Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 19.03.2022
![](/style/images/attention_blue.png)
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
![](/style/images/attention_blue.png)
![](/style/images/attention_blue.png)
![](/style/images/attention_blue.png)
Tedaviye Dayanıklı Şizofreni
FAZACLO, standart antipsikotik tedaviye yeterince yanıt vermeyen şizofreni hastalarının tedavisi için endikedir. Şiddetli nötropeni ve kullanımıyla ilişkili nöbet riskleri nedeniyle, FAZACLO sadece standart antipsikotik tedaviye yeterince cevap vermeyen hastalarda kullanılmalıdır.
Klozapinin tedaviye dirençli şizofrenideki etkinliği, diğer antipsikotikleri başarısız olan hastalarda klozapin ve klorpromazini karşılaştıran 6 haftalık, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir.
Şizofreni veya Şizoaffektif Bozuklukta Tekrarlayan İntihar Davranışı Riskinde Azaltma
FAZACLO'nun, tarihe ve yakın klinik duruma bağlı olarak intihar davranışını yeniden deneyimlemek için kronik risk altında olduğu düşünülen şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda tekrarlayan intihar davranışı riskini azalttığı belirtilmektedir. İntihar davranışı, hastanın kendisini ölüm riskine sokan eylemleri ifade eder.
Klozapinin tekrarlayan intihar davranışı riskini azaltmada etkinliği, InterSePT ™ çalışmasında iki yıllık bir tedavi süresi boyunca gösterilmiştir.
Tedaviye Dayanıklı Şizofreni
Zapin, standart antipsikotik tedaviye yeterince yanıt vermeyen şizofreni hastalarının tedavisi için endikedir. Şiddetli nötropeni ve kullanımıyla ilişkili nöbet riskleri nedeniyle, Zapine sadece standart antipsikotik tedaviye yeterince cevap vermeyen hastalarda kullanılmalıdır.
Klozapinin tedaviye dirençli şizofrenideki etkinliği, diğer antipsikotikleri başarısız olan hastalarda klozapin ve klorpromazini karşılaştıran 6 haftalık, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir.
Şizofreni veya Şizoaffektif Bozuklukta Tekrarlayan İntihar Davranışı Riskinde Azaltma
Zapin, şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda, tarihe ve yakın klinik duruma bağlı olarak intihar davranışını yeniden deneyimlemek için kronik risk altında olduğu düşünülen tekrarlayan intihar davranışı riskini azalttığı endikedir. İntihar davranışı, hastanın kendisini ölüm riskine sokan eylemleri ifade eder.
Klozapinin tekrarlayan intihar davranışı riskini azaltmada etkinliği, InterSePT ™ çalışmasında iki yıllık bir tedavi süresi boyunca gösterilmiştir.
![](/style/images/attention_blue.png)
Başlamadan Önce ve Terapi Sırasında Gerekli Laboratuvar Testi
FAZACLO ile tedaviye başlamadan önce bir temel ANC elde edilmelidir. Başlangıç ANC'si genel popülasyon için en az 1500 / μL ve belgelenmiş Benign Etnik Nötropeni (BEN) olan hastalar için en az 1000 / μL olmalıdır. Tedaviye devam etmek için ANC düzenli olarak izlenmelidir.
Önemli Yönetim Talimatları
FAZACLO oral olarak parçalayan tabletler, tableti blister ambalajdan veya şişeden çıkardıktan hemen sonra ağzına yerleştirilmelidir. Tablet ağız içine yerleştirildikten sonra hızla parçalanır. Tabletlerin parçalanmasına izin verilebilir veya çiğnenebilir. Tükürük ile yutulabilirler. Uygulama için su gerekmez.
Bir blister ambalajdaki oral olarak parçalanan tabletler, kullanım zamanına kadar açılmamış blisterde bırakılmalıdır. Kullanmadan hemen önce, folyoyu blisterden soyun ve oral olarak parçalanan tableti yavaşça çıkarın. Tabletleri folyodan itmeyin, çünkü bu tablete zarar verebilir.
Dozlama Bilgileri
Başlangıç dozu günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg'dır. Toplam günlük doz, iyi tolere edilirse, 2 hafta sonuna kadar günde 300 mg ila 450 mg (bölünmüş dozlarda uygulanır) hedef dozuna ulaşmak için günde 25 mg ila 50 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Daha sonra, doz haftada bir veya haftada iki kez 100 mg'a kadar artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde 900 mg'dır. Ortostatik hipotansiyon, bradikardi ve senkop riskini en aza indirmek için, bu düşük başlangıç dozunu, kademeli titrasyon programını ve bölünmüş dozajları kullanmak gerekir.
FAZACLO yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.
Bakım Tedavisi
Genel olarak, FAZACLO'ya yanıt veren hastalar, akut atak ötesinde etkili dozlarında idame tedavisine devam etmelidir.
Tedavinin Sonlandırılması
Tedaviyi bırakma yöntemi hastanın son ANC'sine bağlı olarak değişecektir:
- Orta ila şiddetli nötropeni nedeniyle ani tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, nötropeni seviyesine göre uygun ANC izleme için Tablo 2 veya 3'e bakınız.
- FAZACLO tedavisinin sonlandırılması planlanıyorsa ve orta ila şiddetli nötropeni kanıtı yoksa, dozu 1 ila 2 haftalık bir süre içinde kademeli olarak azaltın.
- Nötropeni ile ilgisi olmayan bir nedenden dolayı ani klozapinin kesilmesi için, ANC'leri ≥ 1500 / μL olana kadar genel popülasyon hastaları ve ANC'leri ≥ 1000 / μL olana kadar veya taban çizgilerinin üzerinde olana kadar BEN hastaları için mevcut ANC izlemesinin sürdürülmesi önerilir.
- Kesildikten sonraki 2 hafta boyunca ateş başlangıcını (38.5 ° C veya 101.3 ° F veya daha yüksek sıcaklık) bildiren herhangi bir hasta için ek ANC izleme gereklidir.
- Bol terleme, baş ağrısı, bulantı, kusma ve ishal gibi kolinerjik ribaund ile ilgili psikotik semptom ve semptomların tekrarlaması için tüm hastaları dikkatle izleyin.
Tedavinin Yeniden Başlatılması
FAZACLO'yu bırakan hastalarda FAZACLO'yu yeniden başlatırken (ör., son dozdan bu yana 2 gün veya daha fazla), günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg ile yeniden başlatın. Bu hipotansiyon, bradikardi ve senkop riskini en aza indirmek için gereklidir. Bu doz iyi tolere edilirse, doz, ilk tedavi için önerilenden daha hızlı bir şekilde daha önce terapötik doza yükseltilebilir.
CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 İnhibitörlerinin veya CYP1A2, CYP3A4 İndükleyicilerinin Birlikte Kullanımına İlişkin Dozaj Ayarlamaları
Eşzamanlı kullanımı olan hastalarda doz ayarlamaları gerekebilir: güçlü CYP1A2 inhibitörleri (ör., fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin); orta veya zayıf CYP1A2 inhibitörleri (ör.oral kontraseptifler veya kafein); CYP2D6 veya CYP3A4 inhibitörleri (ör.simetidin, esitalopram, eritromisin, paroksetin, bupropion, fluoksetin, kinidin, duloksetin, terbinafin veya sertralin); CYP3A4 indükleyicileri (ör., fenitoin, karbamazepin, St. John's wort ve rifampin); veya CYP1A2 indükleyicileri (ör., tütün içimi) (Tablo 1).
Tablo 1: Eşzamanlı İlaç Alan Hastalarda Doz Ayarı
Birlikte ilaç tedavisi | Senaryolar | |
Birlikte ilaç alırken FAZACLO'yu başlatmak | FAZACLO alırken ortak ilaç ekleme | FAZACLO devam ederken bir ortak ilacı durdurma |
Güçlü CYP1A2 İnhibitörleri | FAZACLO dozunun üçte birini kullanın. | Klinik yanıta göre FAZACLO dozunu artırın. |
Orta veya Zayıf CYP1A2 İnhibitörleri | Olumsuz reaksiyonları izleyin. Gerekirse FAZACLO dozunu azaltmayı düşünün. | Etkililik eksikliğini izleyin. Gerekirse FAZACLO dozunu artırmayı düşünün. |
CYP2D6 veya CYP3A4 İnhibitörleri | ||
Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri | Eşzamanlı kullanım önerilmez. Bununla birlikte, indükleyici gerekliyse, FAZACLO dozunu arttırmak gerekebilir. Etkinliğin azalması için izleyin. | Klinik yanıta göre FAZACLO dozunu azaltın. |
Orta veya Zayıf CYP1A2 veya CYP3A4 İndükleyicileri | Etkinliğin azalması için izleyin. Gerekirse FAZACLO dozunu artırmayı düşünün. | Olumsuz reaksiyonları izleyin. Gerekirse FAZACLO dozunu azaltmayı düşünün. |
Böbrek veya Karaciğer Bozukluğu veya CYP2D6 Kötü Metabolizatörler
Önemli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda veya CYP2D6 zayıf metabolizörlerinde FAZACLO dozunun azaltılması gerekebilir.
Başlamadan Önce ve Terapi Sırasında Gerekli Laboratuvar Testi
Zapine ile tedaviye başlamadan önce bir temel ANC elde edilmelidir. Başlangıç ANC'si genel popülasyon için en az 1500 / μL ve belgelenmiş Benign Etnik Nötropeni (BEN) olan hastalar için en az 1000 / μL olmalıdır. Tedaviye devam etmek için ANC düzenli olarak izlenmelidir.
Önemli Yönetim Talimatları
Zapin oral olarak parçalayan tabletler, tableti blister ambalajdan veya şişeden çıkardıktan hemen sonra ağzına yerleştirilmelidir. Tablet ağız içine yerleştirildikten sonra hızla parçalanır. Tabletlerin parçalanmasına izin verilebilir veya çiğnenebilir. Tükürük ile yutulabilirler. Uygulama için su gerekmez.
Bir blister ambalajdaki oral olarak parçalanan tabletler, kullanım zamanına kadar açılmamış blisterde bırakılmalıdır. Kullanmadan hemen önce, folyoyu blisterden soyun ve oral olarak parçalanan tableti yavaşça çıkarın. Tabletleri folyodan itmeyin, çünkü bu tablete zarar verebilir.
Dozlama Bilgileri
Başlangıç dozu günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg'dır. Toplam günlük doz, iyi tolere edilirse, 2 hafta sonuna kadar günde 300 mg ila 450 mg (bölünmüş dozlarda uygulanır) hedef dozuna ulaşmak için günde 25 mg ila 50 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Daha sonra, doz haftada bir veya haftada iki kez 100 mg'a kadar artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde 900 mg'dır. Ortostatik hipotansiyon, bradikardi ve senkop riskini en aza indirmek için, bu düşük başlangıç dozunu, kademeli titrasyon programını ve bölünmüş dozajları kullanmak gerekir.
Zapin yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.
Bakım Tedavisi
Genel olarak, Zapine yanıt veren hastalar akut atakların ötesinde etkili dozlarında idame tedavisine devam etmelidir.
Tedavinin Sonlandırılması
Tedaviyi bırakma yöntemi hastanın son ANC'sine bağlı olarak değişecektir:
- Orta ila şiddetli nötropeni nedeniyle ani tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, nötropeni seviyesine göre uygun ANC izleme için Tablo 2 veya 3'e bakınız.
- Zapin tedavisinin sonlandırılması planlanıyorsa ve orta ila şiddetli nötropeni kanıtı yoksa, dozu 1 ila 2 haftalık bir süre içinde kademeli olarak azaltın.
- Nötropeni ile ilgisi olmayan bir nedenden dolayı ani klozapinin kesilmesi için, ANC'leri ≥ 1500 / μL olana kadar genel popülasyon hastaları ve ANC'leri ≥ 1000 / μL olana kadar veya taban çizgilerinin üzerinde olana kadar BEN hastaları için mevcut ANC izlemesinin sürdürülmesi önerilir.
- Kesildikten sonraki 2 hafta boyunca ateş başlangıcını (38.5 ° C veya 101.3 ° F veya daha yüksek sıcaklık) bildiren herhangi bir hasta için ek ANC izleme gereklidir.
- Bol terleme, baş ağrısı, bulantı, kusma ve ishal gibi kolinerjik ribaund ile ilgili psikotik semptom ve semptomların tekrarlaması için tüm hastaları dikkatle izleyin.
Tedavinin Yeniden Başlatılması
Zapine son verilen hastalarda Zapine yeniden başlarken (ör., son dozdan bu yana 2 gün veya daha fazla), günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg ile yeniden başlatın. Bu hipotansiyon, bradikardi ve senkop riskini en aza indirmek için gereklidir. Bu doz iyi tolere edilirse, doz, ilk tedavi için önerilenden daha hızlı bir şekilde daha önce terapötik doza yükseltilebilir.
CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 İnhibitörlerinin veya CYP1A2, CYP3A4 İndükleyicilerinin Birlikte Kullanımına İlişkin Dozaj Ayarlamaları
Eşzamanlı kullanımı olan hastalarda doz ayarlamaları gerekebilir: güçlü CYP1A2 inhibitörleri (ör., fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin); orta veya zayıf CYP1A2 inhibitörleri (ör.oral kontraseptifler veya kafein); CYP2D6 veya CYP3A4 inhibitörleri (ör.simetidin, esitalopram, eritromisin, paroksetin, bupropion, fluoksetin, kinidin, duloksetin, terbinafin veya sertralin); CYP3A4 indükleyicileri (ör., fenitoin, karbamazepin, St. John's wort ve rifampin); veya CYP1A2 indükleyicileri (ör., tütün içimi) (Tablo 1).
Tablo 1: Eşzamanlı İlaç Alan Hastalarda Doz Ayarı
Birlikte ilaç tedavisi | Senaryolar | |
Birlikte ilaç alırken Zapine başlanması | Zapine alırken birlikte ilaç ekleme | Zapine devam ederken bir ilaç tedavisini durdurma |
Güçlü CYP1A2 İnhibitörleri | Zapin dozunun üçte birini kullanın. | Klinik yanıta göre Zapin dozunu artırın. |
Orta veya Zayıf CYP1A2 İnhibitörleri | Olumsuz reaksiyonları izleyin. Gerekirse Zapin dozunu azaltmayı düşünün. | Etkililik eksikliğini izleyin. Gerekirse Zapin dozunu artırmayı düşünün. |
CYP2D6 veya CYP3A4 İnhibitörleri | ||
Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri | Eşzamanlı kullanım önerilmez. Bununla birlikte, indükleyici gerekliyse, Zapin dozunu arttırmak gerekebilir. Etkinliğin azalması için izleyin. | Klinik yanıta göre Zapin dozunu azaltın. |
Orta veya Zayıf CYP1A2 veya CYP3A4 İndükleyicileri | Etkinliğin azalması için izleyin. Gerekirse Zapine dozunu artırmayı düşünün. | Olumsuz reaksiyonları izleyin. Gerekirse Zapin dozunu azaltmayı düşünün. |
Böbrek veya Karaciğer Bozukluğu veya CYP2D6 Kötü Metabolizatörler
Önemli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda veya CYP2D6 zayıf metabolizörlerinde Zapin dozunun azaltılması gerekebilir.
![](/style/images/attention_blue.png)
Aşırı duyarlılık
FAZACLO, klozapine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (ör.ışığa duyarlılık, vaskülit, eritema multiforme veya Stevens-Johnson Sendromu) veya FAZACLO'nun başka herhangi bir bileşeni .
Aşırı duyarlılık
Zapin, klozapine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (ör.ışığa duyarlılık, vaskülit, eritema multiforme veya Stevens-Johnson Sendromu) veya Zapine'nin herhangi bir bileşeni.
![](/style/images/attention_blue.png)
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Şiddetli Nötropeni
Arka plan
FAZACLO, tedavi öncesi normal kan nötrofil seviyelerinin altında bir azalma olarak tanımlanan nötropeniye (düşük mutlak nötrofil sayısı [ANC]) neden olabilir. ANC genellikle diferansiyel dahil olmak üzere tam kan sayımının (CBC) bir bileşeni olarak bulunur ve ilaca bağlı nötropeni ile beyaz kan hücresi (WBC) sayımından daha önemlidir. ANC ayrıca aşağıdaki formül kullanılarak da hesaplanabilir: ANC, Toplam WBC sayısının diferansiyelden (nötrofil “segs” artı nötrofil “bandları”) elde edilen toplam nötrofil yüzdesi ile çarpımına eşittir Diğer granülositler (bazofiller ve eozinofiller) nötropeniye minimal katkıda bulunur ve bunların ölçümü gerekli değildir. Nötropeni hafif, orta veya şiddetli olabilir (bkz. Tablo 2 ve 3). Anlayışı iyileştirmek ve standartlaştırmak için, “şiddetli nötropeni” önceki şiddetli lökopeni, şiddetli granülositopeni veya agranülositoz terimlerinin yerini alır.
ANC (<) 500 / μL'den daha az olan şiddetli nötropeni, FAZACLO alan hastaların küçük bir yüzdesinde görülür ve ciddi ve potansiyel olarak ölümcül enfeksiyon riskinde bir artış ile ilişkilidir. Nötropeni riski, tedavinin ilk 18 haftasında en yüksek görülür ve daha sonra azalır. FAZACLO'nun nötropeniye neden olduğu mekanizma bilinmemektedir ve doza bağlı değildir.
Aşağıda iki ayrı yönetim algoritması verilmiştir, birincisi genel popülasyondaki hastalar için, ikincisi başlangıç nötropenisi olduğu tespit edilen hastalar için.
Genel Hasta Nüfusunda FAZACLO Tedavi ve İzleme (bkz. Tablo 2)
Normal bir başlangıç nötrofil sayısının (1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek) varlığını sağlamak ve daha sonra karşılaştırmaya izin vermek için FAZACLO ile tedaviye başlamadan önce ANC değeri de dahil olmak üzere bir CBC elde edin. ANC'si (≥) 1500 / μL'ye eşit veya daha büyük olan genel popülasyondaki hastalar normal aralıkta kabul edilir (Tablo 2) ve tedaviye başlamaya uygundur. Tedavinin ilk 6 ayında tüm hastalar için haftalık ANC izleme gereklidir. Bir hastanın ANC'si tedavinin ilk 6 ayında 1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek kalırsa, izleme sıklığı önümüzdeki 6 ay boyunca her 2 haftada bir azaltılabilir. ANC, sürekli tedavinin ikinci 6 ayı boyunca 1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek kalırsa, ANC izleme sıklığı daha sonra her 4 haftada bir azaltılabilir.
Tablo 2: Genel Hasta Nüfusu için Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) İzlemesine Dayalı FAZACLO Tedavi Önerileri
ANC Seviyesi | FAZACLO Tedavi Önerileri | ANC İzleme |
Normal aralık (≥ 1500 / μL) |
|
|
|
| |
Hafif Nötropeni (1000 ila 1499 / μL) * |
|
|
Orta Nötropeni (500 ila 999 / μL) * |
|
|
Şiddetli Nötropeni (500 / μL'den az) * |
|
|
* ANC'nin tüm ilk raporlarını 1500 / μL'den az bir sürede 24 saat içinde tekrar ANC ölçümü ile onaylayın ** Klinik olarak uygunsa |
Benign Etnik Nötropenili Hastalarda FAZACLO Tedavisi ve İzlenmesi (bkz. Tablo 3)
İyi huylu etnik nötropeni (BEN), ortalama ANC değerleri nötrofiller için “standart” laboratuvar aralıklarından daha düşük olan bazı etnik gruplarda gözlenen bir durumdur. En yaygın olarak Afrika kökenli bireylerde (yaklaşık% 25-50 yaygınlık), bazı Orta Doğu etnik gruplarında ve daha koyu tenli Kafkasya olmayan diğer etnik gruplarda görülür. BEN erkeklerde daha yaygındır. BEN'li hastalar normal hematopoietik kök hücre sayısına ve miyeloid olgunlaşmasına sahiptir, sağlıklıdır ve tekrarlanan veya şiddetli enfeksiyonlardan muzdarip değildir. FAZACLO kaynaklı nötropeni geliştirme riski yüksek değildir. Başlangıçtaki nötropeninin BEN'e bağlı olup olmadığını belirlemek için ek değerlendirme gerekebilir. Başlamadan önce veya gerektiğinde FAZACLO tedavisi sırasında hematoloji konsültasyonunu düşünün.
BEN'li hastalar, düşük başlangıç ANC seviyeleri nedeniyle FAZACLO yönetimi için farklı bir ANC algoritmasına ihtiyaç duyarlar. Tablo 3, BEN hastalarında FAZACLO tedavisini ve ANC izlemesini yönetmek için kılavuzlar sunmaktadır
Tablo 3: İyi huylu Etnik Nötropenili Hastalar (BEN); Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) İzlemesine Dayalı FAZACLO Tedavi Önerileri
ANC Seviyesi | Tedavi Önerileri | ANC İzleme |
Normal BEN Aralığı (Kurulmuş ANC taban çizgisi> 1000 / μL) |
|
|
|
| |
BEN Nötropeni (500 ila 999 / μL) * |
|
|
BEN Şiddetli Nötropeni (500 / μL'den az) * |
|
|
* ANC'nin tüm ilk raporlarını 1500 / μL'den az bir sürede 24 saat içinde tekrar ANC ölçümü ile onaylayın ** Klinik olarak uygunsa |
Ateşli veya Nötropenili Tüm Hastaların Yönetimi için Genel Yönergeler
- Ateş: Ateş geliştiren, 38.5 ° C [101.3 ° F] veya daha yüksek bir sıcaklık olarak tanımlanan ve ANC seviyesi elde eden herhangi bir hastada FAZACLO'yu ihtiyati bir önlem olarak kesin. Ateş genellikle nötropenik enfeksiyonun ilk belirtisidir.
- ANC 1000 / μL'den az: ANC'si 1000 / μL'den az olan herhangi bir hastada ateş meydana gelirse, enfeksiyon için uygun çalışmayı ve tedaviyi başlatın ve yönetim için Tablo 2 veya 3'e bakın.
- Hematoloji konsültasyonunu düşünün.
- Görmek Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ve Ateş altında UYARILAR VE ÖNLEMLER ve Hastalar için Talimatlar, altında HASTA BİLGİLERİ).
500 / μL'den (Şiddetli Nötropeni) daha düşük bir ANC'den sonra yeniden mücadele
Ciddi FAZACLO ile ilişkili nötropeni yaşayan bazı hastalar için, ciddi psikiyatrik hastalıkların FAZACLO tedavisini bırakma riski, yeniden mücadele riskinden daha büyük olabilir (ör., FAZACLO dışında tedavi seçeneği olmayan şiddetli şizofren hastalığı olan hastalar). Hematoloji konsültasyonu bir hastayı yeniden canlandırmaya karar vermede yararlı olabilir. Bununla birlikte, genel olarak, FAZACLO veya klozapin ürünü ile şiddetli nötropeni gelişen hastalara yeniden meydan okumayın.
Bir hasta yeniden mücadele edilecekse, klinisyen Tablo 2 ve 3'te verilen eşikleri, hastanın tıbbi ve psikiyatrik geçmişini, hasta ve bakıcısıyla FAZACLO yeniden mücadelesinin yararları ve riskleri ile şiddeti ve özellikleri hakkında bir tartışma düşünmelidir. nötropenik atak.
Nötropeni ile İlişkili Diğer İlaçlarla FAZACLO kullanma
Nötropeniye neden olduğu bilinen diğer ilaçların eşzamanlı kullanımının FAZACLO kaynaklı nötropeni riskini veya şiddetini artırıp arttırmadığı belirsizdir. Bu ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda FAZACLO tedavisinden kaçınmak için güçlü bir bilimsel gerekçe yoktur. FAZACLO, nötropeniye neden olduğu bilinen bir ajanla eşzamanlı olarak kullanılırsa (ör.bazı kemoterapötik ajanlar), hastaları Tablo 2 ve 3'te verilen tedavi kılavuzlarından daha yakından izlemeyi düşünün. Eşzamanlı kemoterapi alan hastalarda tedavi eden onkoloğa danışın.
Klozapin REMS Programı
FAZACLO, şiddetli nötropeni riski nedeniyle sadece Clozapine REMS Programı adı verilen bir REMS kapsamında kısıtlı bir program aracılığıyla kullanılabilir.
Clozapine REMS Programının dikkate değer gereksinimleri şunları içerir:
- FAZACLO reçete eden sağlık uzmanları, eğitimi kaydedip tamamlayarak programa göre sertifikalandırılmalıdır.
- FAZACLO alan hastalar programa kayıtlı olmalı ve ANC test ve izleme gerekliliklerine uymalıdır.
- FAZACLO'yu dağıtan eczaneler, eğitimi kaydedip tamamlayarak programa göre sertifikalandırılmalı ve sadece FAZACLO almaya uygun hastalara dağıtılmalıdır
Daha fazla bilgi www.clozapinerems.com veya 1-844-267-8678 adresinde bulunabilir.
Ortostatik Hipotansiyon, Bradikardi ve Senkop
Klozapin tedavisi ile hipotansiyon, bradikardi, senkop ve kalp durması meydana gelmiştir. Risk, özellikle hızlı doz artışıyla, başlangıç titrasyon döneminde en yüksektir. Bu reaksiyonlar, ilk dozda, 12.5 mg'a kadar düşük dozlarda ortaya çıkabilir. Bu reaksiyonlar ölümcül olabilir. Sendrom nöral aracılı refleks bradikardi (NMRB) ile tutarlıdır.
Tedavi günde bir veya günde iki kez maksimum 12.5 mg dozda başlamalıdır. Toplam günlük doz, iyi tolere edilirse, günde 25 mg ila 50 mg'lık artışlarla, 2 hafta sonuna kadar günde 300 mg ila 450 mg'lık bir hedef doza (bölünmüş dozlarda uygulanır) arttırılabilir. Daha sonra, doz 100 mg'a kadar artışlarla haftalık veya haftada iki kez arttırılabilir. Maksimum doz günde 900 mg'dır. Ciddi kardiyovasküler reaksiyon riskini en aza indirmek için dikkatli titrasyon ve bölünmüş bir dozaj programı kullanın. Hipotansiyon oluşursa dozu azaltmayı düşünün. Kısa bir süre bile olan hastaları yeniden başlatırken FAZACLO (ör., son dozdan bu yana 2 gün veya daha fazla), günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg'da tedaviyi yeniden başlatın.
FAZACLO'yu kardiyovasküler hastalığı (miyokard enfarktüsü veya iskemi öyküsü, kalp yetmezliği veya iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalık ve hastaları hipotansiyona yatkın hale getirecek durumlarda (örn., antihipertansiflerin, dehidrasyon ve hipovoleminin birlikte kullanımı).
Nöbetler
Klozapine maruz kalan 1743 hastanın 61'inde yerli pazarlama öncesi klinik test sırasında bir veya daha fazla nöbetin ortaya çıkmasına bağlı olarak, yaklaşık% 5'lik bir yılda kümülatif insidansta klozapin kullanımı ile ilişkili olarak nöbetin meydana geldiği tahmin edilmektedir (ör.,% 3.5'lik bir ham oran). Nöbet riski doza bağlıdır. Düşük dozda (12.5 mg) tedaviyi başlatın, yavaşça titre edin ve bölünmüş doz kullanın.
Nöbet öyküsü olan hastalara veya nöbet için diğer yatkın risk faktörlerine (örn., kafa travması veya diğer CNS patolojisi, nöbet eşiğini düşüren ilaçların kullanımı veya alkol kötüye kullanımı). FAZACLO kullanımı ile ilişkili önemli nöbet riski nedeniyle, hastaları ani bilinç kaybının kendileri veya başkaları için ciddi riske neden olabileceği herhangi bir aktiviteye katılma konusunda uyarınız (ör., otomobil kullanmak, karmaşık makineler kullanmak, yüzmek, tırmanmak).
Miyokardit ve Kardiyomiyopati
Klozapin kullanımı ile miyokardit ve kardiyomiyopati meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar ölümcül olabilir. Miyokardit veya kardiyomiyopati şüphesiyle FAZACLO'yu durdurun ve kardiyak değerlendirme alın. Genel olarak, klozapinle ilişkili miyokardit veya kardiyomiyopati öyküsü olan hastalar FAZACLO ile yeniden mücadele edilmemelidir. Ancak, FAZACLO tedavisinin yararının tekrarlayan miyokardit veya kardiyomiyopatinin potansiyel risklerinden daha ağır bastığı düşünülürse, klinisyen bir kardiyoloğa danışarak FAZACLO ile yeniden mücadele etmeyi düşünebilir, tam bir kardiyak değerlendirmeden sonra, ve yakından izleme altında.
Göğüs ağrısı, dispne, istirahatte kalıcı taşikardi, çarpıntı, ateş, grip benzeri semptomlar, hipotansiyon, diğer kalp yetmezliği belirtileri veya semptomları veya elektrokardiyografik bulgular (düşük voltajlar) ile başvuran FAZACLO alan hastalarda miyokardit veya kardiyomiyopati olasılığını düşünün. , ST-T anormallikleri, aritmiler, sağ eksen sapması ve zayıf R dalgası ilerlemesi). Miyokardit en sık klozapin tedavisinin ilk iki ayında görülür. Kardiyomiyopati belirtileri genellikle klozapinle ilişkili miyokarditten sonra ve genellikle 8 haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar. Bununla birlikte, miyokardit ve kardiyomiyopati, FAZACLO ile tedavi sırasında herhangi bir dönemde ortaya çıkabilir. Malaise, kas ağrısı, plöritik göğüs ağrısı ve düşük dereceli ateşler gibi spesifik olmayan grip benzeri semptomlarda, daha açık kalp yetmezliği belirtilerinden önce gelmesi yaygındır. Tipik laboratuvar bulguları arasında yüksek troponin I veya T, yüksek kreatinin kinaz-MB, periferik eozinofili ve yüksek C-reaktif protein (CRP) bulunur. Göğüs röntgeniogramı kardiyak siluet genişlemesi gösterebilir ve kardiyak görüntüleme (ekokardiyogram, radyonükleotid çalışmaları veya kardiyak kateterizasyon) sol ventrikül disfonksiyonunun kanıtlarını ortaya çıkarabilir.
Demansla İlişkili Psikozlu Yaşlı Hastalarda Artan Ölüm Oranı
Antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalar ölüm riski altındadır. Büyük ölçüde atipik antipsikotik ilaçlar alan hastalarda 17 plasebo kontrollü çalışmanın (modal süre 10 hafta) analizi, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ölüm riskinin 1.6 ila 1.7 katı arasında ölüm riski olduğunu ortaya koydu. Tipik 10 haftalık kontrollü bir çalışma boyunca, ilaçla tedavi edilen hastalarda ölüm oranı, plasebo grubunda yaklaşık% 2.6'lık bir orana kıyasla yaklaşık% 4.5 idi. Ölüm nedenleri çeşitli olmasına rağmen, ölümlerin çoğu ya kardiyovasküler (ör., kalp yetmezliği, ani ölüm) veya bulaşıcı (ör., zatürre). Gözlemsel çalışmalar, atipik antipsikotik ilaçlara benzer şekilde, geleneksel antipsikotik ilaçlarla tedavinin bu popülasyonda mortaliteyi artırabileceğini düşündürmektedir. Gözlemsel çalışmalarda artan mortalite bulgularının, hastaların bazı karakteristik (ler) inin aksine antipsikotik ilaca ne ölçüde atfedilebileceği açık değildir. FAZACLO, demansla ilişkili psikozu olan hastaların tedavisi için onaylanmamıştır.
Eozinofili
Klozapin tedavisi ile 700 / μL'den daha yüksek bir kan eozinofil sayısı olarak tanımlanan eozinofili meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık% 1'inde eozinofili gelişti. Klozapin ile ilişkili eozinofili genellikle tedavinin ilk ayında ortaya çıkar. Bazı hastalarda miyokardit, pankreatit, hepatit, kolit ve nefrit ile ilişkilendirilmiştir. Bu organ tutulumu, ilaca bağlı aşırı duyarlılık sendromu (DIHS) olarak da bilinen eozinofili ve sistemik semptom sendromu (DRESS) ile bir ilaç reaksiyonu ile tutarlı olabilir.
FAZACLO tedavisi sırasında eozinofili gelişirse, döküntü veya diğer alerjik semptomlar, miyokardit veya eozinofili ile ilişkili diğer organa özgü hastalık gibi sistemik reaksiyonların belirti ve semptomlarını derhal değerlendirin. Klozapine bağlı sistemik hastalıktan şüpheleniliyorsa, hemen FAZACLO'yu bırakın.
Klozapin ile ilgisi olmayan bir eozinofili nedeni tespit edilirse (ör.astım, alerjiler, kollajen vasküler hastalığı, paraziter enfeksiyonlar ve spesifik neoplazmalar), altta yatan nedeni tedavi eder ve FAZACLO'ya devam eder
Klozapin ile ilişkili eozinofili de organ tutulumu olmadan meydana gelmiştir ve müdahale olmadan çözülebilir. Eozinofili tekrarlaması olmadan klozapinin kesilmesinden sonra başarılı bir yeniden mücadele raporları vardır. Organ katılımının yokluğunda, dikkatli izleme altında FAZACLO'ya devam edin. Sistemik hastalık olmadığında toplam eozinofil sayısı birkaç hafta boyunca artmaya devam ederse, eozinofil sayısı azaldıktan sonra FAZACLO tedavisini ve yeniden mücadeleyi durdurma kararı, bir iç hastalıkları uzmanı veya hematoloğa danışarak genel klinik değerlendirmeye dayanmalıdır.
QT Aralığı Uzatma
QT uzaması, Torsades de Pointes ve hayatı tehdit eden diğer ventriküler aritmiler, kalp durması ve klozapin tedavisi ile ani ölüm meydana geldi. FAZACLO reçete edilirken, QT uzaması ve ciddi kardiyovasküler reaksiyonlar için ek risk faktörlerinin varlığını düşünün. Bu riskleri artıran koşullar şunları içerir: QT uzamasının geçmişi, uzun QT sendromu, aile öyküsü uzun QT sendromu veya ani kalp ölümü, önemli kardiyak aritmi, son miyokard enfarktüsü, telafi edilmemiş kalp yetmezliği, QT uzamasına neden olan diğer ilaçlarla tedavi, FAZACLO metabolizmasını inhibe eden ilaçlarla tedavi, ve elektrolit anormallikleri.
FAZACLO ile tedaviye başlamadan önce dikkatli bir fizik muayene, tıbbi öykü ve eşlik eden ilaç öyküsü uygulayın. Temel EKG ve serum kimyası paneli almayı düşünün. Elektrolit anormalliklerini düzeltin. QTc aralığı 500 ms'yi aşarsa FAZACLO'yu durdurun. Hastalar Torsades de Pointes veya diğer aritmilerle uyumlu semptomlar yaşarsa (ör., senkop, presenkop, baş dönmesi veya çarpıntı), kardiyak değerlendirme elde edin ve FAZACLO'yu bırakın .
QT aralığını uzatan veya FAZACLO metabolizmasını inhibe eden eşzamanlı ilaçlar uygularken dikkatli olun. QT uzamasına neden olan ilaçlar şunları içerir: spesifik antipsikotikler (ör., ziprasidon, iloperidon, klorpromazin, tioridazin, mezoridazin, droperidol, pimozid), spesifik antibiyotikler (ör., eritromisin, gatifloksasin, moksifloksasin, sparfloksasin), Sınıf 1A antiaritmik ilaçlar (örn., kinidin, prokainamid) veya Sınıf III antiaritmikler (ör., amiodaron, sotalol) ve diğerleri (ör., pentamidin, levometadil asetat, metadon, halofantrin, meflokin, dolasetron mesilat, probukol veya takrolimus). FAZACLO öncelikle CYP izoenzimleri 1A2, 2D6 ve 3A4 tarafından metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibitörleri ile birlikte tedavi FAZACLO konsantrasyonunu artırabilir
Hipokalemi ve hipomagnezemi QT uzaması riskini artırır. Hipokalemi diüretik tedavisi, ishal ve diğer nedenlerden kaynaklanabilir. Önemli elektrolit bozukluğu, özellikle hipokalemi riski altındaki hastaları tedavi ederken dikkatli olun. Serum potasyum ve magnezyum seviyelerinin temel ölçümlerini alın ve elektrolitleri periyodik olarak izleyin. FAZACLO ile tedaviye başlamadan önce elektrolit anormalliklerini düzeltin
Metabolik değişiklikler
FAZACLO dahil olmak üzere atipik antipsikotik ilaçlar, kardiyovasküler ve serebrovasküler riski artırabilecek metabolik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Bu metabolik değişiklikler hiperglisemi, dislipidemi ve vücut ağırlığı artışını içerir. Atipik antipsikotik ilaçlar bazı metabolik değişiklikler üretebilirken, sınıftaki her ilacın kendine özgü risk profili vardır.
Hiperglisemi ve Diyabet Mellitus
Hiperglisemi, bazı durumlarda aşırı ve ketoasidoz veya hiperosmolar koma veya ölümle ilişkili, FAZACLO dahil atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Atipik antipsikotik kullanım ile glikoz anormallikleri arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi, şizofreni hastalarında arka plan diyabetes mellitus riskinin artması ve genel olarak diyabetes mellitus insidansının artması olasılığı ile karmaşıklaşmaktadır nüfus. Bu karışıklıklar göz önüne alındığında, atipik antipsikotik kullanım ile hiperglisemiye bağlı advers reaksiyonlar arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, epidemiyolojik çalışmalar, atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda tedaviye bağlı, hiperglisemiye bağlı advers reaksiyon riskinin arttığını göstermektedir. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda hiperglisemiye bağlı advers reaksiyonlar için kesin risk tahminleri mevcut değildir.
FAZACLO'da başlayan diyabetes mellitus tanısı konmuş hastalar, glikoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir. Diabetes mellitus için risk faktörleri olan hastalar (ör., obezite, aile diyabet öyküsü) atipik antipsikotiklerle tedaviye başlayan tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen herhangi bir hasta, polidipsi, poliüri, polifaji ve halsizlik dahil hiperglisemi semptomları açısından izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedavi sırasında hiperglisemi semptomları gelişen hastalar, açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Bazı durumlarda, atipik antipsikotik kesildiğinde hiperglisemi düzelmiştir; bununla birlikte, bazı hastalar şüpheli ilacın kesilmesine rağmen anti-diyabetik tedavinin sürdürülmesini gerektirmiştir.
Şizofreni hastalarında yapılan 8 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde, klozapin ve klorpromazin gruplarındaki açlık glikoz konsantrasyonundaki ortalama değişiklikler sırasıyla +11 mg / dL ve +4 mg / dL idi. Klozapin grubunun daha yüksek bir oranı, klorpromazin grubuna kıyasla açlık glikoz konsantrasyonlarında başlangıçtan kategorik artışlar göstermiştir (Tablo 4). Klozapin dozları günde 100-900 mg idi (ortalama modal doz: günde 512 mg). Maksimum klorpromazin dozu günde 1800 mg idi (ortalama modal doz: günde 1029 mg). Klozapin ve klorpromazin için ortanca maruz kalma süresi 42 gündü.
Tablo 4: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Oruç Glikoz Seviyesindeki Kategorik Değişiklikler
Laboratuvar Parametresi | Temelden Kategori Değişikliği (en az bir kez) | Tedavi Kolu | N | n (%) |
Oruç Glikoz | Normal (<100 mg / dL) ila Yüksek (≥ 126 mg / dL) | Klozapin | 198 | 53 (27) |
Klorpromazin | 135 | 14 (10) | ||
Sınır çizgisi (100 ila 125 mg / dL) ila Yüksek (≥ 126 mg / dL) | Klozapin | 57 | 24 (42) | |
Klorpromazin | 43 | 12 (28) |
Dislipidemi
FAZACLO dahil atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda lipitlerde istenmeyen değişiklikler meydana gelmiştir. FAZACLO kullanan hastalarda başlangıç ve periyodik takip lipit değerlendirmeleri dahil klinik izleme önerilmektedir.
Şizofreni hastalarında yapılan 10 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde klozapin tedavisi serum toplam kolesterolündeki artışlarla ilişkilendirilmiştir. LDL ve HDL kolesterol hakkında veri toplanmadı. Toplam kolesteroldeki ortalama artış klozapin grubunda 13 mg / dL ve klorpromazin grubunda 15 mg / dL idi. Şizofreni hastalarında yapılan 2 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde klozapin tedavisi, açlık serumu trigliseritindeki artışlarla ilişkilendirilmiştir. Açlık trigliseritindeki ortalama artış klozapin grubunda 71 mg / dL (% 54) ve klorpromazin grubunda 39 mg / dL (% 35) idi (Tablo 5). Ek olarak, klozapin tedavisi, Tablo 6'da gösterildiği gibi serum toplam kolesterol ve trigliseritte kategorik artışlarla ilişkilendirilmiştir. Toplam kolesterol veya oruç trigliseritinde kategorik artışları olan hastaların oranı maruz kalma süresi ile artmıştır. Klozapin ve klorpromazin maruziyetinin ortalama süresi sırasıyla 45 gün ve 38 gündü. Klozapin doz aralığı günde 100 mg ila 900 mg idi; maksimum klorpromazin dozu günde 1800 mg idi.
Tablo 5: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Toplam Kolesterol ve Trigliserit Konsantrasyonundaki Ortalama Değişiklikler
Tedavi Kolu | Başlangıç Toplam Kolesterol Konsantrasyonu (mg / dL) | Başlangıç mg / dL'den (%) değişim |
Klozapin (N = 334) | 184 | +13 (7) |
Klorpromazin (N = 185) | 182 | +15 (8) |
Temel Trigliserit Konsantrasyonu (mg / dL) | Başlangıç mg / dL'den (%) değişim | |
Klozapin (N = 6) | 130 | +71 (54) |
Klorpromazin (N = 7) | 110 | +39 (35) |
Tablo 6: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Lipid Konsantrasyonlarındaki Kategorik Değişiklikler
Laboratuvar Parametresi | Temelden Kategori Değişikliği (en az bir kez) | Tedavi Kolu | N | n (%) |
Toplam Kolesterol (rastgele veya oruç) | ≥ 40 mg / dL artırın | Klozapin | 334 | 111 (33) |
Klorpromazin | 185 | 46 (25) | ||
Normal (<200 mg / dL) ila Yüksek (≥ 240 mg / dL) | Klozapin | 222 | 18 (8) | |
Klorpromazin | 132 | 3 (2) | ||
Sınır çizgisi (200 - 239 mg / dL) ila Yüksek (≥ 240 mg / dL) | Klozapin | 79 | 30 (38) | |
Klorpromazin | 34 | 14 (41) | ||
Trigliseritler (açlık) | ≥ 50 mg / dL artırın | Klozapin | 6 | 3 (50) |
Klorpromazin | 7 | 3 (43) | ||
Normal (<150 mg / dL) ila Yüksek (≥ 200 mg / dL) | Klozapin | 4 | 0 (0) | |
Klorpromazin | 6 | 2 (33) | ||
Sınır çizgisi (≥ 150 mg / dL ve <200 mg / dL) ila Yüksek (≥ 200 mg / dL) | Klozapin | 1 | 1 (100) | |
Klorpromazin | 1 | 0 (0) |
Kilo almak
Kilo alımı, FAZACLO dahil antipsikotiklerin kullanımı ile meydana gelmiştir. FAZACLO ile tedavi sırasında ağırlığı izleyin. Tablo 7, klozapin ve aktif karşılaştırıcılar ile yapılan 11 çalışmadan toplanan maruz kalma süresine göre kilo alımı ile ilgili verileri özetlemektedir. Klozapin, olanzapin ve klorpromazin grubunda medyan maruz kalma süresi sırasıyla 609, 728 ve 42 gündü.
Tablo 7: Şizofreni hastalarında yapılan çalışmalardan maruz kalma süresine göre Vücut Ağırlığındaki Ortalama Değişim (kg)
Metabolik Parametre | Maruz Kalma Süresi | Klozapin (N = 669) | Olanzapin (N = 442) | Klorpromazin N = 155) | |||
n | Anlamına gelmek | n | Anlamına gelmek | n | Anlamına gelmek | ||
Başlangıçtan ağırlık değişimi | 2 hafta (Gün 11-17) | 6 | +0.9 | 3 | +0.7 | 2 | -0.5 |
4 hafta (Gün 21-35) | 23 | +0.7 | 8 | +0.8 | 17 | +0.6 | |
8 hafta (Gün 49-63) | 12 | + 1.9 | 13 | + 1.8 | 16 | +0.9 | |
12 hafta (Gün 70-98) | 17 | +2.8 | 5 | +3.1 | 0 | 0 | |
24 hafta (Gün 154-182) | 42 | -0.6 | 12 | +5.7 | 0 | 0 | |
48 hafta (Gün 322-350) | 3 | +3.7 | 3 | +13.7 | 0 | 0 |
Tablo 8, 11 çalışmadan toplanan verileri özetlemektedir
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Şiddetli Nötropeni
Arka plan
Zapin, tedavi öncesi normal kan nötrofil seviyelerinin altında bir azalma olarak tanımlanan nötropeniye (düşük mutlak nötrofil sayısı [ANC]) neden olabilir. ANC genellikle diferansiyel dahil olmak üzere tam kan sayımının (CBC) bir bileşeni olarak bulunur ve ilaca bağlı nötropeni ile beyaz kan hücresi (WBC) sayımından daha önemlidir. ANC ayrıca aşağıdaki formül kullanılarak da hesaplanabilir: ANC, Toplam WBC sayısının diferansiyelden (nötrofil “segs” artı nötrofil “bandları”) elde edilen toplam nötrofil yüzdesi ile çarpımına eşittir Diğer granülositler (bazofiller ve eozinofiller) nötropeniye minimal katkıda bulunur ve bunların ölçümü gerekli değildir. Nötropeni hafif, orta veya şiddetli olabilir (bkz. Tablo 2 ve 3). Anlayışı iyileştirmek ve standartlaştırmak için, “şiddetli nötropeni” önceki şiddetli lökopeni, şiddetli granülositopeni veya agranülositoz terimlerinin yerini alır.
(<) 500 / μL'den daha düşük ANC olan şiddetli nötropeni, Zapin alan hastaların küçük bir yüzdesinde görülür ve ciddi ve potansiyel olarak ölümcül enfeksiyon riskinde bir artışla ilişkilidir. Nötropeni riski, tedavinin ilk 18 haftasında en yüksek görülür ve daha sonra azalır. Zapinin nötropeniye neden olduğu mekanizma bilinmemektedir ve doza bağımlı değildir.
Aşağıda iki ayrı yönetim algoritması verilmiştir, birincisi genel popülasyondaki hastalar için, ikincisi başlangıç nötropenisi olduğu tespit edilen hastalar için.
Genel Hasta Popülasyonunda Zapin Tedavisi ve İzlenmesi (bkz. Tablo 2)
Normal bir başlangıç nötrofil sayısının (1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek) varlığını sağlamak ve daha sonra karşılaştırmaya izin vermek için Zapine ile tedaviye başlamadan önce ANC değeri de dahil olmak üzere bir CBC elde edin. ANC'si (≥) 1500 / μL'ye eşit veya daha büyük olan genel popülasyondaki hastalar normal aralıkta kabul edilir (Tablo 2) ve tedaviye başlamaya uygundur. Tedavinin ilk 6 ayında tüm hastalar için haftalık ANC izleme gereklidir. Bir hastanın ANC'si tedavinin ilk 6 ayında 1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek kalırsa, izleme sıklığı önümüzdeki 6 ay boyunca her 2 haftada bir azaltılabilir. ANC, sürekli tedavinin ikinci 6 ayı boyunca 1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek kalırsa, ANC izleme sıklığı daha sonra her 4 haftada bir azaltılabilir.
Tablo 2: Genel Hasta Nüfusu için Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) İzlemesine Dayalı Zapin Tedavi Önerileri
ANC Seviyesi | Zapin Tedavisi Önerileri | ANC İzleme |
Normal aralık (≥ 1500 / μL) |
|
|
|
| |
Hafif Nötropeni (1000 ila 1499 / μL) * |
|
|
Orta Nötropeni (500 ila 999 / μL) * |
|
|
Şiddetli Nötropeni (500 / μL'den az) * |
|
|
* ANC'nin tüm ilk raporlarını 1500 / μL'den az bir sürede 24 saat içinde tekrar ANC ölçümü ile onaylayın ** Klinik olarak uygunsa |
Benign Etnik Nötropenili Hastalarda Zapin Tedavisi ve İzlenmesi (bkz. Tablo 3)
İyi huylu etnik nötropeni (BEN), ortalama ANC değerleri nötrofiller için “standart” laboratuvar aralıklarından daha düşük olan bazı etnik gruplarda gözlenen bir durumdur. En yaygın olarak Afrika kökenli bireylerde (yaklaşık% 25-50 yaygınlık), bazı Orta Doğu etnik gruplarında ve daha koyu tenli Kafkasya olmayan diğer etnik gruplarda görülür. BEN erkeklerde daha yaygındır. BEN'li hastalar normal hematopoietik kök hücre sayısına ve miyeloid olgunlaşmasına sahiptir, sağlıklıdır ve tekrarlanan veya şiddetli enfeksiyonlardan muzdarip değildir. Zapine bağlı nötropeni geliştirme riski yüksek değildir. Başlangıçtaki nötropeninin BEN'e bağlı olup olmadığını belirlemek için ek değerlendirme gerekebilir. Başlamadan önce veya Zapin tedavisi sırasında gerektiği gibi hematoloji konsültasyonunu düşünün.
BEN'li hastalar, düşük başlangıç ANC seviyeleri nedeniyle Zapin yönetimi için farklı bir ANC algoritmasına ihtiyaç duyarlar. Tablo 3, BEN hastalarında Zapin tedavisi ve ANC izlemesini yönetmek için kılavuzlar sunmaktadır
Tablo 3: Benign Etnik Nötropenisi (BEN) olan hastalar; Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) İzlemesine Dayalı Zapin Tedavi Önerileri
ANC Seviyesi | Tedavi Önerileri | ANC İzleme |
Normal BEN Aralığı (Kurulmuş ANC taban çizgisi> 1000 / μL) |
|
|
|
| |
BEN Nötropeni (500 ila 999 / μL) * |
|
|
BEN Şiddetli Nötropeni (500 / μL'den az) * |
|
|
* ANC'nin tüm ilk raporlarını 1500 / μL'den az bir sürede 24 saat içinde tekrar ANC ölçümü ile onaylayın ** Klinik olarak uygunsa |
Ateşli veya Nötropenili Tüm Hastaların Yönetimi için Genel Yönergeler
- Ateş: Ateşi gelişen, 38.5 ° C [101.3 ° F] veya daha yüksek bir sıcaklık olarak tanımlanan ve ANC seviyesi elde eden herhangi bir hastada Zapini ihtiyati bir önlem olarak kesin. Ateş genellikle nötropenik enfeksiyonun ilk belirtisidir.
- ANC 1000 / μL'den az: ANC'si 1000 / μL'den az olan herhangi bir hastada ateş meydana gelirse, enfeksiyon için uygun çalışmayı ve tedaviyi başlatın ve yönetim için Tablo 2 veya 3'e bakın.
- Hematoloji konsültasyonunu düşünün.
- Görmek Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ve Ateş altında UYARILAR VE ÖNLEMLER ve Hastalar için Talimatlar, altında HASTA BİLGİLERİ).
500 / μL'den (Şiddetli Nötropeni) daha düşük bir ANC'den sonra yeniden mücadele
Şiddetli Zapine bağlı nötropeni yaşayan bazı hastalar için, Zapin tedavisini bırakmaktan ciddi psikiyatrik hastalık riski, yeniden mücadele riskinden daha büyük olabilir (ör., Zapine dışında tedavi seçeneği olmayan şiddetli şizofren hastalığı olan hastalar). Hematoloji konsültasyonu bir hastayı yeniden canlandırmaya karar vermede yararlı olabilir. Bununla birlikte, genel olarak, Zapin veya klozapin ürünü ile şiddetli nötropeni gelişen hastalara yeniden meydan okumayın.
Bir hasta yeniden mücadele edilecekse, klinisyen Tablo 2 ve 3'te verilen eşikleri, hastanın tıbbi ve psikiyatrik geçmişini, hasta ve bakıcısıyla Zapine yeniden meydan okumanın yararları ve riskleri ile şiddeti ve özellikleri hakkında bir tartışma düşünmelidir. nötropenik atak.
Zapinin Nötropeni ile İlişkili Diğer İlaçlarla Kullanılması
Nötropeniye neden olduğu bilinen diğer ilaçların eşzamanlı kullanımının Zapine bağlı nötropeni riskini veya şiddetini artırıp artırmadığı belirsizdir. Bu ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda Zapin tedavisinden kaçınmak için güçlü bir bilimsel gerekçe yoktur. Zapin, nötropeniye neden olduğu bilinen bir ajanla eşzamanlı olarak kullanılırsa (ör.bazı kemoterapötik ajanlar), hastaları Tablo 2 ve 3'te verilen tedavi kılavuzlarından daha yakından izlemeyi düşünün. Eşzamanlı kemoterapi alan hastalarda tedavi eden onkoloğa danışın.
Klozapin REMS Programı
Zapin, şiddetli nötropeni riski nedeniyle sadece Klozapin REMS Programı adı verilen bir REMS kapsamında kısıtlı bir program aracılığıyla kullanılabilir.
Clozapine REMS Programının dikkate değer gereksinimleri şunları içerir:
- Zapine reçete eden sağlık uzmanları, eğitimi kaydedip tamamlayarak programa göre sertifikalandırılmalıdır.
- Zapine sahip hastalar programa kayıtlı olmalı ve ANC test ve izleme gerekliliklerine uymalıdır.
- Zapine dağıtan eczaneler, eğitimi kaydedip tamamlayarak programa göre sertifikalandırılmalı ve sadece Zapine almaya uygun hastalara dağıtılmalıdır.
Daha fazla bilgi www.clozapinerems.com veya 1-844-267-8678 adresinde bulunabilir.
Ortostatik Hipotansiyon, Bradikardi ve Senkop
Klozapin tedavisi ile hipotansiyon, bradikardi, senkop ve kalp durması meydana gelmiştir. Risk, özellikle hızlı doz artışıyla, başlangıç titrasyon döneminde en yüksektir. Bu reaksiyonlar, ilk dozda, 12.5 mg'a kadar düşük dozlarda ortaya çıkabilir. Bu reaksiyonlar ölümcül olabilir. Sendrom nöral aracılı refleks bradikardi (NMRB) ile tutarlıdır.
Tedavi günde bir veya günde iki kez maksimum 12.5 mg dozda başlamalıdır. Toplam günlük doz, iyi tolere edilirse, günde 25 mg ila 50 mg'lık artışlarla, 2 hafta sonuna kadar günde 300 mg ila 450 mg'lık bir hedef doza (bölünmüş dozlarda uygulanır) arttırılabilir. Daha sonra, doz 100 mg'a kadar artışlarla haftalık veya haftada iki kez arttırılabilir. Maksimum doz günde 900 mg'dır. Ciddi kardiyovasküler reaksiyon riskini en aza indirmek için dikkatli titrasyon ve bölünmüş bir dozaj programı kullanın. Hipotansiyon oluşursa dozu azaltmayı düşünün. Zapine kısa bir süre bile olan hastaları yeniden başlatırken (ör., son dozdan bu yana 2 gün veya daha fazla), günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg'da tedaviyi yeniden başlatın.
Zapine kardiyovasküler hastalığı (miyokard enfarktüsü veya iskemi öyküsü, kalp yetmezliği veya iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalık ve hastaları hipotansiyona yatkın hale getirecek durumlarda (örn., antihipertansiflerin, dehidrasyon ve hipovoleminin birlikte kullanımı).
Nöbetler
Klozapine maruz kalan 1743 hastanın 61'inde yerli pazarlama öncesi klinik test sırasında bir veya daha fazla nöbetin ortaya çıkmasına bağlı olarak, yaklaşık% 5'lik bir yılda kümülatif insidansta klozapin kullanımı ile ilişkili olarak nöbetin meydana geldiği tahmin edilmektedir (ör.,% 3.5'lik bir ham oran). Nöbet riski doza bağlıdır. Düşük dozda (12.5 mg) tedaviyi başlatın, yavaşça titre edin ve bölünmüş doz kullanın.
Nöbet öyküsü olan hastalara veya nöbet için diğer yatkın risk faktörlerine Zapin uygularken dikkatli olun (ör., kafa travması veya diğer CNS patolojisi, nöbet eşiğini düşüren ilaçların kullanımı veya alkol kötüye kullanımı). Zapin kullanımı ile ilişkili önemli nöbet riski nedeniyle, hastaları ani bilinç kaybının kendileri veya başkaları için ciddi riske neden olabileceği herhangi bir aktiviteye katılma konusunda uyarınız (ör., otomobil kullanmak, karmaşık makineler kullanmak, yüzmek, tırmanmak).
Miyokardit ve Kardiyomiyopati
Klozapin kullanımı ile miyokardit ve kardiyomiyopati meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar ölümcül olabilir. Zapine son verin ve miyokardit veya kardiyomiyopati şüphesiyle kardiyak bir değerlendirme alın. Genel olarak, klozapinle ilişkili miyokardit veya kardiyomiyopati öyküsü olan hastalar Zapin ile yeniden mücadele edilmemelidir. Bununla birlikte, Zapin tedavisinin yararının tekrarlayan miyokardit veya kardiyomiyopatinin potansiyel risklerinden daha ağır bastığı düşünülürse, klinisyen, bir kardiyoloğa danışarak, tam bir kardiyak değerlendirmeden sonra ve yakından izleme altında Zapine ile yeniden mücadele etmeyi düşünebilir.
Göğüs ağrısı, dispne, istirahatte kalıcı taşikardi, çarpıntı, ateş, grip benzeri semptomlar, hipotansiyon, diğer kalp yetmezliği belirtileri veya semptomları veya elektrokardiyografik bulgular (düşük voltajlar) ile başvuran Zapin alan hastalarda miyokardit veya kardiyomiyopati olasılığını düşünün. , ST-T anormallikleri, aritmiler, sağ eksen sapması ve zayıf R dalgası ilerlemesi). Miyokardit en sık klozapin tedavisinin ilk iki ayında görülür. Kardiyomiyopati belirtileri genellikle klozapinle ilişkili miyokarditten sonra ve genellikle 8 haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar. Bununla birlikte, Zapin tedavisi sırasında herhangi bir dönemde miyokardit ve kardiyomiyopati ortaya çıkabilir. Halsizlik, kas ağrısı, pleuritik göğüs ağrısı ve düşük dereceli ateşler gibi spesifik olmayan grip benzeri semptomların daha açık kalp yetmezliği belirtilerinden önce gelmesi yaygındır. Tipik laboratuvar bulguları arasında yüksek troponin I veya T, yüksek kreatinin kinaz-MB, periferik eozinofili ve yüksek C-reaktif protein (CRP) bulunur. Göğüs röntgeniogramı kardiyak siluet genişlemesi gösterebilir ve kardiyak görüntüleme (ekokardiyogram, radyonükleotid çalışmaları veya kardiyak kateterizasyon) sol ventrikül disfonksiyonunun kanıtlarını ortaya çıkarabilir.
Demansla İlişkili Psikozlu Yaşlı Hastalarda Artan Ölüm Oranı
Antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalar ölüm riski altındadır. Büyük ölçüde atipik antipsikotik ilaçlar alan hastalarda 17 plasebo kontrollü çalışmanın (modal süre 10 hafta) analizi, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ölüm riskinin 1.6 ila 1.7 katı arasında ölüm riski olduğunu ortaya koydu. Tipik 10 haftalık kontrollü bir çalışma boyunca, ilaçla tedavi edilen hastalarda ölüm oranı, plasebo grubunda yaklaşık% 2.6'lık bir orana kıyasla yaklaşık% 4.5 idi. Ölüm nedenleri çeşitli olmasına rağmen, ölümlerin çoğu ya kardiyovasküler (ör., kalp yetmezliği, ani ölüm) veya bulaşıcı (ör., zatürre). Gözlemsel çalışmalar, atipik antipsikotik ilaçlara benzer şekilde, geleneksel antipsikotik ilaçlarla tedavinin bu popülasyonda mortaliteyi artırabileceğini düşündürmektedir. Gözlemsel çalışmalarda artan mortalite bulgularının, hastaların bazı karakteristik (ler) inin aksine antipsikotik ilaca ne ölçüde atfedilebileceği açık değildir. Zapin demansla ilişkili psikozlu hastaların tedavisi için onaylanmamıştır.
Eozinofili
Klozapin tedavisi ile 700 / μL'den daha yüksek bir kan eozinofil sayısı olarak tanımlanan eozinofili meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık% 1'inde eozinofili gelişti. Klozapin ile ilişkili eozinofili genellikle tedavinin ilk ayında ortaya çıkar. Bazı hastalarda miyokardit, pankreatit, hepatit, kolit ve nefrit ile ilişkilendirilmiştir. Bu organ tutulumu, ilaca bağlı aşırı duyarlılık sendromu (DIHS) olarak da bilinen eozinofili ve sistemik semptom sendromu (DRESS) ile bir ilaç reaksiyonu ile tutarlı olabilir.
Zapin tedavisi sırasında eozinofili gelişirse, döküntü veya diğer alerjik semptomlar, miyokardit veya eozinofili ile ilişkili diğer organa özgü hastalık gibi sistemik reaksiyonların belirti ve semptomlarını derhal değerlendirin. Klozapine bağlı sistemik hastalıktan şüpheleniliyorsa, Zapine derhal son verin.
Klozapin ile ilgisi olmayan bir eozinofili nedeni tespit edilirse (ör.astım, alerjiler, kollajen vasküler hastalığı, paraziter enfeksiyonlar ve spesifik neoplazmlar), altta yatan nedeni tedavi eder ve Zapine devam eder.
Klozapin ile ilişkili eozinofili de organ tutulumu olmadan meydana gelmiştir ve müdahale olmadan çözülebilir. Eozinofili tekrarlaması olmadan klozapinin kesilmesinden sonra başarılı bir yeniden mücadele raporları vardır. Organ katılımının yokluğunda Zapine dikkatli bir izleme altında devam edin. Sistemik hastalık olmadığında toplam eozinofil sayısı birkaç hafta boyunca artmaya devam ederse, eozinofil sayısı azaldıktan sonra Zapin tedavisini ve yeniden mücadeleyi durdurma kararı, bir iç hastalıkları uzmanı veya hematoloğa danışarak genel klinik değerlendirmeye dayanmalıdır.
QT Aralığı Uzatma
QT uzaması, Torsades de Pointes ve hayatı tehdit eden diğer ventriküler aritmiler, kalp durması ve klozapin tedavisi ile ani ölüm meydana geldi. Zapine reçete ederken, QT uzaması ve ciddi kardiyovasküler reaksiyonlar için ek risk faktörlerinin varlığını düşünün. Bu riskleri artıran koşullar şunları içerir: QT uzamasının geçmişi, uzun QT sendromu, aile öyküsü uzun QT sendromu veya ani kalp ölümü, önemli kardiyak aritmi, son miyokard enfarktüsü, telafi edilmemiş kalp yetmezliği, QT uzamasına neden olan diğer ilaçlarla tedavi, Zapine metabolizmasını inhibe eden ilaçlarla tedavi, ve elektrolit anormallikleri.
Zapine ile tedaviye başlamadan önce dikkatli bir fizik muayene, tıbbi öykü ve eşlik eden ilaç öyküsü uygulayın. Temel EKG ve serum kimyası paneli almayı düşünün. Elektrolit anormalliklerini düzeltin. QTc aralığı 500 milisaniyeyi aşarsa Zapine son verin. Hastalar Torsades de Pointes veya diğer aritmilerle uyumlu semptomlar yaşarsa (ör., senkop, presenkop, baş dönmesi veya çarpıntı), kardiyak bir değerlendirme elde edin ve Zapine son verin.
QT aralığını uzatan veya Zapine metabolizmasını inhibe eden eşlik eden ilaçlar uygularken dikkatli olun. QT uzamasına neden olan ilaçlar şunları içerir: spesifik antipsikotikler (ör., ziprasidon, iloperidon, klorpromazin, tioridazin, mezoridazin, droperidol, pimozid), spesifik antibiyotikler (ör., eritromisin, gatifloksasin, moksifloksasin, sparfloksasin), Sınıf 1A antiaritmik ilaçlar (örn., kinidin, prokainamid) veya Sınıf III antiaritmikler (ör., amiodaron, sotalol) ve diğerleri (ör., pentamidin, levometadil asetat, metadon, halofantrin, meflokin, dolasetron mesilat, probukol veya takrolimus). Zapin öncelikle CYP izoenzimleri 1A2, 2D6 ve 3A4 tarafından metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibitörleri ile birlikte tedavi Zapin konsantrasyonunu artırabilir.
Hipokalemi ve hipomagnezemi QT uzaması riskini artırır. Hipokalemi diüretik tedavisi, ishal ve diğer nedenlerden kaynaklanabilir. Önemli elektrolit bozukluğu, özellikle hipokalemi riski altındaki hastaları tedavi ederken dikkatli olun. Serum potasyum ve magnezyum seviyelerinin temel ölçümlerini alın ve elektrolitleri periyodik olarak izleyin. Zapine ile tedaviye başlamadan önce elektrolit anormalliklerini düzeltin.
Metabolik değişiklikler
Zapin dahil olmak üzere atipik antipsikotik ilaçlar, kardiyovasküler ve serebrovasküler riski artırabilecek metabolik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Bu metabolik değişiklikler hiperglisemi, dislipidemi ve vücut ağırlığı artışını içerir. Atipik antipsikotik ilaçlar bazı metabolik değişiklikler üretebilirken, sınıftaki her ilacın kendine özgü risk profili vardır.
Hiperglisemi ve Diyabet Mellitus
Zapin dahil atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda aşırı ve ketoasidoz veya hiperosmolar koma veya ölümle ilişkili hiperglisemi bildirilmiştir. Atipik antipsikotik kullanım ve glikoz anormallikleri arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi, şizofreni hastalarında arka plan diyabetes mellitus riskinin artması ve genel popülasyonda diyabetes mellitus insidansının artması olasılığı ile karmaşıklaşmaktadır. Bu karışıklıklar göz önüne alındığında, atipik antipsikotik kullanım ile hiperglisemiye bağlı advers reaksiyonlar arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, epidemiyolojik çalışmalar, atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda tedaviye bağlı, hiperglisemiye bağlı advers reaksiyon riskinin arttığını göstermektedir. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda hiperglisemiye bağlı advers reaksiyonlar için kesin risk tahminleri mevcut değildir.
Zapin üzerinde başlayan diyabetes mellitus tanısı konmuş hastalar, glikoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir. Diabetes mellitus için risk faktörleri olan hastalar (ör., obezite, aile diyabet öyküsü) atipik antipsikotiklerle tedaviye başlayan tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen herhangi bir hasta, polidipsi, poliüri, polifaji ve halsizlik dahil hiperglisemi semptomları açısından izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedavi sırasında hiperglisemi semptomları gelişen hastalar, açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Bazı durumlarda, atipik antipsikotik kesildiğinde hiperglisemi düzelmiştir; bununla birlikte, bazı hastalar şüpheli ilacın kesilmesine rağmen anti-diyabetik tedavinin sürdürülmesini gerektirmiştir.
Şizofreni hastalarında yapılan 8 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde, klozapin ve klorpromazin gruplarındaki açlık glikoz konsantrasyonundaki ortalama değişiklikler sırasıyla +11 mg / dL ve +4 mg / dL idi. Klozapin grubunun daha yüksek bir oranı, klorpromazin grubuna kıyasla açlık glikoz konsantrasyonlarında başlangıçtan kategorik artışlar göstermiştir (Tablo 4). Klozapin dozları günde 100-900 mg idi (ortalama modal doz: günde 512 mg). Maksimum klorpromazin dozu günde 1800 mg idi (ortalama modal doz: günde 1029 mg). Klozapin ve klorpromazin için ortanca maruz kalma süresi 42 gündü.
Tablo 4: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Oruç Glikoz Seviyesindeki Kategorik Değişiklikler
Laboratuvar Parametresi | Temelden Kategori Değişikliği (en az bir kez) | Tedavi Kolu | N | n (%) |
Oruç Glikoz | Normal (<100 mg / dL) ila Yüksek (≥ 126 mg / dL) | Klozapin | 198 | 53 (27) |
Klorpromazin | 135 | 14 (10) | ||
Sınır çizgisi (100 ila 125 mg / dL) ila Yüksek (≥ 126 mg / dL) | Klozapin | 57 | 24 (42) | |
Klorpromazin | 43 | 12 (28) |
Dislipidemi
Zapin dahil atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda lipitlerde istenmeyen değişiklikler meydana gelmiştir. Zapin kullanan hastalarda başlangıç ve periyodik takip lipit değerlendirmeleri dahil klinik izleme önerilir.
Şizofreni hastalarında yapılan 10 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde klozapin tedavisi serum toplam kolesterolündeki artışlarla ilişkilendirilmiştir. LDL ve HDL kolesterol hakkında veri toplanmadı. Toplam kolesteroldeki ortalama artış klozapin grubunda 13 mg / dL ve klorpromazin grubunda 15 mg / dL idi. Şizofreni hastalarında yapılan 2 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde klozapin tedavisi, açlık serumu trigliseritindeki artışlarla ilişkilendirilmiştir. Açlık trigliseritindeki ortalama artış klozapin grubunda 71 mg / dL (% 54) ve klorpromazin grubunda 39 mg / dL (% 35) idi (Tablo 5). Ek olarak, klozapin tedavisi, Tablo 6'da gösterildiği gibi serum toplam kolesterol ve trigliseritte kategorik artışlarla ilişkilendirilmiştir. Toplam kolesterol veya oruç trigliseritinde kategorik artışları olan hastaların oranı maruz kalma süresi ile artmıştır. Klozapin ve klorpromazin maruziyetinin ortalama süresi sırasıyla 45 gün ve 38 gündü. Klozapin doz aralığı günde 100 mg ila 900 mg idi; maksimum klorpromazin dozu günde 1800 mg idi.
Tablo 5: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Toplam Kolesterol ve Trigliserit Konsantrasyonundaki Ortalama Değişiklikler
Tedavi Kolu | Başlangıç Toplam Kolesterol Konsantrasyonu (mg / dL) | Başlangıç mg / dL'den (%) değişim |
Klozapin (N = 334) | 184 | +13 (7) |
Klorpromazin (N = 185) | 182 | +15 (8) |
Temel Trigliserit Konsantrasyonu (mg / dL) | Başlangıç mg / dL'den (%) değişim | |
Klozapin (N = 6) | 130 | +71 (54) |
Klorpromazin (N = 7) | 110 | +39 (35) |
Tablo 6: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Lipid Konsantrasyonlarındaki Kategorik Değişiklikler
Laboratuvar Parametresi | Temelden Kategori Değişikliği (en az bir kez) | Tedavi Kolu | N | n (%) |
Toplam Kolesterol (rastgele veya oruç) | ≥ 40 mg / dL artırın | Klozapin | 334 | 111 (33) |
Klorpromazin | 185 | 46 (25) | ||
Normal (<200 mg / dL) ila Yüksek (≥ 240 mg / dL) | Klozapin | 222 | 18 (8) | |
Klorpromazin | 132 | 3 (2) | ||
Sınır çizgisi (200 - 239 mg / dL) ila Yüksek (≥ 240 mg / dL) | Klozapin | 79 | 30 (38) | |
Klorpromazin | 34 | 14 (41) | ||
Trigliseritler (açlık) | ≥ 50 mg / dL artırın | Klozapin | 6 | 3 (50) |
Klorpromazin | 7 | 3 (43) | ||
Normal (<150 mg / dL) ila Yüksek (≥ 200 mg / dL) | Klozapin | 4 | 0 (0) | |
Klorpromazin | 6 | 2 (33) | ||
Sınır çizgisi (≥ 150 mg / dL ve <200 mg / dL) ila Yüksek (≥ 200 mg / dL) | Klozapin | 1 | 1 (100) | |
Klorpromazin | 1 | 0 (0) |
Kilo almak
Zapin dahil antipsikotiklerin kullanımı ile kilo alımı meydana gelmiştir. Zapine ile tedavi sırasında ağırlığı izleyin. Tablo 7, klozapin ve aktif karşılaştırıcılar ile yapılan 11 çalışmadan toplanan maruz kalma süresine göre kilo alımı ile ilgili verileri özetlemektedir. Klozapin, olanzapin ve klorpromazin grubunda medyan maruz kalma süresi sırasıyla 609, 728 ve 42 gündü.
Tablo 7: Şizofreni hastalarında yapılan çalışmalardan maruz kalma süresine göre Vücut Ağırlığındaki Ortalama Değişim (kg)
Metabolik Parametre | Maruz Kalma Süresi | Klozapin (N = 669) | Olanzapin (N = 442) | Klorpromazin N = 155) | |||
n | Anlamına gelmek | n | Anlamına gelmek | n | Anlamına gelmek | ||
Başlangıçtan ağırlık değişimi | 2 hafta (Gün 11-17) | 6 | +0.9 | 3 | +0.7 | 2 | -0.5 |
4 hafta (Gün 21-35) | 23 | +0.7 | 8 | +0.8 | 17 | +0.6 | |
8 hafta (Gün 49-63) | 12 | + 1.9 | 13 | + 1.8 | 16 | +0.9 | |
12 hafta (Gün 70-98) | 17 | +2.8 | 5 | +3.1 | 0 | 0 | |
24 hafta (Gün 154-182) | 42 | -0.6 | 12 | +5.7 | 0 | 0 | |
48 hafta (Gün 322-350) | 3 | +3.7 | 3 | +13.7 | 0 | 0 |
Tablo 8, 11 çalışmadan toplanan verileri özetlemektedir
![](/style/images/attention_blue.png)
Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketlemenin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:
- Şiddetli Nötropeni.
- Ortostatik Hipotansiyon, Bradikardi ve Senkop.
- Nöbetler.
- Miyokardit ve Kardiyomiyopati.
- Demansla İlişkili Psikozlu Yaşlı Hastalarda Artan Ölüm Oranı.
- Eozinofili.
- QT Aralığı Uzatma.
- Metabolik Değişiklikler (Hiperglisemi ve Diyabet Mellitus, Dislipidemi ve Kilo Alımı).
- Nöroleptik Malign Sendrom.
- Ateş.
- Pulmoner Emboli.
- Antikolinerjik Toksisite.
- Bilişsel ve Motor Performansına Müdahale.
- Tardif Diskinezi.
- Fenilketonüri hastaları.
- Serebrovasküler Advers Reaksiyonlar.
- Ani Durdurmadan Sonra Psikoz ve Kolinerjik Geri Dönüşün Tekrarlanması.
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Klozapin klinik çalışmalarında en sık bildirilen advers reaksiyonlar (≥% 5) şunlardı: sedasyon, baş dönmesi / baş dönmesi, baş ağrısı ve titreme dahil CNS reaksiyonları; taşikardi, hipotansiyon ve senkop dahil kardiyovasküler reaksiyonlar; hipersalivasyon, terleme, ağız kuruluğu ve görme bozuklukları dahil otonom sinir sistemi reaksiyonları; kabızlık ve bulantı dahil gastrointestinal reaksiyonlar; ve ateş;. Tablo 9, tedaviye dirençli şizofrenide 6 haftalık, kontrollü çalışmada klozapin ile tedavi edilen hastalarda (klorpromazin ile tedavi edilen hastalara kıyasla) en sık bildirilen advers reaksiyonları (≥% 5) özetlemektedir.
Tablo 9: Tedaviye Dayanıklı Şizofrenide 6 Haftalık, Rastgele, Klorpromazin Kontrollü Denemede Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar (≥% 5)
Olumsuz Reaksiyon | Klozapin (N = 126) (%) | Klorpromazin (N = 142) (%) |
Sedasyon | 21 | 13 |
Taşikardi | 17 | 11 |
Kabızlık | 16 | 12 |
Baş dönmesi | 14 | 16 |
Hipotansiyon | 13 | 38 |
Ateş (hipertermi) | 13 | 4 |
Hipersalivasyon | 13 | 1 |
Hipertansiyon | 12 | 5 |
Baş ağrısı | 10 | 10 |
Bulantı / kusma | 10 | 12 |
Ağız kuruluğu | 5 | 20 |
Tablo 10, klozapin ile tedavi edilen hastalarda tüm klozapin çalışmalarında (2 yıllık InterSePT ™ Çalışması hariç)% 2 veya daha yüksek bir sıklıkta bildirilen advers reaksiyonları özetlemektedir. Bu oranlar maruz kalma süresi için ayarlanmamıştır.
Tablo 10: Tüm Klozapin Çalışmalarında (2 yıllık InterSePT ™ Çalışması hariç) Klozapin ile tedavi edilen Hastalarda (N = 842) bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (≥% 2)
Vücut Sistemi Olumsuz Reaksiyon | Klozapin N = 842 Hastaların yüzdesi |
Merkezi Sinir Sistemi | |
Uyuşukluk / Sedasyon | 39 |
Baş dönmesi / Vertigo | 19 |
Baş ağrısı | 7 |
Titreme | 6 |
Senkop | 6 |
Rahatsız Uyku / Kabuslar | 4 |
Huzursuzluk | 4 |
Hipokinezi / Akinezi | 4 |
Ajitasyon | 4 |
Nöbetler (konvülsiyonlar) | 3† |
Sertlik | 3 |
Akathisia | 3 |
Karışıklık | 3 |
Yorgunluk | 2 |
Uykusuzluk | 2 |
Kardiyovasküler | |
Taşikardi | 25 † |
Hipotansiyon | 9 |
Hipertansiyon | 4 |
Gastrointestinal | |
Kabızlık | 14 |
Bulantı | 5 |
Karın Rahatsızlığı / Heartburn | 4 |
Bulantı / Kusma | 3 |
Kusma | 3 |
İshal | 2 |
Ürogenital | |
Üriner Anormallikler | 2 |
Otonom Sinir Sistemi | |
Tükürük | 31 |
Terleme | 6 |
Kuru Ağız | 6 |
Görsel Bozukluklar | 5 |
Cilt | |
Döküntü | 2 |
Hemik / Lenfatik | |
Lökopeni / Azalmış WBC / Nötropeni | 3 |
Çeşitli | |
Ateş | 5 |
Kilo almak | 4 |
† Klozapinin prekans öncesi klinik değerlendirmesi sırasında maruz kalan yaklaşık 1700 popülasyona göre oran. |
Tablo 11, InterSePT ™ Çalışmasında en sık bildirilen advers reaksiyonları (klozapin veya olanzapin grubunun ≥% 10'u) özetlemektedir. Bu, şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda intihar davranışı riskini azaltmada klozapinin olanzapine göre etkinliğini değerlendiren yeterli ve iyi kontrol edilen iki yıllık bir çalışmadır. Oranlar maruz kalma süresi için ayarlanmamıştır.
Tablo 11: InterSePT ™ Çalışmasında Klozapin veya Olanzapin ile Tedavi Edilen Hastalarda Olumsuz Reaksiyonların İnsidansı (klozapin veya olanzapin grubunda ≥% 10)
Olumsuz Tepkiler | Klozapin N =% 479 Raporlama | Olanzapin N =% 477 Raporlama |
Tükürük hipersekresyonu | % 48 | 6% |
Somnolans | % 46 | % 25 |
Ağırlık arttı | % 31 | % 56 |
Baş dönmesi (vertigo hariç) | % 27 | % 12 |
Kabızlık | % 25 | % 10 |
Uykusuzluk | % 20 | % 33 |
Bulantı | % 17 | % 10 |
Kusma | % 17 | 9% |
Dispepsi | % 14 | 8% |
Distoni
Sınıf etkisi: Tedavinin ilk birkaç günü boyunca duyarlı bireylerde distoni belirtileri, kas gruplarının uzun süreli anormal kasılmaları ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar şunları içerir: boyun kaslarının spazmı, bazen boğazın sıkılığına ilerlemek, yutma zorluğu, nefes almada zorluk ve / veya dilin çıkıntısı. Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilse de, daha sık ve yüksek potens ile daha yüksek şiddette ve daha yüksek dozlarda birinci nesil antipsikotik ilaçlarda ortaya çıkarlar. Erkeklerde ve genç yaş gruplarında akut distoni riski yüksektir.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Klozapinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Merkezi Sinir Sistemi
Deliryum, EEG anormal, miyoklonus, parestezi, olası katapleksi, durum epileptikus, obsesif kompulsif semptomlar ve kesilme sonrası kolinerjik ribaund advers reaksiyonları.
Kardiyovasküler Sistem
Atriyal veya ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi, QT aralığı uzaması, Torsades de Pointes, miyokard enfarktüsü, kalp durması ve periorbital ödem.
Endokrin Sistem
Psödopheokromositoma.
Gastrointestinal Sistem
Akut pankreatit, disfaji, tükürük bezi şişmesi.
Hepatobiliyer Sistem
Kolestaz, hepatit, sarılık, hepatotoksisite, hepatik steatoz, hepatik nekroz, hepatik fibroz, hepatik siroz, karaciğer hasarı (hepatik, kolestatik ve karışık) ve karaciğer yetmezliği.
Bağışıklık Sistemi Bozuklukları
Anjiyoödem, lökositoklastik vaskülit.
Ürogenital Sistem
Akut interstisyel nefrit, gece enürezi, priapizm ve böbrek yetmezliği.
Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları
Aşırı duyarlılık reaksiyonları: ışığa duyarlılık, vaskülit, eritema multiforme, cilt pigmentasyonu bozukluğu ve Stevens-Johnson Sendromu.
Kas-İskelet Sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları
Miyastenik sendrom, rabdomiyoliz ve sistemik lupus eritematozus.
Solunum Sistemi
Aspirasyon, plevral efüzyon, zatürree, alt solunum yolu enfeksiyonu.
Hemik ve Lenfatik Sistem
Hafif, orta veya şiddetli lökopeni, agranülositoz, granülositopeni, WBC azaldı, derin ven trombozu, artmış hemoglobin / hematokrit, eritrosit sedimantasyon oranı (ESR) arttı, sepsis, trombositoz ve trombositopeni.
Görme Bozuklukları
Dar açılı glokom.
Çeşitli
Kreatin fosfokinaz yükselmesi, hiperürisemi, hiponatremi ve kilo kaybı.
![](/style/images/attention_blue.png)
Doz aşımı Deneyimi
Klozapin doz aşımı ile ilişkili en sık bildirilen belirti ve semptomlar şunlardır: sedasyon, deliryum, koma, taşikardi, hipotansiyon, solunum depresyonu veya başarısızlık; ve hipersalivasyon. Aspirasyon pnömonisi, kardiyak aritmiler ve nöbet raporları vardır. Klozapin ile, genellikle 2500 mg'ın üzerindeki dozlarda ölümcül doz aşımı bildirilmiştir. Ayrıca aşırı dozdan 4 g'ı aşan iyileşen hastaların raporları da vardır.
Doz aşımı yönetimi
FAZACLO doz aşımının yönetimi hakkında en güncel bilgiler için sertifikalı bir Bölgesel Zehir Kontrol Merkezi (1-800-222-1222) ile iletişime geçin. Sertifikalı Bölgesel Zehir Kontrol Merkezlerinin telefon numaraları, PDR Network'ün tescilli ticari markası olan Doktorlar Masası Referans®'da listelenmiştir. Bir hava yolu kurmak ve sürdürmek; yeterli oksijenasyon ve havalandırma sağlamak. Kardiyak durumu ve hayati belirtileri izleyin. Genel semptomatik ve destekleyici önlemler kullanın. FAZACLO için spesifik bir antidot yoktur
Doz aşımı tedavisinde çoklu ilaç katılımı olasılığını göz önünde bulundurun.
Doz aşımı Deneyimi
Klozapin doz aşımı ile ilişkili en sık bildirilen belirti ve semptomlar şunlardır: sedasyon, deliryum, koma, taşikardi, hipotansiyon, solunum depresyonu veya başarısızlık; ve hipersalivasyon. Aspirasyon pnömonisi, kardiyak aritmiler ve nöbet raporları vardır. Klozapin ile, genellikle 2500 mg'ın üzerindeki dozlarda ölümcül doz aşımı bildirilmiştir. Ayrıca aşırı dozdan 4 g'ı aşan iyileşen hastaların raporları da vardır.
Doz aşımı yönetimi
Zapine doz aşımının yönetimi hakkında en güncel bilgiler için sertifikalı bir Bölgesel Zehir Kontrol Merkezi (1-800-222-1222) ile iletişime geçin. Sertifikalı Bölgesel Zehir Kontrol Merkezlerinin telefon numaraları, PDR Network'ün tescilli ticari markası olan Doktorlar Masası Referans®'da listelenmiştir. Bir hava yolu kurmak ve sürdürmek; yeterli oksijenasyon ve havalandırma sağlamak. Kardiyak durumu ve hayati belirtileri izleyin. Genel semptomatik ve destekleyici önlemler kullanın. Zapine için spesifik bir antidot yoktur.
Doz aşımı tedavisinde çoklu ilaç katılımı olasılığını göz önünde bulundurun.
![](/style/images/attention_blue.png)
Klozapin, aşağıdaki reseptörlere bağlanma afinitesi gösterdi: histamin H1 (Ki 1.1 nM) adrenerjik a1A (Ki 1.6 nM) serotonin 5-HT6 (Ki 4 nM) serotonin 5-HT2A (Ki 5.4 nM) muskarinik M1 (Ki 6.2 nM) serotonin 5-HT7 (Ki 6.3 nM) serotonin 5-HT2C (Ki 9.4 nM) dopamin D4 (Ki 24 nM) adrenerjik a2A (Ki 90 nM) serotonin 5-HT3 (Ki 95 nM) serotonin 5HT1A (Ki 120 nM) dopamin D2 (Ki 160 nM) dopamin D1 (Ki 270 nM) dopamin D5 (Ki 454 nM) ve dopamin D3 (Ki 555 nM).
Klozapin prolaktin yükselmesine çok az veya hiç neden olmaz.
Klinik elektroensefalogram (EEG) çalışmaları, klozapinin delta ve teta aktivitesini arttırdığını ve baskın alfa frekanslarını yavaşlattığını göstermiştir. Gelişmiş senkronizasyon gerçekleşir. Keskin dalga aktivitesi ve başak ve dalga kompleksleri de gelişebilir. Hastalar klozapin tedavisi sırasında rüya aktivitesinin yoğunlaştığını bildirmiştir. REM uykusunun toplam uyku süresinin% 85'ine çıkarıldığı bulundu. Bu hastalarda, REM uykusunun başlangıcı uykuya daldıktan hemen sonra meydana geldi.
![](/style/images/attention_blue.png)
Emilim
İnsanda, klozapin tabletleri (25 mg ve 100 mg) bir klozapin çözeltisine göre eşit derecede biyoyararlanabilir. FAZACLO® (klozapin) oral olarak parçalanan tabletler, Novartis Pharmaceuticals Corporation'ın tescilli ticari markası olan Clozaril® (klozapin) tabletlerine biyoeşdeğerdir. 100 mg b.i.d.'lik bir dozajın ardından., ortalama kararlı durum pik plazma konsantrasyonu, dozlamadan sonra ortalama 2.3 saatte (aralık: 1-6 saat) meydana gelen 413 ng / mL (aralık: 132-854 ng / mL) idi. Kararlı durumdaki ortalama minimum konsantrasyon, 100 mg b.i.d.'den sonra 168 ng / mL (aralık: 45-574 ng / mL) idi. dozlama.
Açlık koşulları altında FAZACLO 200 mg tabletleri 2 Ã - FAZACLO 100 mg tabletleri (onaylanmış referans ürün) ile karşılaştıran 32 hastada (şizofreni veya şizoaffektif bozukluk ile) karşılaştırmalı bir biyoeşdeğerlik / biyoyararlanım çalışması yapılmıştır. Çalışma ayrıca gıda ve çiğnemenin 200 mg tabletin farmakokinetiği üzerindeki etkisini de değerlendirdi. Açlık koşulları altında, 200 mg tabletler için ortalama AUCss ve Cmin, ss klozapin, 2 x 100 mg tabletlerinkine eşdeğerdi. FAZACLO 200 mg tabletler için ortalama Cmax, ss klozapin, 2 x 100 mg FAZACLO tabletleri için% 85 idi. FAZACLO 200 mg tabletler için Cmax, ss'deki bu azalma klinik olarak anlamlı değildir.
FAZACLO 200 mg tabletler için gıda, klozapinin Cmin, ss'sini% 21 oranında önemli ölçüde arttırdı. Bununla birlikte, bu artış klinik olarak anlamlı değildir. Beslenen koşullar altında ortalama AUCss ve Cmax, ss klozapin, açlık koşulları altındakilere eşdeğerdi. Gıda, klozapin emilimini, açlık koşulları altında 2.5 saatlik medyan Tmax'tan beslenen koşullar altında 4 saate kadar 1.5 saat geciktirdi.
FAZACLO 200 mg tabletler için çiğnenmiş koşullar altında ortalama Cmax, ss klozapin, çiğnenmemiş koşullar altında 2 x 100 mg FAZACLO tabletleri için yaklaşık% 86 iken, AUCss ve Cmin, ss değerleri çiğnenmiş ve çiğnenmiş koşullar.
Gıda etkisi çalışmasında, açlık koşulları altında ve yüksek yağlı bir yemekten sonra sağlıklı gönüllülere tek bir doz FAZACLO (klozapin) oral olarak parçalanan tablet 12.5 mg uygulandı. FAZACLO yüksek yağlı bir yemekten sonra uygulandığında, hem klozapinin hem de aktif metaboliti desmetilklozapinin Cmax'ı, açlık koşulları altında uygulamaya kıyasla yaklaşık% 20 oranında azalırken, AUC değerleri değişmemiştir. Cmax'taki bu azalma klinik olarak anlamlı değildir. Bu nedenle, FAZACLO (klozapin) oral olarak parçalanan tabletler yemeklere bakılmaksızın alınabilir.
Dağıtım
Klozapin serum proteinlerine yaklaşık% 97 oranında bağlanır. Klozapin ve diğer yüksek oranda proteine bağlı ilaçlar arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir, ancak önemli olabilir.
Metabolizma ve Boşaltım
Klozapin, atılımdan önce neredeyse tamamen metabolize edilir ve idrar ve dışkıda sadece eser miktarda değişmemiş ilaç tespit edilir. Klozapin, birçok sitokrom P450 izozimi, özellikle CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4 için bir substrattır. Uygulanan dozun yaklaşık% 50'si idrarla ve% 30'u dışkıyla atılır. Demetillenmiş, hidroksillenmiş ve N-oksit türevleri hem idrar hem de dışkıdaki bileşenlerdir. Farmakolojik testler, desmetil metabolitinin (norklozapin) sadece sınırlı aktiviteye sahip olduğunu gösterirken, hidroksillenmiş ve N-oksit türevleri aktif değildir. Tek bir 75 mg dozdan sonra klozapinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, kararlı hale geldikten sonra 12 saatlik ortalama eliminasyon yarılanma ömrüne (aralık: 4-66 saat) kıyasla 8 saat (aralık: 4-12 saat) idi. günde iki kez 100 mg doz ile durum.
Tek doz ve çok dozlu klozapin uygulamasının karşılaştırılması, eliminasyon yarılanma ömrünün, tek doz uygulamasından sonra olana göre çoklu dozlamadan sonra önemli ölçüde arttığını gösterdi ve bu da konsantrasyona bağlı farmakokinetik olasılığını düşündürdü. Bununla birlikte, kararlı durumda, günde iki kez 37.5, 75 ve 150 mg uygulandıktan sonra AUC (eğrinin altındaki alan), pik ve minimum klozapin plazma konsantrasyonlarına göre yaklaşık doz orantılı değişiklikler gözlenmiştir.
Emilim
İnsanda, klozapin tabletleri (25 mg ve 100 mg) bir klozapin çözeltisine göre eşit derecede biyoyararlanabilir. Zapine® (klozapin) oral olarak parçalanan tabletler, Novartis Pharmaceuticals Corporation'ın tescilli ticari markası olan Clozaril® (klozapin) tabletlerine biyoeşdeğerdir. 100 mg b.i.d.'lik bir dozajın ardından., ortalama kararlı durum pik plazma konsantrasyonu, dozlamadan sonra ortalama 2.3 saatte (aralık: 1-6 saat) meydana gelen 413 ng / mL (aralık: 132-854 ng / mL) idi. Kararlı durumdaki ortalama minimum konsantrasyon, 100 mg b.i.d.'den sonra 168 ng / mL (aralık: 45-574 ng / mL) idi. dozlama.
Açlık koşulları altında Zapine 200 mg tabletleri 2 Ã- Zapine 100 mg tabletleri (onaylanmış referans ürün) ile karşılaştıran 32 hastada (şizofreni veya şizoaffektif bozukluk ile) karşılaştırmalı bir biyoeşdeğerlik / biyoyararlanım çalışması yapılmıştır. Çalışma ayrıca gıda ve çiğnemenin 200 mg tabletin farmakokinetiği üzerindeki etkisini de değerlendirdi. Açlık koşulları altında, 200 mg tabletler için ortalama AUCss ve Cmin, ss klozapin, 2 x 100 mg tabletlerinkine eşdeğerdi. Zapine 200 mg tabletler için ortalama Cmax, ss klozapin, 2 x 100 mg Zapin tabletlerine göre% 85 idi. Zapine 200 mg tabletler için Cmax, ss'deki bu azalma klinik olarak anlamlı değildir.
Zapine 200 mg tabletler için, gıda klozapinin Cmin, ss'sini% 21 oranında önemli ölçüde arttırdı. Bununla birlikte, bu artış klinik olarak anlamlı değildir. Beslenen koşullar altında ortalama AUCss ve Cmax, ss klozapin, açlık koşulları altındakilere eşdeğerdi. Gıda, klozapin emilimini, açlık koşulları altında 2.5 saatlik medyan Tmax'tan beslenen koşullar altında 4 saate kadar 1.5 saat geciktirdi.
Zapine 200 mg tabletler için çiğnenmiş koşullar altında ortalama Cmax, ss klozapin, çiğnenmemiş koşullar altında 2 x 100 mg Zapin tabletleri için yaklaşık% 86 iken, AUCss ve Cmin, ss değerleri çiğnenmiş ve çiğnenmiş koşullar.
Gıda etkisi çalışmasında, açlık koşulları altında ve yüksek yağlı bir yemekten sonra sağlıklı gönüllülere tek bir doz Zapin (klozapin) oral olarak parçalanan tablet 12.5 mg uygulandı. Zapin yüksek yağlı bir yemekten sonra uygulandığında, hem klozapinin hem de aktif metaboliti desmetilklozapinin Cmax'ı, açlık koşulları altında uygulamaya kıyasla yaklaşık% 20 oranında azalırken, AUC değerleri değişmedi. Cmax'taki bu azalma klinik olarak anlamlı değildir. Bu nedenle, Zapine (klozapin) oral olarak parçalanan tabletler yemeklere bakılmaksızın alınabilir.
Dağıtım
Klozapin serum proteinlerine yaklaşık% 97 oranında bağlanır. Klozapin ve diğer yüksek oranda proteine bağlı ilaçlar arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir, ancak önemli olabilir.
Metabolizma ve Boşaltım
Klozapin, atılımdan önce neredeyse tamamen metabolize edilir ve idrar ve dışkıda sadece eser miktarda değişmemiş ilaç tespit edilir. Klozapin, birçok sitokrom P450 izozimi, özellikle CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4 için bir substrattır. Uygulanan dozun yaklaşık% 50'si idrarla ve% 30'u dışkıyla atılır. Demetillenmiş, hidroksillenmiş ve N-oksit türevleri hem idrar hem de dışkıdaki bileşenlerdir. Farmakolojik testler, desmetil metabolitinin (norklozapin) sadece sınırlı aktiviteye sahip olduğunu gösterirken, hidroksillenmiş ve N-oksit türevleri aktif değildir. Tek bir 75 mg dozdan sonra klozapinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, kararlı hale geldikten sonra 12 saatlik ortalama eliminasyon yarılanma ömrüne (aralık: 4-66 saat) kıyasla 8 saat (aralık: 4-12 saat) idi. günde iki kez 100 mg doz ile durum.
Tek doz ve çok dozlu klozapin uygulamasının karşılaştırılması, eliminasyon yarılanma ömrünün, tek doz uygulamasından sonra olana göre çoklu dozlamadan sonra önemli ölçüde arttığını gösterdi ve bu da konsantrasyona bağlı farmakokinetik olasılığını düşündürdü. Bununla birlikte, kararlı durumda, günde iki kez 37.5, 75 ve 150 mg uygulandıktan sonra AUC (eğrinin altındaki alan), pik ve minimum klozapin plazma konsantrasyonlarına göre yaklaşık doz orantılı değişiklikler gözlenmiştir.