisikofaktoren für einen verminderten Knochenmineralgehalt, wie verlängerte Immobilisierung, Osteoporose in der Familienanamnese, postmenopausaler status, Tabakkonsum, fortgeschrittenes Alter, schlechte Ernährung oder chronischer Gebrauch von Medikamenten, die die Knochenmasse reduzieren können (e.g. Antikonvulsiva, orale Kortikosteroide) sollten überwacht und mit festgelegten Pflegestandards behandelt werden. Da Patienten mit COPD Häufig mehrere Risikofaktoren für eine reduzierte BMD aufweisen, wird eine Beurteilung der BMD vor Beginn der Relvare und periodisch danach empfohlen. Wenn eine signifikante Verringerung der BMD beobachtet wird und BREO ELLIPTA für die COPD-Therapie dieses Patienten immer noch als medizinisch wichtig angesehen wird, sollte die Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose dringend in Betracht gezogen werden.

In replizierten 12-monatigen Studien an 3,255 Probanden mit mittelschwerer bis schwerer COPD wurden Knochenbrüche von 2% der Probanden berichtet, die die fluticasonfuroat/vilanterol-Kombination erhielten (50 mcg/25 mcg: 2% [14 von 820 Probanden]; 100 mcg / 25 mcg: 2% [19 von 806 Probanden]; oder 200 mcg / 25 mcg: 2% [14 von 811 Probanden]) im Vergleich zu <1% der Probanden, die vilanterol 25 mcg allein erhalten (8 von 818 Probanden).

Ähnliche Ergebnisse wurden in einer mortalitätsstudie mit einer mittleren Behandlungsdauer von 1, 5 Jahren bei 16,568 Probanden mit mäßiger COPD und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beobachtet.

Glaukom und Katarakt

Glaukom, erhöhter Augeninnendruck und Katarakte wurden bei Patienten mit COPD oder asthma nach der Langzeitanwendung von ICS berichtet. Daher ist eine genaue überwachung bei Patienten mit Sehstörungen oder mit erhöhtem Augeninnendruck, Glaukom und/oder Katarakt in der Anamnese gerechtfertigt.

Koexistierende Bedingungen

Relvare sollte wie alle Arzneimittel, die sympathomimetische Amine enthalten, bei Patienten mit krampfstörungen oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich auf sympathomimetische Amine reagieren, mit Vorsicht angewendet werden. Es wurde berichtet, dass Dosen des verwandten beta2-adrenozeptor-Agonisten albuterol bei intravenöser Verabreichung den bereits bestehenden diabetes mellitus und die Ketoazidose verschlimmern.

Hypokaliämie Und Hyperglykämie

Beta-adrenerge agonistenmedikamente können bei einigen Patienten zu einer signifikanten Hypokaliämie führen, möglicherweise durch intrazelluläres rangieren, was zu nachteiligen kardiovaskulären Wirkungen führen kann. Die Abnahme des serumkaliums ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Beta-Agonisten-Medikamente können bei einigen Patienten eine vorübergehende Hyperglykämie hervorrufen. In klinischen Studien zur Bewertung von Relvare bei Patienten mit COPD oder asthma gab es keine Hinweise auf eine behandlungswirkung auf serumglukose oder Kalium.

Wirkung auf das Wachstum

Oral inhalierte Kortikosteroide können bei Verabreichung an Kinder und Jugendliche zu einer Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit führen.

Patientenberatung Informationen

Empfehlen Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATIONEN und Gebrauchsanweisung ).

Schwere Asthmabedingte Ereignisse

Informieren Sie Patienten mit asthma, dass LABA, wenn ES allein angewendet wird, das Risiko eines asthmabedingten Krankenhausaufenthalts oder asthmabedingten Todes erhöht. Die verfügbaren Daten zeigen, dass das Risiko dieser Ereignisse nicht signifikant steigt, wenn ICS und LABA zusammen verwendet werden, Z. B. mit BREO ELLIPTA.

Nicht Für Akute Symptome

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Relvare nicht zur Linderung akuter Symptome von COPD oder asthma gedacht ist und zusätzliche Dosen zu diesem Zweck nicht angewendet werden sollten. Empfehlen Sie Patienten, akute Symptome mit einem inhalierten, kurzwirksamen beta2-Agonisten wie albuterol zu behandeln. Stellen Sie Patienten solche Medikamente zur Verfügung und weisen Sie Sie an, wie Sie verwendet werden sollen.

Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei Ihnen eine der folgenden Erkrankungen Auftritt:

• Abnehmende Wirksamkeit von inhalierten, kurzwirksamen beta2-Agonisten
• Notwendigkeit von mehr Inhalationen als üblich von inhalierten, kurzwirksamen beta2-Agonisten
• Signifikante Abnahme der Lungenfunktion, wie vom Arzt beschrieben

Sagen Sie den Patienten, dass Sie die Therapie mit BREO ELLIPTA nicht ohne ärztliche Anleitung Abbrechen sollten, da die Symptome nach absetzen erneut auftreten können.

Verwenden Sie keine Zusätzlichen langwirksamen Beta2-Agonisten

Weisen Sie Patienten an, keine anderen LABA für COPD und asthma zu verwenden.

Lokale Effekte

Informieren Sie Patienten darüber, dass bei einigen Patienten lokalisierte Infektionen mit Candida albicans im Mund und Rachen aufgetreten sind. Wenn sich eine oropharyngeale candidiasis entwickelt, behandeln Sie Sie mit einer geeigneten lokalen oder systemischen (D. H. oralen) antimykotischen Therapie, während Sie die Therapie mit Relvare fortsetzen, aber manchmal muss die Therapie mit Relvare unter strenger ärztlicher Aufsicht vorübergehend unterbrochen werden. Raten Sie den Patienten, den Mund nach dem einatmen mit Wasser zu Spülen, ohne zu schlucken, um das soorrisiko zu verringern.

Lungenentzündung

Patienten mit COPD haben ein höheres Risiko für Lungenentzündung; weisen Sie Sie an, sich an Ihre Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn Sie Symptome einer Lungenentzündung entwickeln.

Immunsuppression

Warnen Sie Patienten mit immunsuppressiven Dosen von Kortikosteroiden, um eine Exposition gegenüber Windpocken oder Masern zu vermeiden, und konsultieren Sie bei Exposition unverzüglich Ihren Arzt. Informieren Sie Patienten über eine mögliche Verschlechterung bestehender Tuberkulose; Pilz -, bakterielle, virale oder parasitäre Infektionen; oder augenherpes simplex.

Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung

Informieren Sie Patienten, dass Relvare systemische kortikosteroideffekte von hyperkortizismus und nebennierenunterdrückung verursachen kann. Informieren Sie die Patienten darüber, dass während und nach der übertragung von systemischen Kortikosteroiden Todesfälle aufgrund von Nebenniereninsuffizienz aufgetreten sind. Patienten sollten sich langsam von systemischen Kortikosteroiden verjüngen, wenn Sie auf Relvare umsteigen.

Verringerung Der Knochenmineraldichte

Weisen Sie Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine verminderte BMD darauf hin, dass die Verwendung von Kortikosteroiden ein zusätzliches Risiko darstellen kann.

Augeneffekte

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die langfristige Anwendung von ICS das Risiko einiger Augenprobleme (Katarakt oder Glaukom) erhöhen kann; erwägen Sie regelmäßige Augenuntersuchungen.

Risiken Im Zusammenhang mit der Beta-Agonisten-Therapie

Informieren Sie Patienten über Nebenwirkungen, die mit beta2-Agonisten verbunden sind, wie Herzklopfen, Brustschmerzen, schnelle Herzfrequenz, zittern oder Nervosität.

überempfindlichkeitsreaktionen, Einschließlich Anaphylaxie

Informieren Sie Patienten, dass überempfindlichkeitsreaktionen (Z. B. Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria) nach der Verabreichung von Relvare auftreten können. Weisen Sie die Patienten an, Relvare abzubrechen, wenn solche Reaktionen auftreten. Es gab Berichte über anaphylaktische Reaktionen bei Patienten mit schwerer milchproteinallergie nach inhalation anderer laktosehaltiger pulvermedikamente; daher sollten Patienten mit schwerer milchproteinallergie Relvare nicht anwenden.

Marken sind Eigentum der GSK-Unternehmensgruppe oder lizenziert.

Relvare wurde in Zusammenarbeit mit entwickelt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Relvare

Mit Relvare wurden keine Studien zur Karzinogenität, mutagenität oder Beeinträchtigung der Fertilität durchgeführt; es liegen jedoch Studien zu den einzelnen Komponenten fluticasonfuroat und vilanterol vor, wie nachstehend beschrieben.

Fluticasonfuroat

Fluticasonfuroat führte in 2-jährigen inhalationsstudien an Ratten und Mäusen in inhalationsdosen von bis zu 9 bzw. 19 µg/kg/Tag zu keinem behandlungsbedingten Anstieg der tumorinzidenz (etwa das 0,5-fache des MRHDIDS bei Erwachsenen auf mcg/m² - basis).

Fluticasonfuroat induzierte keine Genmutation in Bakterien oder chromosomenschäden in einem säugetierzellmutationstest in mauslymphom-L5178Y-Zellen in vitro. Es gab auch keine Hinweise auf genotoxizität im in-vivo-mikronukleustest bei Ratten.

Es wurden keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei inhalativen fluticasonfuroatdosen von bis zu 29 bzw. 91 µg/kg/Tag beobachtet (etwa das 3-bzw.

Vilanterol

In einer 2-jährigen karzinogenitätsstudie an Mäusen verursachte vilanterol einen statistisch signifikanten Anstieg der tubulostromalen Adenome der Eierstöcke bei Frauen bei einer inhalationsdosis von 29.500 mcg/kg / Tag (ungefähr das 8,750-fache des MRHDIDS bei Erwachsenen auf AUC-basis). Bei einer inhalationsdosis von 615 mcg/kg/Tag (ungefähr das 530-fache des MRHDIDS bei Erwachsenen auf AUC-basis) wurde kein Anstieg der Tumoren beobachtet.

In einer 2-jährigen karzinogenitätsstudie an Ratten verursachte vilanterol statistisch signifikante Anstiege der mesovarialen leiomyome bei Frauen und eine Verkürzung der Latenz von hypophysentumoren bei inhalationsdosen von mehr als oder gleich 84,4 mcg/kg/Tag (größer oder gleich etwa dem 45-fachen des MRHDIDS bei Erwachsenen auf AUC-basis). Bei einer inhalationsdosis von 10, 5 µg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache des MRHDIDS bei Erwachsenen auf AUC-basis) wurden keine Tumoren beobachtet.

Diese tumorbefunde bei Nagetieren ähneln denen, die zuvor für andere beta-adrenerge Agonisten berichtet wurden. Die Relevanz dieser Erkenntnisse für die menschliche Nutzung ist unbekannt.

Vilanterol wurde in den folgenden genotoxizitätsassays negativ getestet: dem in vitro Ames-assay, dem in vivo Ratten-Knochenmark-Mikronukleus-assay, dem in vivo Ratten-außerplanmäßigen DNA-Synthese-assay (UDS) und dem in vitro syrischen hamsterembryo-zelltest (SHE). Vilanterol wurde im in-vitro-Maus-Lymphom-assay zweideutig getestet.

Es wurden keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei inhalierten vilanterol-Dosen von bis zu 31.500 bzw. 37.100 mcg/kg/Tag beobachtet (etwa das 5.490-fache des MRHDIDS basierend auf AUC).

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Relvare, fluticasonfuroat oder vilanterol bei schwangeren Frauen vor. Es gibt klinische überlegungen bei der Anwendung von Relvare bei schwangeren (siehe Klinische Überlegungen). In einer tiervermehrungsstudie führten fluticasonfuroat und vilanterol, die schwangeren Ratten während der Organogenese allein oder in Kombination durch inhalation verabreicht wurden, zu keinen fetalen strukturellen Anomalien. Die höchsten fluticasonfuroat-und vilanterol-Dosen in dieser Studie waren ungefähr das 5-und 40-fache der maximal empfohlenen täglichen inhalationsdosen (MRHDID) beim Menschen von 200 bzw.. (Siehe Daten.)

Das geschätzte Risiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes Mütterliches und / Oder Embryofetales Risiko

Bei Frauen mit schlecht oder mäßig kontrolliertem asthma besteht ein erhöhtes Risiko für mehrere perinatale Ergebnisse wie Präeklampsie bei der Mutter und frühgeburtlichkeit, geringes Geburtsgewicht und geringes Gestationsalter beim Neugeborenen.

Schwangere Frauen sollten genau überwacht und die Medikamente nach Bedarf angepasst werden, um eine optimale asthmakontrolle aufrechtzuerhalten.

Arbeit und Lieferung

Es gibt keine Studien am Menschen, in denen die Auswirkungen von BREO ELLIPTA während der Wehen und der Entbindung untersucht werden. Aufgrund des Potenzials einer Störung der uteruskontraktilität durch beta-Agonisten sollte die Anwendung von Relvare während der Wehen auf Patienten beschränkt werden, bei denen der nutzen die Risiken deutlich überwiegt.

Daten

Tierdaten

Fluticasonfuroat und Vilanterol: in einer embryofetalen entwicklungsstudie erhielten schwangere Ratten fluticasonfuroat und vilanterol während der Organogenese in Dosen bis zum etwa 5-bzw. 40-fachen des MRHDIDS allein oder in Kombination (auf mcg/m² - basis bei inhalationsdosen bis zu etwa 95 mcg/kg/Tag). Es wurden keine Hinweise auf strukturelle Anomalien beobachtet.

Fluticasonfuroat

In 2 separaten embryofetalen Entwicklungsstudien erhielten schwangere Ratten und Kaninchen fluticasonfuroat während der Organogenese in Dosen bis zum etwa 4-bzw. 1-fachen des MRHDID (mcg / m & sup2; basis bei mütterlichen inhalationsdosen bis zu 91 und 8 mcg/kg / Tag). Bei beiden Arten wurden keine Hinweise auf strukturelle Anomalien bei Föten beobachtet. In einer perinatalen und postnatalen Entwicklung

Die Anwendung von LABA kann Folgendes zur Folge haben:

• Schwere asthmaereignisse – Krankenhausaufenthalte, Intubationen, Tod
• Kardiovaskuläre Effekte

Die systemische und lokale Anwendung von Kortikosteroiden kann zu folgendem führen:

• Candida albicans-Infektion
• Erhöhtes Risiko für Lungenentzündung bei COPD
• Immunsuppression
• Hyperkortizismus und nebennierenunterdrückung
• Verringerung der Knochenmineraldichte

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

klinische Studien Erfahrung bei Chronisch Obstruktiver Lungenerkrankung

Das klinische Programm für Relvare umfasste mehr als 24.000 Patienten mit COPD in zwei 6-monatigen lungenfunktionsversuchen, zwei 12-monatigen exazerbationsversuchen, einer mortalitätsstudie und 6 weiteren Studien kürzerer Dauer. Insgesamt erhielten 6.174 Probanden mit COPD mindestens 1 Dosis Relvare 100/25, und 1.087 Probanden erhielten eine höhere Stärke von fluticasonfuroat/vilanterol. Die unten beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf den bestätigenden 6-und 12-monatigen Studien. Nebenwirkungen, die in den anderen Studien beobachtet wurden, ähnelten denen, die in den bestätigungsversuchen beobachtet wurden.

6-Monatige Studien

Die Inzidenz von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit BREO ELLIPTA 100/25 in Tabelle 2 basiert auf 2 placebokontrollierten 6-monatigen klinischen Studien (Studien 1 und 2; n = 1.224 bzw.). Von den 2,254 Probanden waren 70% Männlich und 84% weiß. Sie hatten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren und eine Durchschnittliche rauchergeschichte von 44,5 Jahren, wobei 54% als derzeitige Raucher identifiziert wurden. Beim screening Betrug der mittlere postbronchodilator-Prozentsatz des vorhergesagten FEV₁ 48% (Bereich: 14% bis 87%), das mittlere postbronchodilator-FEV₁/erzwungene Vitalkapazität (FVC) - Verhältnis 47% (Bereich: 17% bis 88%) und die mittlere prozentuale Reversibilität 14% (Bereich: -41% bis 152%).%).

Probanden erhielten 1 inhalation einmal täglich die folgenden: Relvare 100/25, Relvare 200/25, fluticasone furoate/vilanterol 50 mcg/25 mcg fluticasone furoate 100 mcg, 200 mcg fluticasone furoate, vilanterol 25 mcg oder placebo.max.

12-Monatige Versuche

Langfristige Sicherheitsdaten basieren auf zwei 12-monatigen Studien (Studien 3 und 4; n = 1,633 bzw.). Die Studien 3 und 4 umfassten 3.255 Probanden, von denen 57% Männlich und 85% weiß waren. Sie hatten ein Durchschnittsalter von 64 Jahren und eine Durchschnittliche rauchergeschichte von 46,5 Jahren, wobei 44% als derzeitige Raucher identifiziert wurden. Beim screening Betrug der mittlere postbronchodilatator-Prozentsatz des vorhergesagten FEV₁ 45% (Bereich: 12% bis 91%) und der mittlere postbronchodilator-FEV₁ / FVC-Anteil 46% (Bereich: 17% bis 81%), was darauf hinweist, dass die subjektpopulation eine mittelschwere bis sehr stark beeinträchtigte Obstruktion des Luftstroms aufwies.. Die Probanden erhielten einmal täglich 1 inhalation der folgenden Substanzen: BREO ELLIPTA 100/25, Relvare 200/25, fluticasonfuroat / vilanterol 50 mcg / 25 mcg oder vilanterol 25 mcg. Zusätzlich zu den in Tabelle 2 gezeigten Reaktionen umfassten Nebenwirkungen, die bei ≥3% der Patienten auftraten , die 12 Monate lang mit BREO ELLIPTA 100/25 (n = 806) behandelt wurden, Rückenschmerzen, Lungenentzündung, bronchitis, sinusitis, Husten, oropharynxschmerzen, Arthralgie, influenza, pharyngitis und Pyrexie.

Mortalitätsstudie

Sicherheitsdaten sind aus einer mortalitätsstudie bei Patienten mit mäßiger COPD (moderate airflow limitation [≥50% und ≤70% prognostizierte FEV₁]) verfügbar, bei denen in der Vorgeschichte kardiovaskuläre Erkrankungen aufgetreten waren oder einem Risiko ausgesetzt waren und die bis zu 4 Jahre lang behandelt wurden (Mediane Behandlungsdauer von 1 Jahr)..5 Jahren). Die Studie umfasste 16.568 Probanden, von denen 4.140 Relvare 100/25 erhielten. Zusätzlich zu den Ereignissen in COPD-Studien, die in Tabelle 2 gezeigt wurden, umfassten Nebenwirkungen, die bei ≥3% der mit Relvare 100/25 behandelten Probanden auftraten und häufiger als placebo auftraten, Lungenentzündung, Rückenschmerzen, Bluthochdruck und influenza.

klinische Studien Erfahrung mit Asthma

Relvare zur Behandlung von asthma wurde in 18 doppelblinden, parallelgruppenkontrollierten Studien (11 mit placebo) von 4 bis 76 Wochen untersucht, an denen 9.969 Patienten mit asthma Teilnahmen. Relvare 100/25 wurde in 2.369 Fächern und Relvare 200/25 in 956 Fächern untersucht. Während Probanden im Alter von 12 bis 17 Jahren in diese Studien einbezogen wurden, ist Relvare nicht für die Anwendung in dieser Altersgruppe zugelassen. Die unten beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf zwei 12-wöchigen wirksamkeitsstudien, einer 24-wöchigen Wirksamkeitsstudie und zwei Langzeitstudien.

12-Wöchige Studien

Studie 1 war eine 12-wöchige Studie, in der die Wirksamkeit von Relvare 100/25 bei Erwachsenen und Jugendlichen Probanden mit asthma im Vergleich zu fluticasonfuroat 100 mcg und placebo bewertet wurde. Von den 609 Probanden waren 58% weiblich und 84% waren weiß; das Durchschnittsalter Betrug 40 Jahre. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Relvare 100/25 ist in Tabelle 3 dargestellt.max.

Studie 2 war eine 12-wöchige Studie, in der die Wirksamkeit von Relvare 100/25, Relvare 200/25 und fluticasonfuroat 100 mcg bei Erwachsenen und Jugendlichen Probanden mit asthma untersucht wurde. Diese Studie hatte kein placebo.. Von den 1.039 Probanden waren 60% weiblich und 88% waren weiß; das Durchschnittsalter Betrug 46 Jahre. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Relvare 100/25 und Relvare 200/25 ist in Tabelle 4 dargestellt.max

Studie 3 war eine 24-wöchige Studie, in der die Wirksamkeit von Relvare 200/25 einmal täglich, fluticasonfuroat 200 mcg einmal täglich und fluticasonpropionat 500 mcg zweimal täglich bei Erwachsenen und Jugendlichen Probanden mit asthma bewertet wurde. Von den 586 Probanden waren 59% weiblich und 84% waren weiß; das Durchschnittsalter Betrug 46 Jahre. Diese Studie hatte keinen placebo-arm. Zusätzlich zu den in den Tabellen 3 und 4 gezeigten Reaktionen umfassten Nebenwirkungen, die bei ≥2% der mit Relvare 200/25 behandelten Patienten auftraten, virale Atemwegsinfektionen, pharyngitis, Pyrexie und Arthralgie.

12-Monatige Testversion

Langfristige Sicherheitsdaten basieren auf einer 12-monatigen Studie, in der die Sicherheit von Relvare 100/25 einmal täglich (n = 201), Relvare 200/25 einmal täglich (n = 202) und fluticasonpropionat 500 mcg zweimal täglich (n = 100) bei Erwachsenen und Jugendlichen mit asthma bewertet wurde (Studie 4). Insgesamt waren 63% weiblich und 67% waren weiß. Das Durchschnittsalter Betrug 39 Jahre; Jugendliche (im Alter von 12 bis 17 Jahren) machten 16% der Bevölkerung aus. Zusätzlich zu den in den Tabellen 3 und 4 gezeigten Reaktionen umfassten Nebenwirkungen, die bei ≥2% der Patienten auftraten, die 12 Monate lang mit Relvare 100/25 oder Relvare 200/25 behandelt wurden, Pyrexie, Rückenschmerzen, Extrasystolen, Oberbauchschmerzen, Atemwegsinfektionen, allergische rhinitis, pharyngitis, rhinitis, Arthralgie, supraventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Extrasystolen, akute sinusitis und Lungenentzündung.

Exazerbationsversuch

In einer 24-bis 76-wöchigen Studie erhielten die Probanden Relvare 100/25 (n = 1,009) oder fluticasonfuroat 100 mcg (n = 1,010) (Studie 5). Probanden, die an dieser Studie Teilnahmen, hatten eine Vorgeschichte von 1 oder mehr asthma-Exazerbationen, die eine Behandlung mit oralen/systemischen Kortikosteroiden oder einen Besuch in der Notaufnahme oder einen stationären Krankenhausaufenthalt zur Behandlung von asthma im Jahr vor dem studieneintritt erforderten. Insgesamt waren 67% weiblich und 73% weiß; das Durchschnittsalter Betrug 42 Jahre (Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren machten 14% der Bevölkerung aus). Während Probanden im Alter von 12 bis 17 Jahren in diese Studie einbezogen wurden, ist Relvare nicht für die Anwendung in dieser Altersgruppe zugelassen. Asthmabedingte Krankenhausaufenthalte traten bei 10 mit Relvare 100/25 behandelten Probanden (1%) auf, verglichen mit 7 Probanden (0.7%) behandelt mit fluticasonfuroat 100 mcg. Bei Probanden im Alter von 12 bis 17 Jahren traten asthmabedingte Krankenhausaufenthalte bei 4 Probanden auf (2.6%), die mit Relvare 100/25 (n = 151) behandelt wurden, verglichen mit 0 Probanden, die mit fluticasonfuroat 100 mcg (n = 130) behandelt wurden). In dieser Studie wurden keine asthmabedingten Todesfälle oder asthmabedingten Intubationen beobachtet.

Postmarketing Erfahrung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien berichtet wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen während der Anwendung von Relvare nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen. Diese Ereignisse wurden entweder aufgrund Ihrer schwere, Häufigkeit der Berichterstattung oder Ihres kausalen Zusammenhangs mit Relvare oder einer Kombination dieser Faktoren für die Aufnahme ausgewählt.

Herzerkrankungen

Herzklopfen, Tachykardie.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Muskelkrämpfe.

Störungen des Nervensystems

Zittern.

Psychiatrische Erkrankungen

Nervosität.

Respiratorische, Thorakale und Mediastinale Störungen

Paradoxer Bronchospasmus.

Für BREO ELLIPTA wurden keine Daten zur überdosierung von Menschen gemeldet.

Relvare enthält sowohl fluticasonfuroat als auch vilanterol; daher gelten die mit einer überdosierung verbundenen Risiken für die nachfolgend beschriebenen Einzelkomponenten für Relvare. Die Behandlung einer überdosierung besteht aus dem absetzen von Relvare zusammen mit der Einrichtung einer geeigneten symptomatischen und/oder unterstützenden Therapie. Die vernünftige Verwendung eines kardioselektiven beta-rezeptorblockers kann in Betracht gezogen werden, wenn man bedenkt, dass ein solches Arzneimittel Bronchospasmus hervorrufen kann. Bei überdosierung wird eine herzüberwachung empfohlen.

Fluticasonfuroat

Aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit (15,2%) und des Fehlens akuter arzneimittelbedingter systemischer Befunde in klinischen Studien ist es unwahrscheinlich, dass eine überdosierung von fluticasonfuroat eine andere Behandlung als die Beobachtung erfordert. Bei längerer Anwendung in übermäßigen Dosen können systemische Wirkungen wie hyperkortizismus auftreten.

Einzel-und wiederholungsdosis-Studien mit fluticasonfuroat in Dosen von 50 bis 4.000 mcg wurden an menschlichen Probanden untersucht. Abnahmen des mittleren serumcortisols wurden bei Dosierungen von 500 mcg oder höher beobachtet, die 14 Tage lang einmal täglich verabreicht wurden.

Vilanterol

Die erwarteten Anzeichen und Symptome bei einer überdosierung von vilanterol sind übermäßige betaadrenerge stimulation und/oder auftreten oder übertreibung von Anzeichen und Symptomen einer beta-adrenergen stimulation (Z. B. Anfälle, angina pectoris, Bluthochdruck oder Hypotonie, Tachykardie mit raten bis zu 200 Schlägen/min, Arrhythmien, Nervosität, Kopfschmerzen, zittern, Muskelkrämpfe, trockener Mund, Herzklopfen, übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Unwohlsein, Schlaflosigkeit, Hyperglykämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose). Wie bei allen inhalierten Sympathomimetika können Herzstillstand und sogar Tod mit einer überdosis vilanterol einhergehen.

Kardiale Elektrophysiologie

Gesunde Probanden

Die QTC-intervallverlängerung wurde in einer doppelblinden, placebo-und positiv kontrollierten crossover-Studie mit mehreren Dosen an 85 gesunden Probanden untersucht. Die maximale mittlere (95% Obere konfidenzgrenze) Differenz in QTcF von placebo nach baseline-Korrektur war 4,9 (7,5) Millisekunden und 9,6 (12,2) Millisekunden gesehen 30 Minuten nach der Dosierung für fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg und fluticasone furoate/vilanterol 800 mcg/100 mcg, respectively.

Es wurde auch ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz beobachtet. Der maximale mittlere (95% Obere konfidenzgrenze) Unterschied in der Herzfrequenz von placebo nach baseline-Korrektur war 7,8 (9,4) Schläge/min und 17,1 (18,7) Schläge/min gesehen 10 Minuten nach der Dosierung für fluticasone furoate/vilanterol 200 mcg/25 mcg und fluticasone furoate/vilanterol 800 mcg/100 mcg, beziehungsweise.

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achseneffekte

Gesunde Probanden

Inhaliertes fluticasonfuroat in wiederholungsdosen von bis zu 400 µg war bei gesunden Probanden nicht mit statistisch signifikanten Abnahmen des Serums oder des cortisols im Urin assoziiert. Bei fluticasonfuroat-Expositionen wurde eine um ein Vielfaches höhere Abnahme der Cortisolspiegel im serum und Urin beobachtet als bei der therapeutischen Dosis.

Patienten mit Chronisch Obstruktiver Lungenerkrankung

In einer Studie mit Patienten mit COPD wirkte sich die Behandlung mit fluticasonfuroat (50, 100 oder 200 mcg)/vilanterol 25 mcg, vilanterol 25 mcg und fluticasonfuroat (100 oder 200 mcg) 6 Monate lang nicht auf die 24-Stunden-Ausscheidung von Cortisol im Urin aus. Eine separate Studie mit Patienten mit COPD zeigte keine Auswirkungen auf serumcortisol nach 28 Tagen Behandlung mit fluticasonfuroat (50, 100 oder 200 mcg)/vilanterol 25 mcg.

Patienten mit Asthma

Eine randomisierte, doppelblinde parallelgruppenstudie an 185 Probanden mit asthma zeigte keinen Unterschied zwischen der einmal täglichen Behandlung mit fluticasonfuroat / vilanterol 100 mcg / 25 mcg oder fluticasonfuroat / vilanterol 200 mcg / 25 mcg im Vergleich zu placebo im serumcortisolgewichteten Mittel (0 bis 24 Stunden), serumcortisol AUC(0-24) und 24-Stunden-harncortisol nach 6-wöchiger Behandlung, während Prednisolon 10 mg, das 7 Tage lang einmal täglich verabreicht wurde, zu signifikanten Cortisol-Unterdrückung.

Lineare Pharmakokinetik wurde für fluticasonfuroat (200 bis 800 mcg) und vilanterol (25 bis 100 mcg) beobachtet. Bei wiederholter einmal täglicher inhalationsgabe wurde nach 6 Tagen ein stetiger Zustand der fluticasonfuroat-und vilanterolplasmakonzentrationen erreicht, und die Akkumulation war bis zu 2,6-Fach für fluticasonfuroat und 2,4-Fach für vilanterol im Vergleich zur Einzeldosis.

Absorption

Fluticasonfuroat

Fluticasonfuroat-Plasmaspiegel können keine therapeutische Wirkung Vorhersagen. Spitzenplasmakonzentrationen werden innerhalb von 0,5 bis 1 Stunde erreicht. Die Absolute Bioverfügbarkeit von fluticasonfuroat bei inhalativer Verabreichung Betrug 15,2%, hauptsächlich aufgrund der Resorption des inhalierten Teils der an die Lunge abgegebenen Dosis. Die orale Bioverfügbarkeit aus dem verschluckten Teil der Dosis ist aufgrund eines ausgedehnten first-pass-Metabolismus gering (etwa 1,3%). Die systemische Exposition (AUC) bei Patienten mit COPD oder asthma war 46% bzw.

Vilanterol

Vilanterol-Plasmaspiegel können therapeutische Wirkung nicht Vorhersagen. Spitzenplasmakonzentrationen werden innerhalb von 10 Minuten nach inhalation erreicht. Die Absolute Bioverfügbarkeit von vilanterol bei inhalativer Verabreichung Betrug 27.3%, hauptsächlich aufgrund der absorption des inhalierten Teils der an die Lunge abgegebenen Dosis. Die orale Bioverfügbarkeit aus dem verschluckten Teil der vilanterol-Dosis ist gering (<2%) aufgrund eines ausgedehnten first-pass-Stoffwechsels. Die systemische Exposition (AUC) bei Patienten mit COPD war um 24% höher als bei gesunden Probanden. Die systemische Exposition (AUC) bei Patienten mit asthma war 21% niedriger als bei gesunden Probanden.

Verteilung

Fluticasonfuroat

Nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden Betrug das mittlere Verteilungsvolumen im steady state 661 L. die Bindung von fluticasonfuroat an humane Plasmaproteine war hoch (99,6%).

Vilanterol

Nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden Betrug das mittlere Verteilungsvolumen im steady state 165 L. die Bindung von vilanterol an humane Plasmaproteine Betrug 93,9%.

Stoffwechsel

Fluticasonfuroat

Fluticasonfuroat wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel über CYP3A4 zu Metaboliten mit signifikant reduzierter kortikosteroidaktivität aus dem systemischen Kreislauf freigesetzt. Es gab keine in-vivo-Evidenz für die Spaltung der furoatmoiety, die zur Bildung von Fluticason führte.

Vilanterol

Vilanterol wird hauptsächlich, hauptsächlich über CYP3A4, zu einer Reihe von Metaboliten mit signifikant reduzierter β1-und β2-agonistenaktivität metabolisiert.

Beseitigung

Fluticasonfuroat

Fluticasonfuroat und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Kot eliminiert, was etwa 101% bzw. 90% der oral bzw. intravenös verabreichten Dosen ausmacht. Die Harnausscheidung machte etwa 1% bzw. 2% der oral bzw. intravenös verabreichten Dosen aus. Nach der inhalativen Verabreichung mit wiederholter Dosis Betrug die Halbwertszeit der plasma-eliminationsphase durchschnittlich 24 Stunden.

Vilanterol

Nach oraler Verabreichung wurde vilanterol hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert, gefolgt von der Ausscheidung von Metaboliten im Urin und Kot (etwa 70% bzw. Die plasma-eliminationshalbwertszeit von vilanterol, wie aus der inhalativen Verabreichung mehrerer Dosen von vilanterol 25 mcg bestimmt, beträgt 21,3 Stunden bei Patienten mit COPD und 16,0 Stunden bei Patienten mit asthma.