Corlanor

symptomatische Therapie stabile Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit bei erwachsenen Patienten mit normalen Sinusrhythmus und Herzfrequenz von nicht weniger als 70 Schläge / min:

- wenn Intoleranz oder Kontraindikationen für die Verwendung von Beta-Adrenoblokatorov,

- in Kombination mit Beta-Adrenoblokatorami mit unzureichender Kontrolle der stabilen Angina vor dem Hintergrund der optimalen Dosis von Beta-Adrenoblokatorami.

therapie der chronischen Herzinsuffizienz II-IV Funktionsklasse nach Klassifikation NYHA mit systolischer Dysfunktion bei Patienten mit Sinusrhythmus und Herzfrequenz von nicht weniger als 70 Schläge / min:

- in Kombination mit der Standard-Therapie, einschließlich der Therapie mit Beta-Adrenoblokatorami,

- wenn Intoleranz oder Kontraindikationen für die Verwendung von Beta-Adrenoblokatorov.

stabile Angina pectoris (Therapie der stabilen Angina pectoris bei Patienten mit normalem Sinusrhythmus:

- wenn Intoleranz oder Kontraindikationen für die Verwendung von Beta-Adrenoblokatorov,

- in Kombination mit Beta-adrenoblokatorami mit unzureichender Kontrolle der stabilen Angina vor dem Hintergrund der optimalen Dosis von Beta-Adrenoblokatorami).

HSN. Um die Häufigkeit von Herz-Kreislauf-Komplikationen (Mortalität durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krankenhausaufenthalt aufgrund der erhöhten Symptome von CHF) bei Patienten mit CHF zu reduzieren, mit Sinusrhythmus und Herzfrequenz von nicht weniger als 70 Schläge / min.

Hinein, 2 mal am Tag (morgens und abends) während der Mahlzeiten.

Stabile Angina pectoris. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg / Tag (1 Tabelle. 5 mg 2 mal täglich). Nach 3-4 Wochen der Therapie kann die Dosis auf 15 mg/Tag erhöht werden (auf 1 Tabelle. 7,5 mg 2 mal täglich), abhängig von der therapeutischen Wirkung.

Wenn während der Anwendung des Medikaments Corlanor^® Die Herzfrequenz in Ruhe reduziert weniger als 50 Schläge / min oder der Patient Symptome im Zusammenhang mit Bradykardie (Schwindel, erhöhte Müdigkeit oder deutliche Verringerung der Anzeige), Dosis des Medikaments Corlanor^® es ist notwendig, auf 2,5 mg (1/2 Tabelle) zu reduzieren. 5 mg) 2 mal täglich.

Therapie mit Corlanor^® sollte abgesetzt werden, wenn Sie die Dosis von Corlanor reduzieren^® Die Herzfrequenz bleibt weniger als 50 Schläge / min oder die Symptome einer ausgeprägten Bradykardie bleiben bestehen.

HSN. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg / Tag (1 Tabelle. 5 mg 2 mal täglich). Nach 2 Wochen der Therapie kann die Dosis auf 15 mg/Tag erhöht werden (auf 1 Tabelle. 7,5 mg 2 mal täglich), wenn die Herzfrequenz in Ruhe stabil mehr als 60 Schläge/min ist oder auf 2,5 mg reduziert wird (1/2 Tabelle. 5 mg) 2 mal täglich, wenn die Herzfrequenz stabil ist weniger als 50 Schläge/min oder der Patient Symptome im Zusammenhang mit Bradykardie (Schwindel, erhöhte Müdigkeit oder eine deutliche Abnahme des Blutdrucks).

Wenn der Wert der Herzfrequenz im Bereich von 50-60 Schläge / min liegt, wird empfohlen, Corlanor zu verwenden^® in einer Dosis von 5 mg 2 mal täglich.

Wenn während der Anwendung des Medikaments Corlanor^® Die Herzfrequenz wird in Ruhe auf weniger als 50 Schläge/min reduziert oder es treten Symptome im Zusammenhang mit Bradykardie bei Patienten auf, die Corlanor erhalten^® in einer Dosis von 5 mg 2 mal täglich oder 7,5 mg 2 mal täglich sollte die Dosis des Medikaments reduziert werden.

Bei Patienten, die das Medikament Corlanor erhalten^® in einer Dosis von 2,5 mg (1/2 Tabelle. 5 mg) 2 mal täglich oder 5 mg 2 mal täglich, Herzfrequenz in Ruhe stabil mehr als 60 Schläge / min, Dosis des Medikaments Corlanor^® kann vergrößert werden.

Wenn die Herzfrequenz weniger als 50 Schläge/min oder der Patient Symptome im Zusammenhang mit Bradykardie, Therapie Corlanor^® wir sollten aufhören.

Die Patienten sind älter als 75 Jahre. Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sollte die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis beginnen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg (1/2 Tabelle. 5 mg) 2 mal täglich. In Zukunft kann die Dosis erhöht werden.

Nierenfunktionsstörung. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Cl Kreatinin mehr als 15 ml/min) Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/Tag (1 Tabelle. 5 mg 2 mal täglich). Nach 3-4 Wochen der Therapie kann die Dosis auf 15 mg/Tag erhöht werden (auf 1 Tabelle. 7,5 mg 2 mal täglich).

Aufgrund des Mangels an klinischen Daten Medikament Corlanor^® sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Cl Kreatinin weniger als 15 ml/min angewendet werden.

Verletzung der Leber. Dosisanpassung ist bei Patienten mit einem leichten Grad an Leberversagen nicht erforderlich (bis zu 7 Punkte auf der Child-Pugh-Skala). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung des Medikaments Corlanor^® bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala).

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (mehr als 9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) - anwendung des Medikaments Corlanor^® kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivabradin bei Kindern und Jugendlichen unter dem Alter von 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Hinein, 2 mal am Tag, morgens und abends während der Mahlzeiten (siehe «Pharmakokinetik»).

Stabile Angina pectoris. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/Tag (1 Tabelle. 5 mg 2 mal täglich).

Abhängig von der therapeutischen Wirkung kann die tägliche Dosis des Arzneimittels nach 3-4 Wochen auf 15 mg (1 Tabelle) erhöht werden. 7,5 mg 2 mal täglich). Wenn vor dem Hintergrund der Therapie mit Corlanor^® Oder der Patient Symptome, mit Bradykardie verbunden (wie Schwindel, Müdigkeit oder eine deutliche Verringerung der Anzeige), es ist notwendig, die Dosis von Corlanor zu reduzieren^® (zum Beispiel, bis zu 2,5 mg-1/2 Tabelle. 5 mg 2 mal täglich). Wenn Sie die Dosis des Medikaments Corlanor reduzieren^® Die Herzfrequenz bleibt weniger als 50 Schläge / min oder die Symptome einer schweren Bradykardie bestehen, dann sollte die Einnahme des Medikaments abgebrochen werden (siehe «Besondere Anweisungen»).

HSN. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/Tag (1 Tabelle. 5 mg 2 mal täglich).

Nach 2 Wochen der Anwendung die tägliche Dosis des Medikaments Corlanor^® kann auf 15 mg erhöht werden (auf 1 Tabelle. 7,5 mg 2 mal täglich), wenn die Herzfrequenz in Ruhe stabil mehr als 60 Schläge / min. Wenn die Herzfrequenz stabil ist nicht mehr als 50 Schläge / min oder im Falle von Symptomen der Bradykardie, wie Schwindel, Müdigkeit oder arterielle Hypotonie, kann die Dosis auf 2,5 mg reduziert werden (1/2 Tabelle. 5 mg) 2 mal täglich.

Wenn die Herzfrequenz im Bereich von 50 bis 60 Schläge / min liegt, wird empfohlen, Corlanor zu verwenden^® in einer Dosis von 5 mg 2 mal täglich.

Wenn während der Anwendung des Medikaments HERZFREQUENZ in Ruhe stabil weniger als 50 Schläge/min oder wenn der Patient Symptome von Bradykardie hat, für Patienten, empfangenden Medikament Corlanor^® in einer Dosis von 5 mg 2 mal täglich oder 7,5 mg 2 mal täglich sollte die Dosis des Medikaments reduziert werden.

Bei Patienten, die das Medikament Corlanor erhalten^® in einer Dosis von 2,5 mg (1/2 Tabelle. 5 mg) 2 mal täglich oder 5 mg 2 mal täglich, die Herzfrequenz im Ruhezustand ist stabil mehr als 60 Schläge/min, die Dosis des Arzneimittels kann erhöht werden.

Wenn die Herzfrequenz nicht mehr als 50 Schläge/min ist oder der Patient weiterhin Bradykardie Symptome, die Verwendung des Medikaments sollte abgebrochen werden (siehe «Besondere Anweisungen»).

Anwendung bei Patienten über 75 Jahren. Für Patienten im Alter von 75 Jahren und älter ist die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg (1/2 Tabelle. 5 mg) 2 mal täglich. In Zukunft ist es möglich, die Dosis des Medikaments zu erhöhen.

Nierenfunktionsstörung. Patienten mit Cl Kreatinin mehr als 15 ml / min die empfohlene Anfangsdosis von Corlanor^® - 10 mg / Tag (auf 1 Tabelle. 5 mg 2 mal täglich) (siehe «Pharmakokinetik»). Abhängig von der therapeutischen Wirkung kann die Dosis des Arzneimittels nach 3-4 Wochen auf 15 mg (1 Tabelle) erhöht werden. 7,5 mg 2 mal täglich).

Aufgrund des Mangels an klinischen Daten über die Verwendung des Medikaments Corlanor^® bei Patienten mit Cl Kreatinin weniger als 15 ml/min sollte das Medikament mit Vorsicht angewendet werden.

Verletzung der Leber. Patienten mit einem leichten Grad an Leberversagen (bis zu 7 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) wird die übliche Dosis empfohlen. Die empfohlene Anfangsdosis von Corlanor^® - 10 mg / Tag (auf 1 Tabelle. 5 mg 2 mal täglich) (siehe «Pharmakokinetik»). Abhängig von der therapeutischen Wirkung kann die Dosis des Arzneimittels nach 3-4 Wochen auf 15 mg (1 Tabelle) erhöht werden. 7,5 mg 2 mal täglich).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung des Medikaments bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala).

Corlanor^® kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (>9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala), da die Verwendung des Medikaments bei solchen Patienten nicht untersucht wurde (Sie können eine signifikante Erhöhung der Konzentration des Medikaments im Blutplasma erwarten) (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Überempfindlichkeit gegen Ivabradin oder eine der Hilfskomponenten des Arzneimittels,

Bradykardie (Herzfrequenz in Ruhe weniger als 70 Schläge / min (vor Beginn der Behandlung),

kardiogener Schock,

akuter Myokardinfarkt,

schwere arterielle Hypotonie (sAD weniger als 90 mmHg.art. und dAD weniger als 50 mm Hg.El.),

schwere Leberinsuffizienz (mehr als 9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala),

Sinusknoten-Schwäche-Syndrom,

sinoatriale Blockade,

instabile oder akute Herzinsuffizienz,

das Vorhandensein eines künstlichen Rhythmusfahrers, der im Modus der ständigen Stimulation arbeitet,

instabile Angina pectoris,

AV-Blockade III Grad,

die gleichzeitige Anwendung mit potenten Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4, wie antipilzmittel der Gruppe der azole (Ketoconazol, Itraconazol), Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide (Clarithromycin, erythromycin oral, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease-Inhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon (siehe «Pharmakokinetik» und «Interaktion»),

Laktasemangel, Laktoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorptionssyndrom,

anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter, nicht mit zuverlässigen Maßnahmen der Empfängnisverhütung (siehe " Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit»),

Schwangerschaft,

stillzeit,

alter bis 18 Jahre (die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments in dieser Altersgruppe wurde nicht untersucht).

Mit Vorsicht: moderate Leberversagen (weniger als 9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala), schwere Nierenversagen (Cl Kreatinin weniger als 15 ml / min), angeborene Verlängerung des QT-Intervalls (siehe "Interaktion"», gleichzeitige Anwendung von Grapefruitsaft, kürzlich einen Schlaganfall, Pigmentdegeneration der Netzhaut des Auges (retinitis pigmentosa), arterielle Hypotonie, HCN IV Funktionsklasse Klassifikation NYHA, gleichzeitige Anwendung mit kalineseregatmi Diuretika (siehe "Interaktion").

Überempfindlichkeit gegen Ivabradin oder eines der Hilfsstoffe des Arzneimittels,

Bradykardie (Herzfrequenz in Ruhe <60 Schläge / min (vor Beginn der Behandlung),

kardiogener Schock,

akuter Myokardinfarkt,

schwere arterielle Hypotonie (sAD <90 mmHg. art. und dAD <50 mmHg. El.),

schwere Leberinsuffizienz (>9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala),

Sinusknoten-Schwäche-Syndrom,

sinoatriale Blockade,

instabile oder akute Herzinsuffizienz,

das Vorhandensein eines künstlichen Rhythmusfahrers, der im Modus der ständigen Stimulation arbeitet,

instabile Angina pectoris,

AV-Blockade III Grad,

die gleichzeitige Anwendung mit potenten Inhibitoren des Cytochrom Р4503А4, wie antipilzmittel der Gruppe der Azol-Ringen (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin sind sind, erythromycin oral, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease-Inhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon (siehe «Pharmakokinetik» und «Interaktion»),

schwangerschaft, Stillzeit und Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Maßnahmen der Empfängnisverhütung einhalten (siehe " Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit»),

alter bis 18 Jahre (die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments in dieser Altersgruppe wurde nicht untersucht),

Laktasemangel, Laktoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorptionssyndrom.

Mit Vorsicht: mäßiger Leberinsuffizienz (<9 Punkte auf einer Skala child-Pugh), schwere Niereninsuffizienz (Cl Kreatinin <15 ml/min), angeborene Verlängerung des QT-Intervalls (siehe «Wechselwirkung»), gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, Verlängerung QT-Intervall, gleichzeitige moderate Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom CYP3A4-und Grapefruitsaft, AV-Blockade II Grad, vor kurzem verschobene Schlaganfall, pigmentdegeneration der Netzhaut des Auges (retinitis pigmentosa), arterielle Hypotonie, HCN IV Funktionsklasse nach NYHA Klassifikation, gleichzeitige Anwendung mit Blockern von langsamen Kalzium-Kanäle (BMCC), reduzierende Herzfrequenz, wie Verapamil oder Diltiazem, gleichzeitige Anwendung mit nekalisberegatmi Diuretika (siehe. «Interaktion»).

Die Anwendung von Ivabradin wurde in klinischen Studien mit fast 45.000 Patienten untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen von Ivabradin, Veränderung der Lichtwahrnehmung (Photopsie) und Bradykardie, waren dosisabhängig und waren mit dem Wirkmechanismus von Ivabradin verbunden.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, wird als folgende Abstufung dargestellt: sehr oft — ≥1/10, oft — von ≥1/100 bis <1/10, selten — von ≥1/1000 bis <1/100, selten — von ≥1/10000 bis <1/1000, sehr selten — von <1/10000, die Frequenz ist unbekannt — kann nicht auf der Grundlage der verfügbaren Daten ausgewertet werden.

Von der Behörde des Sehens: sehr oft-Veränderung der Lichtwahrnehmung (Photopsie)*, oft — verschwommenes Sehen, selten — Diplopie, Sehstörungen.

Von der Behörde hören und labyrinth Störungen: selten-Vertigo.

Von der Seite des Herzens und der Blutgefäße: oft-Bradykardie**, AV-Blockade I Grad (verlängerte PQ — Intervall auf EKG), ventrikuläre Extrasystole, unkontrollierte Veränderung der Anzeige, Vorhofflimmern***, selten — Herzklopfen Gefühl, supraventrikuläre Extrasystole, ausgedrückt Verringerung der Anzeige, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie, sehr selten-AV-Blockade II und III Grad, Sinusknoten-Schwäche-Syndrom.

Aus dem Verdauungstrakt: selten-Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen.

Vom Nervensystem: oft-Kopfschmerzen (vor allem im 1.Monat der Therapie), Schwindel, vielleicht mit Bradykardie verbunden, selten-Ohnmacht, vielleicht mit Bradykardie verbunden.

Seitens der Atemwege, Brustorgane und Mediastinum: selten-Kurzatmigkeit.

Von der Haut und subkutanen Geweben: selten-Hautausschlag, Angioödem, selten — Erythem, Juckreiz der Haut, Urtikaria.

Muskel-Skelett-und Bindegewebe: selten-Muskelkrämpfe.

Labor-und Instrumentendaten: selten-Hyperurikämie, Eosinophilie, erhöhte Konzentration von Kreatinin im Blutplasma, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG.

Allgemeine Störungen und Störungen an der Injektionsstelle: selten-Müdigkeit, erhöhte Müdigkeit, vielleicht im Zusammenhang mit Bradykardie, selten — Unwohlsein, vielleicht im Zusammenhang mit Bradykardie.

* Veränderung der Lichtwahrnehmung (Photopsie) wurde bei 14,5% der Patienten beobachtet und als vorübergehende Änderung der Helligkeit in einem begrenzten Bereich des visuellen Feldes beschrieben. In der Regel wurden solche Phänomene durch eine starke Veränderung der Intensität der Beleuchtung provoziert. Es können auch Photopsien auftreten, die das Aussehen eines Halo, Zerfall des visuellen Bildes in einzelne Teile (stroboskopische und kaleidoskopische Effekte) haben können, sich in Form von hellen Farbblitzen oder mehreren Bildern (retinale Persistenz) manifestieren). Grundsätzlich erschien die Photopsie in den ersten 2 Monaten der Behandlung, konnte aber später wieder auftreten. Die Schwere der Photopsie war in der Regel mild oder moderat. Das Auftreten von Photopsie wurde vor dem Hintergrund der Fortsetzung der Therapie gestoppt (77,5% der Fälle) oder nach ihrer Beendigung. Weniger als 1% der Patienten das Auftreten von Photopsie war der Grund für die Änderung ihres Lebensstils oder die Ablehnung der Therapie

** Bradykardie wurde bei 3,3% der Patienten beobachtet, insbesondere in den ersten 2-3 Monaten der Therapie, bei > 0,5% der Patienten entwickelte sich eine ausgeprägte Bradykardie mit einer Herzfrequenz von nicht mehr als 40 Schläge / min.

*** Vorhofflimmern wurde bei 5,3% der Patienten beobachtet, die mit Ivabradin behandelt wurden, verglichen mit 3,8% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Nach der Analyse der kombinierten Daten von klinischen Studien mit einer Beobachtungszeit von mindestens 3 Monaten wurde das Auftreten von Vorhofflimmern bei 4,86% der Patienten beobachtet, die Ivabradin einnahmen, verglichen mit 4,08% in den Kontrollgruppen.

Die Verwendung des Medikaments wurde in Studien mit fast 14.000 Patienten untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen von Ivabradin waren dosisabhängig und waren mit dem Wirkmechanismus des Medikaments verbunden.

Liste der unerwünschten Reaktionen

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, ist in Form der folgenden Abstufung gegeben: sehr oft (>1/10), oft (>1/100, <1/10), selten (>1/1000, <1/100), selten (>1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht spezifizierte Frequenz (die Frequenz kann nicht anhand der verfügbaren Daten berechnet werden).

Von den Sinnen: sehr oft-eine Veränderung der Lichtwahrnehmung (Photopsie) wurde bei 14,5% der Patienten beobachtet und als vorübergehende Änderung der Helligkeit in einem begrenzten Bereich des visuellen Feldes beschrieben. In der Regel wurden solche Phänomene durch eine starke Veränderung der Intensität der Beleuchtung im Bereich des visuellen Feldes provoziert. Grundsätzlich erschien die Photopsie in den ersten 2 Monaten der Behandlung, gefolgt von einer Wiederholung. Die Schwere der Photopsie war in der Regel mild oder moderat. Das Auftreten von Photopsie wurde vor dem Hintergrund der Fortsetzung der Therapie gestoppt (77,5% der Fälle) oder nach ihrer Beendigung. Weniger als 1% der Patienten das Auftreten von Photopsie war der Grund für die Ablehnung der Behandlung. Oft-verschwommenes Sehen, selten-Vertigo, nicht spezifizierte Frequenz-Diplopie, Sehstörungen

Von der CCC: oft — Bradykardie (3,3% der Patienten, vor allem in den ersten 2-3 Monaten der Therapie, 0,5% der Patienten entwickelte eine schwere Bradykardie mit einer Herzfrequenz von nicht mehr als 40 Schläge/min), AV Blockade Grad I, ventrikuläre Extrasystole, kurzfristige Erhöhung der Anzeige, selten — Herzklopfen Gefühl, supraventrikuläre Extrasystole, sehr selten — Vorhofflimmern, AV — Blockade II und III Grad, Sinusknoten Schwäche-Syndrom, nicht spezifizierte Frequenz-deutliche Abnahme des Blutdrucks, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie.

Seitens des Verdauungssystems: selten-Übelkeit, Verstopfung, Durchfall.

Von der Seite des zentralen Nervensystems: oft-Kopfschmerzen, vor allem im ersten Monat der Therapie, Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie, nicht spezifizierte Häufigkeit — Ohnmacht, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie.

Seitens der Atemwege: selten-Kurzatmigkeit.

Von der Seite des Bewegungsapparates: selten-Muskelkrämpfe.

Labor-und Instrumental-Indikatoren: selten-Hyperurikämie, Eosinophilie, erhöhte Konzentration von Kreatinin im Blutplasma, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG.

Seitens der Haut und des subkutanen Fettgewebes: nicht spezifizierte Frequenz-Hautausschlag, Juckreiz, Erythem, angioneurotisches Ödem, Urtikaria.

Häufige Störungen und Symptome: nicht spezifizierte Frequenz-Müdigkeit, erhöhte Müdigkeit, Unwohlsein, vielleicht mit Bradykardie verbunden.

Symptome: es ist möglich, eine schwere und verlängerte Bradykardie zu entwickeln.

Die Behandlung: die Behandlung von schwerer Bradykardie ist symptomatisch und sollte in spezialisierten Krankenhausabteilungen durchgeführt werden. Im Falle einer Kombination von Bradykardie mit einer Verletzung der Hämodynamik ist die Verwendung von Beta-Adrenomimetika (Isoprenalin) erforderlich. Falls erforderlich-Installation eines künstlichen Rhythmus-Fahrers.

Symptome: eine Überdosierung des Medikaments kann zu einer ausgeprägten und verlängerten Bradykardie führen (siehe «Nebenwirkungen»).

Die Behandlung: symptomatisch, in spezialisierten Abteilungen durchgeführt. Im Falle der Entwicklung von Bradykardie in Kombination mit Verletzungen der Hämodynamik zeigt symptomatische Behandlung mit an-/in der Einführung von Beta-Adrenomimetika, wie Isoprenalin. Bei Bedarf ist ein künstlicher Rhythmusfahrer möglich.

Ivabradin ist ein Medikament, das den Rhythmus des Herzens verlangsamt, dessen Wirkmechanismus in der selektiven und spezifischen Hemmung von I besteht_f- kanäle des Sinusknotens, die die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten steuern und die Herzfrequenz regulieren. Ivabradin hat eine selektive Wirkung auf den Sinusknoten, ohne die Zeit der Impulse auf intrapredserdnym, Vorhof-ventrikuläre und intraventrikuläre leitende Wege, sowie die Kontraktilität des Myokards und Repolarisation der Ventrikel zu beeinflussen. Ivabradin kann auch mit I interagieren_h- kanäle der Netzhaut des Auges, ähnlich wie I_f- die Kanäle des Herzens, die an der Entstehung einer vorübergehenden Veränderung des Systems der visuellen Wahrnehmung durch die Änderung der Reaktion der Netzhaut des Auges auf helle Lichtreize beteiligt sind.

Unter provozierenden Umständen (z. B. eine schnelle Änderung der Helligkeit im Bereich des visuellen Feldes) partielle Hemmung von I_h- kanäle Ivabradin verursacht das Phänomen der Veränderung der Lichtwahrnehmung (Photopsie). Für Photopsie ist durch eine vorübergehende Änderung der Helligkeit in einem begrenzten Bereich des visuellen Feldes gekennzeichnet (siehe «Nebenwirkungen»). Das wichtigste pharmakologische Merkmal von Ivabradin ist die Fähigkeit der dosisabhängigen Uregation der Herzfrequenz. Die Analyse der Abhängigkeit der Herzfrequenz-ureženiâ von der Dosis ivabradina wurde eine schrittweise Erhöhung der Dosis bis zu 20 mg zweimal pro Tag und zeigte einen Trend zur Erreichung der Plateau-Effekt (fehlen der therapeutischen Wirkung bei der weiteren Erhöhung der Dosis), wodurch das Risiko der Entwicklung der Bradykardie (Herzfrequenz <40 Schläge/min) (siehe «Nebenwirkungen»)

Bei der Ernennung von Ivabradin in den empfohlenen Dosen hängt der Grad der HERZFREQUENZ von seinem ursprünglichen Wert ab und beträgt etwa 10-15 Schläge/min in Ruhe und bei körperlicher Anstrengung. Infolgedessen nimmt die Arbeit des Herzens ab und der Myokardbedarf an Sauerstoff nimmt ab.

Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Leitfähigkeit, die Kontraktilität des Myokards (verursacht keine negative inotrope Wirkung) und den Prozess der Repolarisation der Ventrikel des Herzens.

In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf die Zeit der Impulse auf den Vorhof-oder intraventrikulären leitenden Wegen, sowie auf das korrigierte QT-Intervall.

In Studien mit Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (FVLJ 30-45%) wurde gezeigt, dass Ivabradin die Kontraktilität des Myokards nicht beeinflusst.

Es wurde festgestellt, dass Ivabradin in einer Dosis von 5 mg 2 mal täglich die Belastungsproben nach 3-4 Wochen der Therapie verbesserte. Die Wirksamkeit wurde für eine Dosis von 7,5 mg 2 mal täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt, wenn die Dosis von 5 auf 7,5 mg 2 mal täglich erhöht wurde, in einer Vergleichsstudie mit Atenolol festgestellt. 1 min nach 1 Monat der Anwendung von Ivabradin in einer Dosis von 5 mg 2 mal täglich, während nach einem zusätzlichen 3-Monats-Kurs der Einnahme von Ivabradin in einer Dosis von 7,5 mg 2 mal täglich im Inneren ein weiterer Anstieg dieses Indikators auf 25 c. Antianginale und antiishämische Aktivität von Ivabradin wurde für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter bestätigt. Die Wirksamkeit von Ivabradin bei der Anwendung in Dosen von 5 und 7,5 mg 2 mal täglich wurde in Bezug auf alle Indikatoren der Belastungsproben (Gesamtdauer der körperlichen Aktivität, Zeit bis zum Limit Angina-Attacke, Zeit bis zum Beginn der Angina-Attacke und Zeit bis zur Entwicklung der Depression ST-Segment auf 1 mm), und begleitet von einer Abnahme der Häufigkeit von Angina-Attacken auf etwa 70%. Die Verwendung von Ivabradin 2 mal täglich lieferte eine konstante therapeutische Wirksamkeit für 24 Stunden

Bei Patienten, Einnahme von Ivabradin, zeigt die zusätzliche Wirksamkeit von Ivabradin in Bezug auf alle Parameter der Belastungsproben, wenn die maximale Dosis von Atenolol (50 mg) bei einem Rückgang der therapeutischen Aktivität (durch 12 h nach der Einnahme).

Die Wirksamkeit von Ivabradin wurde nicht verbessert, wenn die maximale Dosis von Amlodipin bei einem Rückgang der therapeutischen Aktivität hinzugefügt wird (12 Stunden nach der Einnahme), während die maximale Aktivität (3-4 Stunden nach der Einnahme) die zusätzliche Wirksamkeit von Ivabradin nachgewiesen wurde. In Studien der klinischen Wirksamkeit des Medikaments Ivabradin Wirkungen wurden vollständig während der 3 - und 4-Monats-Perioden der Behandlung beibehalten. Während der Behandlung gab es keine Anzeichen von Toleranz (Abnahme der Wirksamkeit), und nach Beendigung der Behandlung des Entzugssyndroms wurde nicht festgestellt. Antianginal антиишемические Effekte ivabradina wurden im Zusammenhang mit dosisabhängige Verlangsamung der Herzfrequenz, sowie mit einer signifikanten Abnahme des Werkes (Herzfrequenz × Garten), wobei, wie in Ruhe und bei körperlicher Anstrengung. Der Einfluss auf die Blutdruckwerte und die OPSS war gering und klinisch unbedeutend. Nachhaltige Reduktion der Herzfrequenz wurde bei Patienten beobachtet, Einnahme von Ivabradin für mindestens 1 Jahr. Auswirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel und das Lipidprofil wurden nicht beobachtet

Bei Patienten mit Diabetes waren die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivabradin denen in der allgemeinen Patientenpopulation ähnlich.

In einer Studie bei Patienten mit KHK ohne klinische Manifestationen von Herzinsuffizienz (FVLJ mehr als 40%) vor dem Hintergrund der Erhaltungstherapie, die Verwendung von Ivabradin in Dosen, höher als empfohlen (Anfangsdosis 7,5 mg 2 mal täglich (5 mg 2 mal täglich im Alter von über 75 Jahren), die dann auf 10 mg 2 mal täglich titriert wurde) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die primäre kombinierte Endpunkt (Tod durch Herz-Kreislauf-Ursache oder Entwicklung von nicht-tödlichen Myokardinfarkt). Die Häufigkeit von Bradykardie in der Gruppe der Patienten, mit Ivabradin behandelt, war 17,9%, 7,1% der Patienten während der Studie nahmen Verapamil, Diltiazem oder starke Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms

Bei Patienten mit Angina II-Klasse oder höher nach der Klassifizierung der Canadian Heart Society wurde eine kleine statistisch signifikante Zunahme der Anzahl der Fälle von primären kombinierten Endpunkt bei der Anwendung von Ivabradin, die nicht in der Untergruppe aller Patienten mit Angina beobachtet wurde (Klasse I und höher).

In einer Studie mit Patienten mit stabiler Angina pectoris und Dysfunktion, linken Ventrikel (FVLZH weniger als 40%), 86,9%, die Beta-Adrenoblokatora erhalten, keine Unterschiede zwischen den Gruppen von Patienten, Einnahme Ivabradin auf dem Hintergrund der Standard-Therapie, und Placebo für die Gesamtfrequenz der Todesfälle von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krankenhausaufenthalt über akuten Myokardinfarkt, Krankenhausaufenthalt über das Auftreten neuer Fälle von Herzinsuffizienz oder erhöhte Symptome von CHF. Bei Patienten mit symptomatischer Angina gab es keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit des Todes aufgrund von Herz-Kreislauf-Ursache oder Krankenhausaufenthalt aufgrund der Entwicklung von nicht-tödlichen Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz (Häufigkeit-12% in der Ivabradin-Gruppe und 15,5% in der Placebo-Gruppe bzw.). Vor dem Hintergrund der Verwendung von Ivabradin bei Patienten mit einer Herzfrequenz von nicht weniger als 70 ud./ min zeigt eine Abnahme der Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen über tödliche und nicht tödliche Myokardinfarkt um 36% und die Häufigkeit der Revaskularisierung um 30%. Bei Patienten mit Angina pectoris vor dem Hintergrund der Einnahme von Ivabradina gab es eine Verringerung des relativen Risikos von Komplikationen (Häufigkeit von Todesfällen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krankenhausaufenthalt über akuten Myokardinfarkt, Krankenhausaufenthalt über das Auftreten neuer Fälle von Herzinsuffizienz oder erhöhte Symptome von CHF) auf 24%. Der erwähnte therapeutische Vorteil wird in erster Linie durch die Verringerung der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten bei akutem Myokardinfarkt um 42% erreicht%

Die Verringerung der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten bei tödlichen und nicht tödlichen Myokardinfarkt bei Patienten mit einer Herzfrequenz von mehr als 70 Schläge/min ist noch signifikanter und erreicht 73%. Im Allgemeinen wurde eine gute Verträglichkeit und Sicherheit des Medikaments festgestellt.

Vor dem Hintergrund der Verwendung von Ivabradin bei Patienten mit CHF II-IV Funktionsklasse nach Klassifikation NYHA mit FVLJ weniger als 35% zeigt eine klinisch und statistisch signifikante Abnahme des relativen Risikos von Komplikationen (die Häufigkeit von Todesfällen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und eine Abnahme der Anzahl der Krankenhauseinweisungen aufgrund der erhöhten Symptome von CHF) auf 18%. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,2%. Eine ausgeprägte therapeutische Wirkung wurde nach 3 Monaten nach Beginn der Therapie beobachtet.

Verringerung der Mortalität durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Verringerung der Anzahl der Hospitalisierungen aufgrund der erhöhten Symptome von CHF beobachtet unabhängig von Alter, Geschlecht, funktionelle Klasse von CHF, die Verwendung von Beta-Blocker, ischämische oder neischämische Ätiologie von CHF, das Vorhandensein von Diabetes oder arterielle Hypertonie in der Geschichte.

Patienten mit Symptomen von CHF mit Sinusrhythmus und Herzfrequenz von mindestens 70 Schläge / min erhielten eine Standardtherapie, einschließlich der Verwendung von Beta-Blockern (89%), ACE-Hemmern und/oder ARA II (91%), Diuretika (83%), Aldosteron-Antagonisten (60%).

Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von Ivabradin für 1 Jahr einen Todesfall oder einen Krankenhausaufenthalt im Zusammenhang mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung für alle 26 Patienten verhindern kann, die das Medikament einnehmen.

Vor dem Hintergrund der Verwendung von Ivabradin zeigt eine Verbesserung der Funktionsklasse von CHF nach Klassifizierung NYHA.

Bei Patienten mit einer Herzfrequenz von 80 Schläge / min gab es eine Abnahme der Herzfrequenz um durchschnittlich 15 Schläge / min.

Ivabradin ist ein Medikament, das den Rhythmus des Herzens verlangsamt, dessen Wirkmechanismus in der selektiven und spezifischen Hemmung von I besteht_f- kanäle des Sinusknotens, die die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten steuern und die Herzfrequenz regulieren. Ivabradin hat eine selektive Wirkung auf den Sinusknoten, ohne die Zeit der Impulse auf intrapredserdnym, Vorhof-ventrikuläre und intraventrikuläre leitende Wege, sowie die Kontraktilität des Myokards und Repolarisation der Ventrikel zu beeinflussen.

Ivabradin kann auch mit I interagieren_h- kanäle der Netzhaut des Auges, ähnlich wie I_f- die Kanäle des Herzens, die an der Entstehung einer vorübergehenden Veränderung des Systems der visuellen Wahrnehmung durch Veränderung der Reaktion der Netzhaut auf helle Lichtreize beteiligt sind.

Unter provozierenden Umständen (z. B. schnelle Helligkeitsänderung im Sichtfeld) partielle Hemmung von I_h- kanäle Ivabradin verursacht das Phänomen der Veränderung der Lichtwahrnehmung (Photopsie). Für Photopsie ist durch eine vorübergehende Änderung der Helligkeit in einem begrenzten Bereich des visuellen Feldes gekennzeichnet (siehe «Nebenwirkungen»).

Das wichtigste pharmakologische Merkmal von Ivabradin ist die Fähigkeit der dosisabhängigen Uregation der Herzfrequenz. Die Analyse der Abhängigkeit der Herzfrequenz-ureženiâ von der Dosis wurde bei der allmählichen Erhöhung der Dosis ivabradina bis 20 mg 2-mal täglich und zeigte eine Tendenz zur Erreichung der Plateau-Effekt (fehlen der therapeutischen Wirkung bei der weiteren Erhöhung der Dosis), wodurch das Risiko der Entwicklung der Bradykardie (Herzfrequenz <40 Schläge/min) (siehe «Nebenwirkungen»).

Wenn das Medikament in den empfohlenen Dosen verabreicht wird, hängt der Grad der HERZFREQUENZ von seinem ursprünglichen Wert ab und beträgt etwa 10-15 Schläge/min in Ruhe und bei körperlicher Anstrengung. Infolgedessen nimmt die Arbeit des Herzens ab und der Myokardbedarf an Sauerstoff nimmt ab.

Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Leitfähigkeit, die Kontraktilität des Myokards (verursacht keine negative inotrope Wirkung) und den Prozess der Repolarisation der Ventrikel des Herzens. In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf die Zeit der Impulse auf den Vorhof-ventrikulären oder intraventrikulären leitenden Wegen, sowie auf die korrigierten QT-Intervalle.

In Studien mit Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (linke ventrikuläre Auswurffraktion (FVLJ) 30-45%) wurde gezeigt, dass Ivabradin die Kontraktilität des Myokards nicht beeinflusst.

Es wurde festgestellt, dass Ivabradin in einer Dosis von 5 mg 2 mal täglich die Belastungsproben nach 3-4 Wochen der Therapie verbesserte. Die Wirksamkeit wurde für eine Dosis von 7,5 mg 2 mal täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt, wenn die Dosis von 5 auf 7,5 mg 2 mal täglich erhöht wurde, in einer Vergleichsstudie mit Atenolol festgestellt. 1 min nach 1 Monat der Anwendung von Ivabradin in einer Dosis von 5 mg 2 mal täglich, während nach einem zusätzlichen 3-Monats-Kurs der Einnahme von Ivabradin in einer Dosis von 7,5 mg 2 mal täglich im Inneren ein weiterer Anstieg dieses Indikators auf 25 c. Antianginale und antiishämische Aktivität von Ivabradin wurde für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter bestätigt. Die Wirksamkeit von Ivabradin bei der Anwendung in Dosen von 5 und 7,5 mg 2 mal täglich wurde in Bezug auf alle Indikatoren der Belastungsproben (Gesamtdauer der körperlichen Aktivität, Zeit bis zum Limit Angina-Attacke, Zeit bis zum Beginn der Angina-Attacke und Zeit bis zur Entwicklung der Depression ST-Segment auf 1 mm), und begleitet von einer Abnahme der Häufigkeit von Angina-Attacken auf etwa 70%. Die Verwendung von Ivabradin 2 mal täglich lieferte eine konstante therapeutische Wirksamkeit für 24 Stunden

Bei Patienten, Einnahme von Ivabradin, zeigt die zusätzliche Wirksamkeit von Ivabradin in Bezug auf alle Parameter der Belastungsproben, wenn die maximale Dosis von Atenolol (50 mg) bei einem Rückgang der therapeutischen Aktivität (durch 12 h nach der Einnahme).

Die Wirksamkeit von Ivabradin wurde nicht verbessert, wenn die maximale Dosis von Amlodipin auf dem Rückgang der therapeutischen Aktivität (durch 12 h nach der Einnahme), während die maximale Aktivität (durch 3-4 h nach der Einnahme) die zusätzliche Wirksamkeit von Ivabradin nachgewiesen wurde.

In Studien der klinischen Wirksamkeit des Medikaments wurden die Wirkungen von Ivabradin während der 3 - und 4-monatigen Behandlungszeiten vollständig beibehalten. Während der Behandlung gab es keine Anzeichen von Toleranz (Abnahme der Wirksamkeit), und nach Beendigung der Behandlung des Entzugssyndroms wurde nicht festgestellt. Antianginale und antiischämische Wirkungen von Ivabradin wurden mit einer dosisabhängigen Verringerung der Herzfrequenz sowie mit einer signifikanten Abnahme des Arbeitsprodukts (Herzfrequenz × sAD) in Verbindung gebracht, sowohl in Ruhe als auch bei körperlicher Anstrengung. Der Einfluss auf die Blutdruckwerte und die OPSS war vernachlässigbar und klinisch unbedeutend

Bei Patienten, die Ivabradin für mindestens 1 Jahr einnehmen, wurde eine stabile Reduktion der Herzfrequenz festgestellt. Auswirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel und das Lipidprofil wurden dabei nicht beobachtet.

Bei Patienten mit Diabetes waren die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivabradin denen in der allgemeinen Patientenpopulation ähnlich.

Keine Unterschiede zwischen den Gruppen der Patienten, die ivabradin auf dem hintergrund der Standardtherapie, und bei Patienten mit stabiler Angina pectoris und Dysfunktion des linken Ventrikels (FVLŽ <40%), 86,9% davon erhielten Beta-Blocker und eine Placebo, bei der summarischen Häufigkeit der Todesfälle durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hospitalisierungen wegen akuter Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen des Auftretens neuer Fälle von Herzinsuffizienz oder Strom Verstärkung der Symptome der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) und in der Untergruppe von Patienten mit einer Herzfrequenz mindestens 70 Schläge/min.

Vor dem Hintergrund der Verwendung von Ivabradin bei Patienten mit einer Herzfrequenz von nicht weniger als 70 Schläge/min zeigt eine Abnahme der Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen über tödliche und nicht tödliche Myokardinfarkt um 36% und Revaskularisierungsrate um 30%.

Bei Patienten mit Angina pectoris vor dem Hintergrund der Einnahme von Ivabradina gab es eine Verringerung des relativen Risikos von Komplikationen (Häufigkeit von Todesfällen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krankenhausaufenthalt über akuten Myokardinfarkt, Krankenhausaufenthalt über das Auftreten neuer Fälle von Herzinsuffizienz oder erhöhte Symptome von CHF) auf 24%. Der erwähnte therapeutische Vorteil wird in erster Linie durch die Verringerung der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten bei akutem Myokardinfarkt um 42% erreicht.

Die Verringerung der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten bei tödlichen und nicht tödlichen Myokardinfarkt bei Patienten mit einer Herzfrequenz von mehr als 70 Schläge/min ist noch signifikanter und erreicht 73%. Im Allgemeinen wurde eine gute Verträglichkeit und Sicherheit des Medikaments festgestellt.

Vor dem Hintergrund der Verwendung von Ivabradin bei Patienten mit CHF II-IV Funktionsklasse nach NYHA-Klassifizierung mit FVLJ weniger als 35% zeigt eine klinisch und statistisch signifikante Verringerung der relativen Risiko von Komplikationen (Todesrate von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und eine Verringerung der Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen aufgrund der erhöhten Symptome von CHF) auf 18%. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,2%. Eine ausgeprägte therapeutische Wirkung wurde nach 3 Monaten nach Beginn der Therapie beobachtet.

Verringerung der Mortalität durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Verringerung der Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen aufgrund der erhöhten Symptome von CHF beobachtet unabhängig von Alter, Geschlecht, funktionelle Klasse von CHF, die Verwendung von Beta-Blocker, ischämische oder neischämische Ätiologie von CHF, das Vorhandensein von Diabetes oder arterielle Hypertonie in der Geschichte.

Patienten mit Symptomen von CHF mit Sinusrhythmus und Herzfrequenz von mindestens 70 Schläge / min erhielten eine Standardtherapie, einschließlich der Verwendung von Beta-Blockern (89%), ACE-Hemmern und/oder Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (91%), Diuretika (83%) und Aldosteron-Antagonisten (60%).

Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von Ivabradin für 1 Jahr einen Todesfall oder einen Krankenhausaufenthalt im Zusammenhang mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung für alle 26 Patienten verhindern kann, die das Medikament einnehmen.

Vor dem Hintergrund der Verwendung von Ivabradin zeigt eine Verbesserung der Funktionsklasse von CHF nach NYHA-Klassifikation.

Bei Patienten mit einer Herzfrequenz von 80 Schläge / min gab es eine Abnahme der Herzfrequenz um durchschnittlich 15 Schläge / min.

Ivabradin ist ein S-Enantiomer, das in Studien keine biologische Transformation zeigt in vivo. N-desmethyliertes Derivat von Ivabradin ist der aktive Hauptmetabolit.

Absorption und Bioverfügbarkeit. Ivabradin wird schnell und fast vollständig nach oraler Einnahme auf nüchternen Magen mit Erreichen von C in den Verdauungstrakt absorbiert_max im Blutplasma nach etwa 1 h. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 40% und ist auf die Wirkung der primären Passage durch die Leber zurückzuführen.

Essen erhöht die Absorptionszeit von Ivabradin um etwa 1 h und erhöht die Konzentration im Blutplasma von 20 auf 30%. Es wird empfohlen, Tabletten während der Mahlzeiten zu nehmen, um die Variabilität der Konzentration zu reduzieren.

Verteilung. Ivabradin bindet an Plasmaproteine um etwa 70%, V_d bei Patienten im Gleichgewicht ist etwa 100 l. C_max Ivabradin im Blutplasma nach längerer Einnahme der Dosis von 5 mg zweimal täglich beträgt 22 ng / ml (Variationskoeffizient (KV) — 29%). Mittel C_ss im Blutplasma ist 10 ng / ml (KV — 38%).

Metabolismus. Ivabradin wird in der Leber und im Darm durch Oxidation mit Cytochrom P450 (Isoenzym CYP3A4) weitgehend metabolisiert). Der aktive Hauptmetabolit ist ein N-desmethyliertes Derivat (S18982) mit einer Konzentration von etwa 40% in Bezug auf die Konzentration der ursprünglichen Substanz. Der Stoffwechsel dieses aktiven Metaboliten tritt auch mit der Teilnahme des Isoenzyms CYP3A4 auf. Ivabradin hat eine geringe Affinität zu CYP3A4 Isoenzym, zeigt keine klinisch signifikante Induktion oder Hemmung des CYP3A4 Isoenzym, so dass die Änderung des Stoffwechsels oder der Konzentration von CYP3A4 Isoenzym-Substraten im Plasma unter der Wirkung von Ivabradin ist unwahrscheinlich. Im Gegenteil, leistungsstarke Cytochrom-P450-Inhibitoren und Induktoren können die Konzentration von Ivabradin im Blutplasma signifikant beeinflussen

Aufzucht. T_1/2 Ivabradin ist durchschnittlich 2 h (70-75% in Bezug auf die AUC im Blutplasma), effektive T_1/2 - 11 h. Die gesamte Clearance beträgt etwa 400 ml/min, die renale Clearance beträgt etwa 70 ml / min.Die Ausscheidung von Metaboliten erfolgt im gleichen Maße durch den Darm und die Nieren. Über 4% der Dosis wird unverändert von den Nieren ausgeschieden.

Linearität / Nichtlinearität. Die Pharmakokinetik von Ivabradin ist linear im Dosisbereich von 0,5–24 mg.

Spezielle Patientengruppen

Alter und Alter. Pharmakokinetische Parameter (AUC und C_max) unterscheiden sich nicht signifikant bei Patienten 65 Jahre und älter, 75 Jahre und älter und der allgemeinen Patientenpopulation.

Nierenfunktionsstörung. Veränderung der Kinetik von Ivabradina bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Cl Kreatinin 15-60 ml/min) ist minimal, weil nur etwa 20% von Ivabradina und seinem aktiven Metaboliten S18982 wird von den Nieren ausgeschieden.

Verletzung der Leber. Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (bis zu 7 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) ist die AUC von Ivabradin und seinem Metaboliten um 20% größer als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Daten über die Verwendung von Ivabradin bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) sind begrenzt und erlauben keine Schlussfolgerung über die Besonderheiten der Pharmakokinetik von Ivabradin in dieser Gruppe von Patienten, und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (mehr als 9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) fehlen.

Die Beziehung zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften. Die Verringerung der Herzfrequenz hat eine direkte proportionale Abhängigkeit von der Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Ivabradin und dem aktiven Metaboliten S18982, wenn sie in Dosen von 15-20 mg 2 mal täglich eingenommen werden. Bei höheren Dosen des Medikaments reduziert die Herzfrequenz hat keine proportionale Abhängigkeit von der Konzentration von Ivabradin im Plasma und zeichnet sich durch eine Tendenz, einen Plateau-Effekt zu erzielen. Hohe Konzentrationen von Ivabradin im Plasma, die bei gleichzeitiger Anwendung von Ivabradin mit starken Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms erreicht werden können, können zu einer deutlichen Verringerung der Herzfrequenz führen, dieses Risiko wird jedoch reduziert, wenn Sie mit moderaten Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms anwenden

Ivabradin ist ein S-Enantiomer, mit einem Mangel an Bioversion nach Studien in vivo. Der aktive Hauptmetabolit des Medikaments ist ein N-desmethyliertes Derivat von Ivabradin.

Absorption und Bioverfügbarkeit. Ivabradin wird nach Einnahme schnell und fast vollständig in den Verdauungstrakt absorbiert. C_max im Blutplasma wird etwa 1 h nach oraler Verabreichung auf nüchternen Magen erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 40%, was auf die Wirkung des ersten Durchgangs durch die Leber zurückzuführen ist.

1 h und erhöht die Konzentration im Blutplasma von 20 bis 30%. Um die Variabilität der Konzentration zu reduzieren, wird empfohlen, das Medikament gleichzeitig mit den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung und Verabreichung»).

Verteilung. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt etwa 70%. V_ss - über 100 ps_max im Blutplasma nach längerer Anwendung in der empfohlenen Dosis von 5 mg 2 mal täglich beträgt etwa 22 ng / ml (Variationskoeffizient = 29%). Mittel C_ss im Blutplasma ist 10 ng / ml (Variationskoeffizient = 38%).

Metabolismus. Ivabradin wird in der Leber und im Darm durch Oxidation mit nur Cytochrom P4503A4 (Isoenzym CYP3A4) weitgehend metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist ein N-desmethyliertes Derivat (S 18982), dessen Anteil 40% der Dosis der Ivabradin-Konzentration beträgt. Der Metabolismus des aktiven Metaboliten von Ivabradin tritt auch in Gegenwart des Isoenzyms CYP3A4 auf.

Ivabradin hat eine geringe Affinität zum CYP3A4-Isoenzym, induziert oder hemmt es nicht. In dieser Hinsicht ist es unwahrscheinlich, dass Ivabradin den Stoffwechsel oder die Konzentration von CYP3A4-Isoenzym-Substraten im Blutplasma beeinflusst. Auf der anderen Seite kann die gleichzeitige Verwendung von starken Cytochrom-P450-Inhibitoren oder Induktoren die Konzentration von Ivabradina im Blutplasma signifikant beeinflussen (siehe. «Wechselwirkung» und «Besondere Anweisungen»).

Aufzucht. T_1/2 ivabradin ist durchschnittlich 2 h (70-75% AUC), wirksame T_1/2 — 11 h. Allgemeine Clearance-über 400 ml / min, Nieren-über 70 ml / min.Die Ausscheidung von Metaboliten erfolgt mit der gleichen Geschwindigkeit durch die Nieren und den Darm. Über 4% der Dosis wird unverändert von den Nieren ausgeschieden.

Linearität und Nichtlinearität. Die Pharmakokinetik von Ivabradin ist linear im Dosisbereich von 0,5 bis 24 mg.

Spezielle Patientengruppen

Ältere und senile Patienten. Pharmakokinetische Parameter (AUC und C_max) unterscheiden sich nicht signifikant in den Patientengruppen 65 Jahre und älter, 75 Jahre und älter und die allgemeine Patientenpopulation (siehe «Dosierung und Verabreichung»).

Nierenfunktionsstörung. Die Wirkung von Nierenversagen (Cl Kreatinin von 15 bis 60 ml/min) auf die Kinetik von Ivabradin ist minimal, weil nur etwa 20% von Ivabradin und seinem aktiven Metaboliten S 18982 wird von den Nieren ausgeschieden (siehe. «Dosierung und Verabreichung»).

Verletzung der Leber. Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (bis zu 7 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) ist die AUC von freiem Ivabradin und seinem aktiven Metaboliten um 20% größer als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Daten über die Verwendung von Ivabradin bei Patienten mit moderaten (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) Leberversagen sind begrenzt und erlauben keine Schlussfolgerung über die Eigenschaften der Pharmakokinetik des Medikaments in dieser Gruppe von Patienten. Daten über die Verwendung von Ivabradin bei Patienten mit schweren (>9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala) Leberversagen im Moment fehlen (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung und Verabreichung»)

Die Beziehung zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften. Analyse der Beziehung zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, um festzustellen, dass die Verringerung der Herzfrequenz ist in direktem Verhältnis zu der Erhöhung der Konzentration von Ivabradin und aktiven Metaboliten S 18982 im Plasma, wenn in Dosen von bis zu 15-20 mg 2 mal pro Tag. Bei höheren Dosen des Medikaments Verlangsamung der Herzfrequenz hat keine proportionale Abhängigkeit von der Konzentration von Ivabradin im Plasma und zeichnet sich durch eine Tendenz, ein Plateau zu erreichen. Hohe Konzentrationen von Ivabradin, die in Kombination mit starken CYP3A4-Izofermenta-Hemmern erreicht werden können, können zu einer deutlichen Verringerung der Herzfrequenz führen, aber dieses Risiko ist geringer in Kombination mit moderaten CYP3A4-Izofermenta-Inhibitoren (cm. "Kontraindikationen", "Interaktion" und " Besondere Hinweise»)

Pharmakodynamische Wechselwirkung

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Verlängerte QT-Intervalle:

- Antiarrhythmika, die das QT-Intervall verlängern (zum Beispiel Chinidin, Dizopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron),

- Medikamente, Verlängerung QT-Intervall, nicht im Zusammenhang mit Antiarrhythmika (zum Beispiel Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Meflogin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, Erythromycin für die an - /in der Einleitung).

Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, wird nicht empfohlen, da die Herzfrequenz eine zusätzliche Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung ist eine sorgfältige EKG-Überwachung erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung, die Vorsicht erfordert

Kaliumsparende Diuretika (Thiazid und Schleife). Hypokaliämie kann das Risiko einer Arrhythmie erhöhen. Da die Verwendung von Ivabradina Bradykardie verursachen kann, ist die Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für die Entwicklung einer schweren Form von Arrhythmie, insbesondere bei Patienten mit QT-Syndrom, sowohl angeboren als auch durch die Verwendung von Medikamenten verursacht.

Pharmakokinetische Wechselwirkung

Cytochrom P450 (Isoenzym CYP3A4). Ivabradin wird in der Leber metabolisiert, wobei nur das CYP3A4-Isoenzym beteiligt ist und ein sehr schwacher Inhibitor dieses Cytochroms ist. Beeinflusst nicht den Stoffwechsel und die Plasmakonzentration anderer Substrate (starke, moderate und schwache Inhibitoren) des CYP3A4-Isoenzyms.

Inhibitoren und Induktoren des CYP3A4-Isoenzyms können mit Ivabradin interagieren und einen klinisch signifikanten Einfluss auf den Stoffwechsel und die pharmakokinetischen Eigenschaften haben. CYP3A4-Izofermenta-Inhibitoren erhöhen, und CYP3A4-Izofermenta-Induktoren reduzieren die Konzentration von Ivabradin im Blutplasma. Erhöhte Konzentration von Ivabradin im Blutplasma kann das Risiko einer schweren Bradykardie verursachen (siehe "Besondere Hinweise").

Gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren izofermenta CYP3A4, wie antipilzmittel der Gruppe der azole (Ketoconazol, Itraconazol), Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide (Clarithromycin, erythromycin oral, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease-Inhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Starke Inhibitoren des CYP3A4 - Izofermenta Ketoconazol (200 mg einmal täglich) oder Josamycin (1 g 2 mal täglich) — erhöhen Sie die durchschnittliche Konzentration von Ivabradin im Blutplasma 7-8 mal.

Moderate Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms. Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und Diltiazem oder Verapamil (HP, die Herzfrequenz reduzieren) bei gesunden Probanden und Patienten wurde von einer Erhöhung der AUC 2-3 Mal begleitet und eine zusätzliche Verringerung der Herzfrequenz um 5 Schläge / min.

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Grapefruitsaft. Zusammen mit der Verwendung von Grapefruitsaft gab es eine Erhöhung der Konzentration von Ivabradin im Blutplasma in 2-Zeiten. Während der Anwendung von Ivabradin wird die Verwendung von Grapefruitsaft nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung, die Vorsicht erfordert

Moderate Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms. Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit anderen moderaten Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms (zum Beispiel Fluconazol) ist möglich, wenn die Herzfrequenz in Ruhe mehr als 70 Schläge beträgt./min. Die empfohlene Anfangsdosis von Ivabradin 2,5 mg 2 mal täglich. Es ist notwendig, die Herzfrequenz zu überwachen.

Induktoren des Isoenzyms CYP3A4. Induktoren von CYP3A4 Isoenzym (zum Beispiel Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin und HP, mit Johanniskraut perforiert) kann die Konzentration im Blutplasma und die Aktivität von Ivabradin reduzieren und erfordern die Auswahl einer höheren Dosis. Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin in einer Dosis von 10 mg 2 mal täglich und Arzneimitteln, die Johanniskraut enthalten, reduziert die AUC von Ivabradin in 2-Zeiten. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Johanniskraut enthalten, und Ivabradin wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Medikamenten

Keine klinisch signifikante Wirkung auf Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Ivabradin zusammen mit der Verwendung von Protonenpumpenhemmern (Omeprazol, Lansoprazol), PDE-5-Hemmer (Sildenafil), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Simvastatin), BCC (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin.

Ivabradin hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure.

Die gleichzeitige Anwendung ivabradina und Ace-Hemmern, ARA II, Beta-Blocker, Diuretika, Aldosteron-Antagonisten, Nitrate kurze und längere Aktion, Inhibitoren der HMG-Coa-Reduktase-Hemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, blutzuckersenkende Mittel zur oralen Verabreichung, Acetylsalicylsäure und andere антиагрегантных Mittel nicht durch die änderung des Profils der Sicherheit der Therapie.

Unerwünschte Kombinationen von Medikamenten

Medikamente, die das QT-Intervall verlängern: Antiarrhythmika, Verlängerung QT-Intervall (Z. B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, ибутилид, Amiodaron), HP, Verlängerung QT-Intervall, nicht in Bezug auf antiaritmicski-Tools (Z. B. pimozid, зипразидон, sertindole, мефлохин, halofantrin, pentamidin, Cisaprid, erythromycin für/in der Einleitung).

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und diesen Medikamenten, da die Reduktion der Herzfrequenz eine zusätzliche Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Wenn es notwendig ist, diese Medikamente zu verschreiben, sollten die EKG-Indikatoren sorgfältig überwacht werden (siehe «Besondere Hinweise»).

Begleitende Anwendung mit Vorsicht. Nekalisberegatye Diuretika (Thiazid-Gruppe Diuretika und «Schleife» Diuretika): Hypokaliämie kann das Risiko einer Arrhythmie erhöhen. Da Ivabradin Bradykardie verursachen kann, ist die Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für die Entwicklung einer schweren Form von Arrhythmie, insbesondere bei Patienten mit QT-Intervall-Verlängerung-Syndrom, sowohl angeboren als auch durch die Exposition gegenüber Substanzen verursacht.

Cytochrom P4503A4 (Isoenzym CYP3A4). Ivabradin wird in der Leber unter Beteiligung von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYP3A4-Isoenzym) metabolisiert und ist ein sehr schwacher Inhibitor dieses Cytochrom. Ivabradin hat keinen signifikanten Einfluss auf den Stoffwechsel und die Plasmakonzentration anderer Substrate (starke, moderate und schwache Inhibitoren) von Cytochrom CYP3A4. Gleichzeitig können CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren mit Ivabradin interagieren und einen klinisch signifikanten Einfluss auf den Stoffwechsel und die pharmakokinetischen Eigenschaften haben. Es wurde festgestellt, dass CYP3A4-Izofermenta-Hemmer erhöhen und CYP3A4-Izofermenta-Induktoren die Plasmakonzentrationen von Ivabradin reduzieren

Erhöhte Konzentration von Ivabradin im Blutplasma kann das Risiko einer schweren Bradykardie erhöhen (siehe "Besondere Anweisungen").

Kontraindizierte Kombinationen von Medikamenten. Die gleichzeitige Anwendung ivabradina mit potenten Inhibitoren izofermenta CYP3A4, wie antipilzmittel der Gruppe der azole (Ketoconazol, Itraconazol), Antibiotika Makrolide (Clarithromycin, erythromycin oral, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease-Inhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Starke Inhibitoren von CYP3A4 — Ketoconazol (200 mg einmal täglich) oder Josamycin (1 g 2 mal täglich) erhöhen die durchschnittlichen Konzentrationen von Ivabradin im Blutplasma 7-8 mal.

Unerwünschte Kombinationen von Medikamenten

Moderate Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms. Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und Diltiazem oder Verapamil (Mittel, die Herzfrequenz reduzieren) bei gesunden Probanden und Patienten wurde durch eine Erhöhung der AUC von Ivabradin 2-3 mal und eine zusätzliche Verringerung der Herzfrequenz auf 5 Schläge/min begleitet.

Diese Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Besondere Hinweise»).

Kombinationen von Medikamenten, die Vorsicht erfordern. Moderate Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms. Anwendung ivabradina in Kombination mit anderen moderaten Inhibitoren izofermenta CYP3A4 (Z. B. Fluconazol) ist möglich, vorausgesetzt, dass die Herzfrequenz in Ruhe beträgt 60 Schläge/min die empfohlene Anfangsdosis ivabradina — 2,5 mg 2-mal täglich. Es ist notwendig, die Herzfrequenz zu überwachen.

Induktoren CYP3A4 Isoenzym, wie Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin und pflanzliche Heilmittel, mit Johanniskraut perforiert, in Kombination kann die Konzentration im Blut und die Aktivität von Ivabradin reduzieren und erfordern die Auswahl einer höheren Dosis von Ivabradin. Bei der gemeinsamen Anwendung von Ivabradin und Arzneimitteln, die Johanniskraut perforiert enthalten, wurde eine zweifache Abnahme der AUC von Ivabradin festgestellt. Während der Therapie mit Corlanor^® die Verwendung von Arzneimitteln und Produkten, die Johanniskraut enthalten, sollte möglichst vermieden werden.

Kombinierte Anwendung mit anderen Medikamenten. Zeigte keine klinisch signifikanten Einfluss auf die pharmakodynamischen Eigenschaften und farmakokinetiku ivabradina bei gleichzeitiger Anwendung von folgenden Arzneimitteln: Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Inhibitoren der Phosphodiesterase-5 (Z. B. Sildenafil), Inhibitoren der HMG-Coa-Reduktase-Hemmer (Z. B. Simvastatin), Langsamkalziumantagonisten (bdcp), Dihydropyridin-Reihe-Derivate (Z. B. Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin. Ivabradin hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure gezeigt

Ivabradin wurde in Kombination mit Ace-Hemmern, angiotensin-II-rezeptor-Antagonisten, Beta-Blocker, Diuretika, Aldosteron-Antagonisten, Nitrate kurze und längere Aktion, HMG-Coa-Reduktase-Inhibitoren, fibratami, Ace-Protonenpumpenhemmer, blutzuckersenkende Mittel zur oralen Verabreichung, Acetylsalicylsäure und andere антиагрегантными Mitteln.

Die Verwendung der oben genannten Medikamente wurde nicht von einer Änderung des Sicherheitsprofils der Therapie begleitet.

Andere Arten von Interaktionen, die bei der gemeinsamen Anwendung Vorsicht erfordern. Grapefruitsaft. Vor dem Hintergrund der Einnahme von Grapefruitsaft gab es eine Erhöhung der Konzentration von Ivabradin im Blut in 2-Zeiten. Während der Therapie mit Corlanor^® wenn möglich, sollten Sie Grapefruitsaft vermeiden.