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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 19.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
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Esquizofrenia resistente ao tratamento
FAZACLO está indicado no tratamento de pacientes gravemente doentes com esquizofrenia que não respondem adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão. Devido aos riscos de neutropenia grave e de convulsões associadas ao seu uso, o FAZACLO deve ser usado apenas em pacientes que não responderam adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão.
A eficácia da clozapina na esquizofrenia resistente ao tratamento foi demonstrada em um estudo de 6 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por ativos, comparando clozapina e clorpromazina em pacientes que falharam com outros antipsicóticos.
Redução do risco de comportamento suicida recorrente na esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo
FAZACLO está indicado para reduzir o risco de comportamento suicida recorrente em pacientes com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo que são considerados de risco crônico por reexperiência de comportamento suicida, com base na história e no estado clínico recente. O comportamento suicida refere-se a ações de um paciente que se coloca em risco de morte.
A eficácia da clozapina na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi demonstrada durante um período de tratamento de dois anos no estudo InterSePT ™.
Esquizofrenia resistente ao tratamento
Zapine é indicado para o tratamento de pacientes gravemente enfermos com esquizofrenia que não respondem adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão. Devido aos riscos de neutropenia grave e de convulsões associadas ao seu uso, o Zapine deve ser usado apenas em pacientes que não responderam adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão.
A eficácia da clozapina na esquizofrenia resistente ao tratamento foi demonstrada em um estudo de 6 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por ativos, comparando clozapina e clorpromazina em pacientes que falharam com outros antipsicóticos.
Redução do risco de comportamento suicida recorrente na esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo
Zapine é indicado para reduzir o risco de comportamento suicida recorrente em pacientes com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo que são considerados de risco crônico por reexperimentar o comportamento suicida, com base na história e no estado clínico recente. O comportamento suicida refere-se a ações de um paciente que se coloca em risco de morte.
A eficácia da clozapina na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi demonstrada durante um período de tratamento de dois anos no estudo InterSePT ™.
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Teste de laboratório necessário antes da iniciação e durante a terapia
Antes de iniciar o tratamento com FAZACLO, um ANC basal deve ser obtido. O ANC basal deve ser de pelo menos 1500 / μL para a população em geral e de pelo menos 1000 / μL para pacientes com Neutropenia Étnica Benina (BEN) documentada. Para continuar o tratamento, o ANC deve ser monitorado regularmente.
Instruções importantes para administração
Os comprimidos desintegrantes por via oral FAZACLO devem ser imediatamente colocados na boca após a remoção do comprimido da embalagem ou frasco. O comprimido se desintegra rapidamente após a colocação na boca. Os comprimidos podem se desintegrar ou podem ser mastigados. Eles podem ser engolidos com saliva. Nenhuma água é necessária para administração.
Os comprimidos desintegrantes oralmente em uma embalagem blister devem ser deixados no blister fechado até o momento do uso. Pouco antes de usar, retire a folha do blister e remova suavemente o comprimido desintegrador por via oral. Não empurre os comprimidos através da folha, pois isso pode danificar o comprimido.
Informações de dosagem
A dose inicial é de 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para atingir uma dose alvo de 300 mg a 450 mg por dia (administrada em doses divididas) até o final de 2 semanas. Posteriormente, a dose pode ser aumentada uma vez por semana ou duas vezes por semana, em incrementos de até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Para minimizar o risco de hipotensão ortostática, bradicardia e síncope, é necessário usar essa dose inicial baixa, esquema de titulação gradual e dosagens divididas.
FAZACLO pode ser tomado com ou sem alimentos.
Tratamento de manutenção
Geralmente, os pacientes que respondem ao FAZACLO devem continuar o tratamento de manutenção em sua dose efetiva além do episódio agudo.
Descontinuação do tratamento
O método de descontinuação do tratamento varia de acordo com o último ANC do paciente :
- Consulte as Tabelas 2 ou 3 para obter um monitoramento adequado do ANC com base no nível de neutropenia se for necessária uma interrupção abrupta do tratamento devido a neutropenia moderada a grave.
- Reduza a dose gradualmente por um período de 1 a 2 semanas se o término da terapia com FAZACLO estiver planejado e não houver evidência de neutropenia moderada a grave.
- Para a descontinuação abrupta da clozapina por um motivo não relacionado à neutropenia, recomenda-se a continuação do monitoramento existente do ANC para pacientes em geral até que seu ANC seja ≥ 1500 / μL e para pacientes com BEN até que seu ANC seja ≥ 1000 / μL ou acima da linha de base.
- É necessário monitoramento adicional do ANC para qualquer paciente que relate o início da febre (temperatura de 38,5 ° C ou 101,3 ° F ou superior) durante as 2 semanas após a descontinuação.
- Monitore todos os pacientes cuidadosamente quanto à recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados à recuperação colinérgica, como transpiração profusa, dor de cabeça, náusea, vômito e diarréia.
Re-iniciação do tratamento
Ao reiniciar o FAZACLO em pacientes que interromperam o FAZACLO (ou seja,., 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie com 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Isso é necessário para minimizar o risco de hipotensão, bradicardia e síncope. Se essa dose for bem tolerada, a dose poderá ser aumentada para a dose terapêutica anterior mais rapidamente do que o recomendado para o tratamento inicial.
Ajustes de dosagem com uso concomitante de inibidores do CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ou indutores do CYP1A2, CYP3A4
Podem ser necessários ajustes de dose em pacientes com uso concomitante de: inibidores fortes do CYP1A2 (por exemplo,., fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacina); inibidores moderados ou fracos do CYP1A2 (por exemplo,.contraceptivos orais ou cafeína); Inibidores do CYP2D6 ou CYP3A4 (por exemplo,., cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropiona, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina ou sertralina); Indutores do CYP3A4 (por exemplo,., fenitoína, carbamazepina, St. Erva de João e rifampicina); ou indutores do CYP1A2 (por exemplo,., tabagismo) (Tabela 1).
Tabela 1: Ajuste da dose em pacientes que tomam medicamentos concomitantes
Co-medicações | Cenários | |
Iniciando o FAZACLO enquanto tomava uma co-medicação | Adicionando uma co-medicação enquanto estiver a tomar FAZACLO | Interromper uma co-medicação enquanto continua FAZACLO |
Inibidores fortes do CYP1A2 | Use um terço da dose de FAZACLO. | Aumente a dose de FAZACLO com base na resposta clínica. |
Inibidores moderados ou fracos do CYP1A2 | Monitore as reações adversas. Considere reduzir a dose de FAZACLO, se necessário. | Monitore a falta de eficácia. Considere aumentar a dose de FAZACLO, se necessário. |
Inibidores do CYP2D6 ou CYP3A4 | ||
Indutores fortes do CYP3A4 | O uso concomitante não é recomendado. No entanto, se o indutor for necessário, pode ser necessário aumentar a dose de FAZACLO. Monitore a diminuição da eficácia. | Reduza a dose de FAZACLO com base na resposta clínica. |
Indutores moderados ou fracos do CYP1A2 ou CYP3A4 | Monitore a diminuição da eficácia. Considere aumentar a dose de FAZACLO, se necessário. | Monitore as reações adversas. Considere reduzir a dose de FAZACLO, se necessário. |
Compromisso renal ou hepático ou metabolizadores pobres do CYP2D6
Pode ser necessário reduzir a dose de FAZACLO em pacientes com insuficiência renal ou hepática significativa ou em metabolizadores fracos do CYP2D6.
Teste de laboratório necessário antes da iniciação e durante a terapia
Antes de iniciar o tratamento com Zapine, um ANC basal deve ser obtido. O ANC basal deve ser de pelo menos 1500 / μL para a população em geral e de pelo menos 1000 / μL para pacientes com Neutropenia Étnica Benina (BEN) documentada. Para continuar o tratamento, o ANC deve ser monitorado regularmente.
Instruções importantes para administração
Os comprimidos desintegrantes por via oral de zapina devem ser imediatamente colocados na boca após a remoção do comprimido da embalagem ou frasco. O comprimido se desintegra rapidamente após a colocação na boca. Os comprimidos podem se desintegrar ou podem ser mastigados. Eles podem ser engolidos com saliva. Nenhuma água é necessária para administração.
Os comprimidos desintegrantes oralmente em uma embalagem blister devem ser deixados no blister fechado até o momento do uso. Pouco antes de usar, retire a folha do blister e remova suavemente o comprimido desintegrador por via oral. Não empurre os comprimidos através da folha, pois isso pode danificar o comprimido.
Informações de dosagem
A dose inicial é de 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para atingir uma dose alvo de 300 mg a 450 mg por dia (administrada em doses divididas) até o final de 2 semanas. Posteriormente, a dose pode ser aumentada uma vez por semana ou duas vezes por semana, em incrementos de até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Para minimizar o risco de hipotensão ortostática, bradicardia e síncope, é necessário usar essa dose inicial baixa, esquema de titulação gradual e dosagens divididas.
Zapine pode ser tomado com ou sem alimentos.
Tratamento de manutenção
Geralmente, os pacientes que respondem ao Zapine devem continuar o tratamento de manutenção em sua dose efetiva além do episódio agudo.
Descontinuação do tratamento
O método de descontinuação do tratamento varia de acordo com o último ANC do paciente :
- Consulte as Tabelas 2 ou 3 para obter um monitoramento adequado do ANC com base no nível de neutropenia se for necessária uma interrupção abrupta do tratamento devido a neutropenia moderada a grave.
- Reduza a dose gradualmente por um período de 1 a 2 semanas se o término da terapia com Zapine estiver planejado e não houver evidência de neutropenia moderada a grave.
- Para a descontinuação abrupta da clozapina por um motivo não relacionado à neutropenia, recomenda-se a continuação do monitoramento existente do ANC para pacientes em geral até que seu ANC seja ≥ 1500 / μL e para pacientes com BEN até que seu ANC seja ≥ 1000 / μL ou acima da linha de base.
- É necessário monitoramento adicional do ANC para qualquer paciente que relate o início da febre (temperatura de 38,5 ° C ou 101,3 ° F ou superior) durante as 2 semanas após a descontinuação.
- Monitore todos os pacientes cuidadosamente quanto à recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados à recuperação colinérgica, como transpiração profusa, dor de cabeça, náusea, vômito e diarréia.
Re-iniciação do tratamento
Ao reiniciar o Zapine em pacientes que interromperam o Zapine (ou seja,., 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie com 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Isso é necessário para minimizar o risco de hipotensão, bradicardia e síncope. Se essa dose for bem tolerada, a dose poderá ser aumentada para a dose terapêutica anterior mais rapidamente do que o recomendado para o tratamento inicial.
Ajustes de dosagem com uso concomitante de inibidores do CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ou indutores do CYP1A2, CYP3A4
Podem ser necessários ajustes de dose em pacientes com uso concomitante de: inibidores fortes do CYP1A2 (por exemplo,., fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacina); inibidores moderados ou fracos do CYP1A2 (por exemplo,.contraceptivos orais ou cafeína); Inibidores do CYP2D6 ou CYP3A4 (por exemplo,., cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropiona, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina ou sertralina); Indutores do CYP3A4 (por exemplo,., fenitoína, carbamazepina, St. Erva de João e rifampicina); ou indutores do CYP1A2 (por exemplo,., tabagismo) (Tabela 1).
Tabela 1: Ajuste da dose em pacientes que tomam medicamentos concomitantes
Co-medicações | Cenários | |
Iniciando Zapine enquanto tomava uma co-medicação | Adicionando uma co-medicação enquanto estiver a tomar Zapine | Interromper uma co-medicação enquanto continua Zapine |
Inibidores fortes do CYP1A2 | Use um terço da dose de zapina. | Aumente a dose de zapina com base na resposta clínica. |
Inibidores moderados ou fracos do CYP1A2 | Monitore as reações adversas. Considere reduzir a dose de Zapine, se necessário. | Monitore a falta de eficácia. Considere aumentar a dose de zapina, se necessário. |
Inibidores do CYP2D6 ou CYP3A4 | ||
Indutores fortes do CYP3A4 | O uso concomitante não é recomendado. No entanto, se o indutor for necessário, pode ser necessário aumentar a dose de Zapine. Monitore a diminuição da eficácia. | Reduza a dose de zapina com base na resposta clínica. |
Indutores moderados ou fracos do CYP1A2 ou CYP3A4 | Monitore a diminuição da eficácia. Considere aumentar a dose de Zapine, se necessário. | Monitore as reações adversas. Considere reduzir a dose de Zapine, se necessário. |
Compromisso renal ou hepático ou metabolizadores pobres do CYP2D6
Pode ser necessário reduzir a dose de Zapine em pacientes com insuficiência renal ou hepática significativa ou em metabolizadores fracos do CYP2D6.
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Hipersensibilidade
FAZACLO está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade grave à clozapina (por exemplo,., fotosensibilidade, vasculite, eritema multiforme ou Síndrome de Stevens-Johnson) ou qualquer outro componente do FAZACLO
Hipersensibilidade
A zapina está contra-indicada em pacientes com histórico de hipersensibilidade grave à clozapina (por exemplo,., fotosensibilidade, vasculite, eritema multiforme ou Síndrome de Stevens-Johnson) ou qualquer outro componente do Zapine.
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AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Neutropenia grave
Fundo
FAZACLO pode causar neutropenia (uma baixa contagem absoluta de neutrófilos [ANC]), definida como uma redução abaixo dos níveis normais pré-tratamento de neutrófilos no sangue. O ANC geralmente está disponível como um componente do hemograma completo (CBC), incluindo diferencial, e é mais relevante para a neutropenia induzida por medicamentos do que a contagem de glóbulos brancos (WBC). O ANC também pode ser calculado usando a seguinte fórmula : ANC é igual à contagem total de leucócitos multiplicada pela porcentagem total de neutrófilos obtidos a partir do diferencial (neutrófilos "segs" mais "bandas" de neutrófilos) Outros granulócitos (basófilos e eosinófilos) contribuem minimamente para a neutropenia e sua medição não é necessária. A neutropenia pode ser leve, moderada ou grave (consulte as Tabelas 2 e 3). Para melhorar e padronizar o entendimento, a “neutropenia grave” substitui os termos anteriores leucopenia grave, granulocitopenia grave ou agranulocitose.
Neutropenia grave, ANC menor que (<) 500 / μL, ocorre em uma pequena porcentagem de pacientes que tomam FAZACLO e está associada a um aumento no risco de infecções graves e potencialmente fatais. O risco de neutropenia parece maior durante as primeiras 18 semanas de tratamento e depois diminui. O mecanismo pelo qual FAZACLO causa neutropenia é desconhecido e não depende da dose.
Dois algoritmos de gerenciamento separados são fornecidos abaixo, o primeiro para pacientes na população em geral e o segundo para pacientes identificados com neutropenia basal.
Tratamento e monitoramento FAZACLO na população geral de pacientes (consulte a Tabela 2)
Obtenha um hemograma completo, incluindo o valor do ANC, antes de iniciar o tratamento com FAZACLO para garantir a presença de uma contagem normal de neutrófilos basais (igual ou superior a 1500 / μL) e para permitir comparações posteriores. Pacientes da população em geral com um ANC igual ou superior a (≥) 1500 / μL são considerados dentro da faixa normal (Tabela 2) e são elegíveis para iniciar o tratamento. O monitoramento semanal do ANC é necessário para todos os pacientes durante os primeiros 6 meses de tratamento. Se o ANC de um paciente permanecer igual ou superior a 1500 / μL nos primeiros 6 meses de tratamento, a frequência de monitoramento poderá ser reduzida para a cada 2 semanas nos próximos 6 meses. Se o ANC permanecer igual ou superior a 1500 / μL nos segundos 6 meses de terapia contínua, a frequência de monitoramento do ANC poderá ser reduzida para uma vez a cada 4 semanas a partir de então.
Tabela 2: Recomendações de tratamento da FAZACLO com base no monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos (ANC) para a população geral de pacientes
Nível ANC | Recomendações de tratamento da FAZACLO | Monitoramento ANC |
Faixa normal (≥ 1500 / μL) |
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Neutropenia leve (1000 a 1499 / μL) * |
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Neutropenia moderada (500 a 999 / μL) * |
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Neutropenia grave (menos de 500 / μL) * |
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* Confirme todos os relatórios iniciais do ANC com menos de 1500 / μL com uma medição repetida do ANC dentro de 24 horas ** Se clinicamente apropriado |
Tratamento e monitoramento de FAZACLO em pacientes com neutropenia étnica benigna (consulte a Tabela 3)
Neutropenia étnica benigna (BEN) é uma condição observada em certos grupos étnicos cujos valores médios de ANC são inferiores às faixas laboratoriais "padrão" para neutrófilos. É mais comumente observado em indivíduos de ascendência africana (prevalência aproximada de 25 a 50%), em alguns grupos étnicos do Oriente Médio e em outros grupos étnicos não caucasianos com pele mais escura. BEN é mais comum em homens. Pacientes com BEN têm número normal de células-tronco hematopoiéticas e maturação mielóide, são saudáveis e não sofrem infecções repetidas ou graves. Eles não têm um risco aumentado de desenvolver neutropenia induzida por FAZACLO. Avaliação adicional pode ser necessária para determinar se a neutropenia basal é devida ao BEN. Considere a consulta hematológica antes de iniciar ou durante o tratamento com FAZACLO, conforme necessário.
Pacientes com BEN exigem um algoritmo ANC diferente para o gerenciamento de FAZACLO devido aos níveis mais baixos de ANC basal. A Tabela 3 fornece diretrizes para o gerenciamento do tratamento com FAZACLO e monitoramento do ANC em pacientes com BEN
Tabela 3: Pacientes com neutropenia étnica benigna (BEN); Recomendações de tratamento com FAZACLO com base no monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos (CAN)
Nível ANC | Recomendações de tratamento | Monitoramento ANC |
Faixa BEN normal (linha de base ANC estabelecida> 1000 / μL) |
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Neutropenia BEN (500 a 999 / μL) * |
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Neutropenia grave BEN (menos de 500 / μL) * |
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* Confirme todos os relatórios iniciais do ANC com menos de 1500 / μL com uma medição repetida do ANC dentro de 24 horas ** Se clinicamente apropriado |
Diretrizes gerais para o tratamento de todos os pacientes com febre ou com neutropenia
- Febre: Interrompa o FAZACLO como medida de precaução em qualquer paciente que desenvolva febre, definida como uma temperatura de 38,5 ° C [101,3 ° F] ou superior, e obtenha um nível de ANC. A febre é frequentemente o primeiro sinal de infecção neutropênica.
- ANC menor que 1000 / μL: Se ocorrer febre em qualquer paciente com um ANC menor que 1000 / μL, inicie o exame e o tratamento adequados para a infecção e consulte as Tabelas 2 ou 3 para o manejo.
- Considere a consulta hematológica.
- Vejo Síndrome maligna dos neurolépticos (NMS) e febre abaixo AVISO E PRECAUÇÕES e Instruções para pacientes, abaixo INFORMAÇÃO PATIENTE).
Recallenge após um ANC menor que 500 / μL (Neutropenia grave)
Para alguns pacientes que apresentam neutropenia grave relacionada ao FAZACLO, o risco de doença psiquiátrica grave pela interrupção do tratamento com FAZACLO pode ser maior que o risco de re-desafio (por exemplo,., pacientes com doença esquizofrênica grave que não têm outras opções de tratamento além de FAZACLO). Uma consulta de hematologia pode ser útil para decidir recalcular um paciente. Em geral, no entanto, não recalcule pacientes que desenvolvem neutropenia grave com FAZACLO ou um produto de clozapina.
Se um paciente for re-desafiado, o clínico deve considerar os limites previstos nas Tabelas 2 e 3, o histórico médico e psiquiátrico do paciente, uma discussão com o paciente e seu cuidador sobre os benefícios e riscos do re-desafio da FAZACLO e a gravidade e características do episódio neutropênico.
Usando FAZACLO com outras drogas associadas à neutropenia
Não está claro se o uso simultâneo de outros medicamentos conhecidos por causar neutropenia aumenta o risco ou a gravidade da neutropenia induzida por FAZACLO. Não há uma forte lógica científica para evitar o tratamento com FAZACLO em pacientes tratados simultaneamente com esses medicamentos. Se FAZACLO for usado simultaneamente com um agente conhecido por causar neutropenia (por exemplo,.alguns agentes quimioterapêuticos), considere monitorar os pacientes mais de perto do que as diretrizes de tratamento fornecidas nas Tabelas 2 e 3. Consulte o oncologista em pacientes que recebem quimioterapia concomitante.
Programa REMS de clozapina
O FAZACLO está disponível apenas através de um programa restrito sob um REMS chamado Programa REMS de Clozapina devido ao risco de neutropenia grave.
Os requisitos notáveis do Programa REMS Clozapine incluem:
- Os profissionais de saúde que prescrevem o FAZACLO devem ser certificados com o programa, inscrevendo e concluindo o treinamento.
- Os pacientes que recebem FAZACLO devem estar inscritos no programa e cumprir os requisitos de teste e monitoramento do ANC.
- As farmácias que dispensam o FAZACLO devem ser certificadas com o programa, inscrevendo e concluindo o treinamento e devem dispensar apenas pacientes qualificados para receber o FAZACLO
Mais informações estão disponíveis em www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.
Hipotensão Ortostática, Bradicardia e Síncope
Hipotensão, bradicardia, síncope e parada cardíaca ocorreram com o tratamento com clozapina. O risco é maior durante o período inicial de titulação, particularmente com rápida escalonamento da dose. Essas reações podem ocorrer com a primeira dose, em doses tão baixas quanto 12,5 mg. Essas reações podem ser fatais. A síndrome é consistente com bradicardia reflexa neuralmente mediada (NMRB).
O tratamento deve começar com uma dose máxima de 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para uma dose alvo de 300 mg a 450 mg por dia (administrada em doses divididas) até o final de 2 semanas. Posteriormente, a dose pode ser aumentada semanalmente ou duas vezes por semana, em incrementos de até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Use titulação cautelosa e um esquema de dosagem dividido para minimizar o risco de reações cardiovasculares graves. Considere reduzir a dose se ocorrer hipotensão. Ao reiniciar pacientes que tiveram um breve intervalo de FAZACLO (ou seja,., 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie o tratamento a 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.
Use FAZACLO com cautela em pacientes com doença cardiovascular (histórico de infarto do miocárdio ou isquemia, insuficiência cardíaca ou anormalidades de condução), doença cerebrovascular e condições que predisporiam os pacientes à hipotensão (por exemplo,., uso concomitante de anti-hipertensivos, desidratação e hipovolemia).
Convulsões
Estima-se que a apreensão ocorra em associação com o uso de clozapina em uma incidência cumulativa em um ano de aproximadamente 5%, com base na ocorrência de uma ou mais convulsões em 61 de 1743 pacientes expostos à clozapina durante seus testes clínicos antes da comercialização doméstica (ou seja,., uma taxa bruta de 3,5%). O risco de convulsão está relacionado à dose. Inicie o tratamento com uma dose baixa (12,5 mg), titule lentamente e use doses divididas.
Tenha cuidado ao administrar FAZACLO a pacientes com histórico de convulsões ou outros fatores de risco predisponentes para convulsões (por exemplo,., traumatismo craniano ou outra patologia do SNC, uso de medicamentos que diminuem o limiar convulsivo ou abuso de álcool). Devido ao risco substancial de convulsão associado ao uso do FAZACLO, advertir os pacientes sobre o envolvimento em qualquer atividade em que a perda repentina de consciência possa causar sérios riscos para si ou para os outros (por exemplo,., dirigindo um automóvel, operando máquinas complexas, nadando, escalando).
Miocardite e cardiomiopatia
Miocardite e cardiomiopatia ocorreram com o uso de clozapina. Essas reações podem ser fatais. Interrompa o FAZACLO e obtenha uma avaliação cardíaca por suspeita de miocardite ou cardiomiopatia. Geralmente, pacientes com histórico de miocardite ou cardiomiopatia associada à clozapina não devem ser recalculados com FAZACLO. Contudo, se o benefício do tratamento com FAZACLO for considerado superior aos riscos potenciais de miocardite ou cardiomiopatia recorrentes, o clínico pode considerar o novo desafio com a FAZACLO em consulta com um cardiologista, após uma avaliação cardíaca completa, e sob monitoramento rigoroso.
Considere a possibilidade de miocardite ou cardiomiopatia em pacientes que recebem FAZACLO que apresentam dor no peito, dispnéia, taquicardia persistente em repouso, palpitações, febre, sintomas semelhantes aos da gripe, hipotensão, outros sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca ou achados eletrocardiográficos (baixas tensões, anormalidades do ST-T, arritmias, desvio do eixo direito e progressão da onda R deficiente). A miocardite se apresenta com mais frequência nos primeiros dois meses de tratamento com clozapina. Os sintomas da cardiomiopatia geralmente ocorrem mais tarde que a miocardite associada à clozapina e geralmente após 8 semanas de tratamento. No entanto, miocardite e cardiomiopatia podem ocorrer em qualquer período durante o tratamento com FAZACLO. É comum que sintomas inespecíficos do tipo gripe, como mal-estar, mialgia, dor no peito pleurítica e febres de baixo grau precedam sinais mais evidentes de insuficiência cardíaca. Os achados laboratoriais típicos incluem troponina I ou T elevada, creatinina quinase-MB elevada, eosinofilia periférica e proteína C-reativa elevada (PCR). O roentgenograma do peito pode demonstrar aumento da silhueta cardíaca e a imagem cardíaca (ecocardiograma, estudos com radionucleotídeos ou cateterismo cardíaco) pode revelar evidências de disfunção ventricular esquerda.
Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Análises de 17 ensaios controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em pacientes que tomam antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um estudo controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade em pacientes tratados com drogas foi de cerca de 4,5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo. Embora as causas da morte tenham sido variadas, a maioria das mortes pareceu ser cardiovascular (por exemplo,., insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo,., pneumonia) na natureza. Estudos observacionais sugerem que, semelhante aos antipsicóticos atípicos, o tratamento com medicamentos antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade nessa população. A extensão em que os resultados do aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao medicamento antipsicótico em oposição a algumas características dos pacientes não é clara. FAZACLO não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.
Eosinofilia
A eosinofilia, definida como uma contagem de eosinófilos no sangue superior a 700 / μL, ocorreu com o tratamento com clozapina. Em ensaios clínicos, aproximadamente 1% dos pacientes desenvolveram eosinofilia. A eosinofilia relacionada à clozapina geralmente ocorre durante o primeiro mês de tratamento. Em alguns pacientes, tem sido associado a miocardite, pancreatite, hepatite, colite e nefrite. Esse envolvimento de órgãos pode ser consistente com uma reação medicamentosa com eosinofilia e síndrome dos sintomas sistêmicos (DRESS), também conhecida como síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas (DIHS).
Se a eosinofilia se desenvolver durante o tratamento com FAZACLO, avalie imediatamente os sinais e sintomas de reações sistêmicas, como erupção cutânea ou outros sintomas alérgicos, miocardite ou outra doença específica de órgão associada à eosinofilia. Se houver suspeita de doença sistêmica relacionada à clozapina, interrompa o FAZACLO imediatamente.
Se uma causa de eosinofilia não relacionada à clozapina for identificada (por exemplo,., asma, alergias, doença vascular do colágeno, infecções parasitárias e neoplasias específicas), tratam a causa subjacente e continuam FAZACLO
A eosinofilia relacionada à clozapina também ocorreu na ausência de envolvimento de órgãos e pode ser resolvida sem intervenção. Há relatos de recallenge bem-sucedido após a descontinuação da clozapina, sem recorrência da eosinofilia. Na ausência de envolvimento de órgãos, continue FAZACLO sob monitoramento cuidadoso. Se a contagem total de eosinófilos continuar a aumentar ao longo de várias semanas na ausência de doença sistêmica, a decisão de interromper a terapia com FAZACLO e recalcular após a diminuição da contagem de eosinófilos deve ser baseada na avaliação clínica geral, em consulta com um internista ou hematologista.
Prolongamento do intervalo QT
Prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes e outras arritmias ventriculares com risco de vida, parada cardíaca e morte súbita ocorreram com o tratamento com clozapina. Ao prescrever FAZACLO, considere a presença de fatores de risco adicionais para prolongamento do intervalo QT e reações cardiovasculares graves. As condições que aumentam esses riscos incluem o seguinte: histórico de prolongamento do intervalo QT, síndrome do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte cardíaca súbita, arritmia cardíaca significativa, infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca descompensada, tratamento com outros medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT, tratamento com medicamentos que inibem o metabolismo do FAZACLO, e anormalidades eletrolíticas.
Antes de iniciar o tratamento com FAZACLO, faça um exame físico cuidadoso, histórico médico e histórico de medicação concomitante. Considere obter um painel básico de ECG e química sérica. Anormalidades corretas de eletrólitos. Interrompa FAZACLO se o intervalo QTc exceder 500 ms. Se os pacientes apresentarem sintomas consistentes com Torsades de Pointes ou outras arritmias (por exemplo,., síncope, presíncope, tontura ou palpitações), obtenha uma avaliação cardíaca e interrompa o FAZACLO
Tenha cuidado ao administrar medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT ou inibem o metabolismo do FAZACLO. Os medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT incluem: antipsicóticos específicos (por exemplo,., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (por exemplo,., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de classe 1A (por exemplo,., quinidina, procainamida) ou antiarrítmicos de classe III (por exemplo,., amiodarona, sotalol) e outros (por exemplo,.pentamidina, acetato de levometadil, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetron, probucol ou tacrolimus). FAZACLO é metabolizado principalmente pelas isoenzimas CYP 1A2, 2D6 e 3A4. O tratamento concomitante com inibidores dessas enzimas pode aumentar a concentração de FAZACLO
Hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT. A hipocalemia pode resultar de terapia diurética, diarréia e outras causas. Tenha cuidado ao tratar pacientes em risco de perturbação significativa dos eletrólitos, particularmente hipocalemia. Obtenha medições basais dos níveis séricos de potássio e magnésio e monitore periodicamente eletrólitos. Anormalidades corretas dos eletrólitos antes de iniciar o tratamento com FAZACLO
Alterações metabólicas
Medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo FAZACLO, foram associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular e cerebrovascular. Essas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora os medicamentos antipsicóticos atípicos possam produzir algumas alterações metabólicas, cada medicamento da classe tem seu próprio perfil de risco específico.
Hiperglicemia e Diabetes Mellitus
Hiperglicemia, em alguns casos, extremo e associado a cetoacidose ou coma ou morte hiperosmolar, foi relatado em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo FAZACLO. A avaliação da relação entre uso antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco aumentado de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e pela crescente incidência de diabetes mellitus em geral população. Dados esses fatores de confusão, a relação entre uso antipsicótico atípico e reações adversas relacionadas à hiperglicemia não é completamente compreendida. No entanto, estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado de reações adversas relacionadas à hiperglicemia e emergentes ao tratamento em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Estimativas precisas de risco para reações adversas relacionadas à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.
Pacientes com um diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus iniciados no FAZACLO devem ser monitorados regularmente quanto ao agravamento do controle da glicose. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo,., obesidade, histórico familiar de diabetes) que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliuria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; no entanto, alguns pacientes exigiram a continuação do tratamento antidiabético, apesar da descontinuação do medicamento suspeito.
Em uma análise de dados agrupados de 8 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, as alterações médias na concentração de glicose em jejum nos grupos clozapina e clorpromazina foram de +11 mg / dL e +4 mg / dL, respectivamente. Uma proporção maior do grupo clozapina demonstrou aumentos categóricos da linha de base nas concentrações de glicose em jejum, em comparação com o grupo clorpromazina (Tabela 4). As doses de clozapina foram de 100 a 900 mg por dia (dose modal média: 512 mg por dia). A dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia (dose modal média: 1029 mg por dia). A duração média da exposição foi de 42 dias para a clozapina e a clorpromazina.
Tabela 4: Alterações categóricas no nível de glicose em jejum em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia
Parâmetro de laboratório | Alteração de categoria (pelo menos uma vez) da linha de base | Braço de tratamento | N | n (%) |
Glucose jejum | Normal (<100 mg / dL) a Alto (≥ 126 mg / dL) | Clozapina | 198 | 53 (27) |
Clorpromazina | 135 | 14 (10) | ||
Borderline (100 a 125 mg / dL) para Alto (≥ 126 mg / dL) | Clozapina | 57 | 24 (42) | |
Clorpromazina | 43 | 12 (28) |
Dislipidemia
Alterações indesejáveis nos lipídios ocorreram em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo FAZACLO. Recomenda-se o monitoramento clínico, incluindo avaliações lipídicas basais e periódicas de acompanhamento em pacientes que usam FAZACLO.
Em uma análise conjunta de dados de 10 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos no colesterol total sérico. Não foram coletados dados sobre o colesterol LDL e HDL. O aumento médio no colesterol total foi de 13 mg / dL no grupo clozapina e 15 mg / dL no grupo clorpromazina. Em uma análise conjunta de dados de 2 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos no triglicerídeo sérico em jejum. O aumento médio no triglicerídeo em jejum foi de 71 mg / dL (54%) no grupo clozapina e 39 mg / dL (35%) no grupo clorpromazina (Tabela 5). Além disso, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos categóricos no colesterol total sérico e triglicerídeos, conforme ilustrado na Tabela 6. A proporção de pacientes com aumentos categóricos no colesterol total ou no triglicerídeo em jejum aumentou com a duração da exposição. A duração média da exposição à clozapina e clorpromazina foi de 45 dias e 38 dias, respectivamente. O intervalo de doses de clozapina foi de 100 mg a 900 mg por dia; a dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia.
Tabela 5: Alterações médias na concentração total de colesterol e triglicerídeos em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia
Braço de tratamento | Concentração total de colesterol na linha de base (mg / dL) | Alteração da linha de base mg / dL (%) |
Clozapina (N = 334) | 184 | +13 (7) |
Clorpromazina (N = 185) | 182 | +15 (8) |
Concentração de triglicerídeos de linha de base (mg / dL) | Alteração da linha de base mg / dL (%) | |
Clozapina (N = 6) | 130 | +71 (54) |
Clorpromazina (N = 7) | 110 | +39 (35) |
Tabela 6: Alterações categóricas nas concentrações lipídicas em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia
Parâmetro de laboratório | Alteração de categoria (pelo menos uma vez) da linha de base | Braço de tratamento | N | n (%) |
Colesterol total (aleatório ou em jejum) | Aumente em ≥ 40 mg / dL | Clozapina | 334 | 111 (33) |
Clorpromazina | 185 | 46 (25) | ||
Normal (<200 mg / dL) a Alto (≥ 240 mg / dL) | Clozapina | 222 | 18 (8) | |
Clorpromazina | 132 | 3 (2) | ||
Borderline (200 - 239 mg / dL) para Alto (≥ 240 mg / dL) | Clozapina | 79 | 30 (38) | |
Clorpromazina | 34 | 14 (41) | ||
Triglicerídeos (em jejum) | Aumente em ≥ 50 mg / dL | Clozapina | 6 | 3 (50) |
Clorpromazina | 7 | 3 (43) | ||
Normal (<150 mg / dL) a Alto (≥ 200 mg / dL) | Clozapina | 4 | 0 (0) | |
Clorpromazina | 6 | 2 (33) | ||
Borderline (≥ 150 mg / dL e <200 mg / dL) para Alto (≥ 200 mg / dL) | Clozapina | 1 | 1 (100) | |
Clorpromazina | 1 | 0 (0) |
Ganho de peso
O ganho de peso ocorreu com o uso de antipsicóticos, incluindo FAZACLO. Monitore o peso durante o tratamento com FAZACLO. A Tabela 7 resume os dados sobre ganho de peso pela duração da exposição combinada em 11 estudos com clozapina e comparadores ativos. A duração média da exposição foi de 609, 728 e 42 dias, no grupo clozapina, olanzapina e clorpromazina, respectivamente.
Tabela 7: Mudança média no peso corporal (kg) pela duração da exposição de estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia
Parâmetro metabólico | Duração da exposição | Clozapina (N = 669) | Olanzapina (N = 442) | Clorpromazina N = 155) | |||
n | Significar | n | Significar | n | Significar | ||
Mudança de peso desde a linha de base | 2 semanas (dia 11 - 17) | 6 | +0,9 | 3 | +0,7 | 2 | -0,5 |
4 semanas (dia 21 - 35) | 23 | +0,7 | 8 | +0,8 | 17 | +0,6 | |
8 semanas (dia 49 - 63) | 12 | + 1,9 | 13 | + 1,8 | 16 | +0,9 | |
12 semanas (dia 70 - 98) | 17 | +2,8 | 5 | +3.1 | 0 | 0 | |
24 semanas (dia 154 - 182) | 42 | -0,6 | 12 | +5,7 | 0 | 0 | |
48 semanas (dia 322 - 350) | 3 | +3,7 | 3 | +13,7 | 0 | 0 |
A Tabela 8 resume os dados agrupados de 11 estudos em
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Neutropenia grave
Fundo
A zapina pode causar neutropenia (uma baixa contagem absoluta de neutrófilos [ANC]), definida como uma redução abaixo dos níveis normais pré-tratamento de neutrófilos no sangue. O ANC geralmente está disponível como um componente do hemograma completo (CBC), incluindo diferencial, e é mais relevante para a neutropenia induzida por medicamentos do que a contagem de glóbulos brancos (WBC). O ANC também pode ser calculado usando a seguinte fórmula : ANC é igual à contagem total de leucócitos multiplicada pela porcentagem total de neutrófilos obtidos a partir do diferencial (neutrófilos "segs" mais "bandas" de neutrófilos) Outros granulócitos (basófilos e eosinófilos) contribuem minimamente para a neutropenia e sua medição não é necessária. A neutropenia pode ser leve, moderada ou grave (consulte as Tabelas 2 e 3). Para melhorar e padronizar o entendimento, a “neutropenia grave” substitui os termos anteriores leucopenia grave, granulocitopenia grave ou agranulocitose.
Neutropenia grave, ANC menor que (<) 500 / μL, ocorre em uma pequena porcentagem de pacientes que tomam Zapine e está associada a um aumento no risco de infecções graves e potencialmente fatais. O risco de neutropenia parece maior durante as primeiras 18 semanas de tratamento e depois diminui. O mecanismo pelo qual Zapine causa neutropenia é desconhecido e não depende da dose.
Dois algoritmos de gerenciamento separados são fornecidos abaixo, o primeiro para pacientes na população em geral e o segundo para pacientes identificados com neutropenia basal.
Tratamento e monitoramento de zapina na população geral de pacientes (consulte a Tabela 2)
Obtenha um hemograma completo, incluindo o valor do ANC, antes de iniciar o tratamento com Zapine para garantir a presença de uma contagem normal de neutrófilos basais (igual ou superior a 1500 / μL) e para permitir comparações posteriores. Pacientes da população em geral com um ANC igual ou superior a (≥) 1500 / μL são considerados dentro da faixa normal (Tabela 2) e são elegíveis para iniciar o tratamento. O monitoramento semanal do ANC é necessário para todos os pacientes durante os primeiros 6 meses de tratamento. Se o ANC de um paciente permanecer igual ou superior a 1500 / μL nos primeiros 6 meses de tratamento, a frequência de monitoramento poderá ser reduzida para a cada 2 semanas nos próximos 6 meses. Se o ANC permanecer igual ou superior a 1500 / μL nos segundos 6 meses de terapia contínua, a frequência de monitoramento do ANC poderá ser reduzida para uma vez a cada 4 semanas a partir de então.
Tabela 2: Recomendações de tratamento com zapina com base no monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos (CAN) para a população geral de pacientes
Nível ANC | Recomendações de tratamento com zapina | Monitoramento ANC |
Faixa normal (≥ 1500 / μL) |
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Neutropenia leve (1000 a 1499 / μL) * |
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Neutropenia moderada (500 a 999 / μL) * |
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Neutropenia grave (menos de 500 / μL) * |
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* Confirme todos os relatórios iniciais do ANC com menos de 1500 / μL com uma medição repetida do ANC dentro de 24 horas ** Se clinicamente apropriado |
Tratamento e monitoramento de zapina em pacientes com neutropenia étnica benigna (ver Tabela 3)
Neutropenia étnica benigna (BEN) é uma condição observada em certos grupos étnicos cujos valores médios de ANC são inferiores às faixas laboratoriais "padrão" para neutrófilos. É mais comumente observado em indivíduos de ascendência africana (prevalência aproximada de 25 a 50%), em alguns grupos étnicos do Oriente Médio e em outros grupos étnicos não caucasianos com pele mais escura. BEN é mais comum em homens. Pacientes com BEN têm número normal de células-tronco hematopoiéticas e maturação mielóide, são saudáveis e não sofrem infecções repetidas ou graves. Eles não têm um risco aumentado de desenvolver neutropenia induzida por zapina. Avaliação adicional pode ser necessária para determinar se a neutropenia basal é devida ao BEN. Considere a consulta hematológica antes de iniciar ou durante o tratamento com Zapine, conforme necessário.
Pacientes com BEN exigem um algoritmo ANC diferente para o gerenciamento de Zapine devido aos níveis mais baixos de ANC basal. A Tabela 3 fornece diretrizes para o gerenciamento do tratamento com Zapine e monitoramento do ANC em pacientes com BEN
Tabela 3: Pacientes com neutropenia étnica benigna (BEN); Recomendações de tratamento com zapina com base no monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos (CAN)
Nível ANC | Recomendações de tratamento | Monitoramento ANC |
Faixa BEN normal (linha de base ANC estabelecida> 1000 / μL) |
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Neutropenia BEN (500 a 999 / μL) * |
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Neutropenia grave BEN (menos de 500 / μL) * |
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* Confirme todos os relatórios iniciais do ANC com menos de 1500 / μL com uma medição repetida do ANC dentro de 24 horas ** Se clinicamente apropriado |
Diretrizes gerais para o tratamento de todos os pacientes com febre ou com neutropenia
- Febre: Interrompa o Zapine como medida de precaução em qualquer paciente que desenvolva febre, definida como uma temperatura de 38,5 ° C [101,3 ° F] ou superior, e obtenha um nível de ANC. A febre é frequentemente o primeiro sinal de infecção neutropênica.
- ANC menor que 1000 / μL: Se ocorrer febre em qualquer paciente com um ANC menor que 1000 / μL, inicie o exame e o tratamento adequados para a infecção e consulte as Tabelas 2 ou 3 para o manejo.
- Considere a consulta hematológica.
- Vejo Síndrome maligna dos neurolépticos (NMS) e febre abaixo AVISO E PRECAUÇÕES e Instruções para pacientes, abaixo INFORMAÇÃO PATIENTE).
Recallenge após um ANC menor que 500 / μL (Neutropenia grave)
Para alguns pacientes que apresentam neutropenia grave relacionada à zapina, o risco de doença psiquiátrica grave pela interrupção do tratamento com Zapine pode ser maior que o risco de re-desafio (por exemplo,., pacientes com doença esquizofrênica grave que não têm outras opções de tratamento além da zapina). Uma consulta de hematologia pode ser útil para decidir recalcular um paciente. Em geral, no entanto, não recalcule pacientes que desenvolvem neutropenia grave com Zapine ou um produto clozapina.
Se um paciente for re-desafiado, o clínico deve considerar os limites fornecidos nas Tabelas 2 e 3, o histórico médico e psiquiátrico do paciente, uma discussão com o paciente e seu cuidador sobre os benefícios e riscos do re-desafio de Zapine e a gravidade e características do episódio neutropênico.
Usando Zapine com outras drogas associadas à neutropenia
Não está claro se o uso simultâneo de outros medicamentos conhecidos por causar neutropenia aumenta o risco ou a gravidade da neutropenia induzida por Zapine. Não há uma forte lógica científica para evitar o tratamento com Zapine em pacientes tratados simultaneamente com esses medicamentos. Se Zapine for usado simultaneamente com um agente conhecido por causar neutropenia (por exemplo,.alguns agentes quimioterapêuticos), considere monitorar os pacientes mais de perto do que as diretrizes de tratamento fornecidas nas Tabelas 2 e 3. Consulte o oncologista em pacientes que recebem quimioterapia concomitante.
Programa REMS de clozapina
A zapina está disponível apenas através de um programa restrito sob um REMS chamado Programa REMS de Clozapina devido ao risco de neutropenia grave.
Os requisitos notáveis do Programa REMS Clozapine incluem:
- Os profissionais de saúde que prescrevem Zapine devem ser certificados com o programa, inscrevendo e concluindo o treinamento.
- Os pacientes que recebem Zapine devem estar inscritos no programa e cumprir os requisitos de teste e monitoramento do ANC.
- As farmácias que dispensam Zapine devem ser certificadas com o programa, inscrevendo e concluindo o treinamento e devem dispensar apenas pacientes elegíveis para receber Zapine.
Mais informações estão disponíveis em www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.
Hipotensão Ortostática, Bradicardia e Síncope
Hipotensão, bradicardia, síncope e parada cardíaca ocorreram com o tratamento com clozapina. O risco é maior durante o período inicial de titulação, particularmente com rápida escalonamento da dose. Essas reações podem ocorrer com a primeira dose, em doses tão baixas quanto 12,5 mg. Essas reações podem ser fatais. A síndrome é consistente com bradicardia reflexa neuralmente mediada (NMRB).
O tratamento deve começar com uma dose máxima de 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para uma dose alvo de 300 mg a 450 mg por dia (administrada em doses divididas) até o final de 2 semanas. Posteriormente, a dose pode ser aumentada semanalmente ou duas vezes por semana, em incrementos de até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Use titulação cautelosa e um esquema de dosagem dividido para minimizar o risco de reações cardiovasculares graves. Considere reduzir a dose se ocorrer hipotensão. Ao reiniciar pacientes que tiveram um breve intervalo de Zapine (ou seja,., 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie o tratamento a 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.
Use Zapine com cautela em pacientes com doença cardiovascular (histórico de infarto do miocárdio ou isquemia, insuficiência cardíaca ou anormalidades de condução), doença cerebrovascular e condições que predisporiam os pacientes à hipotensão (por exemplo,., uso concomitante de anti-hipertensivos, desidratação e hipovolemia).
Convulsões
Estima-se que a apreensão ocorra em associação com o uso de clozapina em uma incidência cumulativa em um ano de aproximadamente 5%, com base na ocorrência de uma ou mais convulsões em 61 de 1743 pacientes expostos à clozapina durante seus testes clínicos antes da comercialização doméstica (ou seja,., uma taxa bruta de 3,5%). O risco de convulsão está relacionado à dose. Inicie o tratamento com uma dose baixa (12,5 mg), titule lentamente e use doses divididas.
Tenha cuidado ao administrar Zapine a pacientes com histórico de convulsões ou outros fatores de risco predisponentes para convulsões (por exemplo,., traumatismo craniano ou outra patologia do SNC, uso de medicamentos que diminuem o limiar convulsivo ou abuso de álcool). Devido ao risco substancial de convulsão associado ao uso de Zapine, advertir os pacientes sobre o envolvimento em qualquer atividade em que a perda repentina de consciência possa causar sérios riscos para si ou para os outros (por exemplo,., dirigindo um automóvel, operando máquinas complexas, nadando, escalando).
Miocardite e cardiomiopatia
Miocardite e cardiomiopatia ocorreram com o uso de clozapina. Essas reações podem ser fatais. Interrompa a zapina e obtenha uma avaliação cardíaca por suspeita de miocardite ou cardiomiopatia. Geralmente, pacientes com histórico de miocardite ou cardiomiopatia associada à clozapina não devem ser recalculados com Zapine. No entanto, se o benefício do tratamento com Zapine for considerado superior aos riscos potenciais de miocardite ou cardiomiopatia recorrentes, o clínico poderá considerar o novo desafio com o Zapine em consulta com um cardiologista, após uma avaliação cardíaca completa e sob monitoramento rigoroso.
Considere a possibilidade de miocardite ou cardiomiopatia em pacientes que recebem Zapine que apresentam dor no peito, dispnéia, taquicardia persistente em repouso, palpitações, febre, sintomas semelhantes aos da gripe, hipotensão, outros sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca ou achados eletrocardiográficos (baixas tensões, anormalidades do ST-T, arritmias, desvio do eixo direito e progressão da onda R deficiente). A miocardite se apresenta com mais frequência nos primeiros dois meses de tratamento com clozapina. Os sintomas da cardiomiopatia geralmente ocorrem mais tarde que a miocardite associada à clozapina e geralmente após 8 semanas de tratamento. No entanto, miocardite e cardiomiopatia podem ocorrer em qualquer período durante o tratamento com Zapine. É comum que sintomas inespecíficos do tipo gripe, como mal-estar, mialgia, dor no peito pleurítica e febres de baixo grau, precedam sinais mais evidentes de insuficiência cardíaca. Os achados laboratoriais típicos incluem troponina I ou T elevada, creatinina quinase-MB elevada, eosinofilia periférica e proteína C-reativa elevada (PCR). O roentgenograma do peito pode demonstrar aumento da silhueta cardíaca e a imagem cardíaca (ecocardiograma, estudos com radionucleotídeos ou cateterismo cardíaco) pode revelar evidências de disfunção ventricular esquerda.
Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Análises de 17 ensaios controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em pacientes que tomam antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um estudo controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade em pacientes tratados com drogas foi de cerca de 4,5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo. Embora as causas da morte tenham sido variadas, a maioria das mortes pareceu ser cardiovascular (por exemplo,., insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo,., pneumonia) na natureza. Estudos observacionais sugerem que, semelhante aos antipsicóticos atípicos, o tratamento com medicamentos antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade nessa população. A extensão em que os resultados do aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao medicamento antipsicótico em oposição a algumas características dos pacientes não é clara. A zapina não é aprovada para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.
Eosinofilia
A eosinofilia, definida como uma contagem de eosinófilos no sangue superior a 700 / μL, ocorreu com o tratamento com clozapina. Em ensaios clínicos, aproximadamente 1% dos pacientes desenvolveram eosinofilia. A eosinofilia relacionada à clozapina geralmente ocorre durante o primeiro mês de tratamento. Em alguns pacientes, tem sido associado a miocardite, pancreatite, hepatite, colite e nefrite. Esse envolvimento de órgãos pode ser consistente com uma reação medicamentosa com eosinofilia e síndrome dos sintomas sistêmicos (DRESS), também conhecida como síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas (DIHS).
Se a eosinofilia se desenvolver durante o tratamento com Zapine, avalie imediatamente os sinais e sintomas de reações sistêmicas, como erupção cutânea ou outros sintomas alérgicos, miocardite ou outra doença específica de órgão associada à eosinofilia. Se houver suspeita de doença sistêmica relacionada à clozapina, interrompa a Zapina imediatamente.
Se uma causa de eosinofilia não relacionada à clozapina for identificada (por exemplo,., asma, alergias, doença vascular do colágeno, infecções parasitárias e neoplasias específicas), tratam a causa subjacente e continuam a zapina.
A eosinofilia relacionada à clozapina também ocorreu na ausência de envolvimento de órgãos e pode ser resolvida sem intervenção. Há relatos de recallenge bem-sucedido após a descontinuação da clozapina, sem recorrência da eosinofilia. Na ausência de envolvimento de órgãos, continue Zapine sob monitoramento cuidadoso. Se a contagem total de eosinófilos continuar a aumentar ao longo de várias semanas na ausência de doença sistêmica, a decisão de interromper a terapia com Zapine e recalinguar após a diminuição da contagem de eosinófilos deve ser baseada na avaliação clínica geral, em consulta com um internista ou hematologista.
Prolongamento do intervalo QT
Prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes e outras arritmias ventriculares com risco de vida, parada cardíaca e morte súbita ocorreram com o tratamento com clozapina. Ao prescrever Zapine, considere a presença de fatores de risco adicionais para prolongamento do intervalo QT e reações cardiovasculares graves. As condições que aumentam esses riscos incluem o seguinte: histórico de prolongamento do intervalo QT, síndrome do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte cardíaca súbita, arritmia cardíaca significativa, infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca descompensada, tratamento com outros medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT, tratamento com medicamentos que inibem o metabolismo da zapina, e anormalidades eletrolíticas.
Antes de iniciar o tratamento com Zapine, faça um exame físico cuidadoso, histórico médico e histórico de medicação concomitante. Considere obter um painel básico de ECG e química sérica. Anormalidades corretas de eletrólitos. Interrompa Zapine se o intervalo QTc exceder 500 ms. Se os pacientes apresentarem sintomas consistentes com Torsades de Pointes ou outras arritmias (por exemplo,., síncope, presíncope, tontura ou palpitações), obtenha uma avaliação cardíaca e interrompa o Zapine.
Tenha cuidado ao administrar medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT ou inibem o metabolismo da Zapina. Os medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT incluem: antipsicóticos específicos (por exemplo,., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (por exemplo,., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de classe 1A (por exemplo,., quinidina, procainamida) ou antiarrítmicos de classe III (por exemplo,., amiodarona, sotalol) e outros (por exemplo,.pentamidina, acetato de levometadil, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetron, probucol ou tacrolimus). A zapina é metabolizada principalmente pelas isoenzimas 1A2, 2D6 e 3A4 do CYP. O tratamento concomitante com inibidores dessas enzimas pode aumentar a concentração de Zapine.
Hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT. A hipocalemia pode resultar de terapia diurética, diarréia e outras causas. Tenha cuidado ao tratar pacientes em risco de perturbação significativa dos eletrólitos, particularmente hipocalemia. Obtenha medições basais dos níveis séricos de potássio e magnésio e monitore periodicamente eletrólitos. Corrija as anormalidades eletrolíticas antes de iniciar o tratamento com Zapine.
Alterações metabólicas
Medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo Zapine, foram associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular e cerebrovascular. Essas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora os medicamentos antipsicóticos atípicos possam produzir algumas alterações metabólicas, cada medicamento da classe tem seu próprio perfil de risco específico.
Hiperglicemia e Diabetes Mellitus
Hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada a cetoacidose ou coma ou morte hiperosmolar, foi relatada em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo Zapine. A avaliação da relação entre uso antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco aumentado de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e pela crescente incidência de diabetes mellitus na população em geral. Dados esses fatores de confusão, a relação entre uso antipsicótico atípico e reações adversas relacionadas à hiperglicemia não é completamente compreendida. No entanto, estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado de reações adversas relacionadas à hiperglicemia e emergentes ao tratamento em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Estimativas precisas de risco para reações adversas relacionadas à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.
Pacientes com um diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus iniciados no Zapine devem ser monitorados regularmente quanto ao agravamento do controle da glicose. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo,., obesidade, histórico familiar de diabetes) que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliuria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; no entanto, alguns pacientes exigiram a continuação do tratamento antidiabético, apesar da descontinuação do medicamento suspeito.
Em uma análise de dados agrupados de 8 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, as alterações médias na concentração de glicose em jejum nos grupos clozapina e clorpromazina foram de +11 mg / dL e +4 mg / dL, respectivamente. Uma proporção maior do grupo clozapina demonstrou aumentos categóricos da linha de base nas concentrações de glicose em jejum, em comparação com o grupo clorpromazina (Tabela 4). As doses de clozapina foram de 100 a 900 mg por dia (dose modal média: 512 mg por dia). A dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia (dose modal média: 1029 mg por dia). A duração média da exposição foi de 42 dias para a clozapina e a clorpromazina.
Tabela 4: Alterações categóricas no nível de glicose em jejum em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia
Parâmetro de laboratório | Alteração de categoria (pelo menos uma vez) da linha de base | Braço de tratamento | N | n (%) |
Glucose jejum | Normal (<100 mg / dL) a Alto (≥ 126 mg / dL) | Clozapina | 198 | 53 (27) |
Clorpromazina | 135 | 14 (10) | ||
Borderline (100 a 125 mg / dL) para Alto (≥ 126 mg / dL) | Clozapina | 57 | 24 (42) | |
Clorpromazina | 43 | 12 (28) |
Dislipidemia
Alterações indesejáveis nos lipídios ocorreram em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo Zapine. Recomenda-se o monitoramento clínico, incluindo avaliações lipídicas de linha de base e acompanhamento periódico em pacientes que usam Zapine.
Em uma análise conjunta de dados de 10 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos no colesterol total sérico. Não foram coletados dados sobre o colesterol LDL e HDL. O aumento médio no colesterol total foi de 13 mg / dL no grupo clozapina e 15 mg / dL no grupo clorpromazina. Em uma análise conjunta de dados de 2 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos no triglicerídeo sérico em jejum. O aumento médio no triglicerídeo em jejum foi de 71 mg / dL (54%) no grupo clozapina e 39 mg / dL (35%) no grupo clorpromazina (Tabela 5). Além disso, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos categóricos no colesterol total sérico e triglicerídeos, conforme ilustrado na Tabela 6. A proporção de pacientes com aumentos categóricos no colesterol total ou no triglicerídeo em jejum aumentou com a duração da exposição. A duração média da exposição à clozapina e clorpromazina foi de 45 dias e 38 dias, respectivamente. O intervalo de doses de clozapina foi de 100 mg a 900 mg por dia; a dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia.
Tabela 5: Alterações médias na concentração total de colesterol e triglicerídeos em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia
Braço de tratamento | Concentração total de colesterol na linha de base (mg / dL) | Alteração da linha de base mg / dL (%) |
Clozapina (N = 334) | 184 | +13 (7) |
Clorpromazina (N = 185) | 182 | +15 (8) |
Concentração de triglicerídeos de linha de base (mg / dL) | Alteração da linha de base mg / dL (%) | |
Clozapina (N = 6) | 130 | +71 (54) |
Clorpromazina (N = 7) | 110 | +39 (35) |
Tabela 6: Alterações categóricas nas concentrações lipídicas em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia
Parâmetro de laboratório | Alteração de categoria (pelo menos uma vez) da linha de base | Braço de tratamento | N | n (%) |
Colesterol total (aleatório ou em jejum) | Aumente em ≥ 40 mg / dL | Clozapina | 334 | 111 (33) |
Clorpromazina | 185 | 46 (25) | ||
Normal (<200 mg / dL) a Alto (≥ 240 mg / dL) | Clozapina | 222 | 18 (8) | |
Clorpromazina | 132 | 3 (2) | ||
Borderline (200 - 239 mg / dL) para Alto (≥ 240 mg / dL) | Clozapina | 79 | 30 (38) | |
Clorpromazina | 34 | 14 (41) | ||
Triglicerídeos (em jejum) | Aumente em ≥ 50 mg / dL | Clozapina | 6 | 3 (50) |
Clorpromazina | 7 | 3 (43) | ||
Normal (<150 mg / dL) a Alto (≥ 200 mg / dL) | Clozapina | 4 | 0 (0) | |
Clorpromazina | 6 | 2 (33) | ||
Borderline (≥ 150 mg / dL e <200 mg / dL) para Alto (≥ 200 mg / dL) | Clozapina | 1 | 1 (100) | |
Clorpromazina | 1 | 0 (0) |
Ganho de peso
O ganho de peso ocorreu com o uso de antipsicóticos, incluindo Zapine. Monitore o peso durante o tratamento com Zapine. A Tabela 7 resume os dados sobre ganho de peso pela duração da exposição combinada em 11 estudos com clozapina e comparadores ativos. A duração média da exposição foi de 609, 728 e 42 dias, no grupo clozapina, olanzapina e clorpromazina, respectivamente.
Tabela 7: Mudança média no peso corporal (kg) pela duração da exposição de estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia
Parâmetro metabólico | Duração da exposição | Clozapina (N = 669) | Olanzapina (N = 442) | Clorpromazina N = 155) | |||
n | Significar | n | Significar | n | Significar | ||
Mudança de peso desde a linha de base | 2 semanas (dia 11 - 17) | 6 | +0,9 | 3 | +0,7 | 2 | -0,5 |
4 semanas (dia 21 - 35) | 23 | +0,7 | 8 | +0,8 | 17 | +0,6 | |
8 semanas (dia 49 - 63) | 12 | + 1,9 | 13 | + 1,8 | 16 | +0,9 | |
12 semanas (dia 70 - 98) | 17 | +2,8 | 5 | +3.1 | 0 | 0 | |
24 semanas (dia 154 - 182) | 42 | -0,6 | 12 | +5,7 | 0 | 0 | |
48 semanas (dia 322 - 350) | 3 | +3,7 | 3 | +13,7 | 0 | 0 |
A Tabela 8 resume os dados agrupados de 11 estudos em
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As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :
- Neutropenia grave.
- Hipotensão ortostática, bradicardia e síncope.
- Convulsões.
- Miocardite e Cardiomiopatia.
- Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência.
- Eosinofilia.
- Prolongamento do intervalo QT.
- Alterações metabólicas (hiperglicemia e diabetes mellitus, dislipidemia e ganho de peso).
- Síndrome maligna dos neurolépticos.
- Febre.
- Embolia Pulmonar.
- Toxicidade anticolinérgica.
- Interferência no desempenho cognitivo e motor.
- Discinesia tardia.
- Pacientes com fenilcetonúria.
- Reações adversas cerebrovasculares.
- Recorrência de psicose e recuperação colinérgica após descontinuação abrupta.
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
As reações adversas mais comumente relatadas (≥ 5%) nos ensaios clínicos com clozapina foram: reações no SNC, incluindo sedação, tontura / vertigem, dor de cabeça e tremor; reações cardiovasculares, incluindo taquicardia, hipotensão e síncope; reações autonômicas do sistema nervoso, incluindo hipersalivação, sudorese, boca seca e distúrbios visuais; reações gastrointestinais, incluindo constipação e náusea; e. A Tabela 9 resume as reações adversas mais comumente relatadas (≥ 5%) em pacientes tratados com clozapina (em comparação com pacientes tratados com clorpromazina) no estudo controlado essencial de 6 semanas em esquizofrenia resistente ao tratamento.
Tabela 9: Reações adversas comuns (≥ 5%) no estudo de 6 semanas, aleatório e controlado por clorpromazina em esquizofrenia resistente ao tratamento
Reação Adversa | Clozapina (N = 126) (%) | Clorpromazina (N = 142) (%) |
Sedação | 21 | 13 |
Taquicardia | 17 | 11 |
Constipação | 16 | 12 |
Tontura | 14 | 16 |
Hipotensão | 13 | 38 |
Febre (hipertermia) | 13 | 4 |
Hipersalivação | 13 | 1 |
Hipertensão | 12 | 5 |
Dor de cabeça | 10 | 10 |
Náusea / vômito | 10 | 12 |
Boca seca | 5 | 20 |
A Tabela 10 resume as reações adversas relatadas em pacientes tratados com clozapina com uma frequência de 2% ou mais em todos os estudos com clozapina (excluindo o Estudo InterSePT ™ de 2 anos). Essas taxas não são ajustadas para a duração da exposição.
Tabela 10: Reações adversas (≥ 2%) relatadas em pacientes tratados com clozapina (N = 842) em todos os estudos com clozapina (excluindo o estudo InterSePT ™ de 2 anos)
Sistema Corporal Reação Adversa | Clozapina N = 842 Porcentagem de pacientes |
Sistema nervoso central | |
Sonolência / Sedação | 39 |
Tontura / Vertigo | 19 |
Dor de cabeça | 7 |
Tremor | 6 |
Síncope | 6 |
Sono perturbado / pesadelos | 4 |
Inquietação | 4 |
Hipocinésia / Akinesia | 4 |
Agitação | 4 |
Convulsões (convulsões) | 3† |
Rigidez | 3 |
Akathisia | 3 |
Confusão | 3 |
Fadiga | 2 |
Insônia | 2 |
Cardiovascular | |
Taquicardia | 25 † |
Hipotensão | 9 |
Hipertensão | 4 |
Gastrointestinal | |
Constipação | 14 |
Náusea | 5 |
Desconforto abdominal / azia | 4 |
Náusea / vômito | 3 |
Vômitos | 3 |
Diarréia | 2 |
Urogenital | |
Anormalidades urinárias | 2 |
Sistema Nervoso Autônomo | |
Salivação | 31 |
Suando | 6 |
Boca seca | 6 |
Distúrbios visuais | 5 |
Pele | |
Erupção cutânea | 2 |
Hêmico / linfático | |
Leucopenia / WBC diminuído / neutropenia | 3 |
Diversos | |
Febre | 5 |
Ganho de peso | 4 |
† Taxa baseada na população de aproximadamente 1700 expostos durante a avaliação clínica pré-mercado da clozapina. |
A Tabela 11 resume as reações adversas mais comumente relatadas (≥ 10% do grupo clozapina ou olanzapina) no Estudo InterSePT ™. Este foi um estudo de dois anos adequado e bem controlado, avaliando a eficácia da clozapina em relação à olanzapina na redução do risco de comportamento suicida em pacientes com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo. As taxas não são ajustadas para a duração da exposição.
Tabela 11: Incidência de reações adversas em pacientes tratados com clozapina ou olanzapina no estudo InterSePT ™ (≥ 10% no grupo clozapina ou olanzapina)
Reações adversas | Clozapina N = 479% Relatórios | Olanzapina N = 477% Relatórios |
Hipersecreção salivar | 48% | 6% |
Sonolência | 46% | 25% |
Peso aumentado | 31% | 56% |
Tontura (excluindo vertigem) | 27% | 12% |
Constipação | 25% | 10% |
Insônia | 20% | 33% |
Náusea | 17% | 10% |
Vômitos | 17% | 9% |
Dispepsia | 14% | 8% |
Distonia
Efeito de classe: Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas distônicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, às vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar e / ou protrusão da língua. Embora esses sintomas possam ocorrer em doses baixas, eles ocorrem com mais frequência e com maior gravidade com alta potência e em doses mais altas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observado em homens e faixas etárias mais jovens.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de clozapina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Sistema nervoso central
Delírio, EEG anormal, mioclonia, parestesia, possível cataplexia, status epilético, sintomas obsessivos compulsivos e reações adversas à recuperação colinérgica pós-descontinuação.
Sistema Cardiovascular
Fibrilação atrial ou ventricular, taquicardia ventricular, prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes, infarto do miocárdio, parada cardíaca e edema periorbital.
Sistema endócrino
Pseudofeocromocitoma.
Sistema Gastrointestinal
Pancreatite aguda, disfagia, inchaço da glândula salivar.
Sistema Hepatobiliary
Colestase, hepatite, icterícia, hepatotoxicidade, esteatose hepática, necrose hepática, fibrose hepática, cirrose hepática, lesão hepática (hepática, colestática e mista) e insuficiência hepática.
Distúrbios do sistema imunológico
Angioedema, vasculite leucocitoclástica.
Sistema Urogenital
Nefrite intersticial aguda, enurese noturna, priapismo e insuficiência renal.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Reações de hipersensibilidade: fotosensibilidade, vasculite, eritema multiforme, distúrbio de pigmentação da pele e Síndrome de Stevens-Johnson.
Sistema músculo-esquelético e distúrbios dos tecidos conjuntivos
Síndrome miastênica, rabdomiólise e lúpus eritematoso sistêmico.
Sistema Respiratório
Aspiração, derrame pleural, pneumonia, infecção do trato respiratório inferior.
Sistema Hêmico e Linfático
Leucopenia leve, moderada ou grave, agranulocitose, granulocitopenia, leucócitos diminuídos, trombose venosa profunda, hemoglobina / hematócrito elevado, taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) aumentada, sepse, trombocitose e trombocitopenia.
Distúrbios da visão
Glaucoma de ângulo estreito.
Diversos
Elevação da creatina fosfoquinase, hiperuricemia, hiponatremia e perda de peso.
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Experiência de superdosagem
Os sinais e sintomas mais comumente relatados associados à sobredosagem com clozapina são: sedação, delírio, coma, taquicardia, hipotensão, depressão respiratória ou insuficiência; e hipersalivação. Há relatos de pneumonia por aspiração, arritmias cardíacas e convulsões. Foram relatadas sobredosagens fatais com clozapina, geralmente em doses acima de 2500 mg. Também houve relatos de pacientes se recuperando de overdoses bem acima de 4 g.
Gerenciamento de superdosagem
Para obter as informações mais atualizadas sobre o gerenciamento da superdosagem da FAZACLO, entre em contato com um Centro Regional de Controle de Venenos certificado (1-800-222-1222). Os números de telefone dos Centros Regionais de Controle de Venenos certificados estão listados no Physicians 'Desk Reference®, uma marca registrada da PDR Network. Estabelecer e manter uma via aérea; garantir oxigenação e ventilação adequadas. Monitore o estado cardíaco e os sinais vitais. Use medidas gerais sintomáticas e de suporte. Não há antídotos específicos para FAZACLO
Ao gerenciar a superdosagem, considere a possibilidade de envolvimento com vários medicamentos.
Experiência de superdosagem
Os sinais e sintomas mais comumente relatados associados à sobredosagem com clozapina são: sedação, delírio, coma, taquicardia, hipotensão, depressão respiratória ou insuficiência; e hipersalivação. Há relatos de pneumonia por aspiração, arritmias cardíacas e convulsões. Foram relatadas sobredosagens fatais com clozapina, geralmente em doses acima de 2500 mg. Também houve relatos de pacientes se recuperando de overdoses bem acima de 4 g.
Gerenciamento de superdosagem
Para obter as informações mais atualizadas sobre o gerenciamento da superdosagem com Zapine, entre em contato com um Centro Regional de Controle de Venenos certificado (1-800-222-1222). Os números de telefone dos Centros Regionais de Controle de Venenos certificados estão listados no Physicians 'Desk Reference®, uma marca registrada da PDR Network. Estabelecer e manter uma via aérea; garantir oxigenação e ventilação adequadas. Monitore o estado cardíaco e os sinais vitais. Use medidas gerais sintomáticas e de suporte. Não há antídotos específicos para Zapine.
Ao gerenciar a superdosagem, considere a possibilidade de envolvimento com vários medicamentos.
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A clozapina demonstrou afinidade de ligação com os seguintes receptores: histamina H1 (Ki 1.1 nM) α1A adrenérgico (Ki 1.6 nM) serotonina 5-HT6 (Ki 4 nM) serotonina 5-HT2A (Ki 5.4 nM) muscarínico M1 (Ki 6.2 nM) serotonina 5-HT7 (Ki 6.3 nM) serotonina 5-HT2C (Ki 9.4 nM) dopamina D4 (Ki 24 nM) α2A adrenérgico (Ki 90 nM) serotonina 5-HT3 (Ki 95 nM) serotonina 5HT1A (Ki 120 nM) dopamina D2 (Ki 160 nM) dopamina D1 (Ki 270 nM) dopamina D5 (Ki 454 nM) e dopamina D3 (Ki 555 nM).
A clozapina causa pouca ou nenhuma elevação da prolactina.
Estudos clínicos de eletroencefalograma (EEG) demonstraram que a clozapina aumenta a atividade delta e teta e retarda as frequências alfa dominantes. Ocorre sincronização aprimorada. Atividade de ondas acentuadas e complexos de picos e ondas também podem se desenvolver. Os pacientes relataram uma intensificação da atividade dos sonhos durante o tratamento com clozapina. Verificou-se que o sono REM aumentou para 85% do tempo total de sono. Nesses pacientes, o início do sono REM ocorreu quase imediatamente após o sono.
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Absorção
No homem, os comprimidos de clozapina (25 mg e 100 mg) são igualmente biodisponíveis em relação a uma solução de clozapina. Os comprimidos desintegrantes por via oral FAZACLO® (clozapina) são bioequivalentes aos comprimidos Clozaril® (clozapina), marca registrada da Novartis Pharmaceuticals Corporation. Após uma dose de 100 mg b.i.d., a concentração plasmática média máxima no estado estacionário foi de 413 ng / mL (variação: 132-854 ng / mL), ocorrendo na média de 2,3 horas (variação: 1-6 horas) após a administração. A concentração mínima média no estado estacionário foi de 168 ng / mL (variação: 45-574 ng / mL), após 100 mg b.i.d. dosagem.
Um estudo comparativo de bioequivalência / biodisponibilidade foi realizado em 32 pacientes (com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo) comparando os comprimidos de FAZACLO 200 mg a 2 comprimidos de FAZACLO 100 mg (produto de referência aprovado) em condições de jejum. O estudo também avaliou o efeito dos alimentos e da mastigação na farmacocinética do comprimido de 200 mg. Em condições de jejum, a AUCss média e Cmin, ss de clozapina para os comprimidos de 200 mg foram equivalentes aos dos comprimidos de 2 x 100 mg. A Cmax média, ss de clozapina para os comprimidos de FAZACLO 200 mg foi de 85% para 2 comprimidos de FAZACLO de 100 mg. Esta diminuição na Cmax, ss para os comprimidos de FAZACLO 200 mg não é clinicamente significativa.
Para os comprimidos de FAZACLO 200 mg, os alimentos aumentaram significativamente a Cmin, ss da clozapina em 21%. No entanto, esse aumento não é clinicamente significativo. A AUCss média e a Cmax, ss de clozapina em condições alimentadas foram equivalentes às condições em jejum. Os alimentos atrasaram a absorção de clozapina em 1,5 horas, de um Tmax médio de 2,5 horas em condições de jejum para 4 horas em condições de alimentação.
A Cmax média, ss de clozapina em condições mastigadas para os comprimidos de FAZACLO 200 mg foi de cerca de 86% que para os comprimidos de FAZACLO de 2 x 100 mg em condições não mastigadas, enquanto os valores de AUCss e Cmin, ss foram semelhantes entre os mastigados e não mastigados condições.
Num estudo de efeito alimentar, uma dose única de comprimidos desintegrantes por via oral de FAZACLO (clozapina) 12,5 mg foi administrada a voluntários saudáveis em condições de jejum e após uma refeição rica em gordura. Quando o FAZACLO foi administrado após uma refeição rica em gordura, a Cmax da clozapina e seu metabólito ativo, desmetilclozapina, diminuiu aproximadamente 20%, em comparação com a administração em condições de jejum, enquanto os valores da AUC permaneceram inalterados. Esta diminuição na Cmax não é clinicamente significativa. Portanto, os comprimidos desintegrantes por via oral FAZACLO (clozapina) podem ser tomados sem levar em consideração as refeições.
Distribuição
A clozapina está aproximadamente 97% ligada às proteínas séricas. A interação entre a clozapina e outros medicamentos altamente ligados a proteínas não foi totalmente avaliada, mas pode ser importante.
Metabolismo e excreção
A clozapina é quase completamente metabolizada antes da excreção, e apenas quantidades vestigiais de drogas inalteradas são detectadas na urina e nas fezes. A clozapina é um substrato para muitas isozimas do citocromo P450, em particular o CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada na urina e 30% nas fezes. Os derivados desmetilados, hidroxilados e N-óxido são componentes na urina e nas fezes. Os testes farmacológicos mostraram que o metabolito desmetil (norclozapina) tem apenas atividade limitada, enquanto os derivados hidroxilados e N-óxido estavam inativos. A meia-vida média de eliminação da clozapina após uma dose única de 75 mg foi de 8 horas (intervalo: 4-12 horas), em comparação com uma meia-vida média de eliminação de 12 horas (intervalo: 4-66 horas), após atingir o estado estacionário com 100 mg duas vezes ao dia.
Uma comparação da administração de dose única e de doses múltiplas de clozapina demonstrou que a meia-vida de eliminação aumentou significativamente após doses múltiplas em relação à administração após dose única, sugerindo a possibilidade de farmacocinética dependente da concentração. No entanto, no estado estacionário, foram observadas alterações aproximadamente proporcionais à dose em relação à AUC (área sob a curva), pico e concentrações plasmáticas mínimas de clozapina após a administração de 37,5, 75 e 150 mg duas vezes ao dia.
Absorção
No homem, os comprimidos de clozapina (25 mg e 100 mg) são igualmente biodisponíveis em relação a uma solução de clozapina. Os comprimidos desintegrantes por via oral de Zapine® (clozapine) são bioequivalentes aos comprimidos de Clozaril® (clozapine), marca registrada da Novartis Pharmaceuticals Corporation. Após uma dose de 100 mg b.i.d., a concentração plasmática média máxima no estado estacionário foi de 413 ng / mL (variação: 132-854 ng / mL), ocorrendo na média de 2,3 horas (variação: 1-6 horas) após a administração. A concentração mínima média no estado estacionário foi de 168 ng / mL (variação: 45-574 ng / mL), após 100 mg b.i.d. dosagem.
Um estudo comparativo de bioequivalência / biodisponibilidade foi realizado em 32 pacientes (com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo) comparando comprimidos de Zapine 200 mg a 2 comprimidos de Zapine 100 mg (produto de referência aprovado) em condições de jejum. O estudo também avaliou o efeito dos alimentos e da mastigação na farmacocinética do comprimido de 200 mg. Em condições de jejum, a AUCss média e Cmin, ss de clozapina para os comprimidos de 200 mg foram equivalentes aos dos comprimidos de 2 x 100 mg. A Cmax média, ss de clozapina para comprimidos de Zapine 200 mg foi de 85% para 2 comprimidos de Zapine de 100 mg. Esta diminuição na Cmax, ss para Zapine 200 mg comprimidos não é clinicamente significativa.
Para os comprimidos de Zapine 200 mg, os alimentos aumentaram significativamente a Cmin, ss da clozapina em 21%. No entanto, esse aumento não é clinicamente significativo. A AUCss média e a Cmax, ss de clozapina em condições alimentadas foram equivalentes às condições em jejum. Os alimentos atrasaram a absorção de clozapina em 1,5 horas, de um Tmax médio de 2,5 horas em condições de jejum para 4 horas em condições de alimentação.
A Cmax média, ss de clozapina em condições mastigadas para comprimidos de Zapine 200 mg foi de cerca de 86% que para comprimidos de Zapine de 2 x 100 mg em condições não mastigadas, enquanto os valores de AUCss e Cmin, ss foram semelhantes entre os mastigados e não mastigados condições.
Num estudo de efeito alimentar, uma dose única de Zapine (clozapina) em comprimidos desintegrantes por via oral 12,5 mg foi administrada a voluntários saudáveis em condições de jejum e após uma refeição rica em gordura. Quando a zapina foi administrada após uma refeição rica em gordura, a Cmax da clozapina e seu metabólito ativo, desmetilclozapina, diminuiu aproximadamente 20%, em comparação com a administração em condições de jejum, enquanto os valores da AUC permaneceram inalterados. Esta diminuição na Cmax não é clinicamente significativa. Portanto, Zapine (clozapine) comprimidos desintegrantes por via oral podem ser tomados sem levar em consideração as refeições.
Distribuição
A clozapina está aproximadamente 97% ligada às proteínas séricas. A interação entre a clozapina e outros medicamentos altamente ligados a proteínas não foi totalmente avaliada, mas pode ser importante.
Metabolismo e excreção
A clozapina é quase completamente metabolizada antes da excreção, e apenas quantidades vestigiais de drogas inalteradas são detectadas na urina e nas fezes. A clozapina é um substrato para muitas isozimas do citocromo P450, em particular o CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada na urina e 30% nas fezes. Os derivados desmetilados, hidroxilados e N-óxido são componentes na urina e nas fezes. Os testes farmacológicos mostraram que o metabolito desmetil (norclozapina) tem apenas atividade limitada, enquanto os derivados hidroxilados e N-óxido estavam inativos. A meia-vida média de eliminação da clozapina após uma dose única de 75 mg foi de 8 horas (intervalo: 4-12 horas), em comparação com uma meia-vida média de eliminação de 12 horas (intervalo: 4-66 horas), após atingir o estado estacionário com 100 mg duas vezes ao dia.
Uma comparação da administração de dose única e de doses múltiplas de clozapina demonstrou que a meia-vida de eliminação aumentou significativamente após doses múltiplas em relação à administração após dose única, sugerindo a possibilidade de farmacocinética dependente da concentração. No entanto, no estado estacionário, foram observadas alterações aproximadamente proporcionais à dose em relação à AUC (área sob a curva), pico e concentrações plasmáticas mínimas de clozapina após a administração de 37,5, 75 e 150 mg duas vezes ao dia.