Coralan

Überempfindlichkeit gegen Ivabradin oder eine der Hilfskomponenten des Arzneimittels;

Bradykardie (CSS allein unter 70 Uhr./ min (vor der Behandlung);

kardiogener Schock;

akuter Myokardinfarkt;

schwere arterielle Hypotonie (sAD weniger als 90 mm RT.Art. und Papa weniger als 50 mm Mund.);

schweres Leberversagen (mehr als 9 Punkte auf der Child Pugh-Skala);

Sinusknotenschwäche-Syndrom;

synotriale Blockade;

instabile oder akute Herzinsuffizienz;

das Vorhandensein eines künstlichen Rhythmus-Treibers, der im konstanten Stimulationsmodus arbeitet;

instabile Angina pectoris;

AV-Blockade III Grad;

gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von Isopern des Cytochromsystems P450 3A4, wie Antimykotika der Stickstoffgruppe (Ketokonazol, Itraconazol), Antibiotika der Makrolidgruppe (Claritromycin, Redytromycin zur Einnahme, Jozamicin, Telitromycin), Inhibitoren von HIV-Prote. Pharmakokinetik und Interaktion);

Laktasemangel, Laktoseintoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom;

die Anwendung des reproduktiven Alters bei Frauen, die keine verlässlichen Verhütungsmaßnahmen einhalten (siehe. "Antrag auf Schwangerschaft und Stillzeit");

Schwangerschaft;

Stillzeit;

Alter bis 18 Jahre (die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels in dieser Altersgruppe wurde nicht untersucht).

Mit Vorsicht : mäßig exprimiertes Leberversagen (weniger als 9 Punkte auf der Child-Pew-Skala), schweres Nierenversagen (Cl-Kreatinin weniger als 15 ml / min), angeborene Verlängerung des QT-Intervalls (siehe. "Wechselwirkung"); gleichzeitige Verwendung von Grapefruitsaft; kürzlich ärgerter Schlaganfall; Pigmentdegeneration der Netzhaut (Retinitis pigmentosa);; arterielle Hypotonie; XSN IV Funktionsklasse nach Klassifizierung NYHA;; gleichzeitige Anwendung mit kalisparenden Diuretika (siehe. "Interaktion").

Überempfindlichkeit gegen Ivabradin oder eine der Hilfssubstanzen des Arzneimittels;

Bradykardie (CSS allein <60 d./ min (vor der Behandlung);

kardiogener Schock;

akuter Myokardinfarkt;

schwere arterielle Hypotonie (SAD <90 mm RT. Art. und Papa <50 mm RT. Kunst.);

schweres Leberversagen (> 9 Punkte auf der Child Pugh-Skala);

Sinusknotenschwäche-Syndrom;

synotriale Blockade;

instabile oder akute Herzinsuffizienz;

das Vorhandensein eines künstlichen Rhythmus-Treibers, der im konstanten Stimulationsmodus arbeitet;

instabile Angina pectoris;

AV-Blockade III Grad;

gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von Isopern des Cytochromsystems P4503A4, wie Antimykotika der Stickstoffgruppe (Ketokonazol, Itraconazol), Antibiotika der Makrolidingruppe (Claritromycin, rotes Blutmicin zur Einnahme, Jozamicin, Telitromycin), Inhibitoren von HIV-Prosthease (. Pharmakokinetik und Interaktion);

Schwangerschaft, Stillen und Anwendung des reproduktiven Alters bei Frauen, die keine verlässlichen Verhütungsmaßnahmen einhalten (siehe. "Antrag auf Schwangerschaft und Stillzeit");

Alter bis 18 Jahre (die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung des Arzneimittels in dieser Altersgruppe wurde nicht untersucht);

Laktasemangel, Laktoseintoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom.

Mit Vorsicht : mäßig exprimiertes Leberversagen (<9 Punkte auf der Child-Pew-Skala); schweres Nierenversagen (Cl-Kreatinin <15 ml / min); angeborene Verlängerung des QT-Intervalls (siehe. "Wechselwirkung"); gleichzeitiger Empfang von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern; gleichzeitiger Empfang von moderaten Inhibitoren und Induktoren von Isorahmen aus Cytochrom CYP3A4 und Grapefruitsaft; AV-Blockade II-Grad; kürzlich umgeplanter Schlaganfall; Pigmentdegeneration der Netzhaut (Retinitis pigmentosa);; arterielle Hypotonie; XSN IV der Funktionsklasse gemäß der NYHA-Klassifikation, gleichzeitige Verwendung mit Low-Calcium-Kanalblockern (BMKK), Ausdünnen von MSS wie Verapamil oder Diltiazem, gleichzeitige Verwendung mit nicht kaliumsparenden Diuretika (siehe. "Interaktion").

Die Anwendung von Ivabradin wurde in klinischen Studien mit fast 45.000 Patienten untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen von Ivabradin, Veränderungen der Lichtwahrnehmung (Photopsie) und Bradykardie, waren zusätzlicher Natur und mit dem Wirkungsmechanismus von Ivabradin verbunden.

Die Häufigkeit von Seitenreaktionen, die in klinischen Studien festgestellt wurden, ist wie folgt angegeben: sehr oft - ≥1/10; oft - von ≥1/100 bis <1/10; selten - von ≥1/1000 bis <1/100; selten - von ≥1/1000 bis <1/1000 verfügbar ist sehr selten verfügbar.

Von der Seite des Sichtkörpers : sehr oft - eine Veränderung der Lichtwahrnehmung (Fotopsie) *; oft - verschwommenes Sehen; selten - Diplopie, Sehstörungen.

An der Seite des Hörorgans und der Labyrinthstörungen : selten - Schwindel.

Von der Seite des Herzens und der Blutgefäße : oft - Bradykardie **, AV-Blockade I-Grad (ausgezeichnetes PQ-Intervall bei EKG), ventrikuläre Extrasystolie, unkontrollierte Blutdruckänderung, Vorhofflimmern ***; selten - ein Gefühl von Herzschlag, Pankreas-Extrasystolie, ein ausgeprägter Blutdruckabfall, möglicherweise verbunden mit BradykardieV ..

Von der Seite des LCD : selten - Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen.

Von der Seite des Nervensystems : oft - Kopfschmerzen (insbesondere im ersten Monat der Therapie), Schwindel, möglicherweise verbunden mit Bradykardie; selten - Ohnmacht, möglicherweise verbunden mit Bradykardie.

Aus den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum : selten - Kurzatmigkeit.

Von der Haut und dem Unterhautgewebe : selten - Hautausschlag, angioneurotische Schwellung; selten - Erythem, Hautjuckreiz, Urtikaria.

Von der Seite des Skelettmuskels und des Bindegewebes : selten - Muskelkrämpfe.

Labor- und Werkzeugdaten : selten - Hyperurikämie, Eosinophilie, Erhöhung der Kreatininkonzentration im Blutplasma, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG .

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort : selten - Asthenie, erhöhte Müdigkeit, möglicherweise verbunden mit Bradykardie; selten - Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie.

* Eine Änderung der Lichtwahrnehmung (Photopsie) wurde bei 14,5% der Patienten beobachtet und als vorübergehende Änderung der Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben. Solche Phänomene wurden in der Regel durch eine starke Änderung der Beleuchtungsintensität hervorgerufen. Es können auch Photopsien auftreten, die das Aussehen eines Heiligenscheins, den Zerfall des Bildes in separate Teile (stroboskopische und kaleidoskopische Effekte) haben und sich in Form von hellen Farbblitzen oder mehreren Bildern (Netzwerkperisire) manifestieren. Meistens erschien das Foto in den ersten 2 Monaten der Behandlung, aber in Zukunft hätte es wiederholt entstehen können. Der Ausdruck des Fotos war normalerweise schwach oder mäßig. Das Erscheinen des Fotoshootings hörte vor dem Hintergrund der fortgesetzten Therapie (77,5% der Fälle) oder nach dessen Abschluss auf. Bei weniger als 1% der Patienten war das Auftreten eines Fotoshootings der Grund für die Änderung ihres Lebensstils oder die Ablehnung der Therapie.

** Bradykardie wurde bei 3,3% der Patienten beobachtet, insbesondere in den ersten 2-3 Monaten der Therapie, bei> 0,5% der Patienten, wobei eine ausgeprägte Bradykardie mit CCC von nicht mehr als 40 Erzen entwickelt wurde./ min.

*** Bei 5,3% der Patienten, die Ivabradin erhielten, wurde Percy-Fibrillation beobachtet, verglichen mit 3,8% der Patienten, die Placebo erhielten. Nach der Analyse kombinierter klinischer Forschungsdaten mit einem Beobachtungszeitraum von mindestens 3 Monaten wurde bei 4,86% der Patienten, die Ivabradin einnahmen, das Auftreten von Vorhofflimmern beobachtet, verglichen mit 4,08% in Kontrollgruppen.

Die Anwendung des Arzneimittels wurde in Studien mit fast 14.000 Patienten untersucht. Meistens waren die Nebenwirkungen von Ivabradin doabhängig und mit dem Wirkungsmechanismus des Arzneimittels verbunden.

Liste unerwünschter Reaktionen

Die Häufigkeit von Seitenreaktionen, die in klinischen Studien festgestellt wurden, ist wie folgt angegeben: sehr oft (> 1/10); oft (> 1/100, <1/10); selten (> 1/1000, <1/100); selten (> 1/1000, <1/1000); sehr selten (.

Von der Seite der Sinne : sehr oft - eine Änderung der Lichtwahrnehmung (Photopsie) wurde bei 14,5% der Patienten beobachtet und als vorübergehende Änderung der Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben. Solche Phänomene wurden in der Regel durch eine starke Änderung der Beleuchtungsintensität im Bereich des Gesichtsfeldes hervorgerufen. Grundsätzlich erschien das Foto in den ersten 2 Monaten der Behandlung, gefolgt von Wiederholung. Der Ausdruck des Fotos war normalerweise schwach oder mäßig. Das Erscheinen des Fotoshootings hörte vor dem Hintergrund der fortgesetzten Therapie (77,5% der Fälle) oder nach dessen Abschluss auf. Bei weniger als 1% der Patienten war das Auftreten eines Fotoshootings der Grund, die Behandlung abzulehnen. Oft - verschwommenes Sehen; selten - Schwindel; nicht spezifizierte Frequenz - Diplopie, Sehbehinderung.

Von der Seite des MSS : häufig - Bradykardie (3,3% der Patienten, insbesondere in den ersten 2-3 Monaten der Therapie, entwickelten 0,5% der Patienten eine schwere Bradykardie mit CSN von nicht mehr als 40 Erzen./ min); AV-Blockade Grad I; ventrikuläre Extrasystolie, kurzfristiger Blutdruckanstieg; selten - ein Gefühl von Herzschlag, Pankreas-Extrasystolismus; sehr selten - Vorhofflimmern, AV-Blockade II und III Grad, Sinusknotenschwäche-Syndrom; nicht spezifizierte Frequenz - eine ausgeprägte Abnahme des Atriums, möglicherweise verbunden mit.

Aus dem Verdauungssystem : selten - Übelkeit, Verstopfung, Durchfall.

Von der Seite des ZNS : oft - Kopfschmerzen, besonders im ersten Monat der Therapie; Schwindel, möglicherweise verbunden mit Bradykardie; nicht spezifizierte Häufigkeit - Ohnmacht, möglicherweise verbunden mit Bradykardie.

Aus den Atemwegen : selten - Kurzatmigkeit.

Von der Seite des Bewegungsapparates : selten - Muskelkrämpfe.

Labor- und Werkzeugindikatoren : selten - Hyperurikämie, Eosinophilie, Erhöhung der Kreatininkonzentration im Blutplasma, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG .

Von der Hautseite und subkutanem Fett : nicht spezifizierte Häufigkeit - Hautausschlag, Juckreiz, Erythem, angioneurotische Schwellung, Urtikaria.

Allgemeine Störungen und Symptome : nicht spezifizierte Frequenz - Asthenie; erhöhte Müdigkeit, Unwohlsein, möglicherweise verbunden mit Bradykardie.

Symptome : Die Entwicklung einer schweren und anhaltenden Bradykardie ist möglich.

Behandlung: Die Behandlung schwerer Bradykardie ist symptomatisch und sollte in spezialisierten Abteilungen des Krankenhauses durchgeführt werden. Bei einer Kombination von Bradykardie mit eingeschränkter Hämodynamik ist die Verwendung von Beta-Adrenomimmetik (Isoprenalin) erforderlich. Bei Bedarf die Installation eines künstlichen Rhythmus-Treibers.

Symptome : Eine Überdosierung des Arzneimittels kann zu einer ausgeprägten und verlängerten Bradykardie führen (siehe. "Kollaterale Aktionen").

Behandlung: symptomatisch, in spezialisierten Abteilungen gehalten. Im Falle der Entwicklung von Bradykardie in Kombination mit einer beeinträchtigten Hämodynamik wird eine symptomatische Behandlung mit in / bei der Einführung von Beta-Adrenomimetika wie Isoprenalin gezeigt. Bei Bedarf ist es möglich, einen künstlichen Rhythmus-Treiber zu inszenieren.

Ivabradin ist ein Medikament, das den Rhythmus des Herzens verlangsamt und dessen Mechanismus selektive und spezifische Hemmung I ist_f- Kanäle des Sinusknotens, die die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten steuern und das NSS regulieren. Ivabradin hat eine selektive Wirkung auf den Sinusknoten, ohne die Zeit der Impulse entlang des inneren Herzens zu beeinflussen, an den Herzen gelbe und intra-pastrische leitende Wege, sowie zur Reduktionsfähigkeit von Myokard und zur Repolarisation von Ventrikeln. Ivabradin kann auch mit I interagieren_h- Kanäle der Netzhaut, ähnlich wie I_f- Kanäle des Herzens, die am Auftreten einer vorübergehenden Änderung des Systems der visuellen Wahrnehmung aufgrund einer Änderung der Reaktion der Netzhaut auf helle Lichtreize beteiligt sind.

Unter provozierenden Umständen (zum Beispiel einer schnellen Änderung der Helligkeit im Feld des Gesichtsfeldes) teilweise Hemmung I_h- Kanäle und das Phänomen der Veränderung der Lichtwahrnehmung (Foto) verursachen das Uvabradin. Die Photopsie zeichnet sich durch eine vorübergehende Änderung der Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes aus (siehe. "Kollaterale Aktionen"). Das pharmakologische Hauptmerkmal von Ivabradin ist die Fähigkeit einer dosisabhängigen CCCT. Die Analyse der Abhängigkeit der Größe des CCC von der Dosis von Cavabradin wurde mit einer allmählichen Erhöhung der Dosis auf 20 mg zweimal täglich durchgeführt und ergab eine Tendenz dazu den Plateau-Effekt erreichen (Mangel an Erhöhung der therapeutischen Wirkung mit einer weiteren Erhöhung der Dosis) Dies verringert das Risiko der Entwicklung einer ausgeprägten Bradykardie (CCC <40 d./ min) (siehe. "Kollaterale Aktionen").

Bei der Zuordnung von Ivabradin zu empfohlenen Dosen hängt der Grad der ChSS-Reduktion von seinem Anfangswert ab und beträgt ungefähr 10-15 Erze./ min in Ruhe und bei körperlicher Anstrengung. Infolgedessen nimmt die Herzfunktion ab und der Myokard-Sauerstoffbedarf ab.

Ivabradin beeinflusst die intrakardiale Leitfähigkeit, die Myokardreduktionsfähigkeit (verursacht keine negative inotrope Wirkung) und den Prozess der Repolarisation der Ventrikel des Herzens nicht.

In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf die Zeit der Impulse entlang der Wege vor dem Herzen oder innerhalb des Vorkommens sowie auf das angepasste QT-Intervall .

Studien mit Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (FVL 30–45%) zeigten, dass Ivabradin die Reduktionsfähigkeit von Myokard nicht beeinträchtigt.

Es wurde festgestellt, dass das Ibradin in einer Dosis von 5 mg zweimal täglich die Leistung der Ladeproben nach 3-4 Wochen Therapie verbesserte. Die Effizienz wurde auch für eine Dosis von 7,5 mg zweimal täglich bestätigt. Insbesondere wurde in einer Vergleichsstudie mit Atenolol ein zusätzlicher Effekt mit einer Dosiserhöhung von 5 auf 7,5 mg zweimal täglich festgestellt. Die Zeit der körperlichen Aktivität stieg nach 1 Monat Anwendung von Ivabradin in einer Dosis von 5 mg zweimal täglich um etwa 1 Minute, nach einer zusätzlichen 3-monatigen Einnahme von Ivabradin in einer Dosis von 7,5 mg 2-mal täglich, Ein weiterer Anstieg dieses Indikators um 25 wurde nach innen festgestellt . Die antianginale und anthyshemische Aktivität von Ivabradin wurde auch für Patienten ab 65 Jahren bestätigt. Die Effizienz von Cavabradin bei zweimal täglicher Anwendung in Dosen von 5 und 7,5 mg wurde für alle Indikatoren für Ladeproben beobachtet (Gesamtdauer der körperlichen Aktivität, Zeit für einen begrenzenden Stenokardieangriff, die Zeit vor Beginn der Entwicklung des Angina pectoris-Angriffs und die Zeit vor der Entwicklung einer Depression des ST-Segments um 1 mm) und ging auch mit einer Abnahme der Entwicklungshäufigkeit von Angina-Gruben um etwa 70% einher. Die zweimal tägliche Anwendung sorgte für eine konstante therapeutische Effizienz von 24 Stunden.

Bei Patienten, die Ivabradin einnehmen, wird der zusätzliche Wirkungsgrad des Cavabradins für alle Indikatoren von Stressproben gezeigt, wenn es bei einem Rückgang der therapeutischen Aktivität (12 Stunden nach der Einnahme) zur Maximaldosis von Atenolol (50 mg) hinzugefügt wird.

Die Verbesserung der Effizienz von Ivabradin wird nicht gezeigt, wenn die maximale Amlodipin-Dosis bei einem Rückgang der therapeutischen Aktivität (12 Stunden nach der Einnahme) zugesetzt wird, während bei maximaler Aktivität (3-4 Stunden nach der Einnahme) zusätzliche Effizienz erzielt wird des Cavabradins wurde bewiesen. In Studien zur klinischen Wirksamkeit des Arzneimittels wurden die Wirkungen von Ivabradin über einen Behandlungszeitraum von 3 und 4 Monaten vollständig erhalten. Während der Behandlung gab es keine Anzeichen für eine Entwicklung der Toleranz (Reduzierung der Effizienz), und nach Beendigung der Behandlung wurde das Abbruchsyndrom nicht festgestellt. Die antianginalen und anthyshemischen Wirkungen von Ivabradin waren sowohl bei Ruhe als auch bei körperlicher Anstrengung mit der dozokontanen Ausdünnung des MSS sowie mit einer signifikanten Abnahme der Arbeitsarbeit (CSS × sAD) verbunden. Die Auswirkungen auf AD und OSSS waren vernachlässigbar und klinisch unbedeutend. Bei Patienten, die Ivabradin mindestens 1 Jahr lang einnahmen, wurde ein nachhaltiger PMSC-Schaden festgestellt. Es gab keinen Einfluss auf den Kohlenhydratstoffwechsel und das Lipidprofil.

Bei Patienten mit Diabetes waren die Leistung und Sicherheit des Cavabradins ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation.

In einer Studie bei Patienten mit IBS ohne klinische Manifestationen von Herzinsuffizienz (FVLZH mehr als 40%) vor dem Hintergrund der unterstützenden Therapie, Verwendung von Ivabradin in Dosen, oben empfohlen (Anfangsdosis 7,5 mg 2 mal täglich (5 mg 2 mal täglich im Alter von 75 Jahren) die dann bis zu 10 mg 2 mal am Tag betitelte) hatte keinen signifikanten Einfluss auf den primären kombinierten Endpunkt (Tod aufgrund einer kardiovaskulären Ursache oder der Entwicklung eines nicht tödlichen Myokardinfarkts). Die Häufigkeit von Bradykardie in der Gruppe der Patienten, die Ivabradin erhielten, betrug 17,9%; 7,1% der Patienten nahmen während der Studie Verapamyl-, Diltiazem- oder starke CYP3A4-Isophenium-Inhibitoren ein.

Bei Patienten mit Angina pectoris der Klasse II oder höher, nach der Klassifizierung der Canadian Cardiology Society, Es wurde ein kleiner statistisch signifikanter Anstieg der Anzahl der Fälle des Einsetzens des primären kombinierten Endpunkts bei Verwendung von Ivabradin festgestellt, was in der Untergruppe aller Patienten mit Angina pectoris nicht beobachtet wurde (Ich klasse und höher).

In einer Studie mit Patienten mit stabiler Angina pectoris und Dysfunktion, linker Ventrikel (FVLZ weniger als 40%) 86,9% davon erhielten Beta-Adrenoblockatoren, Es wurden keine Unterschiede zwischen Patientengruppen gefunden, Einnahme von Ivabradin vor dem Hintergrund der Standardtherapie, und Placebo für die Gesamthäufigkeit von Todesfällen durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krankenhausaufenthalt wegen akuten Myokardinfarkts, Krankenhausaufenthalt aufgrund des Auftretens neuer Fälle von Herzinsuffizienz oder erhöhter Symptome im Verlauf von XSN. Bei Patienten mit symptomatischer Angina pectoris, Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit des Todes aufgrund einer kardiovaskulären Ursache oder eines Krankenhausaufenthaltes aufgrund der Entwicklung eines nicht tödlichen Myokardinfarkts oder einer Herzinsuffizienz (Die Häufigkeit beträgt 12% in der Ivabradina-Gruppe und 15,5% in der Placebo-Gruppe, beziehungsweise). Vor dem Hintergrund der Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit CSN mindestens 70 Erze./ min zeigte eine Abnahme der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten aufgrund eines tödlichen und nicht tödlichen Myokardinfarkts um 36% und der Häufigkeit von Revaskularisierungen um 30%. Bei Patienten mit Stenokardie, Stress bei der Einnahme von Ivabradin, war das relative Risiko von Komplikationen (Häufigkeit tödlicher Folgen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krankenhausaufenthalt aufgrund eines akuten Myokardinfarkts, Krankenhausaufenthalt aufgrund neuer Fälle von Herzinsuffizienz oder erhöhte Symptome von XSN) verringert ) um 24%. Der festgestellte therapeutische Vorteil wird hauptsächlich durch eine Abnahme der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten aufgrund eines akuten Myokardinfarkts um 42% erreicht.

Abnahme der Krankenhausaufenthaltsrate aufgrund eines tödlichen und nicht tödlichen Myokardinfarkts bei Patienten mit CSN von mehr als 70 dpi./ min ist noch bedeutender und erreicht 73%. Im Allgemeinen wurden eine gute Verträglichkeit und Sicherheit des Arzneimittels festgestellt.

Vor dem Hintergrund der Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit XSN II - IV der Funktionsklasse nach Klassifizierung NYHA Bei FVLZ von weniger als 35% wird eine klinisch und statistisch signifikante Abnahme des relativen Komplikationsrisikos (Todesfälle durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen und eine Abnahme der Anzahl von Krankenhausaufenthalten aufgrund erhöhter Symptome von XN) um 18% gezeigt. Die absolute Risikominderung betrug 4,2%. Die exprimierte therapeutische Wirkung wurde nach 3 Monaten ab Therapiebeginn beobachtet.

Unabhängig vom Alter wurde ein Rückgang der Mortalität aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und ein Rückgang der Anzahl der Krankenhausaufenthalte aufgrund erhöhter Symptome von XSN beobachtet, Geschlecht, Funktionsklasse von XSN, Verwendung von Beta-Adrenoblockier, ischämische oder nicht-chemische Ätiologie von XSN, und das Vorhandensein von Diabetes mellitus oder arterieller Hypertonie bei Anamnese.

Patienten mit Symptomen von XSN mit Sinusrhythmus und MSS mindestens 70 dpi./ min erhielt Standardtherapie, einschließlich der Verwendung von Beta-Adrenoblockierern (89%), APF-Inhibitoren und / oder ARA II (91%), Diuretika (83%) und Anagonisten-Aldosteron (60%).

Es wird gezeigt, dass die Anwendung von Ivabradin über 1 Jahr einen tödlichen Ausgang oder einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen pro 26 Patienten verhindern kann, die das Medikament einnehmen.

Vor dem Hintergrund der Verwendung von Ivabradin wird eine Verbesserung der Funktionsklasse von CNN gemäß der Klassifizierung gezeigt NYHA.

Patienten mit einem NSS von 80 Erzen./ min wurde eine Abnahme des MSS um durchschnittlich 15 Erze festgestellt./ min.

Ivabradin ist ein Medikament, das den Rhythmus des Herzens verlangsamt und dessen Mechanismus selektive und spezifische Hemmung I ist_f- Kanäle des Sinusknotens, die die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten steuern und die MSS regulieren. Ivabradin hat eine selektive Wirkung auf den Sinusknoten, ohne die Zeit der Impulse entlang des Intrakardanten zu beeinflussen, atriale und ventrikuläre und intrapastrikuläre leitende Wege, sowie zur Reduktionsfähigkeit von Myokard und zur Repolarisation von Ventrikeln.

Ivabradin kann auch mit I interagieren_h- Kanäle der Netzhaut, ähnlich wie I_f- Kanäle des Herzens, die am Auftreten einer vorübergehenden Änderung des Systems der visuellen Wahrnehmung aufgrund einer Änderung der Reaktion der Netzhaut auf helle Lichtreize beteiligt sind.

Unter provozierenden Umständen (zum Beispiel einer schnellen Änderung der Helligkeit im Feld des Gesichtsfeldes) teilweise Hemmung I_h- Kanäle und das Phänomen der Veränderung der Lichtwahrnehmung (Foto) verursachen das Uvabradin. Die Photopsie zeichnet sich durch eine vorübergehende Änderung der Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes aus (siehe. "Kollaterale Aktionen").

Das pharmakologische Hauptmerkmal von Ivabradin ist die Fähigkeit einer dosisabhängigen CCCT. Die Analyse der Abhängigkeit der Ausdünnung des CCC von der Dosis des Arzneimittels wurde mit einer allmählichen Erhöhung der Cavabradin-Dosis auf 20 mg zweimal täglich durchgeführt und ergab eine Tendenz um den Plateau-Effekt zu erreichen (Mangel an Erhöhung der therapeutischen Wirkung mit einer weiteren Erhöhung der Dosis) Dies verringert das Risiko der Entwicklung einer ausgeprägten Bradykardie (CSS <40 d./ min) (siehe. "Kollaterale Aktionen").

Bei der Verschreibung des Arzneimittels in empfohlenen Dosen hängt der Grad der ChSS-Reduktion von seinem Anfangswert ab und beträgt ungefähr 10-15 Erze./ min in Ruhe und bei körperlicher Anstrengung. Infolgedessen nimmt die Herzfunktion ab und der Myokard-Sauerstoffbedarf ab.

Ivabradin beeinflusst die intrakardiale Leitfähigkeit, die Myokardreduktionsfähigkeit (verursacht keine negative inotrope Wirkung) und den Prozess der Repolarisation der Ventrikel des Herzens nicht. In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf die Zeit der Impulse entlang der vorgehörgelben oder intraventrikulären leitenden Pfade sowie auf die angepassten QT-Intervalle .

Studien mit Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (Fraktion der Freisetzung des linken Ventrikels (FVLZH) 30–45%) zeigten, dass Ivabradin die Reduktionsfähigkeit von Myokard nicht beeinflusst.

Es wurde festgestellt, dass das Ibradin in einer Dosis von 5 mg zweimal täglich die Leistung der Ladeproben nach 3-4 Wochen Therapie verbesserte. Die Effizienz wurde auch für eine Dosis von 7,5 mg zweimal täglich bestätigt. Insbesondere wurde in einer Vergleichsstudie mit Atenolol ein zusätzlicher Effekt mit einer Dosiserhöhung von 5 auf 7,5 mg zweimal täglich festgestellt. Die Zeit der körperlichen Aktivität stieg nach 1 Monat Anwendung von Ivabradin in einer Dosis von 5 mg zweimal täglich um etwa 1 Minute, nach einer zusätzlichen 3-monatigen Einnahme von Ivabradin in einer Dosis von 7,5 mg 2-mal täglich, Ein weiterer Anstieg dieses Indikators um 25 wurde nach innen festgestellt . Die antianginale und anthyshemische Aktivität von Ivabradin wurde auch für Patienten ab 65 Jahren bestätigt. Die Effizienz von Cavabradin bei zweimal täglicher Anwendung in Dosen von 5 und 7,5 mg wurde für alle Indikatoren für Ladeproben beobachtet (Gesamtdauer der körperlichen Aktivität, Zeit für einen begrenzenden Stenokardieangriff, die Zeit vor Beginn der Entwicklung des Angina pectoris-Angriffs und die Zeit vor der Entwicklung einer Depression des ST-Segments um 1 mm) und ging auch mit einer Abnahme der Entwicklungshäufigkeit von Angina-Gruben um etwa 70% einher. Die zweimal tägliche Anwendung sorgte für eine konstante therapeutische Effizienz von 24 Stunden.

Bei Patienten, die Ivabradin einnehmen, wird der zusätzliche Wirkungsgrad des Cavabradins für alle Indikatoren von Stressproben gezeigt, wenn es bei einem Rückgang der therapeutischen Aktivität (12 Stunden nach der Einnahme) zur Maximaldosis von Atenolol (50 mg) hinzugefügt wird.

Die Verbesserung der Effizienz von Ivabradin wird nicht gezeigt, wenn die maximale Amlodipin-Dosis bei einem Rückgang der therapeutischen Aktivität (12 Stunden nach der Einnahme) zugesetzt wird, während bei maximaler Aktivität (3-4 Stunden nach der Einnahme) zusätzliche Effizienz erzielt wird des Cavabradins wurde bewiesen.

In Studien zur klinischen Wirksamkeit des Arzneimittels wurden die Wirkungen von Ivabradin über einen Behandlungszeitraum von 3 und 4 Monaten vollständig erhalten. Während der Behandlung gab es keine Anzeichen für eine Entwicklung der Toleranz (Reduzierung der Effizienz), und nach Beendigung der Behandlung wurde das Abbruchsyndrom nicht festgestellt. Die antianginalen und anthyshemischen Wirkungen von Ivabradin waren sowohl bei Ruhe als auch bei körperlicher Anstrengung mit der dozokontanen Ausdünnung des MSS sowie mit einer signifikanten Abnahme der Arbeitsarbeit (MSS × sAD) verbunden. Die Auswirkungen auf AD und OSSS waren vernachlässigbar und klinisch unbedeutend.

Bei Patienten, die Ivabradin mindestens 1 Jahr lang einnahmen, wurde ein nachhaltiger PMSC-Schaden festgestellt. Es gab keinen Einfluss auf den Kohlenhydratstoffwechsel und das Lipidprofil.

Bei Patienten mit Diabetes waren die Leistung und Sicherheit des Cavabradins ähnlich wie bei der gesamten Patientenpopulation.

Es wurden keine Unterschiede zwischen Patientengruppen gefunden, Einnahme von Ivabradin vor dem Hintergrund der Standardtherapie, und bei Patienten mit stabiler Angina pectoris und linksventrikulärer Dysfunktion (FVLZH <40%) 86,9% davon erhielten Beta-Adrenoblockatoren, und Placebo, durch die Gesamthäufigkeit von Todesfällen durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krankenhausaufenthalt wegen akuten Myokardinfarkts, Krankenhausaufenthalt aufgrund des Auftretens neuer Fälle von Herzinsuffizienz oder erhöhter Symptome im Verlauf chronischer Herzinsuffizienz (XSN) und in der Untergruppe der Patienten mit MSS mindestens 70 Erze./ min.

Vor dem Hintergrund der Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit CSN mindestens 70 Erze./ min zeigte eine Abnahme der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten aufgrund eines tödlichen und nicht tödlichen Myokardinfarkts um 36% und der Häufigkeit von Revaskularisierungen um 30%.

Bei Patienten mit Stenokardie, Stress bei der Einnahme von Ivabradin, war das relative Risiko von Komplikationen (Häufigkeit tödlicher Folgen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krankenhausaufenthalt aufgrund eines akuten Myokardinfarkts, Krankenhausaufenthalt aufgrund neuer Fälle von Herzinsuffizienz oder erhöhte Symptome von XSN) verringert ) um 24%. Der festgestellte therapeutische Vorteil wird hauptsächlich durch eine Abnahme der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten aufgrund eines akuten Myokardinfarkts um 42% erreicht.

Abnahme der Krankenhausaufenthaltsrate aufgrund eines tödlichen und nicht tödlichen Myokardinfarkts bei Patienten mit CSN von mehr als 70 dpi./ min ist noch bedeutender und erreicht 73%. Im Allgemeinen wurden eine gute Verträglichkeit und Sicherheit des Arzneimittels festgestellt.

Vor dem Hintergrund der Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit XSN II - IV der Funktionsklasse gemäß der NYHA-Klassifikation mit FVLZ, weniger als 35% zeigten eine klinisch und statistisch signifikante Abnahme des relativen Komplikationsrisikos (Häufigkeit von Todesfällen durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Abnahme der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten aufgrund erhöhter Symptome von XSN-Strömen) um 18%. Die absolute Risikominderung betrug 4,2%. Die exprimierte therapeutische Wirkung wurde nach 3 Monaten ab Therapiebeginn beobachtet.

Unabhängig vom Alter wurde ein Rückgang der Mortalität aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und ein Rückgang der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten aufgrund erhöhter Symptome von XSN beobachtet, Geschlecht, Funktionsklasse von XSN, Verwendung von Beta-Adrenoblockier, ischämische oder nicht-chemische Ätiologie von XSN, und das Vorhandensein von Diabetes mellitus oder arterieller Hypertonie bei Anamnese.

Patienten mit Symptomen von XSN mit Sinusrhythmus und MSS mindestens 70 dpi./ min erhielt eine Standardtherapie, einschließlich der Verwendung von Beta-Adrenoblockiermitteln (89%), APF-Inhibitoren und / oder Angiotensin-II-Antagonistenrezeptoren (91%), Diuretika (83%) und Aldosteron-Antagonisten (60%).

Es wird gezeigt, dass die Anwendung von Ivabradin über 1 Jahr einen tödlichen Ausgang oder einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen pro 26 Patienten verhindern kann, die das Medikament einnehmen.

Vor dem Hintergrund der Verwendung von Ivabradin wird eine Verbesserung der Funktionsklasse von XS gemäß der NYHA-Klassifikation gezeigt .

Patienten mit einem NSS von 80 Erzen./ min wurde eine Abnahme des MSS um durchschnittlich 15 Erze festgestellt./ min.

Ivabradin ist ein S-Enantiomer, das in der Forschung keine biologische Transformation demonstriert in vivo Das N-desmeierte Derivat von Ivabradin ist der Hauptwirkstoff.

Saug- und Bioverfügbarkeit. Ivabradin absorbierte schnell und fast vollständig das LCD, nachdem es von einem leeren Magen mit Leistung C aufgenommen worden war_max in einem Blutplasma nach ca. 1 h. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 40% und ist auf die Wirkung des primären Durchgangs durch die Leber zurückzuführen.

Das Essen erhöht die Absorptionszeit von Ivabradin um ungefähr 1 h und erhöht die Konzentration im Blutplasma von 20 auf 30%. Es wird empfohlen, während des Essens Tabletten einzunehmen, um die Variabilität der Konzentration zu verringern.

Verteilung. Ivabradin bindet um ungefähr 70% an Blutplasmaproteine, V_d bei Patienten im Gleichgewicht liegt etwa 100 Liter. C_max Ivabradina im Blutplasma nach längerer Anwendung in einer Dosis von 5 mg zweimal täglich beträgt 22 ng / ml (Variationskoeffizient (KV) - 29%). Mitte C_ss im Blutplasma beträgt 10 ng / ml (KV - 38%).

Stoffwechsel. Ivabradin wird durch Oxidation unter Verwendung von Cytochrom P450 (Isorbens CYP3A4) weitgehend dem Metabolismus in Leber und Darm ausgesetzt. Der Hauptwirkstoffwechsel ist das N-desmeierte Derivat (S18982) mit einer Konzentration von etwa 40% in Bezug auf die Konzentration der Ausgangssubstanz. Der Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt auch unter Beteiligung des CYP3A4-Isopurs. Ivabradin hat einen geringen Affinitätsgrad für die CYP3A4-Isoferment, zeigt keine klinisch signifikante Induktion oder Hemmung des CYP3A4-Isopheniums, so dass eine Änderung des Metabolismus oder der Konzentration von Substraten des CYP3A4-Isoophermes im Blutplasma unter dem Einfluss von Ivabradin unwahrscheinlich ist. Im Gegenteil, starke Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom P450 können die Konzentration von Ivabradin im Blutplasma signifikant beeinflussen.

Die Schlussfolgerung. T_1/2 Ivabradina durchschnittlich 2 Stunden (70–75% im Verhältnis zur AUC im Blutplasma), wirksam T_1/2 - 11 h. Die Gesamtclearance beträgt ca. 400 ml / min, renale Clearance - ca. 70 ml / min. Die Entfernung von Metaboliten erfolgt gleichermaßen über den Darm und die Nieren. Etwa 4% der nach innen eingenommenen Dosis werden von den Nieren angezeigt.

Linearität / Nichtlinearität. Die Pharmakokinetik von Ibradina ist im Dosisbereich von 0,5–24 mg linear.

Spezielle Patientengruppen

Älteres und seniles Alter. Pharmakokinetische Indikatoren (AUC und C_max) unterscheiden sich nicht signifikant bei Patienten ab 65 Jahren, ab 75 Jahren und der gesamten Patientenpopulation.

Verletzung der Nierenfunktion. Die Veränderung der Kinetik von Ivabradin bei Patienten mit Nierenversagen (Cl Kreatinin 15–60 ml / min) ist minimal, t.to. Nur etwa 20% des Ibradins und seines aktiven Metaboliten S18982 werden von den Nieren ausgeschieden.

Verletzung der Leberfunktion. Bei Patienten mit einem leichten Leberversagen (bis zu 7 Punkte auf der Child Pugh-Skala) ist die AUC von Ivabradin und seinem Metaboliten 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Daten zur Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit mittelschwerem Leberversagen (7–9 Punkte auf der Child-Pew-Skala) sind begrenzt und erlauben uns nicht, über die Eigenschaften von Pharmakokinetik und Vibradin in dieser Patientengruppe zu schließen, und bei Patienten mit schwerem Leberversagen (mehr als 9 Punkte auf der Kinderskala) sind nicht verfügbar.

Die Beziehung zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften. Die CCC-Wiederholung steht in direktem proportionalen Zusammenhang mit dem Anstieg der Blutplasmakonzentrationen des Cavabradins und des aktiven Metaboliten S18982, wenn sie zweimal täglich in Dosen von 15–20 mg eingenommen wird. Bei höheren Dosen des Arzneimittels hat die Ausdünnung der Herzfrequenz keinen proportionalen Bezug zur Konzentration von Ivabradin im Blutplasma und ist durch eine Tendenz zur Erzielung eines Plateau-Effekts gekennzeichnet. Hohe Konzentrationen von Ivabradin im Blutplasma, die durch gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit starken CYP3A4-Isophenium-Inhibitoren erreicht werden können, können zu schweren CCC-Neuaufnahmen führen. Dieses Risiko wird jedoch bei Verwendung von CYP3A4-Isophenium mit moderaten Inhibitoren verringert.

Ivabradin ist ein S-Enantiomer ohne Biokonversion gemäß Forschung in vivo Der Hauptwirkstoff des Arzneimittels ist das N-desmeierte Derivat des Cavabradins.

Absorption und Bioverfügbarkeit. Ivabradin absorbierte sich nach der Aufnahme schnell und fast vollständig in das LCD. C_max in einem Blutplasma wird ungefähr 1 Stunde nach dem Ansturm im Inneren erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund der Wirkung der ersten Passage durch die Leber ungefähr 40%.

Das Essen erhöht die Absorptionszeit um ungefähr 1 h und erhöht die Konzentration im Blutplasma von 20 auf 30%. Um die Variabilität der Konzentration zu verringern, wird empfohlen, das Medikament gleichzeitig mit dem Essen einzunehmen (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Verteilung. Die Blutplasmaproteinbindung beträgt ungefähr 70%. V_ss - ca. 100 l. C_max im Blutplasma nach längerer Anwendung in der empfohlenen Dosis von 5 mg 2 mal täglich ca. 22 ng / ml (Variationskoeffizient = 29%). Mitte C_ss im Blutplasma beträgt 10 ng / ml (Variationskoeffizient = 38%).

Stoffwechsel. Ivabradin wird in Leber und Darm durch Oxidation mit nur Cytochrom P4503A4 (Isoferment CYP3A4) weitgehend metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-desmeierte Derivat (S 18982), das 40% der Dosis der Ivabradinkonzentration ausmacht. Der Metabolismus von aktivem Metaboliten und Vibradin tritt auch in Gegenwart des CYP3A4-Isopurs auf.

Ivabradin hat eine leichte Affinität zur CYP3A4-Isoferment, induziert oder hemmt sie nicht. In diesem Zusammenhang ist es unwahrscheinlich, dass Ivabradin den Metabolismus oder die Konzentration von Substraten des CYP3A4-Isopheniums im Blutplasma beeinflusst. Andererseits kann die gleichzeitige Verwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 die Konzentration von Ivabradin im Blutplasma signifikant beeinflussen (siehe. "Interaktion" und "Special Instructions").

Die Schlussfolgerung. T_1/2 Ivabradina durchschnittlich 2 Stunden (70–75% AUC), wirksam T_1/2 - 11 h. Die Gesamtclearance beträgt ungefähr 400 ml / min, die Niere ungefähr 70 ml / min. Die Entfernung von Metaboliten erfolgt mit der gleichen Geschwindigkeit durch Nieren und Darm. Etwa 4% der akzeptierten Dosis werden von den Nieren unverändert angezeigt.

Linearität und Nichtlinearität. Die Pharmakokinetik von Ibradina ist im Dosisbereich von 0,5 bis 24 mg linear.

Spezielle Patientengruppen

Patienten von Alter und Alter. Pharmakokinetische Indikatoren (AUC und C_max) unterscheiden sich nicht signifikant in Gruppen von Patienten ab 65 Jahren, ab 75 Jahren und in der gesamten Patientenpopulation (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Verletzung der Nierenfunktion. Die Wirkung von Nierenversagen (Cl-Kreatinin von 15 bis 60 ml / min) auf die Kinetik von Ivabradin ist minimal, t.to. Nur etwa 20% des Ibradins und seines aktiven Metaboliten S 18982 werden von den Nieren ausgeschieden (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Verletzung der Leberfunktion. Bei Patienten mit einem leichten Grad an Leberversagen (bis zu 7 Punkte auf der Child Pugh-Skala) ist die AUC von freiem Ivabradin und seinem aktiven Metaboliten 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Daten zur Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit mittelschwerem Leberversagen (7–9 Punkte auf der Child-Pew-Skala) sind begrenzt und lassen uns keine Schlussfolgerungen über die Merkmale der Pharmakokinetik des Arzneimittels bei dieser Patientengruppe ziehen. Daten zur Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit schwerem Leberversagen (> 9 Punkte auf der Child-Pew-Skala) liegen derzeit nicht vor (siehe. "Erlösung" und "Anwendungs- und Dosismethode").

Die Beziehung zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften. Eine Analyse der Beziehung zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften ergab, dass der ChSS-Einschnitt direkt proportional zum Anstieg der Ivabradinkonzentration und des aktiven Stoffwechsels S 18982 im Blutplasma ist, wenn er zweimal täglich in Dosen von bis zu 15–20 mg eingenommen wird. Bei höheren Dosen des Arzneimittels hängt die Verzögerung der Herzfrequenz nicht proportional von der Konzentration von Ivabradin im Blutplasma ab und ist durch eine Tendenz zur Erreichung des Plateaus gekennzeichnet. Hohe Konzentrationen an Ivabradin, die durch Kombination des Arzneimittels mit starken CYP3A4-Isophenium-Inhibitoren erreicht werden können, können zu einer ausgeprägten Ausdünnung des MSS führen. Dieses Risiko ist jedoch in Kombination mit moderaten CYP3A4-Isopherinomialinhibitoren geringer (siehe. "Erlösung", "Interaktion" und "besondere Anleitung").

Pharmakodynamische Wechselwirkung

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

LS verlängert das QT-Intervall :

- Anti-Arhythmika, die das QT-Intervall verlängern (z. Chinidin, Disopiramid, Perle, Sotalol, Ibutylid, Amiodaron);

- LS-Verlängerung des QT-Intervalls, das nicht mit Anti-Arhythmika zusammenhängt (z. Pimosid, Ziprasidon, Sertindol, Meflokhin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, Redimicin für in / in der Verabreichung).

Die gleichzeitige Verwendung von Ivabradin und LS, die das QT-Intervall verlängern, wird nicht empfohlen, da die CCC-Ausdünnung eine zusätzliche Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Bei Bedarf erfordert die gleichzeitige Anwendung eine sorgfältige Überwachung des EKG

Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

Kalibärende Diuretika (Tiazid und Schleife). Hypokalämie kann das Risiko einer Arrhythmie erhöhen. Da die Anwendung von Ivabradin Bradykardie verursachen kann, ist die Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für die Entwicklung schwerer Formen der Arrhythmie, insbesondere bei Patienten mit verlängertem QT-Intervallsyndrom, sowohl angeboren als auch durch den Konsum von Medikamenten verursacht.

Pharmakokinetische Wechselwirkung

Cytochrom P450 (Isoderment CYP3A4). Ivabradin unterliegt einem Metabolismus in der Leber unter Beteiligung nur des CYP3A4-Isopurmiums und ist ein sehr schwacher Inhibitor dieses Cytochroms. Beeinflusst nicht den Metabolismus und die Konzentration anderer Substrate (starke, mäßige und schwache Inhibitoren) des CYP3A4-Isopheniums im Blutplasma.

CYP3A4-Isophenomenum-Inhibitoren und -Induktoren können mit Ivabradin interagieren und einen klinisch signifikanten Einfluss auf seinen Metabolismus und seine pharmakokinetischen Eigenschaften haben. CYP3A4-Isophenium-Inhibitoren nehmen zu, und CYP3A4-Isopurminduktoren reduzieren die Konzentration von Ivabradin im Blutplasma. Eine Erhöhung der Ivabradinkonzentration im Blutplasma kann das Risiko einer schweren Bradykardie verursachen (siehe. "Besondere Anweisungen").

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren des CYP3A4-Isopurgeums, wie Antimykotika der Stickstoffgruppe (Cetoconazol, Itraconazol), Antibiotika der Makrolidgruppe (Claritromycin, Redytromycin zur Einnahme, Jozamicin, Telithromycin), Inhibitoren der HIV-Prosthease (Nelfin). "Indikationen"). Starke Inhibitoren der CYP3A4-Isophenment - Ketokonazol (200 mg einmal täglich) oder Jozamycin (1 g 2 mal täglich) - erhöhen die durchschnittliche Konzentration von Ivabradin im Blutplasma um das 7-8-fache.

Mäßige Inhibitionsinhibitoren der CYP3A4-Isophämie. Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und Diltiazem oder Verapamil (LS, die den Herzrhythmus senken) bei gesunden Probanden und Patienten ging mit einer Erhöhung der AUC um das 2-3-fache und einer zusätzlichen Abnahme des MSS um 5 Erze einher./ min.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Grapefruitsaft. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Grapefruitsaft wurde ein Anstieg der Ivabradinkonzentration im Blutplasma um das Zweifache festgestellt. Während der Verwendung von Ivabradin wird die Verwendung von Grapefruitsaft nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

Mäßige Inhibitionsinhibitoren der CYP3A4-Isophämie. Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit anderen moderaten Inhibitoren der Isopurment CYP3A4 (z. B. Fluconazol) ist möglich, wenn der MSS allein mehr als 70 Erze beträgt./ min. Empfohlene Anfangsdosis von Ivabradin 2,5 mg 2-mal täglich. ChSS-Kontrolle ist erforderlich.

Infermentinduktoren CYP3A4. CYP3A4-Isophenium-Induktoren (z. Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin und perforierte Arzneimittel können die Blutplasmakonzentration und die Ivabradinaktivität verringern und eine höhere Dosis erfordern. Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin in einer Dosis von 10 mg 2-mal täglich und LS, das Permafrost enthält, reduziert AUC Ivabradin um das Zweifache. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die perforierte Tiere enthalten, wird nicht empfohlen, und Ivabradin wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Es gibt keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Ivabradin bei Verwendung von Protonpumpen (Omeprazol, Lansoprazol), Inhibitoren FDE-5 (Sildenafil), Inhibitoren GMG-KoA-Reduktase (Simvastatin), BKK (Amlopin).

Ivabradin hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure.

Gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und Inhibitoren der APF, ARA II, Beta-Adrenoblockatoren, Diuretika, Aldosteronisten, kurzen und verlängerten Nitraten, Inhibitoren der GMG-KoA-Reduktase, Fibraten, Protonenpumpenhemmer, hypoglykämischen Arzneimitteln zur Einnahme, Acetyl.

Unerwünschte Kombinationen von Drogen

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern : Anti-Arhythmika, die das QT-Intervall verlängern (z.Chinidin, Dizopiramid, Perle, Sotalol, Ibutylid, Amiodaron); Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern und nicht mit Antiarhythmika verwandt sind (z., Pymosid, Ziprazidon, Sertindol, Meflochinol, Citro.

Die gleichzeitige Anwendung des Ivabradins und der angegebenen Arzneimittel sollte vermieden werden, da die Eliminierung des MSS eine zusätzliche Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Wenn diese Arzneimittel gemeinsam verschrieben werden müssen, sollten die EKG-Indikatoren sorgfältig überwacht werden (siehe. "Besondere Anweisungen").

Zugehörige Verwendung mit Vorsicht. Nicht kaliumsparende Diuretika (Diuretika der Thiazidgruppe und „blütenförmige“ Diuretika): Hypokalämie kann das Risiko einer Arrhythmie erhöhen. Da Ivabradin Bradykardie verursachen kann, ist die Kombination von Hypokalämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für die Entwicklung schwerer Formen von Arrhythmie, insbesondere bei Patienten mit QT-Intervallverlängerungssyndrom, die sowohl angeboren als auch durch Exposition gegenüber Substanzen verursacht werden.

Cytochrom P4503A4 (isorbierendes CYP3A4). Ivabradin wird in der Leber unter Beteiligung von Isoperen des Cytochrom P450-Systems (CYP3A4-Isopurgeon) metabolisiert und ist ein sehr schwacher Inhibitor dieses Cytochroms. Ivabradin beeinflusst den Metabolismus und die Blutkonzentration im Plasma anderer Substrate (starke, mäßige und schwache Inhibitoren) von CYP3A4-Cytochrom nicht signifikant. Gleichzeitig können CYP3A4-Isophenium-Inhibitoren und -Induktoren mit Ivabradin interagieren und einen klinisch signifikanten Einfluss auf seinen Metabolismus und seine pharmakokinetischen Eigenschaften haben. Es wurde festgestellt, dass CYP3A4-Isophenium-Inhibitoren zunehmen und CYP3A4-Isophenium-Induktoren die Plasmakonzentrationen von Ivabradin senken.

Eine Erhöhung der Ivabradinkonzentration im Blutplasma kann das Risiko einer ausgeprägten Bradykardie erhöhen (siehe. "Besondere Anweisungen").

Kontravierte LS-Kombinationen. Gleichzeitige Anwendung von Cavabradin mit starken Inhibitoren des CYP3A4-Isopurgeums, wie Antimykotika der Stickstoffgruppe (Ketokonazol, Itraconazol), Antibiotika der Makrolidgruppe (Claritromycin, rotes Blutmicin zur Einnahme, Jozamicin, Telithromycin), Inhibitoren von HIV Prosthease (nel. "Indikationen"). Starke Inhibitoren der CYP3A4-Isophenment - Ketokonazol (200 mg einmal täglich) oder Jozamycin (1 g 2 mal täglich) erhöhen die durchschnittliche Konzentration von Ivabradin im Blutplasma um das 7-8-fache.

Unerwünschte Kombinationen von Drogen

Mäßige Inhibitionsinhibitoren der CYP3A4-Isophämie. Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und Diltiazem oder Verapamil (herzzerreißende Medien) bei gesunden Probanden und Patienten ging mit einer Erhöhung der AUC von Ivabradin um das 2-3-fache und einer zusätzlichen Abnahme des NSS um 5 Erze einher./ min.

Diese Anwendung wird nicht empfohlen (siehe. "Besondere Anweisungen").

LS-Kombinationen sind Vorsicht geboten. Mäßige Inhibitionsinhibitoren der CYP3A4-Isophämie. Die Verwendung von Ivabradin in Kombination mit anderen moderaten Inhibitoren des CYP3A4-Isoporsements (z. B. Fluconazol) ist möglich, sofern das MSS allein mehr als 60 Erze beträgt./ min. Die empfohlene Anfangsdosis von Ivabradin beträgt 2 Mal täglich 2,5 mg. ChSS-Kontrolle ist erforderlich.

CYP3A4-Isophenium-Induktoren wie Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin und perforierte Pflanzenprodukte können bei gemeinsamer Anwendung zu niedrigeren Blutkonzentrationen und Ivabradinaktivität führen und eine höhere Dosis Cavabradin erfordern. Bei Verwendung zusammen mit Ivabradin und Permafrost enthaltenden Präparaten wurde eine zweifache Abnahme der AUC von Ivabradin festgestellt. Während der Therapie mit Coralan^® Wann immer möglich, sollte die Verwendung von Arzneimitteln und Produkten, die perforiertes Perforat enthalten, vermieden werden.

Kombinierte Anwendung mit anderen Medikamenten. Das Fehlen eines klinisch signifikanten Effekts auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Ivabradin wird unter Verwendung der folgenden Arzneimittel gezeigt: Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), phosphodiestrale Inhibitoren-5 (z.Sildenafil), GMG-KoA-Reduktase-Inhibitoren (z. Simvastatin. Es wird gezeigt, dass Ivabradin keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure hat.

Ivabradin wurde in Kombination mit APF-Inhibitoren, Antagonisten von Angiotensin-II-Rezeptoren, Beta-Adrenoblockiermitteln, Diuretika, Aldosteronantagonisten, kurzen und verlängerten Nitraten, GMG-KoA-Reduktase-Inhibitoren, Fasern, Protonenpumpenhemmern und Hypoglykämika angewendet.

Die Verwendung der oben genannten Medikamente ging nicht mit einer Änderung des Sicherheitsprofils der Therapie einher.

Andere Arten der Interaktion, die bei gemeinsamer Verwendung Vorsicht erfordern. Grapefruitsaft. Vor dem Hintergrund von Grapefruitsaft wurde ein Anstieg der Blut- und Blutkonzentration um das Zweifache festgestellt. Während der Therapie mit Coralan^® Grapefruitsaft sollte nach Möglichkeit vermieden werden.