Ismo

Hämodynamische Effekte

Die negativen Auswirkungen einer Überdosierung mit Isosorbidmononitrat sind im Allgemeinen die Ergebnisse der Fähigkeit von Isosorbidmononitrat, Vasodilatation, venöse Pooling, zu induzieren reduziertes Herzzeitvolumen und Hypotonie. Diese hämodynamischen Veränderungen können haben proteanische Manifestationen, einschließlich erhöhtem Hirndruck, mit allen oder alle anhaltenden pochenden Kopfschmerzen, Verwirrtheit und mäßiges Fieber; Schwindel; Herzklopfen; Sehstörungen; Übelkeit und Erbrechen (möglicherweise mit Koliken und sogar blutiger Durchfall); Synkope (besonders in aufrechter Haltung); Luft Hunger und Atemnot, später gefolgt von einer verringerten Beatmungsleistung; Diaphorese, mit der Haut entweder gerötet oder kalt und feucht; Herzblock und Bradykardie; Lähmung; Koma; Anfälle und Tod. Laborbestimmungen von Serumspiegeln von Isosorbidmononitrat und seinen Metaboliten sind nicht weit verbreitet, und Solche Feststellungen haben auf keinen Fall eine etablierte Rolle in der Geschäftsführung der Überdosierung mit Isosorbidmononitrat. Es gibt keine Daten, die darauf hindeuten, welche Dosis von Isosorbidmononitrat ist beim Menschen wahrscheinlich lebensbedrohlich. Bei Ratten und Mäuse, es gibt signifikante Letalität bei Dosen von 2000 mg / kg und 3000 mg / kg beziehungsweise. Es sind keine Daten verfügbar, die physiologische Manöver vorschlagen (z., Manöver zur Änderung des pH-Werts des Urins), die die Elimination beschleunigen könnten Isosorbidmononitrat. Insbesondere ist bekannt, dass die Dialyse in unwirksam ist Entfernen von Isosorbidmononitrat aus dem Körper. Kein spezifischer Antagonist der Vasodilatatoreffekte von Isosorbidmononitrat sind bekannt und es ist kein Eingreifen bekannt wurde als Therapie von Isosorbidmononitrat einer kontrollierten Studie unterzogen Überdosis. Weil die Hypotonie, die mit einer Überdosierung mit Isosorbidmononitrat verbunden ist ist das Ergebnis von Venodilatation und arterieller Hypovolämie, umsichtige Therapie in Diese Situation sollte auf eine Erhöhung des zentralen Flüssigkeitsvolumens gerichtet sein. Eine passive Erhöhung der Beine des Patienten kann ausreichend sein, eine intravenöse Infusion von normaler Kochsalzlösung oder ähnlicher Flüssigkeit kann ebenfalls erforderlich sein. Die Verwendung von Adrenalin oder andere arterielle Vasokonstriktoren in dieser Einstellung verursachen wahrscheinlich mehr Schaden als gut. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder Herzinsuffizienz Therapie Die Ausdehnung des zentralen Volumens ist nicht ohne Gefahr. Behandlung von Isosorbid Eine Überdosierung mit Mononitrat bei diesen Patienten kann subtil und schwierig und invasiv sein Möglicherweise ist eine Überwachung erforderlich.

Methämoglobinämie

Bei Patienten, die andere organische Nitrate erhielten, wurde über Methämoglobinämie berichtet, die wahrscheinlich auch als Nebenwirkung von Isosorbidmononitrat auftreten kann. Sicherlich können Nitrationen, die während des Metabolismus von Isosorbidmononitrat freigesetzt werden, Hämoglobin in Methämoglobin oxidieren. Selbst bei Patienten, die vollständig ohne Cytochrom b5-Reduktaseaktivität sind und sogar davon ausgehen, dass die Nitrateinheit von Isosorbidmononitrat quantitativ auf die Oxidation von Hämoglobin angewendet wird, sollten etwa 2 mg / kg Isosorbidmononitrat erforderlich sein, bevor sich einer dieser Patienten klinisch signifikant manifestiert (> 10%) Methämoglobinämie. Bei Patienten mit normaler Reduktasefunktion sollte eine signifikante Produktion von Methämoglobin noch größere Dosen von Isosorbidmononitrat erfordern. In einer Studie, in der 36 Patienten 2 bis 4 Wochen kontinuierliche Nitroglycerin-Therapie bei 3,1 bis 4,4 mg / h erhielten (gleichwertig, in der insgesamt verabreichten Dosis von Nitrationen, bis 7,8 bis 11,1 mg Isosorbidmononitrat pro Stunde) Der gemessene durchschnittliche Methämoglobinspiegel betrug 0,2%; Dies war vergleichbar mit dem bei Parallelpatienten, die Placebo erhielten. Ungeachtet dieser Beobachtungen gibt es Fallberichte über eine signifikante Methämoglobinämie im Zusammenhang mit mäßigen Überdosierungen organischer Nitrate. Keiner der betroffenen Patienten wurde als ungewöhnlich anfällig angesehen.

In den meisten klinischen Labors sind Methämoglobinspiegel erhältlich. Die Diagnose sollte bei Patienten vermutet werden, die trotz ausreichender Herzleistung und ausreichend arterieller pO2 Anzeichen einer beeinträchtigten Sauerstoffabgabe aufweisen. Klassisch wird methemoglobinemisches Blut als schokoladenbraun beschrieben, ohne dass sich die Farbe bei der Exposition gegenüber Luft ändert. Wenn eine Methämoglobinämie diagnostiziert wird, ist die Behandlung der Wahl Methylenblau, 1 bis 2 mg / kg intravenös.

Dosierungsschemata für die meisten chronisch verwendeten Arzneimittel dienen dazu, Plasmakonzentrationen bereitzustellen, die kontinuierlich höher sind als eine minimal wirksame Konzentration. Diese Strategie ist für organische Nitrate ungeeignet. In mehreren gut kontrollierten klinischen Studien wurden Bewegungstests verwendet, um die antianginale Wirksamkeit kontinuierlich abgegebener Nitrate zu bewerten. In der großen Mehrheit dieser Studien waren Wirkstoffe nach 24 Stunden (oder weniger) kontinuierlicher Therapie nicht mehr von Placebo zu unterscheiden. Versuche, die Toleranz durch Dosissteigerung zu überwinden, selbst bei Dosen, die weit über den akut verwendeten liegen, sind durchweg gescheitert. Erst nachdem Nitrate mehrere Stunden lang im Körper abwesend waren, wurde ihre antianginale Wirksamkeit wiederhergestellt. Das arzneimittelfreie Intervall, das ausreicht, um eine Toleranz gegenüber Isosorbidmononitrat zu vermeiden, wurde nicht vollständig definiert. Im einzigen Regime des zweimal täglichen Isosorbidmononitrats, von dem gezeigt wurde, dass es die Entwicklung einer Toleranz vermeidet, die zwei Dosen von Ismo (Isosorbidmononitrat) Tabletten werden im Abstand von 7 Stunden verabreicht, Zwischen der zweiten Dosis eines jeden Tages und der ersten Dosis des nächsten Tages besteht also ein Abstand von 17 Stunden. Unter Berücksichtigung der relativ langen Halbwertszeit von Isosorbidmononitrat stimmt dieses Ergebnis mit denen überein, die für andere organische Nitrate erhalten wurden. Das gleiche zweimal tägliche Regime von Ismo-Tabletten (Isosorbidmononitrat) vermied erfolgreich signifikante Rebound- / Entzugseffekte. Die Inzidenz und das Ausmaß solcher Phänomene haben sich in Studien mit anderen Nitraten als stark vom Zeitplan der Nitratverabreichung abhängig erwiesen.

Beim Menschen unterliegt Isosorbidmononitrat keinem First-Pass-Metabolismus in der Leber. Die absolute Bioverfügbarkeit von Isosorbidmononitrat aus Ismo-Tabletten (Isosorbidmononitrat) beträgt fast 100%. Die maximalen Serumkonzentrationen von Isosorbidmononitrat werden 30 bis 60 Minuten nach Einnahme von Ismo erreicht. Das Verteilungsvolumen von Isosorbidmononitrat beträgt ungefähr 0,6 l / kg und weniger als 4% sind an Plasmaproteine gebunden. Es wird durch Denitration zu Isosorbid aus dem Serum entfernt; Glucuronidierung des Mononitratglucuronids; und Denitration / Hydratation zu Sorbit. Keiner dieser Metaboliten ist vasoaktiv. Weniger als 1% des verabreichten Isosorbidmononitrats werden im Urin eliminiert. Die Gesamteliminationshalbwertszeit von Isosorbidmononitrat beträgt etwa 5 Stunden. Die Clearance-Rate ist bei gesunden jungen Erwachsenen, bei Patienten mit unterschiedlichem Grad an Nieren-, Leber- oder Herzfunktionsstörung sowie bei älteren Menschen gleich. In einer Einzeldosisstudie war die Pharmakokinetik von Isosorbidmononitrat bis zu mindestens 60 mg dosisproportional.