Ormox

Ormox-Tabletten sind zur Vorbeugung von Angina pectoris aufgrund einer Erkrankung der Herzkranzgefäße indiziert. Der Wirkungseintritt von oralem Isosorbidmononitrat ist nicht schnell genug, um dieses Produkt beim Abbruch einer akuten Anginus-Episode nützlich zu machen.

Die empfohlene Anfangsdosis von Ormox-Tabletten beträgt 30 mg (als einzelne 30-mg-Tablette oder als 1/2 einer 60-mg-Tablette angegeben) oder 60 mg (als einzelne Tablette angegeben) einmal täglich. Nach mehreren Tagen kann die Dosierung einmal täglich auf 120 mg (als einzelne 120-mg-Tablette oder als zwei 60-mg-Tabletten) erhöht werden. In seltenen Fällen können 240 mg erforderlich sein. Die tägliche Dosis von Ormox-Tabletten sollte beim Entstehen morgens eingenommen werden. Ormox Extended Release Tablets sollten nicht gekaut oder zerkleinert und zusammen mit einem halben Glas Flüssigkeit geschluckt werden. Brechen Sie die 30 mg Tablette nicht.

Ormox-Tabletten sind bei Patienten kontraindiziert, die Überempfindlichkeit oder eigenwillige Reaktionen auf andere Nitrate oder Nitrite gezeigt haben.

WARNHINWEISE

Eine Verstärkung der vasodilatorischen Wirkungen von Ormox durch Sildenafil kann zu einer schweren Hypotonie führen. Der Zeitverlauf und die Dosisabhängigkeit dieser Wechselwirkung wurden nicht untersucht. Eine angemessene unterstützende Versorgung wurde nicht untersucht, aber es erscheint vernünftig, dies als eine Nitratüberdosis mit Erhöhung der Extremitäten und zentraler Volumenausdehnung zu behandeln.

Die Vorteile von ISMN bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz wurden nicht nachgewiesen. Da die Wirkung von Isosorbidmononitrat schwer schnell zu beenden ist, wird dieses Medikament in diesen Umgebungen nicht empfohlen.

Wenn unter diesen Bedingungen Isosorbidmononitrat verwendet wird, muss eine sorgfältige klinische oder hämodynamische Überwachung angewendet werden, um die Gefahren von Hypotonie und Tachykardie zu vermeiden.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Eine schwere Hypotonie, insbesondere bei aufrechter Haltung, kann auch bei kleinen Dosen Isosorbidmononitrat auftreten. Dieses Medikament sollte daher bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, bei denen das Volumen erschöpft sein kann oder die aus irgendeinem Grund bereits blutdrucksenkend sind. Durch Isosorbidmononitrat induzierte Hypotonie kann mit paradoxer Bradykardie und erhöhter Angina pectoris einhergehen.

Die Nitrattherapie kann die durch hypertrophe Kardiomyopathie verursachte Angina verschlimmern.

Bei Industriearbeitern, die langfristig unbekannten (vermutlich hohen) Dosen organischer Nitrate ausgesetzt waren, tritt eindeutig eine Toleranz auf. Brustschmerzen, akuter Myokardinfarkt und sogar plötzlicher Tod sind während des vorübergehenden Entzugs von Nitraten von diesen Arbeitern aufgetreten, was die Existenz einer echten körperlichen Abhängigkeit zeigt. Die Bedeutung dieser Beobachtungen für die routinemäßige klinische Anwendung von oralem Isosorbidmononitrat ist nicht bekannt.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Ratten, die in ihren Diäten Isosorbidmononitrat in Dosen von bis zu 900 mg / kg / Tag in den ersten 6 Monaten und 500 mg / kg / Tag ausgesetzt waren, wurde für die verbleibende Dauer einer Studie, in der Männer verabreicht wurden, kein Hinweis auf Karzinogenität beobachtet bis zu 121 Wochen und Frauen waren bis zu 137 Wochen dosiert. Bei Mäusen, die bis zu 104 Wochen lang Isosorbidmononitrat in ihrer Ernährung ausgesetzt waren, wurden in Dosen von bis zu 900 mg / kg / Tag keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet.

Isosorbidmononitrat produzierte in biologisch relevanten Konzentrationen keine Genmutationen (Ames-Test, Maus-Lymphom-Test) oder Chromosomenaberrationen (menschliche Lymphozyten- und Maus-Mikronukleus-Tests).

In einer Studie, in der männlichen und weiblichen Ratten Dosen von bis zu 750 mg / kg / Tag zu Beginn, bei Männern 9 Wochen vor der Paarung und bei Frauen 2 Wochen vor der Paarung verabreicht wurden, wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet.

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie B

In Studien zum Nachweis von Wirkungen von Isosorbidmononitrat auf die Embryo-Fetal-Entwicklung wurden Dosen von bis zu 240 oder 248 mg / kg / Tag, die trächtigen Ratten und Kaninchen verabreicht wurden, nicht mit Hinweisen auf solche Wirkungen in Verbindung gebracht. Diese Tierdosen betragen etwa das 100-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (120 mg bei einer 50 kg schweren Frau) wenn der Vergleich auf dem Körpergewicht basiert; wenn der Vergleich auf der Körperoberfläche basiert, Die Rattendosis beträgt etwa das 17-fache der menschlichen Dosis und die Kaninchendosis das 38-fache der menschlichen Dosis. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollten Ormox-Tabletten während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Nicht teratogene Wirkungen

Das Überleben und die Entwicklung von Neugeborenen sowie die Inzidenz von Totgeburten wurden beeinträchtigt, wenn trächtigen Ratten während der späten Schwangerschaft und Stillzeit orale Dosen von 750 (aber nicht 300) mg Isosorbidmononitrat / kg / Tag verabreicht wurden. Diese Dosis (etwa das 312-fache der menschlichen Dosis, wenn der Vergleich auf dem Körpergewicht basiert, und das 54-fache der menschlichen Dosis, wenn der Vergleich auf der Körperoberfläche basiert) war mit einer Abnahme der Gewichtszunahme der Mutter und der motorischen Aktivität sowie dem Nachweis einer beeinträchtigten Laktation verbunden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn ISMN einer stillenden Mutter verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ISMN bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Ormox-Tabletten enthielten keine ausreichenden Informationen über Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Andere gemeldete klinische Erfahrungen mit Ormox haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Die in der Literatur berichteten klinischen Erfahrungen mit organischen Nitraten ergaben ein Potenzial für schwere Hypotonie und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nitraten bei älteren Menschen. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider.

Ältere Patienten haben möglicherweise eine verminderte Barorezeptorfunktion und können bei Verwendung von Vasodilatatoren eine schwere orthostatische Hypotonie entwickeln. Ormox sollte daher bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, bei denen das Volumen möglicherweise erschöpft ist, bei mehreren Medikamenten oder die aus irgendeinem Grund bereits blutdrucksenkend sind. Durch Isosorbidmononitrat induzierte Hypotonie kann mit paradoxer Bradykardie und erhöhter Angina pectoris einhergehen.

Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für Hypotonie und haben möglicherweise ein höheres Sturzrisiko bei therapeutischen Dosen von Nitroglycerin.

Die Nitrattherapie kann die durch hypertrophe Kardiomyopathie verursachte Angina verschlimmern, insbesondere bei älteren Menschen.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse, die bei> 5% der Probanden in drei placebokontrollierten nordamerikanischen Studien auftraten, in denen Patienten im aktiven Behandlungsarm 30 mg, 60 mg, 120 mg oder 240 mg Isosorbid erhielten Mononitrat als Ormox-Tabletten einmal täglich. In Klammern zeigt dieselbe Tabelle die Häufigkeiten, mit denen diese unerwünschten Ereignisse mit dem Absetzen der Behandlung verbunden waren. Insgesamt brachen 8% der Patienten, die in den drei placebokontrollierten nordamerikanischen Studien 30 mg, 60 mg, 120 mg oder 240 mg Isosorbidmononitrat erhielten, die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab. Die meisten davon wurden wegen Kopfschmerzen abgesetzt. Schwindel war selten mit dem Rückzug aus diesen Studien verbunden. Da Kopfschmerzen eine dosisabhängige Nebenwirkung zu sein scheinen und bei fortgesetzter Behandlung verschwinden, wird empfohlen, die Ormox-Behandlung mehrere Tage lang in niedrigen Dosen zu beginnen, bevor sie auf die gewünschten Werte erhöht wird.

FREQUENZ- UND NEBENVERANSTALTUNGEN (VERWALTET)*

Darüber hinaus wurden die drei nordamerikanischen Versuche mit 11 kontrollierten Studien in Europa zusammengefasst. Unter den 14 kontrollierten Studien wurden insgesamt 711 Patienten zu Ormox-Tabletten randomisiert. Bei der Überprüfung der gepoolten Daten waren Kopfschmerzen und Schwindel die einzigen unerwünschten Ereignisse, über die> 5% der Patienten berichteten. Andere unerwünschte Ereignisse, die jeweils von ≤ 5% der exponierten Patienten gemeldet wurden und in vielen Fällen einen unsicheren Bezug zur medikamentösen Behandlung aufwiesen, waren:

Autonome Störungen des Nervensystems: Trockener Mund, Hitzewallungen.

Körper als Ganzes: Asthenie, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Ödeme, Müdigkeit, Fieber, grippeähnliche Symptome, Unwohlsein, Rigor.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, allgemein: Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Hypotonie.

Zentrale und periphere Störungen des Nervensystems: Schwindel, Kopfschmerzen, Hypästhesie, Migräne, Neuritis, Parese, Parästhesie, Ptosis, Zittern, Schwindel.

Störungen des Magen-Darm-Systems: Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dyspepsie, Blähungen, Magengeschwür, Gastritis, Glossitis, hämorrhagisches Magengeschwür, Hämorrhoiden, lockerer Stuhl, Melena, Übelkeit, Erbrechen.

Hör- und Vestibularstörungen: Ohrenschmerzen, Tinnitus, Trommelfellperforation.

Herzfrequenz- und Rhythmusstörungen: Arrhythmie, Arrhythmie atrial, Vorhofflimmern, Bradykardie, Bündelzweigblock, Extrasystolie, Herzklopfen, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie.

Leber- und Gallensystemstörungen: SGOT-Anstieg, SGPT-Anstieg.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperurikämie, Hypokaliämie.

Störungen des Bewegungsapparates: Arthralgie, gefrorene Schulter, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie, Myositis, Sehnenstörung, Torticollis.

Myo-, Endo-, Perikard- und Ventilstörungen: Angina pectoris verschlimmert, Herzgeräusch, Herzgeräusch abnormal, Myokardinfarkt, Q-Wellenanomalie.

Thrombozyten-, Blutungs- und Gerinnungsstörungen: Purpura, Thrombozytopenie.

Psychiatrische Störungen: Angst, Konzentrationsstörungen, Verwirrung, verminderte Libido, Depression, Impotenz, Schlaflosigkeit, Nervosität, Paronirie, Schläfrigkeit.

Rote Blutkörperchenstörung: Hypochrome Anämie.

Fortpflanzungsstörungen, weiblich: Atrophische Vaginitis, Brustschmerzen.

Störungen des Widerstandsmechanismus: Bakterielle Infektion, Moniliasis, Virusinfektion.

Störungen des Atmungssystems: Bronchitis, Bronchospasmus, Husten, Atemnot, vermehrter Sputum, verstopfte Nase, Pharyngitis, Lungenentzündung, Lungeninfiltration, Rales, Rhinitis, Sinusitis.

Haut- und Gliedmaßenstörungen: Akne, abnorme Haartextur, vermehrtes Schwitzen, Juckreiz, Hautausschlag, Hautknoten.

Störungen des Harnsystems: Polyurie, Nierenrechnung, Harnwegsinfektion.

Gefäßerkrankungen (extrakardisch): Spülung, intermittierende Claudicatio, Beingeschwür, Krampfader.

Sehstörungen: Bindehautentzündung, Photophobie, Sehstörungen.

Darüber hinaus wurde während der Vermarktung von Isosorbidmononitrat über das folgende spontane unerwünschte Ereignis berichtet: die Synkope.

Hemodynamic Effects

The ill effects of isosorbide mononitrate overdose are generally the result of isosorbide mononitrate's capacity to induce vasodilatation, venous pooling, reduced cardiac output, and hypotension. These hemodynamic changes may have protean manifestations, including increased intracranial pressure, with any or all of persistent throbbing headache, confusion, and moderate fever; vertigo, palpitations; visual disturbances; nausea and vomiting (possibly with colic and even bloody diarrhea); syncope (especially in the upright posture); air hunger and dyspnea, later followed by reduced ventilatory effort; diaphoresis, with the skin either flushed or cold and clammy; heart block and bradycardia; paralysis; coma; seizures and death.

Laboratory determinations of serum levels of isosorbide mononitrate and its metabolites are not widely available, and such determinations have, in any event, no established role in the management of isosorbide mononitrate overdose.

There are no data suggesting what dose of isosorbide mononitrate is likely to be life threatening in humans. In rats and mice, there is significant lethality at doses of 2000 mg/kg and 3000 mg/kg, respectively.

No data are available to suggest physiological maneuvers (eg, maneuvers to change the pH of the urine) that might accelerate elimination of isosorbide mononitrate. In particular, dialysis is known to be ineffective in removing isosorbide mononitrate from the body.

No specific antagonist to the vasodilator effects of isosorbide mononitrate is known, and no intervention No specific antagonist to the vasodilator effects of isosorbide mononitrate is known, and no intervention has been subject to controlled study as a therapy of isosorbide mononitrate overdose. Because the hypotension associated with isosorbide mononitrate overdose is the result of venodilatation and arterial hypovolemia, prudent therapy in this situation should be directed toward an increase in central fluid volume. Passive elevation of the patient's legs may be sufficient, but intravenous infusion of normal saline or similar fluid may also be necessary.

The use of epinephrine or other arterial vasoconstrictors in this setting is likely to do more harm than good.

In patients with renal disease or congestive heart failure, therapy resulting in central volume expansion is not without hazard. Treatment of isosorbide mononitrate overdose in these patients may be subtle and difficult, and invasive monitoring may be required.

Methemoglobinemia

Methemoglobinemia has been reported in patients receiving other organic nitrates, and it probably could also occur as a side effect of isosorbide mononitrate. Certainly nitrate ions liberated during metabolism of isosorbide mononitrate can oxidize hemoglobin into methemoglobin. Even in patients totally without cytochrome b reductase activity, however, and even assuming that the nitrate moiety of isosorbide mononitrate is quantitatively applied to oxidation of hemoglobin, about 2 mg/kg of isosorbide mononitrate should be required before any of these patients manifest clinically significant (≥10%) methemoglobinemia. In patients with normal reductase function, significant production of methemoglobin should require even larger doses of isosorbide mononitrate. In one study in which 36 patients received 2-4 weeks of continuous nitroglycerin therapy at 3.1 to 4.4 mg/hr (equivalent, in total administered dose of nitrate ions, to 7.8-11.1 mg of isosorbide mononitrate per hour), the average methemoglobin level measured was 0.2%; this was comparable to that observed in parallel patients who received placebo.

Notwithstanding these observations, there are case reports of significant methemoglobinemia in association with moderate overdoses of organic nitrates. None of the affected patients had been thought to be unusually susceptible.

Methemoglobin levels are available from most clinical laboratories. The diagnosis should be suspected in patients who exhibit signs of impaired oxygen delivery despite adequate cardiac output and adequate arterial pO₂. Classically, methemoglobinemic blood is described as chocolate brown without color change on exposure to air. When methemoglobinemia is diagnosed, the treatment of choice is methylene blue, 1-2 mg/kg intravenously.