Treanda

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

• TREANDA Enjeksiyon: Tek dozluk bir şişede 45 mg / 0.5 mL veya 180 mg / 2 mL.
• Enjeksiyon için TREANDA: Tek bir dozda 25 mg veya 100 mg beyaz ila kirli beyaz liyofilize toz sulandırma için flakon.

Depolama ve Taşıma

Güvenli Kullanım ve Bertaraf

TREANDA sitotoksik bir ilaçtır. Geçerli özel taşıma ve imha prosedürlerini izleyin¹ Bakım. TREANDA Enjeksiyonundan hazırlanan çözeltilerin işlenmesi ve hazırlanmasında kullanılmalıdır ve Enjeksiyon için TREANDA. Maruz kalmayı önlemek için eldiven ve güvenlik gözlüklerinin kullanılması önerilir şişenin kırılması veya kazara dökülme durumunda. Eldivenler TREANDA ile temas ederse Seyreltmeden önce enjeksiyon, eldivenleri çıkarın ve atma prosedürlerini izleyin¹ TREANDA'nın bir çözümü varsa. cilde temas eder, cildi hemen ve sabun ve su ile iyice yıkayın. TREANDA temas ederse mukoza zarları, suyla iyice yıkayın.

TREANDA (bendamustin hidroklorür) Enjeksiyon renksiz 90 mg / mL olarak verilir aşağıdaki gibi tek tek kartonlarda sarı çözelti:

• NDC 63459-395-02: Amber tek dozluk bir şişede 45 mg / 0.5 mL çözelti
• NDC 63459-396-02: Amber tek dozluk bir şişede 180 mg / 2 mL çözelti

Enjeksiyon için TREANDA (bendamustin hidroklorür) aşağıdaki gibi ayrı kartonlarda verilir:

• NDC 63459-390-08: 8 mL kehribar tek dozda 25 mg beyaz ila kirli beyaz liyofilize toz flakon
• NDC 63459-391-20: 20 mL amber singilozda 100 mg beyaz ila kirli beyaz liyofilize toz flakon

Depolama

TREANDA Enjeksiyonu (45 mg / 0.5 mL Veya 180 mg / 2 mL Çözelti)

TREANDA Enjeksiyonu 2-8 ° C (36-46 ° F) arasında buzdolabında saklanmalıdır. Orijinal paketinde saklayın ışıktan korumak için kullanım zamanına kadar.

Enjeksiyon için TREANDA (25 mg / flakon Veya 100 mg / Flakon Liyofilize Toz)

Enjeksiyon için TREANDA, 30 ° C'ye (86 ° F) kadar izin verilen gezilerle 25 ° C'ye (77 ° F) kadar saklanabilir (bkz. USP Kontrollü Oda Sıcaklığı). Korumak için kullanım zamanına kadar orijinal ambalajında saklayın Işık.

Dağıtımı: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Kuzey Galler, PA 19454. Gözden geçirilmiş: Eylül 2017

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

TREANDA^® kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisi için endikedir. Etkinlik klorambusil dışındaki birinci basamak tedavilere göre belirlenmemiştir.

Hodgkin Dışı Lenfoma (NHL)

TREANDA, indolent B hücreli Hodgkin olmayan lenfoma hastalarının tedavisi için endikedir rituksimab veya rituksimab içeren bir tedavi sırasında veya altı ay içinde ilerlemiştir rejim.

Yönetmek İçin TREANDA Formülasyonunun Seçimi

TREANDA iki formülasyonda mevcuttur: bir çözelti (TREANDA Enjeksiyonu) ve liyofilize toz (Enjeksiyon için TREANDA).

Kapalı sistem aktarım aygıtlarını (CSTD'ler) kullanmayı düşünüyorsanız TREANDA Enjeksiyonunu kullanmayın öncesinde polikarbonat veya akrilonitril-bütadien-stiren (ABS) içeren adaptörler ve şırıngalar infüzyon torbasında seyreltme.

TREANDA Enjeksiyonunu flakondan infüzyona çekmek ve aktarmak için bir şırınga kullanıyorsanız torba, geri çekmek için sadece metal iğne ve polipropilen göbekli bir polipropilen şırınga kullanın TREANDA Enjeksiyonunu infüzyon torbasına aktarın. Polipropilen şırıngalar yarı saydamdır görünüm.

TREANDA Enjeksiyonu ve yeniden yapılandırılmış Enjeksiyon için TREANDA farklı konsantrasyonlara sahiptir bendamustin hidroklorür. Çözeltideki bendamustin hidroklorür konsantrasyonu 90'dır mg / mL ve yeniden yapılandırılmış liyofilize çözeltisinde bendamustin hidroklorür konsantrasyonu toz 5 mg / mL'dir İki formülasyonu karıştırmayın veya birleştirmeyin.

TREANDA Enjeksiyon geri çekilmeli ve bir biyogüvenlik kabininde (BSC) seyreltilmek üzere aktarılmalıdır metal iğne ve polipropilen göbek ile bir polipropilen şırınga kullanan muhafaza izolatörü.

Polikarbonat veya ABS içeren bir CSTD veya adaptör, daha önce ek koruma olarak kullanılıyorsa seyreltme¹, sadece liyofilize toz formülasyonu olan Enjeksiyon için TREANDA kullanın.

CLL için Dozlama Talimatları

Önerilen Dozaj

Önerilen doz 100 mg / m'dir² a'nın 1. ve 2. Günlerinde 30 dakika boyunca intravenöz olarak uygulanır 28 günlük döngü, 6 döngüye kadar.

Doz Gecikmeleri, Doz Modifikasyonları ve CLL İçin Terapinin Yeniden Başlatılması

4. sınıf hematolojik toksisite durumunda veya klinik olarak TREANDA uygulaması ertelenmelidir anlamlı ≥ Derece 2 hematolojik olmayan toksisite. Hematolojik olmayan toksisite ≤ değerine ulaştığında Derece 1 ve / veya kan sayımları iyileşti [Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) ≥ 1 x 10⁹/ L, trombositler ≥ 75 x 10⁹/ L], TREANDA tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak yeniden başlatılabilir. İçinde ayrıca, dozun azaltılması gerekebilir.

Hematolojik toksisite için doz modifikasyonları: Derece 3 veya daha fazla toksisite için dozu 50'ye düşürün mg / m² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde; Derece 3 veya daha fazla toksisite tekrarlanırsa, dozu 25 mg / m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.

Hematolojik olmayan toksisite için doz modifikasyonları: klinik olarak anlamlı Derece 3 veya daha fazla toksisite için dozu 50 mg / m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.

Sonraki döngülerde dozun yeniden tırmanması, tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak düşünülebilir.

NHL için Dozlama Talimatları

Önerilen Dozaj

Önerilen doz 120 mg / m'dir² a'nın 1. ve 2. Günlerinde 60 dakika boyunca intravenöz olarak uygulanır 21 günlük döngü, 8 döngüye kadar.

Doz Gecikmeleri, Doz Modifikasyonları ve NHL İçin Terapinin Yeniden Başlatılması

4. sınıf hematolojik toksisite durumunda TREANDA uygulaması ertelenmelidir klinik olarak anlamlı ≥ Derece 2 hematolojik olmayan toksisite. Bir kez hematolojik olmayan toksisite vardır ≤ Derece 1'e geri kazanılmış ve / veya kan sayıları iyileşmiştir [Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) ≥ 1 x 10⁹/ L, trombositler ≥ 75 x 10⁹/ L], TREANDA tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak yeniden başlatılabilir. Ek olarak, dozun azaltılması gerekebilir.

Hematolojik toksisite için doz modifikasyonları: Derece 4 toksisitesi için dozu 90 mg / m'ye düşürün² üzerinde Her döngünün 1. ve 2. günleri; Derece 4 toksisitesi tekrarlanırsa, dozu 60 mg / m'ye düşürün² 1. ve 2. Günlerde her döngü.

Hematolojik olmayan toksisite için doz modifikasyonları: Derece 3 veya daha fazla toksisite için dozu azaltın 90 mg / m² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde; Derece 3 veya daha fazla toksisite tekrarlanırsa, dozu 60'a düşürün mg / m² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.

İntravenöz Uygulama İçin Hazırlık

TREANDA sitotoksik bir ilaçtır. Geçerli özel taşıma ve imha prosedürlerini izleyin.

TREANDA Enjeksiyonu (45 mg / 0.5 mL Veya 180 mg / 2 mL Çözelti)

TREANDA Enjeksiyon bir biyogüvenlik kabini (BSC) veya muhafaza izolatörü içinde seyreltilmelidir.

• Konsantre TREANDA Enjeksiyon çözeltisini hazırlarken ve aktarırken infüzyon torbası, polikarbonat veya ABS içeren cihazları kullanmayın. Ancak, seyreltmeden sonra TREANDA İnfüzyon torbasına enjeksiyon, polikarbonat veya ABS içeren cihazlar, infüzyon setleri dahil kullanılabilir.
  TREANDA Enjeksiyonu, uyumsuz N, N-dimetilasetamid (DMA) içerir polikarbonat veya ABS içeren cihazlar. CSTD'ler, adaptörler ve şırıngalar dahil cihazlar polikarbonat veya ABS'nin DMA ile temas ettiklerinde çözündüğü gösterilmiştir üründe bulunan. Bu uyumsuzluk cihaz arızasına yol açar (ör., sızdırıyor CSTD bileşenlerinin kırılması veya operasyonel arızası), olası ürün kontaminasyonu ve cilt reaksiyonları da dahil olmak üzere uygulayıcı için potansiyel ciddi olumsuz sağlık sonuçları; veya hasta, ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere, küçük kan damarı tıkanması riski dahil çözünmüş ABS veya polikarbonat ile kontamine olmuş ürün. Kullanım için uyumlu cihazlar TREANDA Enjeksiyonu seyreltisinde mevcuttur.
• TREANDA Enjeksiyonunu flakondan çekmek ve aktarmak için bir şırınga kullanıyorsanız infüzyon torbası, sadece metal iğneli ve polipropilen göbekli bir polipropilen şırınga kullanın TREANDA Enjeksiyonunu infüzyon torbasına geri çekmek ve aktarmak.
• TREANDA Enjeksiyonunun her flakonu sadece tek doz için tasarlanmıştır.
• Gerekli doz için gereken hacmi 90 mg / mL çözeltiden aseptik olarak geri çekin metal iğneli bir polipropilen şırınga ve bir polipropilen göbek.
• Çözeltiyi derhal% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu olan 500 mL'lik bir infüzyon torbasına aktarın USP (normal salin). % 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonuna alternatif olarak USP (normal salin), a % 2.5 Dekstroz /% 0.45 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP'nin 500 mL infüzyon torbası olabilir düşünülen. İnfüzyon torbasında ortaya çıkan nihai bendamustin HCl konsantrasyonu olmalıdır 0.2 - 0.7 mg / mL içinde .
• TREANDA Enjeksiyonunun infüzyon torbasına seyreltilmesinden sonra, infüzyon setleri de dahil olmak üzere polikarbonat veya ABS içeren cihazlar kullanılabilir.
• Görünür olmamasını sağlamak için doldurulmuş şırıngayı ve hazırlanan infüzyon torbasını görsel olarak inceleyin uygulamadan önce partikül madde. Katkı, berrak renksiz ila sarı olmalıdır çözüm.

% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP veya% 2.5 Dekstroz /% 0.45 Sodyum Klorür Enjeksiyonu kullanın Yukarıda belirtildiği gibi seyreltme için USP. Başka hiçbir seyrelticinin uyumlu olduğu gösterilmemiştir.

Enjeksiyon için TREANDA (25 mg / Flakon Veya 100 mg / Flakon Liyofilize Toz)

Hazırlama sırasında ek koruma olarak polikarbonat veya ABS içeren kapalı bir sistem aktarım cihazı veya adaptörü kullanılacaksa, liyofilize edilmiş Enjeksiyon için sadece TREANDA kullanın formülasyon.

• Enjeksiyon için TREANDA'nın her flakonu sadece tek doz için tasarlanmıştır.
• Enjeksiyon şişesi için her TREANDA'yı aşağıdaki gibi aseptik olarak sulandırın:
  • Enjeksiyon şişesi için 25 mg TREANDA: 5 mL sadece Enjeksiyon için Steril Su, USP .. ekleyin
  • Enjeksiyon şişesi için 100 mg TREANDA: 20 mL sadece Enjeksiyon için Steril Su, USP .. ekleyin
• Bendamustin HCl ile soluk sarı bir çözeltiye berrak, renksiz vermek için iyice çalkalayın 5 mg / mL konsantrasyonu. Liyofilize toz 5 dakika içinde tamamen çözülmelidir. sulandırılmış çözelti, sulandırıldıktan sonraki 30 dakika içinde infüzyon torbasına aktarılmalıdır. Partikül madde gözlenirse, sulandırılmış ürün kullanılmamalıdır.
• Gerekli doz için gerekli hacmi aseptik olarak geri çekin (5 mg / mL konsantrasyona göre) ve hemen% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP'nin 500 mL'lik bir infüzyon torbasına aktarın (normal salin). % 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonuna alternatif olarak USP (normal salin), 500 % 2.5 Dekstroz /% 0.45 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP'nin mL infüzyon torbası düşünülebilir. İnfüzyon torbasında ortaya çıkan nihai bendamustin HCl konsantrasyonu 0.2 - içinde olmalıdır 0.6 mg / mL. Aktardıktan sonra, infüzyon torbasının içeriğini iyice karıştırın.
• Görünür olmamasını sağlamak için doldurulmuş şırıngayı ve hazırlanan infüzyon torbasını görsel olarak inceleyin uygulamadan önce partikül madde. Katkı açık ve renksiz ila hafif olmalıdır sarı çözelti.

Sulandırma için Enjeksiyon için Steril Su, USP ve daha sonra% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu kullanın USP veya% 2.5 Dekstroz /% 0.45 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP, yukarıda belirtildiği gibi seyreltme için. Hayır diğer seyrelticilerin uyumlu olduğu gösterilmiştir.

Genel bilgi

Parenteral ilaç ürünleri, partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir çözelti ve kap izin verdiğinde uygulama. Kullanılmayan herhangi bir çözelti atılmalıdır antineoplastikler için kurumsal prosedürlere göre.

Katkı Stabilitesi

TREANDA Enjeksiyonu ve Enjeksiyon için TREANDA antimikrobiyal koruyucu içermez. Katkı hasta uygulama zamanına mümkün olduğunca yakın hazırlanmalıdır.

TREANDA Enjeksiyonu (45 mg / 0.5 mL Veya 180 mg / 2 mL Çözelti)

Bir kez% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP veya% 2.5 Dekstroz /% 0.45 Sodyum ile seyreltilir Klorür Enjeksiyonu, USP, son katkı, soğutulmuş olarak saklandığında 24 saat stabildir 2-8 ° C (36-46 ° F) veya için koşullar 2 saat oda sıcaklığında (15-30 ° C veya 59-86 ° F) ve oda ışığında saklandığında. Yönetimi seyreltilmiş TREANDA Enjeksiyonu bu süre içinde tamamlanmalıdır.

Enjeksiyon için TREANDA (25 mg / Flakon Veya 100 mg / Flakon Liyofilize Toz)

Bir kez% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP veya% 2.5 Dekstroz /% 0.45 Sodyum ile seyreltilir Klorür Enjeksiyonu, USP, son katkı, soğutulmuş olarak saklandığında 24 saat stabildir 2-8 ° C (36-46 ° F) veya için koşullar 3 saat oda sıcaklığında (15-30 ° C veya 59-86 ° F) ve oda ışığında saklandığında. Yönetimi Enjeksiyon için yeniden oluşturulmuş ve seyreltilmiş TREANDA bu süre içinde tamamlanmalıdır.

TREANDA, aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (ör., anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar) bendamustin.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Miyelosupresyon

TREANDA% 98 oranında şiddetli miyelosupresyona (Derece 3-4) neden oldu iki NHL çalışmasındaki hastaların oranı (bkz. Tablo 4). Üç hasta (% 2) öldü miyelosupresyona bağlı advers reaksiyonlar; her biri nötropenik sepsisten Derece 3 trombositopeni ve pnömoni ile yaygın alveoler kanama fırsatçı bir enfeksiyon (CMV).

Tedaviye bağlı miyelosupresyon durumunda lökositleri, trombositleri, hemoglobini (Hgb) ve nötrofilleri sık sık izleyin. İçinde klinik çalışmalar, kan sayımları başlangıçta her hafta izlendi. Hematolojik nadirler ağırlıklı olarak tedavinin üçüncü haftasında gözlenmiştir. Miyelosupresyon, doz gecikmeleri ve / veya daha sonra doz azaltımı gerektirebilir önerilen değerlere geri kazanım, ilk gün içinde gerçekleşmemiştir bir sonraki planlanan döngü. Bir sonraki tedavi döngüsünün başlatılmasından önce ANC ≥ 1 x 10 olmalıdır⁹/ L ve trombosit sayısı olmalıdır ≥ 75 x 10⁹/ L .

Enfeksiyonlar

Zatürree, sepsis, septik şok dahil enfeksiyon klinikte yetişkin ve pediatrik hastalarda hepatit ve ölüm meydana gelmiştir denemeler ve pazarlama sonrası raporlarda. Bunu takiben miyelosupresyonu olan hastalar TREANDA ile tedavi enfeksiyonlara karşı daha hassastır. Hastaları tavsiye edin TREANDA tedavisini takiben miyelosupresyon, eğer bir doktora başvururlarsa semptomları veya enfeksiyon belirtileri var.

TREANDA ile tedavi edilen hastalar için risk altındadır hepatit B dahil (ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) enfeksiyonların yeniden aktivasyonu, sitomegalovirüs, Mycobacterium tuberculosis ve herpes zoster. Hastalar yapmalıdır uygun önlemlere tabi tutulur (klinik ve laboratuvar izleme dahil) profilaksi ve tedavi) yönetim.

Anafilaksi ve İnfüzyon Reaksiyonları

TREANDA'ya infüzyon reaksiyonları yaygın olarak meydana gelmiştir klinik çalışmalar. Semptomlar ateş, titreme, kaşıntı ve döküntü içerir. Nadir şiddetli anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar meydana gelmiştir özellikle ikinci ve sonraki tedavi döngülerinde. Klinik olarak izleyin ve ciddi reaksiyonlar için ilacı bırakın. Hastalara semptomları sorun ilk tedavi döngülerinden sonra infüzyon reaksiyonlarını düşündürür. Hastalar Derece 3 veya daha kötü alerjik tip reaksiyonlar yaşayanlar olmamalıdır yeniden meydan okudu. Şiddetli reaksiyonları önlemek için önlemler alın sonraki döngülerde antihistaminikler, antipiretikler ve kortikosteroidler Derece 1 veya 2 infüzyon reaksiyonları yaşayan hastalar. Durdur Derece 4 infüzyon reaksiyonu olan hastalar için TREANDA. Durdurmayı düşünün 3. sınıf infüzyon reaksiyonları için klinik olarak uygun olduğu göz önünde bulundurularak bireysel faydalar, riskler ve destekleyici bakım.

Tümör Lizis Sendromu

TREANDA tedavisi ile ilişkili tümör lizis sendromu klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlarda hastalarda meydana gelmiştir. başlangıç, TREANDA'nın ilk tedavi döngüsü içinde ve olmadan olma eğilimindedir müdahale, akut böbrek yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Önleyici tedbirler kuvvetli hidrasyon ve kan kimyasının yakından izlenmesini içerir özellikle potasyum ve ürik asit seviyeleri. Allopurinol de kullanılmıştır TREANDA tedavisinin başlangıcında. Ancak, artmış olabilir TREANDA ve allopurinol uygulandığında ciddi cilt toksisitesi riski eşzamanlı olarak.

Cilt Reaksiyonları

TREANDA tedavisi ile cilt reaksiyonları bildirilmiştir döküntü, toksik cilt dahil klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası güvenlik raporlarında reaksiyonlar ve büllöz ekzantem. TREANDA verildiğinde bazı olaylar meydana geldi diğer antikanser ajanlarla kombinasyon.

TREANDA (90 mg / m²) çalışmasında rituksimab ile kombinasyon, bir toksik epidermal nekroliz vakası (TEN) meydana geldi. Rituksimab için TEN bildirilmiştir (bkz rituksimab paket eki). Bazıları ölümcül olan Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve TEN vakaları bildirilmiştir TREANDA allopurinol ve diğerleriyle birlikte uygulandığında bu sendromlara neden olduğu bilinen ilaçlar. TREANDA ile ilişki olamaz belirlenecek.

Cilt reaksiyonlarının meydana geldiği yerlerde, ilerleyici olabilir ve ileri tedavi ile şiddet artışı. Deri hastalarını izleyin tepkiler yakından. Cilt reaksiyonları şiddetli veya ilerleyici ise, saklayın veya bırakın TREANDA'yı bırak .

Diğer Maligniteler

Malign ve malign hastalıkların raporları vardır TREANDA ile tedavi edilen hastalarda gelişen hastalar miyelodisplastik sendrom, miyeloproliferatif bozukluklar, akut miyeloid lösemi ve bronşiyal karsinom. TREANDA tedavisi ile ilişki henüz gerçekleşmemiştir belirledi.

Savurma Yaralanması

TREANDA ek açıklamaları post olarak bildirilmiştir eritemden hastaneye yatış, şişlik ve Ağrı. TREANDA infüzyonuna başlamadan önce iyi venöz erişim sağlayın ve izleyin kızarıklık, şişme, ağrı, enfeksiyon ve intravenöz infüzyon bölgesi TREANDA uygulaması sırasında ve sonrasında nekroz .

Embriyo-fetal Toksisite

TREANDA a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın. Farelerde ve sıçanlarda tek intraperitoneal bendamustin dozları organogenez sırasında uygulanan rezorpsiyonlarda, iskelette bir artışa neden oldu viseral malformasyonlar ve fetal vücut ağırlıklarının azalması. [görmek Kullanın Özel Nüfuslar]

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Bendamustin farelerde kanserojendi. Sonra 37.5 mg / m² / gün (12.5 mg / kg / gün) intraperitoneal enjeksiyonlar test edilen en düşük doz) ve dört gün boyunca 75 mg / m² / gün (25 mg / kg / gün) dişi AB / jena farelerinde periton sarkomları üretildi. Oral uygulama dört için 187.5 mg / m² / gün (62.5 mg / kg / gün, test edilen tek doz) günler meme karsinomlarına ve pulmoner adenomlara neden oldu.

Bendamustin bir mutajen ve klastojendir. Tersine bakteriyel mutasyon deneyi (Ames deneyi), bendamustin arttığı gösterilmiştir metabolik aktivasyonun yokluğunda ve varlığında geri dönen frekans. Bendamustin insan lenfositlerinde klastojenikti in vitrove sıçan kemiğinde kemik iliği hücreleri in vivo (mikronüklear polikromatik eritrositlerde artış) 37.5 mg / m²'den test edilen en düşük doz.

Bozulmuş spermatogenez, azoospermi ve toplam germinal alkilleyici ajanlarla tedavi edilen erkek hastalarda aplazi bildirilmiştir özellikle diğer ilaçlarla kombinasyon halinde. Bazı durumlarda spermatogenez remisyonda olan hastalarda geri dönebilir, ancak bu sadece birkaç yıl ortaya çıkabilir yoğun kemoterapi kesildikten sonra. Hastalar uyarılmalıdır üreme kapasiteleri için potansiyel risk.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi D

Risk Özeti

TREANDA fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında. Bendamustin malformasyonlara neden oldu hamile hayvanlara tek bir doz uygulandığında hayvanlar. Kadınlara tavsiye TREANDA alırken ve 3 ay sonra hamile kalmaktan kaçınmak terapi durdu. Bu ilaç hamilelik sırasında veya hasta kullanılıyorsa bu ilacı alırken hamile kalır, hastadan haberdar edilmelidir fetus için potansiyel tehlike. TREANDA alan erkeklere güvenilir kullanmalarını tavsiye edin aynı zaman dilimi için doğum kontrolü.

Hayvan verileri

Tek intraperitoneal dozlar sırasında uygulanan farelerde 210 mg / m²'den (70 mg / kg) bendamustin organogenez rezorpsiyonlarda, iskelet ve viseralde artışa neden oldu malformasyonlar (exensefaly, yarık damaklar, aksesuar kaburga ve omurga deformiteler) ve azalmış fetal vücut ağırlıkları. Bu doz görünmüyordu maternal olarak toksik ve düşük dozlar değerlendirilmemiştir. İntraperitonal tekrarlayın 7-11 gebelik günlerinde farelerde dozlama, rezorpsiyonlarda artışa neden oldu 75 mg / m²'den (25 mg / kg) ve anormalliklerde 112.5'ten bir artış mg / m² (37.5 mg / kg), tek bir intraperitonalden sonra görülenlere benzer yönetim. Gebelik günleri 4, 7, 9, 11 veya 13'te uygulanan sıçanlarda 120 mg / m²'den (20 mg / kg) tek intraperitoneal bendamustin dozları artan rezorpsiyonlar ve a ile gösterildiği gibi embriyo ve fetal ölümcüllüğe neden oldu canlı fetüslerde azalma. Dışta önemli bir artış [kuyruk üzerindeki etkisi, kafa ve dış organların (exomphalos) fıtıklaşması] ve iç (hidronefroz ve hidrosefali) malformasyonları dozlanan sıçanlarda görülmüştür. Orada hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma değildir. Bu ilaç ise hamilelik sırasında veya hasta bunu alırken hamile kalırsa kullanılır ilaç, hasta fetus için potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.

Hemşirelik Anneler

Bunun olup olmadığı bilinmemektedir ilaç anne sütüne geçer. Çünkü birçok ilaç anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle ve hayvan çalışmalarında bendamustin için gösterilen tümörjenite, bir karar verilmelidir hemşireliği bırakıp bırakmamaya veya ilacı bırakıp bırakmayacağına karar verilir ilacın anneye önemini açıklar.

Pediatrik Kullanım

TREANDA'nın etkinliği pediatrik hastalar kurulmamıştır. TREANDA tek bir değerlendirildi Lösemili pediyatrik hastalarda faz ½ çalışması. Güvenlik profili Pediatrik hastalarda TREANDA yetişkinlerde görülenlerle tutarlıydı ve hayır yeni güvenlik sinyalleri tanımlandı.

Deneme pediatrikti 1-19 yaş arası hastalar, nüks veya refrakter akut lösemili hastalar Akut lenfositik lösemili (ALL) 27 hasta ve akut 16 hasta miyeloid lösemi (AML). TREANDA intravenöz infüzyon olarak uygulandı her 21 günlük döngünün 1. ve 2. Günlerinde 60 dakikadan fazla. 90 ve 120 mg / m²'lik dozlar değerlendirildi. Çalışmanın Faz 1 kısmı, pediatrik hastalarda önerilen Faz 2 dozu TREANDA 120 mg / m² idi.

Toplam 32 hasta girdi çalışmanın Faz 2 kısmı önerilen dozda ve değerlendirildi tepki. Bu konuda hiçbir hastada tedavi yanıtı (CR + CRp) yoktu doz. Bununla birlikte, 90 dozda CR elde eden ALL'li 2 hasta vardı çalışmanın Faz 1 bölümünde mg / m².

Yukarıda belirtilenlerde pediatrik çalışma, TREANDA'nın 90 ve 120 mg / m² dozlarında farmakokinetiği 1 ila 19 yaş arası (medyan) sırasıyla 5 ve 38 hastada değerlendirildi 10 yaş).

Geometrik ortalama vücut yüzeyi ayarlanmış bendamustin klerensi 14.2 L / s / m² idi. Maruziyetler 60 dakika boyunca 120 mg / m² intravenöz infüzyonu takiben pediyatrik hastalarda bendamustin (AUC0-24 ve Cmax) yetişkinlere benzerdi aynı 120 mg / m²'lik dozu takip eden hastalar.

Geriatrik Kullanım

CLL ve NHL çalışmalarında advers reaksiyon profilinde klinik olarak anlamlı bir fark yoktu geriatrik (≥ 65 yaş) ve genç hastalar arasında.

Kronik Lenfositik Lösemi

Randomize CLL klinikte 153 hastaya TREANDA verildi. Hastalar için genel yanıt oranı 65 yaşından küçükler TREANDA için% 70 (n = 82) ve% 30 (n = 69) idi klorambusil. 65 yaş ve üstü hastalar için genel yanıt oranı% 47 idi (n = 71) TREANDA için ve% 22 (n = 79) klorambusil için. 65 yaşından küçük hastalarda yaş, TREANDA'da medyan progresyonsuz sağkalım 19 aydı grup ve klorambusil grubunda 8 ay. 65 yaş ve üstü hastalarda medyan progresyonsuz sağkalım TREANDA grubunda 12 ay ve 8 idi klorambusil grubunda aylar.

Hodgkin Olmayan Lenfoma

Etkinlik (Genel Yanıt Oranı ve Yanıt Süresi) 65 yaşın altındaki hastalarda benzerdi ve hastalar ≥ 65 yaş. Yaşa bakılmaksızın, 176 hastanın tümü en az bir advers reaksiyon yaşadı.

Böbrek Bozukluğu

Değerlendiren resmi bir çalışma yok böbrek yetmezliğinin bendamustin farmakokinetiği üzerindeki etkisi olmuştur yürütüldü. TREANDA hafif veya hafif hastalarda dikkatle kullanılmalıdır orta derecede böbrek yetmezliği. TREANDA, CrCL hastalarında kullanılmamalıdır <40 mL / dk.

Karaciğer yetmezliği

Değerlendiren resmi bir çalışma yok karaciğer yetmezliğinin bendamustin farmakokinetiği üzerindeki etkisi olmuştur yürütüldü. TREANDA hafif hepatikli hastalarda dikkatle kullanılmalıdır değer düşüklüğü. TREANDA orta (AST veya ALT) hastalarda kullanılmamalıdır 2.5-10 X ULN ve toplam bilirubin 1.5-3 X ULN) veya şiddetli (toplam bilirubin> 3 X ULN) karaciğer yetmezliği.

Cinsiyetin Etkisi

Klinik olarak anlamlı değil genel advers olaylarda cinsiyetler arasındaki farklar görülmüştür CLL veya NHL çalışmalarında reaksiyonlar.

Kronik Lenfositik Lösemi

Randomize CLL klinik çalışmasında, genel TREANDA grubundaki erkekler (n = 97) ve kadınlar (n = 56) için yanıt oranı (ORR) idi Sırasıyla% 60 ve% 57. Erkekler için ORR (n = 90) ve kadınlar (n = 58) klorambusil grubu sırasıyla% 24 ve% 28 idi. Bu çalışmada medyan TREANDA tedavi grubunda erkekler için progresyonsuz sağkalım 19 aydı ve klorambusil tedavi grubunda 6 ay. Kadınlar için medyan TREANDA tedavi grubunda progresyonsuz sağkalım 13 ay ve 8 idi klorambusil tedavi grubunda aylar.

Hodgkin Olmayan Lenfoma

Farmakokinetiği bendamustin, NHL'si olan erkek ve kadın hastalarda benzerdi. Hayır cinsiyetler arasındaki klinik olarak anlamlı farklılıklar etkinlikte görülmüştür (ORR ve DR).

YAN ETKİLER

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar klinik çalışmalarda TREANDA ile ilişkilendirilmiştir etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak ele alınmaktadır.

• Miyelosupresyon
• Enfeksiyonlar
• Anafilaksi ve İnfüzyon Reaksiyonları
• Tümör Lizis Sendromu
• Cilt Reaksiyonları
• Hepatotoksisite
• Diğer Maligniteler
• Savurma Yaralanması

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, advers reaksiyon oranları gözlenmiştir bir ilacın klinik çalışmalarında, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Kronik Lenfositik Lösemi

Aşağıda açıklanan veriler, aktif kontrollü olarak incelenen 153 KLL hastasında TREANDA'ya maruz kalmayı yansıtmaktadır randomize çalışma. Nüfus 45-77 yaş,% 63 erkek,% 100 beyazdı ve öyleydi naif tedavi. Tüm hastalar çalışmaya 100 mg / m'lik bir dozda başladı² 30 dakikadan fazla intravenöz olarak Her 28 günde bir 1. ve 2. günler.

NCI CTC v.2.0'a göre advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar TREANDA grubunda% 15'ten daha yüksek bir sıklıkta meydana gelen (herhangi bir derece) pireksidir (% 24), bulantı (% 20) ve kusma (% 16).

Bir veya daha fazla çalışmada sık görülen diğer advers reaksiyonlar arasında asteni, yorgunluk, halsizlik ve zayıflık; ağız kuruluğu; uyku hali; öksürük; kabızlık; baş ağrısı; mukozal inflamasyon ve stomatit.

KLL çalışmasında TREANDA ile tedavi edilen 4 hastada ve hiçbirinde hipertansiyonun kötüleştiği bildirilmiştir klorambusil ile muamele edilmiş. Bu 4 advers reaksiyondan üçü hipertansif bir kriz olarak tanımlanmıştır oral ilaçlarla yönetildi ve çözüldü.

TREANDA alan hastalar için çalışma çekilmesine yol açan en sık görülen advers reaksiyonlar aşırı duyarlılık (% 2) ve pireksi (% 1) idi.

Tablo 1, bildirilen atıftan bağımsız olarak tedaviye bağlı advers reaksiyonları içermektedir randomize KLL klinik çalışmasında her iki tedavi grubundaki hastaların%% 5'inde.

Tablo 1: Randomize KLL Klinik Çalışmalarında Meydana Gelen Hematolojik Olmayan Advers Reaksiyonlar Hastaların En Az% 5'inde

Randomize CLL klinikte tedavi grubuna göre Derece 3 ve 4 hematoloji laboratuvarı test değerleri çalışma Tablo 2'de açıklanmaktadır. Bu bulgular hastalarda görülen miyelosüpresif etkileri doğrulamaktadır TREANDA ile tedavi edildi. Kırmızı kan hücresi transfüzyonu alan hastaların% 20'sine uygulandı TREANDA, klorambusil alan hastaların% 6'sına kıyasla.

Tablo 2: Alınan Hastalarda Hematoloji Laboratuvarı Anormalliklerinin İnsidansı Randomize KLL Klinik Çalışmasında TREANDA veya Klorambucil

CLL çalışmasında, hastaların% 34'ünde bilirubin yükselmeleri vardı, bazıları ilişkili anlamlı yükselmeler yoktu AST ve ALT. Hastaların% 3'ünde derece 3 veya 4 artmış bilirubin meydana geldi. AST ve Derece 3 veya 4'ün ALT'si hastaların sırasıyla% 1 ve% 3'ü ile sınırlıydı. Hastalar tedavi edildi TREANDA'nın kreatinin düzeylerinde de değişiklikler olabilir. Anormallikler tespit edilirse, izleme daha fazla bozulma olmamasını sağlamak için bu parametrelerin devam ettirilmesi gerekmektedir.

Hodgkin Olmayan Lenfoma

Aşağıda açıklanan veriler, indolent B hücreli NHL'li 176 hastada TREANDA'ya maruz kalmayı yansıtmaktadır iki tek kollu çalışmada tedavi edilmiştir. Nüfus 31-84 yaş,% 60 erkek ve% 40 kadındı. Yarış dağılımı% 89 Beyaz,% 7 Siyah,% 3 İspanyol,% 1 diğer ve <% 1 Asya idi. Bunlar hastalara 120 mg / m'lik bir dozda TREANDA verildi² sekiz 21- için 1. ve 2. Günlerde intravenöz olarak günlük döngüler.

Şiddete bakılmaksızın NHL hastalarının en az% 5'inde meydana gelen advers reaksiyonlar gösterilmiştir Tablo 3'te verilmiştir. En yaygın hematolojik olmayan advers reaksiyonlar (≥% 30) bulantı (% 75), yorgunluktur (% 57), kusma (% 40), ishal (% 37) ve pireksi (% 34). En yaygın hematolojik olmayan Sınıf 3 veya 4 advers reaksiyon (≥% 5) yorgunluk (% 11), ateşli nötropeni (% 6) ve pnömonidir hipokalemi ve dehidrasyon, her biri hastaların% 5'inde bildirilmiştir.

Tablo 3: NHL Hastalarının En Az% 5'inde meydana gelen Hematolojik Olmayan Advers Reaksiyonlar TREANDA ile Sistem Organ Sınıfı ve Tercih Edilen Terim (N = 176) ile tedavi edilir

Her ikisinde de tedavi edilen NHL hastalarında laboratuvar değerlerine ve CTC derecesine dayanan hematolojik toksisiteler birleştirilmiş tek kol çalışmaları Tablo 4'te açıklanmaktadır. Klinik olarak önemli kimya laboratuvarı değerleri başlangıçtan itibaren yeni veya kötüleşen ve NHL'de Derece 3 veya 4'teki hastaların>% 1'inde meydana gelenler her iki tek kol çalışmasında tedavi edilen hastalar hiperglisemi (% 3), yüksek kreatinin (% 2) idi hiponatremi (% 2) ve hipokalsemi (% 2).

Tablo 4: Alınan Hastalarda Hematoloji Laboratuvarı Anormalliklerinin İnsidansı NHL Çalışmalarında TREANDA

Her iki çalışmada da, nedensellikten bağımsız olarak ciddi advers reaksiyonlar hastaların% 37'sinde bildirilmiştir TREANDA almak. Hastaların%% 5'inde meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyonlardı ateşli nötropeni ve zatürree. Klinik çalışmalarda bildirilen diğer önemli ciddi advers reaksiyonlar ve / veya pazarlama sonrası deneyim akut böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, aşırı duyarlılık, ciltti reaksiyonlar, pulmoner fibroz ve miyelodisplastik sendrom.

Klinik çalışmalarda bildirilen ciddi ilaca bağlı advers reaksiyonlar arasında miyelosupresyon, enfeksiyon, vardı pnömoni, tümör lizis sendromu ve infüzyon reaksiyonları. Olumsuz daha az sıklıkta meydana gelen ancak muhtemelen TREANDA tedavisi ile ilişkili reaksiyonlar hemolizdir disgeus / tat bozukluğu, atipik pnömoni, sepsis, herpes zoster, eritem, dermatit ve cilt nekroz.

Pazarlama Sonrası Deneyim

TREANDA'nın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiği için, her zaman değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak mümkündür.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Pansitopeni

Kardiyovasküler bozukluklar: Atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği (bazıları ölümcül), miyokard enfarktüsü (bazıları ölümcül), çarpıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (flebit, kaşıntı, dahil) tahriş, ağrı, şişme), infüzyon bölgesi reaksiyonları (flebit, kaşıntı, tahriş, ağrı, şişme dahil)

Bağışıklık sistemi bozuklukları: Anafilaksi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : Pneumocystis jiroveci pnömonisi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Pnömonit

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Stevens-Johnson sendromu, Toksik epidermal nekroliz, ELBİSE (Eozinofili ile ilaç reaksiyonu ve sistemik semptomlar).

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

TREANDA ve arasında farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimlerinin resmi klinik değerlendirmesi yoktur başka ilaçlar da uygulandı.

Bendamustin'in aktif metabolitleri, gama-hidroksi bendamustin (M3) ve N-desmetil-bendamustin (M4), sitokrom P450 CYP1A2 ile oluşturulur. CYP1A2 inhibitörleri (ör., fluvoksamin, siprofloksasin) bendamustin plazma konsantrasyonlarını artırma ve plazmayı azaltma potansiyeline sahiptir aktif metabolit konsantrasyonları. CYP1A2 indükleyicileri (ör., omeprazol, sigara içme) potansiyeli vardır bendamustin plazma konsantrasyonlarını azaltır ve aktif plazma konsantrasyonlarını arttırır metabolitleri. Dikkatli olunmalı veya eşzamanlı tedavi durumunda alternatif tedaviler düşünülmelidir CYP1A2 inhibitörlerine veya indükleyicilerine ihtiyaç vardır.

Aktif taşıma sistemlerinin bendamustin dağılımındaki rolü tam olarak değerlendirilmemiştir. İn vitro veriler P-glikoprotein, meme kanseri direnç proteini (BCRP) ve / veya diğer akıntıların olduğunu göstermektedir taşıyıcıların bendamustin taşınmasında rolü olabilir.

Dayalı in vitro veriler, bendamustin'in insan CYP izoenzimleri yoluyla metabolizmayı inhibe etmesi muhtemel değildir CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 veya 3A4 / 5 veya sitokrom P450 substratlarının metabolizmasını indüklemek için enzimler.

Gebelik Kategorisi D

Risk Özeti

TREANDA fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında. Bendamustin malformasyonlara neden oldu hamile hayvanlara tek bir doz uygulandığında hayvanlar. Kadınlara tavsiye TREANDA alırken ve 3 ay sonra hamile kalmaktan kaçınmak terapi durdu. Bu ilaç hamilelik sırasında veya hasta kullanılıyorsa bu ilacı alırken hamile kalır, hastadan haberdar edilmelidir fetus için potansiyel tehlike. TREANDA alan erkeklere güvenilir kullanmalarını tavsiye edin aynı zaman dilimi için doğum kontrolü.

Hayvan verileri

Tek intraperitoneal dozlar sırasında uygulanan farelerde 210 mg / m²'den (70 mg / kg) bendamustin organogenez rezorpsiyonlarda, iskelet ve viseralde artışa neden oldu malformasyonlar (exensefaly, yarık damaklar, aksesuar kaburga ve omurga deformiteler) ve azalmış fetal vücut ağırlıkları. Bu doz görünmüyordu maternal olarak toksik ve düşük dozlar değerlendirilmemiştir. İntraperitonal tekrarlayın 7-11 gebelik günlerinde farelerde dozlama, rezorpsiyonlarda artışa neden oldu 75 mg / m²'den (25 mg / kg) ve anormalliklerde 112.5'ten bir artış mg / m² (37.5 mg / kg), tek bir intraperitonalden sonra görülenlere benzer yönetim. Gebelik günleri 4, 7, 9, 11 veya 13'te uygulanan sıçanlarda 120 mg / m²'den (20 mg / kg) tek intraperitoneal bendamustin dozları artan rezorpsiyonlar ve a ile gösterildiği gibi embriyo ve fetal ölümcüllüğe neden oldu canlı fetüslerde azalma. Dışta önemli bir artış [kuyruk üzerindeki etkisi, kafa ve dış organların (exomphalos) fıtıklaşması] ve iç (hidronefroz ve hidrosefali) malformasyonları dozlanan sıçanlarda görülmüştür. Orada hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma değildir. Bu ilaç ise hamilelik sırasında veya hasta bunu alırken hamile kalırsa kullanılır ilaç, hasta fetus için potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar klinik çalışmalarda TREANDA ile ilişkilendirilmiştir etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak ele alınmaktadır.

• Miyelosupresyon
• Enfeksiyonlar
• Anafilaksi ve İnfüzyon Reaksiyonları
• Tümör Lizis Sendromu
• Cilt Reaksiyonları
• Hepatotoksisite
• Diğer Maligniteler
• Savurma Yaralanması

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, advers reaksiyon oranları gözlenmiştir bir ilacın klinik çalışmalarında, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Kronik Lenfositik Lösemi

Aşağıda açıklanan veriler, aktif kontrollü olarak incelenen 153 KLL hastasında TREANDA'ya maruz kalmayı yansıtmaktadır randomize çalışma. Nüfus 45-77 yaş,% 63 erkek,% 100 beyazdı ve öyleydi naif tedavi. Tüm hastalar çalışmaya 100 mg / m'lik bir dozda başladı² 30 dakikadan fazla intravenöz olarak Her 28 günde bir 1. ve 2. günler.

NCI CTC v.2.0'a göre advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar TREANDA grubunda% 15'ten daha yüksek bir sıklıkta meydana gelen (herhangi bir derece) pireksidir (% 24), bulantı (% 20) ve kusma (% 16).

Bir veya daha fazla çalışmada sık görülen diğer advers reaksiyonlar arasında asteni, yorgunluk, halsizlik ve zayıflık; ağız kuruluğu; uyku hali; öksürük; kabızlık; baş ağrısı; mukozal inflamasyon ve stomatit.

KLL çalışmasında TREANDA ile tedavi edilen 4 hastada ve hiçbirinde hipertansiyonun kötüleştiği bildirilmiştir klorambusil ile muamele edilmiş. Bu 4 advers reaksiyondan üçü hipertansif bir kriz olarak tanımlanmıştır oral ilaçlarla yönetildi ve çözüldü.

TREANDA alan hastalar için çalışma çekilmesine yol açan en sık görülen advers reaksiyonlar aşırı duyarlılık (% 2) ve pireksi (% 1) idi.

Tablo 1, bildirilen atıftan bağımsız olarak tedaviye bağlı advers reaksiyonları içermektedir randomize KLL klinik çalışmasında her iki tedavi grubundaki hastaların%% 5'inde.

Tablo 1: Randomize KLL Klinik Çalışmalarında Meydana Gelen Hematolojik Olmayan Advers Reaksiyonlar Hastaların En Az% 5'inde

Randomize CLL klinikte tedavi grubuna göre Derece 3 ve 4 hematoloji laboratuvarı test değerleri çalışma Tablo 2'de açıklanmaktadır. Bu bulgular hastalarda görülen miyelosüpresif etkileri doğrulamaktadır TREANDA ile tedavi edildi. Kırmızı kan hücresi transfüzyonu alan hastaların% 20'sine uygulandı TREANDA, klorambusil alan hastaların% 6'sına kıyasla.

Tablo 2: Alınan Hastalarda Hematoloji Laboratuvarı Anormalliklerinin İnsidansı Randomize KLL Klinik Çalışmasında TREANDA veya Klorambucil

CLL çalışmasında, hastaların% 34'ünde bilirubin yükselmeleri vardı, bazıları ilişkili anlamlı yükselmeler yoktu AST ve ALT. Hastaların% 3'ünde derece 3 veya 4 artmış bilirubin meydana geldi. AST ve Derece 3 veya 4'ün ALT'si hastaların sırasıyla% 1 ve% 3'ü ile sınırlıydı. Hastalar tedavi edildi TREANDA'nın kreatinin düzeylerinde de değişiklikler olabilir. Anormallikler tespit edilirse, izleme daha fazla bozulma olmamasını sağlamak için bu parametrelerin devam ettirilmesi gerekmektedir.

Hodgkin Olmayan Lenfoma

Aşağıda açıklanan veriler, indolent B hücreli NHL'li 176 hastada TREANDA'ya maruz kalmayı yansıtmaktadır iki tek kollu çalışmada tedavi edilmiştir. Nüfus 31-84 yaş,% 60 erkek ve% 40 kadındı. Yarış dağılımı% 89 Beyaz,% 7 Siyah,% 3 İspanyol,% 1 diğer ve <% 1 Asya idi. Bunlar hastalara 120 mg / m'lik bir dozda TREANDA verildi² sekiz 21- için 1. ve 2. Günlerde intravenöz olarak günlük döngüler.

Şiddete bakılmaksızın NHL hastalarının en az% 5'inde meydana gelen advers reaksiyonlar gösterilmiştir Tablo 3'te verilmiştir. En yaygın hematolojik olmayan advers reaksiyonlar (≥% 30) bulantı (% 75), yorgunluktur (% 57), kusma (% 40), ishal (% 37) ve pireksi (% 34). En yaygın hematolojik olmayan Sınıf 3 veya 4 advers reaksiyon (≥% 5) yorgunluk (% 11), ateşli nötropeni (% 6) ve pnömonidir hipokalemi ve dehidrasyon, her biri hastaların% 5'inde bildirilmiştir.

Tablo 3: NHL Hastalarının En Az% 5'inde meydana gelen Hematolojik Olmayan Advers Reaksiyonlar TREANDA ile Sistem Organ Sınıfı ve Tercih Edilen Terim (N = 176) ile tedavi edilir

Her ikisinde de tedavi edilen NHL hastalarında laboratuvar değerlerine ve CTC derecesine dayanan hematolojik toksisiteler birleştirilmiş tek kol çalışmaları Tablo 4'te açıklanmaktadır. Klinik olarak önemli kimya laboratuvarı değerleri başlangıçtan itibaren yeni veya kötüleşen ve NHL'de Derece 3 veya 4'teki hastaların>% 1'inde meydana gelenler her iki tek kol çalışmasında tedavi edilen hastalar hiperglisemi (% 3), yüksek kreatinin (% 2) idi hiponatremi (% 2) ve hipokalsemi (% 2).

Tablo 4: Alınan Hastalarda Hematoloji Laboratuvarı Anormalliklerinin İnsidansı NHL Çalışmalarında TREANDA

Her iki çalışmada da, nedensellikten bağımsız olarak ciddi advers reaksiyonlar hastaların% 37'sinde bildirilmiştir TREANDA almak. Hastaların%% 5'inde meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyonlardı ateşli nötropeni ve zatürree. Klinik çalışmalarda bildirilen diğer önemli ciddi advers reaksiyonlar ve / veya pazarlama sonrası deneyim akut böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, aşırı duyarlılık, ciltti reaksiyonlar, pulmoner fibroz ve miyelodisplastik sendrom.

Klinik çalışmalarda bildirilen ciddi ilaca bağlı advers reaksiyonlar arasında miyelosupresyon, enfeksiyon, vardı pnömoni, tümör lizis sendromu ve infüzyon reaksiyonları. Olumsuz daha az sıklıkta meydana gelen ancak muhtemelen TREANDA tedavisi ile ilişkili reaksiyonlar hemolizdir disgeus / tat bozukluğu, atipik pnömoni, sepsis, herpes zoster, eritem, dermatit ve cilt nekroz.

Pazarlama Sonrası Deneyim

TREANDA'nın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiği için, her zaman değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak mümkündür.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Pansitopeni

Kardiyovasküler bozukluklar: Atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği (bazıları ölümcül), miyokard enfarktüsü (bazıları ölümcül), çarpıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (flebit, kaşıntı, dahil) tahriş, ağrı, şişme), infüzyon bölgesi reaksiyonları (flebit, kaşıntı, tahriş, ağrı, şişme dahil)

Bağışıklık sistemi bozuklukları: Anafilaksi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : Pneumocystis jiroveci pnömonisi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Pnömonit

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Stevens-Johnson sendromu, Toksik epidermal nekroliz, ELBİSE (Eozinofili ile ilaç reaksiyonu ve sistemik semptomlar).

Bendamustin HCl'nin intravenöz LD'si 240 mg / m'dir² fare ve sıçan. Toksisiteler dahil sedasyon, titreme, ataksi, konvülsiyonlar ve solunum sıkıntısı.

Tüm klinik deneyimlerde, bildirilen maksimum tek doz 280 mg / m idi² Üçü. bu dozda tedavi edilen dört hasta, dozlamadan 7 ve 21 gün sonra doz sınırlaması olarak kabul edilen EKG değişikliklerini gösterdi. Bu değişiklikler QT uzaması (bir hasta), sinüs taşikardi (bir hasta), ST ve T'yi içeriyordu dalga sapmaları (iki hasta) ve sol ön fasiküler blok (bir hasta). Kardiyak enzimler ve fırlatma fraksiyonları tüm hastalarda normal kaldı.

TREANDA doz aşımı için spesifik bir antidot bilinmemektedir. Doz aşımı yönetimi şunları içermelidir hematolojik parametrelerin ve EKG'lerin izlenmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici önlemler.

Yetişkin NHL hastalarından elde edilen verilerin farmakokinetik / farmakodinamik analizlerine dayanarak, bulantı artan bendamustin Cmax ile arttı.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Bendamustin'in QTc aralığı üzerindeki etkisi, NHL ve 53 hastada değerlendirildi 375 mg / m'de rituksimab uygulandıktan sonra Döngü 1'in 1. gününde manto hücreli lenfoma² intravenöz infüzyonu takiben 90 mg / m'de 30 dakikalık bir intravenöz bendamustin infüzyonu² /gün. Anlamı yok infüzyondan bir saat sonrasına kadar 20 milisaniyeden daha büyük değişiklikler tespit edildi. Potansiyeli bir saat sonra QT aralığı üzerindeki gecikmeli etkiler değerlendirilmedi.

Emilim

Tek bir IV doz bendamustin hidroklorür Cmax sonrasında tipik olarak sonunda meydana geldi infüzyon. Bendamustin doz orantılılığı araştırılmamıştır.

Dağıtım

İn vitrobendamustin'in insan serum plazma proteinlerine bağlanması% 94-96 arasında değişmiştir 1-50 μg / m'den bağımsız konsantrasyon²L. Veriler bendamustin'in yer değiştirmesinin veya yer değiştirmesinin muhtemel olmadığını göstermektedir yüksek oranda proteine bağlı ilaçlarla yer değiştirecek. İnsan kanındaki kan-plazma konsantrasyon oranları 10 ila 100 μg / m konsantrasyon aralığında 0.84 ila 0.86 arasında değişmektedir²L bendamustin'i gösterir insan kırmızı kan hücrelerinde serbestçe dağılır.

Kitle dengesi çalışmasında, plazma radyoaktivite seviyeleri daha uzun bir süre devam etti bendamustin, γ hidroksibendamustin (M3) ve N desmetilbendamustin plazma konsantrasyonları (M4). Bu, bendamustin türevi materyallerin (radyolabel yoluyla tespit edilen) olduğunu gösterir hızla temizlenir ve bendamustin ve aktif metabolitlerinden daha uzun bir yarı ömre sahiptir.

Bendamustinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 20-25 L idi toplam radyoaktivite için dağılım hacmi yaklaşık 50 L idi, bu da hiçbirinin olmadığını gösterir bendamustin veya toplam radyoaktivite dokulara yoğun bir şekilde dağılır.

Metabolizma

İn vitro veriler bendamustin öncelikle hidroliz yoluyla monohidroksi (HP1) ile metabolize edildiğini göstermektedir ve düşük sitotoksik aktiviteye sahip dihidroksi-bendamustin (HP2) metabolitleri. İki aktif minör M3 ve M4 metabolitleri öncelikle CYP1A2 yoluyla oluşturulur. Bununla birlikte, bunların konsantrasyonları plazmada metabolitler 1/10'dur^th ve 1/100^th sırasıyla ana bileşiğinki, bunu düşündürmektedir sitotoksik aktivite öncelikle bendamustinden kaynaklanır.

İnsan kitle dengesi çalışmasının sonuçları, bendamustin yoluyla yoğun bir şekilde metabolize olduğunu doğrulamaktadır hidrolitik, oksidatif ve konjugatif yollar.

İn vitro insan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalar, bendamustin'in CYP1A2'yi inhibe etmediğini göstermektedir 2C9 / 10, 2D6, 2E1 veya 3A4 / 5. Bendamustin, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, metabolizmasını indüklemedi İnsan hepatositlerinin birincil kültürlerinde CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP3A4 / 5 enzimleri.

Eliminasyon

IV infüzyonunu takiben kanser hastalarında toplam radyoaktivitenin ortalama geri kazanımı [¹⁴C] bendamustin hidroklorür dozun yaklaşık% 76'sıydı. Dozun yaklaşık% 50'si geri kazanıldı idrar ve dozun yaklaşık% 25'i dışkıda geri kazanılmıştır. Üriner atılım yapıldı yaklaşık% 3.3'ü ile bendamustin eliminasyonunun nispeten küçük bir yolu olarak doğrulanmıştır ebeveyn olarak idrarda geri kazanılan doz. Dozun% 1'inden azı idrarda M3 ve M4 ve dozun% 5'inden azı idrarda HP2 olarak geri kazanıldı.

İnsanlarda bendamustin klerensi yaklaşık 700 mL / m'dir²inute. 120 mg / m'lik tek bir dozdan sonra² bendamustin IV ara saatte 1 saatin üzerinde_1/2 ana bileşiğin yaklaşık 40 dakikasıdır. Ortalama görünen terminal eliminasyonu t_1/2 M3 ve M4 yaklaşık 3 saat 30 dakikadır sırasıyla. 1. günde uygulanan bendamustin için plazmada çok az birikme veya hiç birikme beklenmez ve 28 günlük bir döngünün 2'si.

Böbrek Bozukluğu

Bir popülasyonda 120 mg / m alan hastalarda bendamustin farmakokinetik analizi² hayır vardı böbrek yetmezliğinin anlamlı etkisi (CrCL 30-80 mL / m²in, N = 31) farmakokinetiği üzerine bendamustin. Bendamustin, CrCL <30 mL / m olan hastalarda çalışılmamıştır²içinde ve olmamalı bu hastalarda kullanılır.

Karaciğer yetmezliği

Bir popülasyonda 120 mg / m alan hastalarda bendamustin farmakokinetik analizi² hayır vardı hafif (toplam bilirubin ≤ ULN, AST ≥ ULN ila 2,5 x ULN ve / veya ALP ≥ ULN ila 5,0 x) anlamlı etkisi ULN, N = 26) bendamustin farmakokinetiğinde karaciğer yetmezliği. Bendamustin olmadı orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır.

Ancak bu sonuçlar sınırlıdır ve bu nedenle bendamustin hastalarda dikkatle kullanılmalıdır hafif karaciğer yetmezliği ile. Bendamustin orta (AST veya ALT) hastalarda kullanılmamalıdır 2.5 - 10 x ULN ve toplam bilirubin 1.5 - 3 x ULN) veya şiddetli (toplam bilirubin> 3 x ULN) hepatik değer düşüklüğü.

Yaşın Etkisi

Bendamustin maruziyeti (AUC ve Cmax ile ölçüldüğü gibi) 31 yaş üstü yetişkin hastalarda çalışılmıştır 84 yıl boyunca. Bendamustin (AUC ve Cmax) farmakokinetiği önemli değildi 65 yaşından küçük veya daha büyük hastalar arasında farklıdır.

Cinsiyetin Etkisi

Bendamustin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdi.

Yarışın Etkisi

Irkın TREANDA'nın güvenliği ve / veya etkinliği üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. A çapraz çalışma karşılaştırması, Japon deneklerin (n = 6) ortalama maruziyetleri% 40 daha yüksekti aynı dozu alan Japon olmayan denekler. Bu farkın güvenlik ve önemi üzerindeki önemi TREANDA'nın Japon deneklerde etkinliği belirlenmemiştir.