BENDEKA

Bendeka

Dozaj Formları Ve Güçlü Yönleri

Enjeksiyon: 100 mg/4 mL (25 mg/m²L) berrak ve renksiz ila sarı seyreltmeye hazır bir çözelti olarak çok dozlu şişe.

Depolama Ve Taşıma

Güvenli Kullanım Ve Bertaraf

BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu sitotoksik bir ilaçtır. Uygulanabilir özel takip edin taşıma ve bertaraf prosedürleri.¹ İlacın kullanımı ve hazırlanmasında dikkatli olunmalıdır. BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonundan hazırlanan çözeltiler. Eldiven kullanımı ve şişenin kırılması veya diğer kazara meydana gelmesi durumunda maruz kalmaktan kaçınmak için güvenlik gözlükleri önerilir döküntü. Bir BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu çözeltisi Cilde temas ederse, cildi yıkayın. cildi hemen ve iyice sabun ve su ile durulayın. Eğer BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon mukoza zarlarıyla temas eder, su ile iyice yıkayın.

Nasıl Sağlanır

BENDEKA (bendamustin hidroklor) enjeksiyonu 5 mL şeffaf ayrı kartonlarda gelir berrak ve renksiz olarak 100 mg bendamustin hidroklorür içeren çoklu doz şişeleri sarı seyreltmeye hazır çözelti.

• NDC 63459-348-04, 100 mg / 4 mL (25 mg / m²L)

Depolama

BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunu buzdolabında, 2°-8°C'de (36°-46°F) saklayın. Korumak içinde ışıktan korumak için kullanım süresine kadar orijinal karton.

BAŞVURU

1. OSHA tehlikeli ilaçlar. OSHA. [09/09/2015 tarihinde erişildi http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]

Tarafından dağıtıldı: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Kuzey Galler, PA 19454. Revize: Kasım 2017

Kronik lenfositik lösemi (CLL)

BENDEKA ™ (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu, hastaların tedavisi için endikedir kronik lenfositik lösemi. Klorambusil dışındaki birinci basamak tedavilere göre etkinlik yoktur kurulmuştur.

Non-Hodgkin lenfoma (NHL)

BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu, hastaların tedavisi için endikedir tedavi sırasında veya altı ay içinde ilerleyen uyuşuk B hücreli non-Hodgkin lenfoma rituksimab veya rituksimab içeren bir rejim ile.

CLL için dozaj talimatları

Önerilen Doz

Önerilen doz 100 mg / m'dir² ilacın 1. ve 2. günlerinde 10 dakika boyunca intravenöz olarak uygulanır. 28 günlük döngü, 6 döngüye kadar.

LÖSEMİ İçin Tedavi dozu Gecikmeler, Doz Değişiklikleri Ve Reinitiation

BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon uygulaması durumunda ertelenmelidir Grade 4 hematolojik toksisite veya klinik olarak anlamlı grade 2 hematolojik olmayan toksisiteye eşit veya daha büyük zehirlilik. Hematolojik olmayan toksisite, Grade 1'e ve/veya kana eşit veya daha az iyileştikten sonra sayımlar geliştirildi [mutlak nötrofil sayısı (ANC) 1 x 10'a eşit veya daha büyük⁹ / L, trombositler 75 x 10'dan büyük veya eşit⁹ / L], BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu olabilir tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak yeniden başlatıldı. Ek olarak, doz azaltımı garanti edilebilir.

Hematolojik toksisite için doz modifikasyonları: 3. derece veya daha yüksek toksisite için dozu 50'ye düşürün mg / m² her döngünün 1. ve 2. günlerinde, 3. derece veya daha yüksek toksisite tekrarlanırsa, dozu 25 mg/m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. günlerinde.

Hematolojik olmayan toksisite için doz modifikasyonları: klinik olarak anlamlı Derece 3 veya daha yüksek toksisite için, dozu 50 mg/m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. günlerinde.

Sonraki döngülerde dozun yeniden artması, tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak düşünülebilir.

NHL için dozlama talimatları

Önerilen Doz

Önerilen doz 120 mg / m'dir² ilacın 1. ve 2. günlerinde 10 dakika boyunca intravenöz olarak uygulanır. 21 günlük döngü, 8 döngüye kadar.

NHL İçin Tedavi dozu Gecikmeler, Doz Değişiklikleri Ve Reinitiation

BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon uygulaması, bir Grade 4 hematolojik toksisite veya klinik olarak anlamlı grade 2 hematolojik olmayan toksisiteye eşit veya daha büyük zehirlilik. Hematolojik olmayan toksisite, Grade 1'e ve/veya kana eşit veya daha az iyileştikten sonra sayımlar geliştirildi [mutlak nötrofil sayısı (ANC) 1 x 10'a eşit veya daha büyük⁹ / L, trombositler 75 x 10'dan büyük veya eşit⁹ / L], BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu olabilir tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak yeniden başlatıldı. Ek olarak, doz azaltımı garanti edilebilir.

Hematolojik toksisite için doz modifikasyonları: Grade 4 toksisitesi için dozu 90 mg/m'ye düşürün² üzerinde Her döngünün 1. ve 2. günleri, Eğer 4. derece toksisite tekrarlanırsa, dozu 60 mg/m'ye düşürün² 1. ve 2. günlerde her döngü.

Hematolojik olmayan toksisite için doz modifikasyonları: 3. derece veya daha yüksek toksisite için dozu azaltın 90 mg / m² her döngünün 1. ve 2. günlerinde, 3. derece veya daha yüksek toksisite tekrarlanırsa, dozu 60'a düşürün mg / m² her döngünün 1. ve 2. günlerinde.

İntravenöz Uygulama İçin Hazırlık

BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu sitotoksik bir ilaçtır. Uygulanabilir özel takip edin taşıma ve bertaraf prosedürleri.¹

BENDEKA çok dozlu bir şişede. Oda sıcaklığında, BENDEKA berrak ve renksizdir. sarı seyreltmeye hazır çözelti. BENDEKA'YI önerilen buzdolabında saklayın (2-8°C veya 36-46° F). Soğutulduğunda, içerikler kısmen donabilir. Şişenin odaya ulaşmasına izin verin sıcaklık (15-30°C veya 59-86°F) kullanmadan önce. Odaya ulaştıktan sonra partikül madde gözlenirse sıcaklık, ürün kullanılmamalıdır.

İntravenöz İnfüzyon

• Aseptik olarak, gerekli doz için gerekli hacmi 25 mg / m'den çıkarın.²L çözüm başlangıcına Aşağıdaki tablo A ve Çözümü hemen 50 mL'lik bir ınfüzyon torbasına aktarın. aşağıdaki seyrelticiler:
  • 0.9 Sodyumdur enjeksiyonu, USP veya
  • %2.5 Dekstroz / %0.45 Sodyumdur enjeksiyonu, USP veya
  • %5 Dekstroz enjeksiyonu, USP.

İnfüzyon torbasında elde edilen nihai bendamustin hidroklorür konsantrasyonu 1.85 mg / mL-5.6 mg / mL. Aktardıktan sonra, infüzyon torbasının içeriğini iyice karıştırın. Bu karışım berrak ve renksiz veya sarı bir çözelti olmalıdır.

Başka hiçbir seyrelticinin uyumlu olmadığı gösterilmemiştir. %5 Dekstroz enjeksiyonu, USP, kısıtlı gerektiren belirli tıbbi durumları olan hastalar için sodyum içermeyen uygulama yöntemi sodyum alımı.

Tablo A: 50 mL %0.9 salin veya 0.45'e seyreltmek için gerekli olan BENDEKA'NIN hacmi (mL) % belirli bir doz için salin/%2.5 dekstroz veya %5 dekstroz (mg/m² ) ve vücut yüzey alanı (m² )

Parenteral ilaç ürünleri, partikül madde ve renk değişikliği için görsel olarak kontrol edilmelidir. çözüm ve konteyner izin verdiğinde yönetim. Kullanılmayan herhangi bir çözüm atılmalıdır antineoplastikler için kurumsal prosedürlere göre.

Katkı Kararlılığı

BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu antimikrobiyal koruyucu içermez. Bu karışım, hastanın uygulama süresine mümkün olduğunca yakın hazırlanmalıdır.

% 0.9 Sodyum Klorür enjeksiyonu, USP veya %2.5 Dekstroz/%0.45 Sodyum Klorür ile seyreltilirse Enjeksiyon, USP, son katkı, buzdolabında (2-8°C veya 36-46°F) saklandığında 24 saat boyunca stabildir) veya oda sıcaklığında (15-30°C veya 59-86°F) ve oda ışığında saklandığında 6 saat boyunca. Yönetim seyreltilmiş BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu bu süre içinde tamamlanmalıdır Zaman.

USP'NİN %5 Dekstroz enjeksiyonu kullanılması durumunda, son karışım 24 saat boyunca stabildir. buzdolabında (2-8°C veya 36-46°F) veya oda sıcaklığında (15-30°C) saklandığında sadece 3 saat saklanır veya 59-86°F) ve oda ışığı. Seyreltilmiş BENDEKA uygulaması bu süre içinde tamamlanmalıdır zaman.

Kısmen kullanılan şişeyi ışıktan korumak ve buzdolabında (2-8°C veya daha fazla) saklamak için orijinal ambalajında saklayın. 36-46°F) aynı şişeden ek doz çekilmesi amaçlanırsa.

Kısmen Kullanılan Şişelerin Stabilitesi (İğne Delikli Şişeler )

BENDEKA çok dozlu bir şişede tedarik edilir. Herhangi bir antimikrobiyal içermemesine rağmen koruyucu, BENDEKA bakteriyostatiktir. Kısmen kullanılan şişeler 28 güne kadar stabildir. orijinal kartonunda soğutma altında saklanır (2-8°C veya 36-46°F). Her Flakon için tavsiye edilmez toplam altıdan fazla (6) doz çekme.

İlk kullanımdan sonra, kısmen kullanılan şişe buzdolabında orijinal kartonda 2°C'de saklanmalıdır- 8°C veya 36-46°F ve daha sonra 28 gün sonra atılır.

BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu bilinen hastalarda kontrendikedir bendamustine, polietilen glikole aşırı duyarlılık (örneğin, anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar) 400, propilen glikol veya monotiogliserol.

UYARMALAR

Bir parçası olarak dahil "TEDBİRLER" Bölme

TEDBİRLER

Miyelosupresyon

Bendamustin hidroklorür, iki hastada hastaların %98'inde şiddetli miyelosupresyona (3-4 derece) neden oldu NHL çalışmaları (bkz.Tablo 4). Miyelosupresyonla ilişkili advers reaksiyonlardan üç hasta (%2) öldü, her biri nötropenik sepsis, 3. derece trombositopeni ile diffüz alveolar kanama ve fırsatçı bir enfeksiyondan (CMV) pnömoni.

BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu miyelosupresyona neden olur. Monitör tam kan lökositler, trombositler, hemoglobin (Hgb) ve nötrofiller de dahil olmak üzere sayıları sık sık. Klinik olarak denemeler, kan sayımı başlangıçta her hafta izlendi. Hematolojik nadirler ağırlıklı olarak meydana geldi tedavinin üçüncü haftasında. Miyelosupresyon doz gecikmeleri ve / veya sonraki doz gerektirebilir önerilen değerlere geri kazanımın bir sonraki günün ilk gününe kadar gerçekleşmemesi durumunda azalma zamanlanmış döngü. Bir sonraki tedavi döngüsüne başlamadan önce, ANC ≤1 x 10 olmalıdır⁹ / L ve trombosit sayısı ≥ 75 x 10 olmalıdır⁹ / L.

Enfeksiyonlar

Pnömoni, sepsis, septik şok, Hepatit ve ölüm dahil olmak üzere enfeksiyon yetişkinlerde ve yetişkinlerde meydana gelmiştir. bendamustin hidroklorür için klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlarda pediatrik hastalar. Hastalar bendamustin hidroklorür ile tedavi sonrası miyelosupresyon ile daha hassastır enfeksiyonlar. BENDEKA (bendamustin hidroklorür) sonrası miyelosupresyonu olan hastalara tavsiyede bulunun) enjeksiyon tedavisi belirtileri veya enfeksiyon belirtileri varsa derhal bir doktora başvurun.

Bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalar, aşağıdakiler de dahil olmak üzere enfeksiyonların reaktivasyonu için risk altındadır bununla sınırlı olmamak üzere) hepatit B, sitomegalovirüs, Mycobacterium tuberculosis ve herpes zoster. Hastalar uygun önlemlere tabi tutulmalıdır (klinik ve laboratuvar izleme, profilaksi ve tedavi) uygulamadan önce enfeksiyon ve enfeksiyon reaktivasyonu için.

Anafilaksi Ve İnfüzyon Reaksiyonları

İnfüzyon reaksiyonları bendamustine için sık klinik oluştu hidroklorür . Belirti ateş, titreme, kaşıntı ve döküntü içerir. Nadir durumlarda, şiddetli anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar, özellikle ikinci ve sonraki tedavi döngülerinde meydana gelmiştir. Klinik olarak izleyin ve şiddetli reaksiyonlar için ilacı bırakın. Hastalara infüzyonu düşündüren semptomlar hakkında bilgi verin ilk tedavi döngüsünden sonra reaksiyonlar. 3. derece veya daha kötü alerjik tip yaşayan hastalar reaksiyonlar tipik olarak yeniden tartışılmadı. Aşağıdakiler de dahil olmak üzere şiddetli reaksiyonları önlemek için önlemler düşünün deneyimli hastalarda sonraki döngülerde antihistaminikler, antipiretikler ve kortikosteroidler Grade 1 veya 2 infüzyon reaksiyonları. İçin bendeka (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunu durdurun Grade 4 infüzyon reaksiyonları olan hastalar. Grade 3 infüzyon reaksiyonları için kesmeyi düşünün bireysel faydalar, riskler ve destekleyici bakım göz önüne alındığında klinik olarak uygun

Tümör Lizis Sendromu

Bendamustin hidroklorür ile ilişkili tümör lizis sendromu klinik çalışmalarda hastalarda ortaya çıkmıştır. denemeler ve pazarlama sonrası raporlarda. Başlangıç bendamustin ilk tedavi döngüsü içinde olma eğilimindedir hidroklorür ve müdahale olmaksızın akut böbrek yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Önleyici tedbirler güçlü hidrasyon ve kan kimyasının, özellikle potasyum ve ürik asitin yakından izlenmesini içerir asit seviyeleri. Allopurinol, bendamustin hidroklorürün başlangıcında da kullanılmıştır tedavi. Ancak, bendamustine zaman ciddi deri toksisite riski olabilir hidroklorür ve allopurinol eşzamanlı olarak uygulanır

Cilt Reaksiyonları

Bendamustin hidroklorür enjeksiyon tedavisi ile ölümcül ve ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir toksik cilt reaksiyonları da dahil olmak üzere klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası güvenlik raporlarında [Stevens-Johnson Sendrom (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik ilaç reaksiyonu semptomlar (elbise)], büllöz ekzantem ve döküntü. Bendamustin hidroklorür meydana geldiğinde olaylar enjeksiyon tek bir ajan olarak ve diğer antikanser ajanlar veya allopurinol ile kombinasyon halinde verildi.

Cilt reaksiyonlarının meydana geldiği yerlerde, ilerleyici olabilir ve daha ileri tedavi ile şiddette artabilirler. Cilt reaksiyonları olan hastaları yakından izleyin. Cilt reaksiyonları şiddetli veya ilerleyici ise, BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunu durdurun.

Hepatotoksisite

Bendamustin hidroklorür enjeksiyonu ile ölümcül ve ciddi karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Hepatit B tedavisi, progresif hastalık veya yeniden etkinleştirme bulunan karıştırıcı faktörler vardı bazı hastalar. Vakaların çoğu ilk üç vakada bildirilmiştir tedaviye başlama ayları. Bendamustin tedavisi öncesinde ve sırasında karaciğer kimya testlerini izleyin.

Diğer Maligniteler

Hastalarda gelişen pre-malign ve malign hastalıkların raporları vardır miyelodisplastik sendrom, miyeloproliferatif dahil olmak üzere bendamustin hidroklorür ile tedavi edildi hastalıklar, akut miyeloid lösemi ve bronşiyal karsinom. BENDEKA ile dernek (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon tedavisi belirlenmemiştir.

Ekstravazasyon Yaralanması

Pazarlama sonrası bendamustin hidroklorür ekstravazasyonları bildirilmiştir eritem, belirgin şişme ve ağrıdan hastaneye yatışlar. Başlamadan önce iyi venöz erişim sağlayın ilaç infüzyonu ve kızarıklık, şişme, ağrı, enfeksiyon ve diğer hastalıklar için intravenöz infüzyon bölgesini kontrol edin. BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu sırasında ve sonrasında nekroz.

Embriyo-Fetal Toksisite

Bendamustin hidroklorür, hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Bir organogenez sırasında uygulanan farelerde ve sıçanlarda intraperitoneal bendamustin dozları rezorpsiyonlarda, iskelet ve visseral malformasyonlarda artış ve fetal vücut ağırlıklarında azalma.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Bendamustin farelerde kanserojendi. 37.5 mg/m'de intraperitoneal enjeksiyonlardan sonra² / gün (12.5 mg / kg / gün, test edilen en düşük doz) ve 75 mg / m² dört gün boyunca/gün (25 mg/kg / gün), periton sarkomları dişi AB / jena farelerinde üretildi. Oral uygulama 187.5 mg / m² /gün (62.5 mg / kg / gün, sadece doz test edildi) dört gün boyunca meme karsinomları ve pulmoner adenomlar indüklendi.

Bendamustin bir mutajen ve klastojendir. Ters bakteriyel mutasyon testinde (Ames testi), bendamustinin metabolik bozuklukların yokluğunda ve varlığında revertant sıklığını arttırdığı gösterilmiştir. aktivasyon. Bendamustin insan lenfositlerinde klastojenikti in vitro ve sıçan kemik iliği hücrelerinde içinde vivo (mikronükleer polikromatik eritrositlerde artış) 37.5 mg / m'den² , test edilen en düşük doz.

Erkek hastalarda bozulmuş spermatogenez, azoospermi ve total germinal aplazi bildirilmiştir alkilleyici ajanlarla, özellikle diğer ilaçlarla kombinasyon halinde tedavi edilir. Bazı durumlarda spermatogenez remisyondaki hastalarda geri dönebilir, ancak bu sadece birkaç yıl sonra ortaya çıkabilir yoğun kemoterapi durduruldu. Hastalar için potansiyel risk konusunda uyarılmalıdır. üreme kapasiteleri.

Belirli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Gebelik Kategorisi D

Risk Özeti

Bendamustin hidroklorür, hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Bendamustin, hamile kadınlara tek bir doz uygulandığında hayvanlarda malformasyonlara neden oldu Hayvancılıklar. Kadınlara BENDEKA (bendamustine) alırken hamile kalmaktan kaçınmalarını tavsiye edin hidroklorür) enjeksiyonu ve tedaviden 3 ay sonra durduruldu. Bu ilaç sırasında kullanılıyorsa Hamilelik veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta bilgilendirilmelidir bir fetüs için potansiyel tehlike. BENDEKA (bendamustin hidroklorür) alan erkeklere tavsiyede bulunun) aynı süre boyunca güvenilir kontrasepsiyon kullanmak için enjeksiyon.

Hayvan Verileri

210 mg / m'den tek intraperitoneal bendamustin dozları² (70 mg/kg) sırasında uygulanan farelerde organogenez, rezorpsiyonlarda, iskelet ve visseral malformasyonlarda (eksensefali) artışa neden oldu, yarık damak, aksesuar kaburga ve omurga deformiteleri) ve fetal vücut ağırlıklarının azalması. Bu doz yoktu maternal olarak toksik görünüyor ve daha düşük dozlar değerlendirilmedi. Farelerde intraperitoneal dozu tekrarlayın gebeliğin 7-11. günlerinde, rezorpsiyonlarda 75 mg / m'den bir artış oldu² (25 mg / kg) ve bir artış 112.5 mg/m anormalliklerde² (37.5 mg / kg) tek bir intraperitoneal tedaviden sonra görülenlere benzer yönetim. 120 mg/m'den tek intraperitoneal bendamustin dozları² Sıçanlarda (20 mg / kg) gebeliğin 4., 7., 9., 11. veya 13. günlerinde reçete edilen embriyo ve fetal ölüm, endikasyonlara göre artan rezorpsiyonlar ve canlı fetüslerde azalma. Dışta önemli bir artış [kuyruk üzerindeki etki, baş ve dış organların herniasyonu (exomphalos)] ve iç (hidronefroz ve hidrosefali) dozlanan sıçanlarda malformasyonlar görüldü. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen çalışmalar yoktur kadınlar. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılıyorsa veya bu ilacı alırken hasta hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.

Emziren Anneler

Bu ilacın insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Çünkü birçok ilaç insan vücudundan atılır süt ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyonlar ve tümörojenite potansiyeli nedeniyle hayvan çalışmalarında bendamustin için gösterilen, hemşireliğin kesilip kesilmeyeceğine karar verilmelidir. ilacın anne için önemini dikkate alarak ilacı almayı bırakın.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda bendamustin hidroklorürün etkinliği belirlenmemiştir. Bendamustin hidroklorür, lösemili pediatrik hastalarda tek fazlı 1/2 çalışmada değerlendirildi. Pediatrik hastalarda bendamustin hidroklorür için güvenlik profili, yetişkinler ve yeni güvenlik sinyalleri tespit edilmedi.

Çalışma, Tekrarlayan veya refrakter akut lösemili 1-19 yaş arası pediatrik hastaları içeriyordu, akut lenfositik lösemili 27 hasta (ALL) ve akut miyeloidli 16 hasta dahil (ALL): lösemi. Bendamustin hidroklorür, 60 yaşın üzerinde intravenöz infüzyon olarak uygulandı her 21 günlük döngünün 1. ve 2. günlerinde dakikalar. 90 ve 120 mg/m dozları² değerlendirildi. Faz 1 çalışmanın bir kısmı, önerilen Faz 2 bendamustin hidroklorür dozunun pediatrik hastalar 120 mg/m idi².

Toplam 32 hasta, önerilen dozda çalışmanın Faz 2 bölümüne girdi ve yanıt için değerlendirildi. Bu dozda herhangi bir hastada tedaviye yanıt (CR CRp) yoktu. Bununla birlikte, 90 mg/m'lik bir dozda CR elde eden 2 hasta vardı² 1. aşamada çalışmanın bir kısmı.

Yukarıda belirtilen pediatrik çalışmada, bendamustin hidroklorürün farmakokinetiği 90 ve 120 mg / m² dozlar sırasıyla 1 ila 19 yaş arası 5 ve 38 hastada (medyan yaş) değerlendirildi. 10 yıl).

Bendamustinin geometrik ortalama vücut yüzeyi ayarlanan boşluğu 14.2 L/h/m idi. 120 mg/m'yi takip eden pediatrik hastalarda bendamustine (AUC ve C)² intravenöz infüzyon 60 dakikadan fazla bir süre, aynı 120 mg/m'yi takip eden yetişkin hastalardakilere benzerdi² doz.

Geriatrik Kullanım

CLL ve NHL çalışmalarında, advers reaksiyon profilinde klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktu geriatrik (≥ 65 yaş) ve genç hastalar arasında.

Kronik Lenfositik Lösemi

Randomize CLL klinik çalışmasında, 153 hastaya bendamustin hidroklorür verildi. Genel 65 yaşın altındaki hastalarda yanıt oranı bendamustin için %70 (n=82) idi klorambusil için hidroklorür ve %30 (n = 69). 65 yaş veya üstü hastalar için genel yanıt oranı yaşlılar bendamustin hidroklorür için %47 (n=71) ve klorambusil için %22 (n=79) idi. Hastalarda 65 yaşından küçük, medyan progresyonsuz sağkalım bendamustinde 19 aydı hidroklorür grubu ve klorambusil grubunda 8 ay. 65 yaş ve üstü hastalarda medyan bendamustin hidroklorür grubunda progresyonsuz sağkalım 12 ay ve bendamustin hidroklorür grubunda 8 aydı. klorambucil grubu

Non-Hodgkin Lenfoma

Etkinlik (Genel yanıt oranı ve Yanıt Süresi) 65 yaşın altındaki hastalarda benzerdi ve hastalar 65 yaşındadır. Yaş ne olursa olsun, 176 hastanın tümü en az bir olumsuz sonuç yaşadı reaksiyon.

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin bendamustinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren resmi bir çalışma yoktur yapılmıştır. BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu dikkatle kullanılmalıdır hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda. BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu CrCL < 40 mL/dak olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin bendamustinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren resmi bir çalışma yoktur yapılmıştır. BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu dikkatle kullanılmalıdır hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda. BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu yapılmamalıdır orta derecede (AST veya alt 2.5-10 X ULN ve total bilirubin 1.5-3 x ULN) veya şiddetli (total bilirubin > 3 x ULN) karaciğer yetmezliği.

Cinsiyetin Etkisi

Genel advers olaylarda cinsiyetler arasında klinik olarak anlamlı bir fark görülmedi CLL veya NHL çalışmalarında reaksiyonlar.

Kronik Lenfositik Lösemi

Randomize CLL klinik çalışmasında, erkekler (n=97) ve kadınlar (n=56) için genel yanıt oranı (ORR)) bendamustin hidroklorür grubunda sırasıyla %60 ve %57 idi. Erkekler için ORR (n = 90)ve klorambusil grubundaki kadınlar (n=58) sırasıyla %24 ve %28 idi. Bu çalışmada medyan bendamustin hidroklorür tedavi grubunda erkekler için progresyonsuz sağkalım 19 aydı ve klorambusil tedavi grubunda 6 ay. Kadınlar için medyan progresyonsuz sağkalım bendamustin hidroklorür tedavi grubunda 13 ay ve klorambusil'de 8 aydı tedavi grubu.

Non-Hodgkin Lenfoma

Bendamustinin farmakokinetiği, halsiz NHL'Lİ erkek ve kadın hastalarda benzerdi. Hayır cinsiyetler arasındaki klinik olarak anlamlı farklılıklar etkinlikte (Genel yanıt oranı ve Cevap) süresi.

YAN ETKİLER

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar bendamustin hidroklorür ile ilişkilendirilmiştir klinik çalışmalar ve reçete bilgilerinin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

• Miyelosupresyon
• Enfeksiyonlar
• Anafilaksi ve infüzyon reaksiyonları
• Tümör Lizis Sendrom
• Cilt Reaksiyonları
• Hepatotoksisit
• Diğer Malignitler
• Ekstravazasyon Yaralanması

Klinik Çalışmalarda Advers Olaylar

Aşağıda açıklanan veriler, 329 hastada bendamustin hidroklorüre Maruz kalmayı yansıtmaktadır CLL ve iki tek kol çalışmasının tedavisi için aktif olarak kontrol edilen bir çalışmaya (N=153) katıldı (N=176) uyuşuk B hücresi NHL tedavisi için. Çünkü klinik çalışmalar yaygın olarak yürütülmektedir değişen koşullar, bir ilacın klinik denemelerinde gözlenen advers reaksiyon oranları doğrudan olamaz başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla karşılaştırıldığında ve pratikte gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

50 ml'lik bir katkı maddesi olarak intravenöz olarak uygulanan BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunun güvenliği 10 dakikalık bir infüzyon, uygulanan bendamustin hidroklorür kullanılarak yapılan klinik çalışmalarla desteklenir IV, 30-60 dakika infüzyon süresi boyunca 500 ml'lik bir katkı maddesi ve açık etiketli bir çapraz çalışma olarak 81’ yaşam sonu ' kanser hastalarında BENDEKA ile tedavi edildi. Toplamda, klinik çalışmalardan elde edilen güvenlik verileri şunlardır bu aralıktaki dozlarda bendamustin hidroklorüre maruz kalan 400'den fazla kanser hastasından temin edilebilir CLL ve NHL tedavisinde kullanılır.

Bendamustin arasında advers olay profilinde klinik olarak anlamlı bir farklılık gözlenmedi hidroklorür, standart infüzyon süresi (30-60 dakika) boyunca 500 ml'lik bir katkı maddesi olarak uygulanır ve BENDEKA, 10 dakika boyunca 'kısa süreli' bir infüzyonda 50 ml'lik bir katkı maddesi olarak uygulanır.

BENDEKA'NIN güvenliği ve tolere edilebilirliği, bendeka'nın 8 haftalık klinik çalışmasında değerlendirildi. 81’ yaşam sonu ' kanser hastası, katı tümörler ve hematolojik maligniteler tanısı (hariç CLL). Nüfus 40-82 yaş, %58 kadın, %84 beyaz, %12.3 siyah, %1.2 Asya ve %2.5'i ‘diğer’olarak sınıflandırıldı. BENDEKA intravenöz olarak 120 mg / m'de uygulandı² 50 mL olarak doz 10 dakika boyunca karıştırın. Çalışmaya katılan hastalar BENDEKA(intravenöz olarak 50 mL, 10 dakikadan fazla) veya bendamustin hidroklorür (500 mL IV, 60 dakikadan fazla) günde 1 ve 2 her 28 günde iki kez ardışık 2 günlük döngüler.

BENDEKA sırasında %5'ten daha yüksek bir frekansta meydana gelen ADVERS REAKSİYONLAR( herhangi bir derece) infüzyon ve infüzyondan bir saat sonra bulantı (%8.2) ve yorgunluk (%5.5) vardı.

24 saat içinde %5'ten daha yüksek bir frekansta meydana gelen ADVERS REAKSİYONLAR (herhangi bir derece) BENDEKA bulantı (%10.9) ve yorgunluk (%8.2) idi.

BENDEKA ile tedavi edilen 4 hastada çalışmanın geri çekilmesine yol açan ADVERS REAKSİYONLAR pireksi idi (1.2%), bulantı (%1.2), kusma (%1.2), pnömoni (%1.2) ve yorgunluk (%1.2).

CLL'DE klinik çalışma deneyimi

Aşağıda açıklanan veriler, 153 hastada bendamustin hidroklorüre Maruz kalmayı yansıtmaktadır. Bendamustin hidroklorür aktif kontrollü randomize bir çalışmada incelenmiştir. Nüfus vardı 45-77 yaş, %63 erkek, %100 beyaz ve tedavi edildi. Tüm hastalar çalışmaya başladı 100 mg/m'lik bir dozda² her 28 günde bir 1.ve 2. günlerde 30 dakikadan fazla intravenöz olarak.

ADVERS REAKSİYONLAR ncı CTC v. 2.0'a göre bildirilmiştir. Randomize cll klinik çalışmasında, bendamustin hidroklorür grubunda meydana gelen hematolojik olmayan ADVERS REAKSİYONLAR (herhangi bir derece) %15'ten daha yüksek bir frekansta pireksi (%24), bulantı (%20) ve kusma (%16) vardı.

Bir veya daha fazla çalışmada sıklıkla görülen diğer ADVERS REAKSİYONLAR arasında asteni, yorgunluk, halsizlik ve zayıflık, ağız kuruluğu, uyuşukluk, öksürük, kabızlık, baş ağrısı, mukozal inflamasyon ve stomatit.

Bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen 4 hastada kötüleşen hipertansiyon bildirilmiştir. randomize cll klinik çalışma ve hiçbiri klorambucil ile tedavi. Bu 4 olumsuz üç reaksiyonlar hipertansif bir kriz olarak tanımlandı ve oral ilaçlar ve ilaçlar ile tedavi edildi. kararlı.

Çalışma için önde gelen en sık yan etkiler hastalar için bendamustine alma çekilmesi hidroklorür aşırı duyarlılık (%2) ve pireksi (%1) idi.

Tablo 1, bildirilen atıf ne olursa olsun, ortaya çıkan advers reaksiyonların tedavisini içerir randomize CLL klinik çalışmasında her iki tedavi grubundaki hastaların ≥ %5'inde.

Tablo 1: at'de randomize CLL klinik çalışmasında ortaya çıkan hematolojik olmayan ADVERS tepkiler Hastaların en az %5'i

Randomize CLL kliniğinde tedavi grubuna göre Grade 3 ve 4 Hematoloji laboratuvar test değerleri çalışma Tablo 2'de açıklanmıştır. Bu bulgular, hastalarda görülen miyelosupresif etkileri doğrulamaktadır bendamustin hidroklorür ile tedavi edilir. Hastaların %20'sine kırmızı kan hücresi transfüzyonu uygulandı. bendamustin hidroklorür alan hastalar, klorambusil alan hastaların %6'sına kıyasla.

Tablo 2: alınan hastalarda Hematoloji Laboratuvarı anormallikleri ınsidansı randomize Cll klinik çalışmasında bendamustin hidroklor veya Klorambusil

Randomize CLL çalışmasında, hastaların %34'ünde bilirubin yükselmeleri vardı, bazıları ilişkili değildi AST ve ALT önemli yükselmeler. 3. veya 4. derece bilirubin artışı hastaların %3'ünde meydana geldi. 3. veya 4. derece AST ve ALT seviyelerindeki artışlar sırasıyla hastaların %1'i ve %3'ü ile sınırlıydı. Bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalar da kreatinin seviyelerinde değişiklikler gösterebilir. Eğer anormallikler tespit edilir, bu parametrelerin izlenmesi, önemli bozulma oluşmaz.

NHL'DE klinik deney deneyimi

Aşağıda açıklanan veriler, indolent hastalığı olan 176 hastada bendamustin hidroklorüre Maruz kalmayı yansıtmaktadır B-hücreli NHL İki tek kollu çalışmada tedavi edildi. Nüfus 31-84 yaş, %60 erkek ve % 40 kadın. Irk dağılımı %89 beyaz, %7 siyah, %3 Hispanik, %1 Diğer ve <%1 Asyalıydı.

Bu hastalara 120 mg/m'lik bir dozda bendamustin hidroklorür verildi² 1. günlerde intravenöz olarak ve sekiz 21 günlük döngü için 2.

NHL hastalarının en az %5'inde, şiddetine bakılmaksızın ortaya çıkan ADVERS REAKSİYONLAR gösterilmiştir Tablo 3'te. En sık görülen hematolojik olmayan ADVERS REAKSİYONLAR (≥%30) bulantı (%75), yorgunluk idi (%57), kusma (%40), ishal (%37) ve pireksi (%34). En yaygın hematolojik Olmayan derece 3 veya 4 advers reaksiyon (≤%5) yorgunluk (%11), febril nötropeni (%6) ve pnömoniydi, hipokalemi ve dehidratasyon, her biri hastaların %5'inde bildirilmiştir.

Tablo 3: NHL hastalarının en az %5'inde meydan gelen hematolojik olmayan ADVERS tepkiler Sistem Organ sınıfı ve tercih edilen terime göre bendamustin hidroklor ile muamele (N=176)

Her iki durumda da tedavi edilen NHL hastalarında laboratuvar değerlerine ve CTC derecesine dayalı hematolojik toksisiteler kombine tek kol çalışmaları Tablo 4'te açıklanmıştır. Klinik olarak önemli kimya laboratuvar değerleri bu, başlangıçtan yeni veya kötüleşti ve nhl'de 3. veya 4. sınıftaki hastaların >%1'inde meydana geldi her iki tek kol çalışmasında birlikte tedavi edilen hastalar hiperglisemi (%3), yüksek kreatinin (%2) idi%), hiponatremi (%2) ve hipokalsemi (%2).

Tablo 4: alınan hastalarda Hematoloji Laboratuvarı anormallikleri ınsidansı NHL çalışmalarında bendamustin hidroklor

Her iki çalışmada da, nedenselliğe bakılmaksızın ciddi advers reaksiyonlar hastaların %37'sinde bildirilmiştir bendamustin hidroklorür alma. En sık görülen ciddi advers reaksiyonlar ≥5% hastaların febril nötropeni ve pnömoni vardı. Diğer önemli ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir klinik çalışmalarda ve / veya pazarlama sonrası deneyim akut böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği idi, aşırı duyarlılık, deri reaksiyonları, pulmoner fibroz ve miyelodisplastik sendrom.

Klinik çalışmalarda bildirilen ciddi ilaca bağlı ADVERS REAKSİYONLAR arasında miyelosupresyon, enfeksiyon vardı, pnömoni, tümör lizis sendromu ve infüzyon reaksiyonları. Olumsuz hidroklorür tedavi bendamustine ile ilgili daha az sıklıkta ama muhtemelen meydana gelen tepkiler vardı hemoliz,dysgeusia / tat bozukluğu, atipik pnömoni, sepsis, herpes zoster, eritem, dermatit ve cilt nekrozu.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Bendamustin'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR tespit edilmiştir hidroklorür. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir poz.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Pansitopeni.

Kardiyovasküler bozuklar: Atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği( bazı ölümcül), miyokard enfarktüsü (bazı ölümcül), çarpıntı.

Genel bozuklar ve uygulama alanı koşulları: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (flebit, kaşıntı dahil, tahriş, ağrı, şişme), infüzyon bölgesi reaksiyonları (flebit, kaşıntı, tahriş, ağrı, şişme dahil).

Bağışıklık sistemi bozuklukları: Anafilaksi.

Enfeksiyonlar ve istilalar: Pneumocystis jiroveci pnömonisi.

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar: Pnömoni.

Deri ve deri altı doku bozuklukları: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, elbise (Eozinofili ve sistemik semptomlar ile ilaç reaksiyonu)..

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Bendamustin arasındaki farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimlerinin resmi klinik değerlendirmeleri yok hidroklorür ve diğer ilaçlar yapılmıştır.

Bendamustin'in aktif metabolitleri, gama-hidroksi bendamustin (M3) ve N-desmetil-bendamustin (M4), sitokrom P450 CYP1A2 ile oluşturulur. Cyp1a2 inhibitörleri (örneğin, fluvoksamin, Levofloksasin) potansiyel bendamustine ve azalma plazma plazma konsantrasyonu artırmak zorunda aktif metabolitlerin konsantrasyonları. Cyp1a2 indükleyicileri (örneğin, omeprazol, sigara) potansiyeline sahiptir bendamustinin plazma konsantrasyonlarını azaltın ve aktif plazma konsantrasyonlarını artırın metabolitler. Dikkatli kullanılmalıdır, ya da alternatif tedaviler dikkate eğer eşlik eden tedavi ile CYP1A2 inhibitörleri veya indükleyicileri gereklidir.

Aktif taşıma sistemlerinin bendamustin dağılımındaki rolü tam olarak değerlendirilmemiştir. İn vitro veriler, p-glikoprotein, meme kanseri direnci proteini (bcrp) ve/veya diğer akışkanların olduğunu göstermektedir taşıyıcılar bendamustin taşımacılığında rol oynayabilir.

Dayalı in vitro veriler, bendamustinin insan CYP izoenzimleri yoluyla metabolizmayı inhibe etmesi muhtemel değildir CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 veya 3A4/5 veya sitokrom P450 substratlarının metabolizmasını indüklemek için enzimler.

Gebelik Kategorisi D

Risk Özeti

Bendamustin hidroklorür, hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Bendamustin, hamile kadınlara tek bir doz uygulandığında hayvanlarda malformasyonlara neden oldu Hayvancılıklar. Kadınlara BENDEKA (bendamustine) alırken hamile kalmaktan kaçınmalarını tavsiye edin hidroklorür) enjeksiyonu ve tedaviden 3 ay sonra durduruldu. Bu ilaç sırasında kullanılıyorsa Hamilelik veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta bilgilendirilmelidir bir fetüs için potansiyel tehlike. BENDEKA (bendamustin hidroklorür) alan erkeklere tavsiyede bulunun) aynı süre boyunca güvenilir kontrasepsiyon kullanmak için enjeksiyon.

Hayvan Verileri

210 mg / m'den tek intraperitoneal bendamustin dozları² (70 mg/kg) sırasında uygulanan farelerde organogenez, rezorpsiyonlarda, iskelet ve visseral malformasyonlarda (eksensefali) artışa neden oldu, yarık damak, aksesuar kaburga ve omurga deformiteleri) ve fetal vücut ağırlıklarının azalması. Bu doz yoktu maternal olarak toksik görünüyor ve daha düşük dozlar değerlendirilmedi. Farelerde intraperitoneal dozu tekrarlayın gebeliğin 7-11. günlerinde, rezorpsiyonlarda 75 mg / m'den bir artış oldu² (25 mg / kg) ve bir artış 112.5 mg/m anormalliklerde² (37.5 mg / kg) tek bir intraperitoneal tedaviden sonra görülenlere benzer yönetim. 120 mg/m'den tek intraperitoneal bendamustin dozları² Sıçanlarda (20 mg / kg) gebeliğin 4., 7., 9., 11. veya 13. günlerinde reçete edilen embriyo ve fetal ölüm, endikasyonlara göre artan rezorpsiyonlar ve canlı fetüslerde azalma. Dışta önemli bir artış [kuyruk üzerindeki etki, baş ve dış organların herniasyonu (exomphalos)] ve iç (hidronefroz ve hidrosefali) dozlanan sıçanlarda malformasyonlar görüldü. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen çalışmalar yoktur kadınlar. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılıyorsa veya bu ilacı alırken hasta hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar bendamustin hidroklorür ile ilişkilendirilmiştir klinik çalışmalar ve reçete bilgilerinin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

• Miyelosupresyon
• Enfeksiyonlar
• Anafilaksi ve infüzyon reaksiyonları
• Tümör Lizis Sendrom
• Cilt Reaksiyonları
• Hepatotoksisit
• Diğer Malignitler
• Ekstravazasyon Yaralanması

Klinik Çalışmalarda Advers Olaylar

Aşağıda açıklanan veriler, 329 hastada bendamustin hidroklorüre Maruz kalmayı yansıtmaktadır CLL ve iki tek kol çalışmasının tedavisi için aktif olarak kontrol edilen bir çalışmaya (N=153) katıldı (N=176) uyuşuk B hücresi NHL tedavisi için. Çünkü klinik çalışmalar yaygın olarak yürütülmektedir değişen koşullar, bir ilacın klinik denemelerinde gözlenen advers reaksiyon oranları doğrudan olamaz başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla karşılaştırıldığında ve pratikte gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

50 ml'lik bir katkı maddesi olarak intravenöz olarak uygulanan BENDEKA (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunun güvenliği 10 dakikalık bir infüzyon, uygulanan bendamustin hidroklorür kullanılarak yapılan klinik çalışmalarla desteklenir IV, 30-60 dakika infüzyon süresi boyunca 500 ml'lik bir katkı maddesi ve açık etiketli bir çapraz çalışma olarak 81’ yaşam sonu ' kanser hastalarında BENDEKA ile tedavi edildi. Toplamda, klinik çalışmalardan elde edilen güvenlik verileri şunlardır bu aralıktaki dozlarda bendamustin hidroklorüre maruz kalan 400'den fazla kanser hastasından temin edilebilir CLL ve NHL tedavisinde kullanılır.

Bendamustin arasında advers olay profilinde klinik olarak anlamlı bir farklılık gözlenmedi hidroklorür, standart infüzyon süresi (30-60 dakika) boyunca 500 ml'lik bir katkı maddesi olarak uygulanır ve BENDEKA, 10 dakika boyunca 'kısa süreli' bir infüzyonda 50 ml'lik bir katkı maddesi olarak uygulanır.

BENDEKA'NIN güvenliği ve tolere edilebilirliği, bendeka'nın 8 haftalık klinik çalışmasında değerlendirildi. 81’ yaşam sonu ' kanser hastası, katı tümörler ve hematolojik maligniteler tanısı (hariç CLL). Nüfus 40-82 yaş, %58 kadın, %84 beyaz, %12.3 siyah, %1.2 Asya ve %2.5'i ‘diğer’olarak sınıflandırıldı. BENDEKA intravenöz olarak 120 mg / m'de uygulandı² 50 mL olarak doz 10 dakika boyunca karıştırın. Çalışmaya katılan hastalar BENDEKA(intravenöz olarak 50 mL, 10 dakikadan fazla) veya bendamustin hidroklorür (500 mL IV, 60 dakikadan fazla) günde 1 ve 2 her 28 günde iki kez ardışık 2 günlük döngüler.

BENDEKA sırasında %5'ten daha yüksek bir frekansta meydana gelen ADVERS REAKSİYONLAR( herhangi bir derece) infüzyon ve infüzyondan bir saat sonra bulantı (%8.2) ve yorgunluk (%5.5) vardı.

24 saat içinde %5'ten daha yüksek bir frekansta meydana gelen ADVERS REAKSİYONLAR (herhangi bir derece) BENDEKA bulantı (%10.9) ve yorgunluk (%8.2) idi.

BENDEKA ile tedavi edilen 4 hastada çalışmanın geri çekilmesine yol açan ADVERS REAKSİYONLAR pireksi idi (1.2%), bulantı (%1.2), kusma (%1.2), pnömoni (%1.2) ve yorgunluk (%1.2).

CLL'DE klinik çalışma deneyimi

Aşağıda açıklanan veriler, 153 hastada bendamustin hidroklorüre Maruz kalmayı yansıtmaktadır. Bendamustin hidroklorür aktif kontrollü randomize bir çalışmada incelenmiştir. Nüfus vardı 45-77 yaş, %63 erkek, %100 beyaz ve tedavi edildi. Tüm hastalar çalışmaya başladı 100 mg/m'lik bir dozda² her 28 günde bir 1.ve 2. günlerde 30 dakikadan fazla intravenöz olarak.

ADVERS REAKSİYONLAR ncı CTC v. 2.0'a göre bildirilmiştir. Randomize cll klinik çalışmasında, bendamustin hidroklorür grubunda meydana gelen hematolojik olmayan ADVERS REAKSİYONLAR (herhangi bir derece) %15'ten daha yüksek bir frekansta pireksi (%24), bulantı (%20) ve kusma (%16) vardı.

Bir veya daha fazla çalışmada sıklıkla görülen diğer ADVERS REAKSİYONLAR arasında asteni, yorgunluk, halsizlik ve zayıflık, ağız kuruluğu, uyuşukluk, öksürük, kabızlık, baş ağrısı, mukozal inflamasyon ve stomatit.

Bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen 4 hastada kötüleşen hipertansiyon bildirilmiştir. randomize cll klinik çalışma ve hiçbiri klorambucil ile tedavi. Bu 4 olumsuz üç reaksiyonlar hipertansif bir kriz olarak tanımlandı ve oral ilaçlar ve ilaçlar ile tedavi edildi. kararlı.

Çalışma için önde gelen en sık yan etkiler hastalar için bendamustine alma çekilmesi hidroklorür aşırı duyarlılık (%2) ve pireksi (%1) idi.

Tablo 1, bildirilen atıf ne olursa olsun, ortaya çıkan advers reaksiyonların tedavisini içerir randomize CLL klinik çalışmasında her iki tedavi grubundaki hastaların ≥ %5'inde.

Tablo 1: at'de randomize CLL klinik çalışmasında ortaya çıkan hematolojik olmayan ADVERS tepkiler Hastaların en az %5'i

Randomize CLL kliniğinde tedavi grubuna göre Grade 3 ve 4 Hematoloji laboratuvar test değerleri çalışma Tablo 2'de açıklanmıştır. Bu bulgular, hastalarda görülen miyelosupresif etkileri doğrulamaktadır bendamustin hidroklorür ile tedavi edilir. Hastaların %20'sine kırmızı kan hücresi transfüzyonu uygulandı. bendamustin hidroklorür alan hastalar, klorambusil alan hastaların %6'sına kıyasla.

Tablo 2: alınan hastalarda Hematoloji Laboratuvarı anormallikleri ınsidansı randomize Cll klinik çalışmasında bendamustin hidroklor veya Klorambusil

Randomize CLL çalışmasında, hastaların %34'ünde bilirubin yükselmeleri vardı, bazıları ilişkili değildi AST ve ALT önemli yükselmeler. 3. veya 4. derece bilirubin artışı hastaların %3'ünde meydana geldi. 3. veya 4. derece AST ve ALT seviyelerindeki artışlar sırasıyla hastaların %1'i ve %3'ü ile sınırlıydı. Bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalar da kreatinin seviyelerinde değişiklikler gösterebilir. Eğer anormallikler tespit edilir, bu parametrelerin izlenmesi, önemli bozulma oluşmaz.

NHL'DE klinik deney deneyimi

Aşağıda açıklanan veriler, indolent hastalığı olan 176 hastada bendamustin hidroklorüre Maruz kalmayı yansıtmaktadır B-hücreli NHL İki tek kollu çalışmada tedavi edildi. Nüfus 31-84 yaş, %60 erkek ve % 40 kadın. Irk dağılımı %89 beyaz, %7 siyah, %3 Hispanik, %1 Diğer ve <%1 Asyalıydı.

Bu hastalara 120 mg/m'lik bir dozda bendamustin hidroklorür verildi² 1. günlerde intravenöz olarak ve sekiz 21 günlük döngü için 2.

NHL hastalarının en az %5'inde, şiddetine bakılmaksızın ortaya çıkan ADVERS REAKSİYONLAR gösterilmiştir Tablo 3'te. En sık görülen hematolojik olmayan ADVERS REAKSİYONLAR (≥%30) bulantı (%75), yorgunluk idi (%57), kusma (%40), ishal (%37) ve pireksi (%34). En yaygın hematolojik Olmayan derece 3 veya 4 advers reaksiyon (≤%5) yorgunluk (%11), febril nötropeni (%6) ve pnömoniydi, hipokalemi ve dehidratasyon, her biri hastaların %5'inde bildirilmiştir.

Tablo 3: NHL hastalarının en az %5'inde meydan gelen hematolojik olmayan ADVERS tepkiler Sistem Organ sınıfı ve tercih edilen terime göre bendamustin hidroklor ile muamele (N=176)

Her iki durumda da tedavi edilen NHL hastalarında laboratuvar değerlerine ve CTC derecesine dayalı hematolojik toksisiteler kombine tek kol çalışmaları Tablo 4'te açıklanmıştır. Klinik olarak önemli kimya laboratuvar değerleri bu, başlangıçtan yeni veya kötüleşti ve nhl'de 3. veya 4. sınıftaki hastaların >%1'inde meydana geldi her iki tek kol çalışmasında birlikte tedavi edilen hastalar hiperglisemi (%3), yüksek kreatinin (%2) idi%), hiponatremi (%2) ve hipokalsemi (%2).

Tablo 4: alınan hastalarda Hematoloji Laboratuvarı anormallikleri ınsidansı NHL çalışmalarında bendamustin hidroklor

Her iki çalışmada da, nedenselliğe bakılmaksızın ciddi advers reaksiyonlar hastaların %37'sinde bildirilmiştir bendamustin hidroklorür alma. En sık görülen ciddi advers reaksiyonlar ≥5% hastaların febril nötropeni ve pnömoni vardı. Diğer önemli ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir klinik çalışmalarda ve / veya pazarlama sonrası deneyim akut böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği idi, aşırı duyarlılık, deri reaksiyonları, pulmoner fibroz ve miyelodisplastik sendrom.

Klinik çalışmalarda bildirilen ciddi ilaca bağlı ADVERS REAKSİYONLAR arasında miyelosupresyon, enfeksiyon vardı, pnömoni, tümör lizis sendromu ve infüzyon reaksiyonları. Olumsuz hidroklorür tedavi bendamustine ile ilgili daha az sıklıkta ama muhtemelen meydana gelen tepkiler vardı hemoliz,dysgeusia / tat bozukluğu, atipik pnömoni, sepsis, herpes zoster, eritem, dermatit ve cilt nekrozu.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Bendamustin'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR tespit edilmiştir hidroklorür. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir poz.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Pansitopeni.

Kardiyovasküler bozuklar: Atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği( bazı ölümcül), miyokard enfarktüsü (bazı ölümcül), çarpıntı.

Genel bozuklar ve uygulama alanı koşulları: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (flebit, kaşıntı dahil, tahriş, ağrı, şişme), infüzyon bölgesi reaksiyonları (flebit, kaşıntı, tahriş, ağrı, şişme dahil).

Bağışıklık sistemi bozuklukları: Anafilaksi.

Enfeksiyonlar ve istilalar: Pneumocystis jiroveci pnömonisi.

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar: Pnömoni.

Deri ve deri altı doku bozuklukları: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, elbise (Eozinofili ve sistemik semptomlar ile ilaç reaksiyonu)..

Bendamustin hidroklorürün intravenöz LD'Sİ 240 mg / m'dir² fare ve fare. Zehirlilikler sedasyon, titreme, ataksi, konvülsiyonlar ve solunum sıkıntısı dahil.

Tüm klinik deneyimlerde, bildirilen maksimum tek doz 280 mg/m idi.². Üç bu dozda tedavi edilen dört hasta, dozdan 7 ve 21 gün sonra doz sınırlayıcı olarak kabul edilen EKG değişikliklerini gösterdi. Bu değişiklikler QT uzaması (bir Hasta), sinüs taşikardisi (bir hasta), ST ve T'yi içeriyordu dalga sapmaları (iki hasta) ve sol anterior fasiküler blok (bir hasta). Kardiyak enzimler ve ejeksiyon fraksiyonları tüm hastalarda normal kaldı.

Bendamustin hidroklorür doz aşımı için spesifik bir panzehir bilinmemektedir. Doz aşımı yönetimi hematolojik parametrelerin izlenmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici önlemleri içermelidir. Ekg'ler.

Erişkin NHL hastalarından elde edilen verilerin farmakokinetik/farmakodinamik analizlerine dayanarak, bulantı artan bendamustin Cmaksimum.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Bendamustinin QTc aralığı üzerindeki etkisi, indolent NHL'Lİ 53 hastada değerlendirildi ve 375 mg/m'de rituksimab uygulandıktan sonra döngünün 1. gününde manto hücreli lenfoma² damar içi infüzyon, 90 mg/m'de 30 dakikalık intravenöz bendamustin infüzyonu ile takip edilir² /gün. Çok iyi infüzyondan bir saat sonra 20 milisaniyeden daha büyük değişiklikler tespit edildi. Potansiyel için bir saat sonra QT aralığı üzerindeki gecikmiş etkiler değerlendirilmedi.

Emilme

Kanserli hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada (n = 60), tek bir IV BENDEKA dozu (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu (120 mg / m² , 10 dakikalık bir infüzyon olarak uygulanır), A'ya kıyasla daha yüksek maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaksimum ) ve eşdeğer sistemik maruz kalma (AUC) Treanda'nın tek dozu^® (bendamustin hidroklorür) (120 mg / m² ) 60 dakika boyunca infüze edilir. Orta Elde edilen cmaksimum, tipik olarak infüzyonun sonunda meydana gelen 35 µg/mL (6 ila 49 µg/mL aralığında) idi.

Dağıtım

İn vitro, bendamustinin insan serum plazma proteinlerine bağlanması %94-96 arasında değişiyordu ve konsantrasyon 1-50 µg/ml'den bağımsızdır. Bendamustine yerinden büyük olasılıkla başvurunuz veya yüksek proteine bağlı ilaçlar tarafından yerinden edilmek. İnsan kanında kan-plazma konsantrasyon oranları bendamustin olduğunu gösteren 10 ila 100 µg/ml'lik bir konsantrasyon aralığında 0.84 ila 0.86 arasında değişmiştir insan kırmızı kan hücrelerinde serbestçe dağılır.

Bir kütle dengesi çalışmasında, plazma radyoaktivite seviyeleri, plazma radyoaktivite seviyelerinden daha uzun bir süre boyunca sürdürülmüştür. bendamustin, γ hidroksibendamustin (M3) ve n desmetilbendamustinin plazma konsantrasyonları (M4). Bu, bendamustin türevli materyallerin (radiolabel ile tespit edilen) olduğunu göstermektedir hızla temizlenir ve bendamustin ve aktif metabolitlerinden daha uzun bir yarı ömre sahiptir. Orta bendamustinin kararlı hal dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 20-25 L idi. Kararlı durum toplam radyoaktivite için dağılım hacmi yaklaşık 50 L idi, bu da her ikisinin de bendamustin ve toplam radyoaktivite dokulara yaygın olarak dağıtılır

Metabolizma

İn vitro veriler, bendamustinin esas olarak hidroliz yoluyla monohirdroksiye (HP1) metabolize olduğunu göstermektedir) ve düşük sitotoksik aktiviteye sahip dihidroksibendamustin (HP2) metabolitleri. İn vitro çalışmalar gösteriyor ki iki aktif minör metabolit, M3 ve M4, esas olarak CYP1A2 ile oluşturulur. Ancak, konsantrasyonlar plazmadaki bu metabolitlerin 1 / 10'u^th ve 1/100^th sırasıyla ana bileşiğin, sitotoksik aktivitenin öncelikle bendamustine bağlı olduğunu düşündürmektedir.

İnsan kütle dengesi çalışmasının sonuçları, bendamustinin yoğun bir şekilde metabolize olduğunu doğrulamaktadır. hidrolitik, oksidatif ve konjugatif yollar. İn vitro insan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalar şunları göstermektedir bu bendamustin cyp1a2, 2C9/10, 2D6, 2E1 veya 3A4/5'i inhibe etmez. Bendamustine neden olmadı cyp1a2, cyp2a6, cyp2b6, cyp2c8, CYP2C9, cyp2c19, cyp2e1 veya CYP3A4/5 metabolizması insan hepatositlerinin birincil kültürlerinde enzimler.

Eleme

IV infüzyonundan sonra kanser hastalarında toplam radyoaktivitenin ortalama iyileşmesi [¹⁴C] bendamustine hidroklorür dozun yaklaşık %76'sıydı. Dozun yaklaşık %50'si geri kazanıldı idrar ve dozun yaklaşık %25'i dışkıda geri kazanıldı. İdrar atılımı oldu bendamustin eliminasyonunun nispeten küçük bir yolu olarak doğrulandı, yaklaşık %3.3 ile doz ebeveyn olarak idrarda geri kazanıldı. Dozun %1'inden azı idrarda M3 olarak geri kazanıldı ve M4 ve dozun %5'inden azı idrarda HP2 olarak geri kazanıldı.

120 mg/m'lik tek bir dozdan sonra² bendamustine IV 1 saat boyunca ebeveynin Ara t½ bileşik yaklaşık 40 dakikadır. M3 ve M4'ün ortalama görünen terminal eliminasyonu t½ sırasıyla yaklaşık 3 saat ve 30 dakika. Plazmada çok az birikim beklenir veya hiç beklenmez bendamustin, 28 günlük bir döngünün 1.ve 2. günlerinde uygulanır. İnsanlarda bendamustin klirensi yaklaşık 700 mL/dakika.

Böbrek Yetmezliği

Bir popülasyonda 120 mg/m alan hastalarda bendamustinin farmakokinetik analizi² oldu hayır böbrek yetmezliğinin (CrCL 40 - 80 mL/dak, N=31) farmakokinetiği üzerine anlamlı etkisi bendamustine. Bendamustin, CrCL < 40 mL/dak olan hastalarda çalışılmamıştır.

Bununla birlikte, bu sonuçlar sınırlıdır ve bu nedenle bendamustin hastalarda dikkatli kullanılmalıdır hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği ile. Bendamustin CrCL < 40 olan hastalarda kullanılmamalıdır mL / dak.

Karaciğer Yetmezliği

Bir popülasyonda 120 mg/m alan hastalarda bendamustinin farmakokinetik analizi² oldu hayır hafif (total bilirubin ≤ ULN, ast ≤ uln ila 2.5 x ULN ve/veya ALP ≤ ULN ila 5 x) anlamlı etkisi ULN,n = 26) bendamustinin farmakokinetiğinde karaciğer yetmezliği. Bendamustine değil orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır.

Bununla birlikte, bu sonuçlar sınırlıdır ve bu nedenle bendamustin hastalarda dikkatli kullanılmalıdır hafif karaciğer yetmezliği ile. Bendamustin orta derecede (AST veya ALT) olan hastalarda kullanılmamalıdır 2.5 - 10 X ULN ve toplam bilirubin 1.5 - 3 x ULN) veya şiddetli (toplam bilirubin > 3 x ULN) hepatik bozukluğu.

Yaşın Etkisi

Bendamustine maruz kalma (AUC ve Cmax ile ölçüldüğü gibi ) 31 yaş ve üstü hastalarda incelenmiştir 84 yıl. Bendamustinin farmakokinetiği (AUC ve Cmaksimum ) anlamlı olarak farklı değildi 65 yaşından küçük veya daha büyük/eşit hastalar arasında.

Cinsiyetin Etkisi

Bendamustinin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdi.

Irkın Etkisi

Yarışın bendamustin hidroklorürün güvenliği ve / veya etkinliği üzerindeki etkisi Kurulmuş. Çapraz çalışma karşılaştırmasına dayanarak, Japon deneklerin (n = 6) ortalama maruziyetleri vardı bu, aynı dozu alan Japon olmayan deneklere göre %40 daha yüksekti. Bunun önemi Japon deneklerde bendamustin hidroklorürün güvenliği ve etkinliği üzerindeki fark olmamıştır Kurulmuş.

-

-

Kasım 2017