Levact

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

Levact ™ (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu, kronik lenfositik lösemili hastaların tedavisi için endikedir. Klorambusil dışındaki birinci basamak tedavilere göre etkinlik belirlenmemiştir.

Hodgkin Dışı Lenfoma (NHL)

Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu, rituksimab veya rituksimab içeren bir rejim ile tedavi sırasında veya tedaviden sonraki altı ay içinde ilerleyen indolent B hücreli Hodgkin olmayan lenfoma hastalarının tedavisi için endikedir.

CLL için Dozlama Talimatları

Önerilen Dozaj

Önerilen doz 100 mg / m'dir² 28 günlük bir döngünün 1. ve 2. günlerinde 6 döngüye kadar intravenöz olarak 10 dakika boyunca uygulanır.

Doz Gecikmeleri, Doz Modifikasyonları ve CLL İçin Terapinin Yeniden Başlatılması

Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon uygulaması, Derece 4 hematolojik toksisite durumunda ertelenmeli veya Derece 2 hematolojik olmayan toksisiteye eşit veya daha büyük klinik olarak anlamlı olmalıdır. Hematolojik olmayan toksisite Derece 1'den daha az veya ona eşit olduğunda ve / veya kan sayımları iyileştiğinde [Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) 1 x 10'a eşit veya daha fazla⁹ / L, 75 x 10'a eşit veya daha büyük trombositler⁹ / L], Levact (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak yeniden başlatılabilir. Ek olarak, dozun azaltılması gerekebilir.

Hematolojik toksisite için doz modifikasyonları: Derece 3 veya daha fazla toksisite için dozu 50 mg / m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde; Derece 3 veya daha fazla toksisite tekrarlanırsa, dozu 25 mg / m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.

Hematolojik olmayan toksisite için doz modifikasyonları: klinik olarak anlamlı Derece 3 veya daha fazla toksisite için dozu 50 mg / m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.

Sonraki döngülerde dozun yeniden tırmanması, tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak düşünülebilir.

NHL için Dozlama Talimatları

Önerilen Dozaj

Önerilen doz 120 mg / m'dir² 21 günlük bir döngünün 1. ve 2. günlerinde 8 döngüye kadar intravenöz olarak 10 dakika boyunca uygulanır.

Doz Gecikmeleri, Doz Modifikasyonları ve NHL İçin Terapinin Yeniden Başlatılması

Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon uygulaması, Derece 4 hematolojik toksisite durumunda veya Derece 2 hematolojik olmayan toksisiteye eşit veya daha büyük klinik olarak anlamlı olduğunda ertelenmelidir. Hematolojik olmayan toksisite Derece 1'den daha az veya ona eşit olduğunda ve / veya kan sayımları iyileştiğinde [Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) 1 x 10'a eşit veya daha fazla⁹ / L, 75 x 10'a eşit veya daha büyük trombositler⁹ / L], Levact (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak yeniden başlatılabilir. Ek olarak, dozun azaltılması gerekebilir.

Hematolojik toksisite için doz modifikasyonları: Derece 4 toksisitesi için dozu 90 mg / m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde; Derece 4 toksisitesi tekrarlanırsa, dozu 60 mg / m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.

Hematolojik olmayan toksisite için doz modifikasyonları: Derece 3 veya daha fazla toksisite için dozu 90 mg / m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde; Derece 3 veya daha fazla toksisite tekrarlanırsa, dozu 60 mg / m'ye düşürün² her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.

İntravenöz Uygulama İçin Hazırlık

Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu sitotoksik bir ilaçtır. Geçerli özel taşıma ve imha prosedürlerini izleyin.¹

Levact çok dozlu bir şişede bulunur. Oda sıcaklığında Levact berrak ve renksiz ila sarı dilute hazır bir çözeltidir. Levact'ı önerilen soğutmalı saklama koşullarında (2-8 ° C veya 36-46 ° F) saklayın. Soğutulduğunda, içerikler kısmen donabilir. Kullanmadan önce şişenin oda sıcaklığına (15-30 ° C veya 59-86 ° F) ulaşmasına izin verin. Oda sıcaklığına ulaşıldıktan sonra partikül madde gözlenirse, ürün kullanılmamalıdır.

İntravenöz İnfüzyon

• Gerekli doz için gereken hacmi aseptik olarak 25 mg / m'den çekin²Aşağıdaki Tablo A'ya göre L çözeltisi ve çözeltiyi hemen aşağıdaki seyrelticilerden birinin 50 mL'lik bir infüzyon torbasına aktarın:
  • % 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP; veya
  • % 2.5 Dekstroz /% 0.45 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP; veya
  • % 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP .

İnfüzyon torbasında ortaya çıkan nihai bendamustin hidroklorür konsantrasyonu 1.85 mg / mL - 5.6 mg / mL arasında olmalıdır. Aktardıktan sonra, infüzyon torbasının içeriğini iyice karıştırın. Katkı açık ve renksiz ila sarı bir çözelti olmalıdır.

Başka hiçbir seyrelticinin uyumlu olduğu gösterilmemiştir. % 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP, sınırlı sodyum alımı gerektiren belirli tıbbi durumları olan hastalar için sodyum içermeyen bir uygulama yöntemi sunar.

Tablo A: Belirli bir doz için 50 mL% 0.9 salin veya% 0.45 salin /% 2.5 dekstroz veya% 5 dekstroz içine seyreltilmesi için gereken Levakt hacmi (mL) (mg / m² ) ve Vücut Yüzey Alanı (m² )

Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Kullanılmayan herhangi bir çözüm, antineoplastikler için kurumsal prosedürlere göre atılmalıdır.

Katkı Stabilitesi

Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu antimikrobiyal koruyucu içermez. Katkı, hasta uygulama zamanına mümkün olduğunca yakın hazırlanmalıdır.

% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP veya% 2.5 Dekstroz /% 0.45 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP ile seyreltilirse, nihai katkı soğutulmuş olarak saklandığında (2-8 ° C veya 36-46 ° F) 24 saat stabildir. veya oda sıcaklığında (15-30 ° C veya 5) saklandığında 6 saat. Seyreltilmiş Levact (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunun uygulanması bu süre içinde tamamlanmalıdır.

% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP kullanılması durumunda, nihai katkı, buzdolabında saklandığında (2-8 ° C veya 36-46 ° F) 24 saat veya oda sıcaklığında (15- 30 ° C veya 59-86 ° F) ve oda ışığı. Seyreltilmiş Levact uygulaması bu süre içinde tamamlanmalıdır.

Işıktan korumak için kısmen kullanılan şişeyi orijinal ambalajında saklayın ve aynı şişeden ek doz çekilmesi isteniyorsa buzdolabında (2-8 ° C veya 36-46 ° F) saklayın.

Kısmen Kullanılmış Şişelerin Stabilitesi (Tabanlı Delikli Şişeler)

Levact, çok dozlu bir şişede verilir. Herhangi bir antimikrobiyal koruyucu içermemesine rağmen, Levact bakteriyostatiktir. Kısmen kullanılan şişeler, orijinal kartonunda soğutma altında (2-8 ° C veya 36-46 ° F) saklandığında 28 güne kadar stabildir. Her flakon, toplam altı (6) dozdan fazla para çekme işlemi için önerilmez.

İlk kullanımdan sonra, kısmen kullanılan şişe buzdolabında orijinal kartonda 2 ° - 8 ° C veya 36-46 ° F'de saklanmalı ve daha sonra 28 gün sonra atılmalıdır.

Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu, aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda (örn., anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar) bendamustin, polietilen glikol 400, propilen glikol veya monotiyogliserole.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Miyelosupresyon

Bendamustin hidroklorür, iki NHL çalışmasında hastaların% 98'inde şiddetli miyelosupresyona (Derece 3-4) neden olmuştur (bakınız Tablo 4). Üç hasta (% 2) miyelosupresyona bağlı advers reaksiyonlardan öldü; her biri nötropenik sepsis, Derece 3 trombositopeni ile yaygın alveolar kanama ve fırsatçı bir enfeksiyondan (CMV) pnömoni.

Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu miyelosupresyona neden olur. Lökositler, trombositler, hemoglobin (Hgb) ve nötrofiller dahil olmak üzere tam kan sayımlarını sık sık izleyin. Klinik çalışmalarda, kan sayıları başlangıçta her hafta izlendi. Hematolojik nadirler ağırlıklı olarak tedavinin üçüncü haftasında meydana geldi. Miyelosupresyon, bir sonraki programlanan döngünün ilk gününde önerilen değerlere iyileşme gerçekleşmediyse doz gecikmeleri ve / veya daha sonra doz azaltımı gerektirebilir. Bir sonraki tedavi döngüsünün başlatılmasından önce ANC ≥1 x 10 olmalıdır⁹ / L ve trombosit sayısı ≥ 75 x 10 olmalıdır⁹ / L .

Enfeksiyonlar

Klinik çalışmalarda yetişkin ve pediatrik hastalarda ve bendamustin hidroklorür için pazarlama sonrası raporlarda pnömoni, sepsis, septik şok, hepatit ve ölüm dahil enfeksiyon meydana gelmiştir. Bendamustin hidroklorür ile tedaviyi takiben miyelosupresyonu olan hastalar enfeksiyonlara karşı daha hassastır. Levact (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon tedavisini takiben miyelosupresyonu olan hastalara, semptomları veya enfeksiyon belirtileri varsa derhal bir doktora başvurmalarını tavsiye edin.

Bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalar, hepatit B, sitomegalovirüs, Mycobacterium tuberculosis ve herpes zoster dahil (ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) enfeksiyonların yeniden aktivasyonu riski altındadır. Hastalar uygulamadan önce enfeksiyon ve enfeksiyonun yeniden aktivasyonu için uygun önlemlere (klinik ve laboratuvar izleme, profilaksi ve tedavi dahil) tabi tutulmalıdır.

Anafilaksi ve İnfüzyon Reaksiyonları

Bendamustin hidroklorüre infüzyon reaksiyonları klinik çalışmalarda yaygın olarak meydana gelmiştir. Semptomlar ateş, titreme, kaşıntı ve döküntü içerir. Nadir durumlarda, özellikle ikinci ve sonraki tedavi döngülerinde şiddetli anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar meydana gelmiştir. Klinik olarak izleyin ve ciddi reaksiyonlar için ilacı bırakın. Hastalara ilk tedavi döngülerinden sonra infüzyon reaksiyonlarını düşündüren semptomları sorun. Derece 3 veya daha kötü alerjik tip reaksiyonlar yaşayan hastalar tipik olarak yeniden mücadele edilmemiştir. Derece 1 veya 2 infüzyon reaksiyonları yaşayan hastalarda sonraki döngülerde antihistaminikler, antipiretikler ve kortikosteroidler dahil olmak üzere ciddi reaksiyonları önlemek için önlemleri düşünün. Derece 4 infüzyon reaksiyonları olan hastalar için Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunu durdurun. Bireysel faydalar, riskler ve destekleyici bakım göz önünde bulundurularak 3. Sınıf infüzyon reaksiyonlarının kesilmesini klinik olarak uygun olarak düşünün.

Tümör Lizis Sendromu

Bendamustin hidroklorür ile ilişkili tümör lizis sendromu, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlarda hastalarda meydana gelmiştir. Başlangıç, bendamustin hidroklorürün ilk tedavi döngüsü içinde olma eğilimindedir ve müdahale olmadan akut böbrek yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Önleyici tedbirler arasında kuvvetli hidrasyon ve kan kimyasının, özellikle potasyum ve ürik asit seviyelerinin yakından izlenmesi yer alır. Allopurinol ayrıca bendamustin hidroklorür tedavisinin başlangıcında kullanılmıştır. Bununla birlikte, bendamustin hidroklorür ve allopurinol birlikte uygulandığında ciddi cilt toksisitesi riski artabilir.

Cilt Reaksiyonları

Klinik çalışmalarda bendamustin hidroklorür enjeksiyon tedavisi ve toksik cilt reaksiyonları [Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç reaksiyonu dahil olmak üzere pazarlama sonrası güvenlik raporlarında ölümcül ve ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. (DRESS)], büllöz ekzantem ve döküntü. Bendamustin hidroklorür enjeksiyonu tek bir ajan olarak ve diğer antikanser ajanları veya allopurinol ile kombinasyon halinde verildiğinde olaylar meydana geldi.

Cilt reaksiyonlarının meydana geldiği yerlerde, ilerleyici olabilir ve daha ileri tedavi ile şiddetinde artış olabilir. Cilt reaksiyonu olan hastaları yakından izleyin. Cilt reaksiyonları şiddetli veya ilerleyici ise, Levact (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunu durdurun veya bırakın.

Hepatotoksisite

Bendamustin hidroklorür enjeksiyonu ile ölümcül ve ciddi karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Kombinasyon tedavisi, ilerleyici hastalık veya hepatit B'nin yeniden aktivasyonu bazı hastalarda kafa karıştırıcı faktörlerdi. Çoğu vaka tedaviye başlamanın ilk üç ayında bildirilmiştir. Bendamustin tedavisi öncesinde ve sırasında karaciğer kimyası testlerini izleyin.

Diğer Maligniteler

Miyelodisplastik sendrom, miyeloproliferatif bozukluklar, akut miyeloid lösemi ve bronşiyal karsinom dahil olmak üzere bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalarda gelişen malign ve malign hastalıkların raporları vardır. Levact (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon tedavisi ile ilişki belirlenmemiştir.

Savurma Yaralanması

Pazarlama sonrası eritem, belirgin şişme ve ağrıdan hastaneye yatışlarla sonuçlanan bendamustin hidroklorür ekstravazasyonları bildirilmiştir. İlaç infüzyonuna başlamadan önce iyi venöz erişim sağlayın ve Levact (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu sırasında ve sonrasında kızarıklık, şişme, ağrı, enfeksiyon ve nekroz için intravenöz infüzyon bölgesini izleyin.

Embriyo-Fetal Toksisite

Bendamustin hidroklorür hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Organogenez sırasında uygulanan farelerde ve sıçanlarda tek intraperitoneal bendamustin dozları rezorpsiyonlarda, iskelet ve viseral malformasyonlarda artışa ve fetal vücut ağırlıklarında azalmaya neden oldu.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Bendamustin farelerde kanserojendi. İntraperitonal enjeksiyonlardan sonra 37.5 mg / m'de² / gün (12.5 mg / kg / gün, test edilen en düşük doz) ve 75 mg / m² / gün (25 mg / kg / gün) dört gün boyunca dişi AB / jena farelerinde periton sarkomları üretildi. 187.5 mg / m'de oral uygulama² / gün (62.5 mg / kg / gün, test edilen tek doz) dört gün boyunca meme karsinomları ve pulmoner adenomlar indükledi.

Bendamustin bir mutajen ve klastojendir. Ters bakteriyel mutasyon testinde (Ames testi), bendamustinin metabolik aktivasyonun yokluğunda ve varlığında geri dönen frekansı arttırdığı gösterilmiştir. Bendamustin insan lenfositlerinde klastojenikti in vitrove sıçan kemik iliği hücrelerinde in vivo (mikronüklear polikromatik eritrositlerde artış) 37.5 mg / m'den² , test edilen en düşük doz.

Alkilleyici ajanlarla tedavi edilen erkek hastalarda, özellikle diğer ilaçlarla kombinasyon halinde, bozulmuş spermatogenez, azoospermi ve toplam germinal aplazi bildirilmiştir. Bazı durumlarda remisyondaki hastalarda spermatogenez geri dönebilir, ancak bu yoğun kemoterapinin kesilmesinden sadece birkaç yıl sonra ortaya çıkabilir. Hastalar üreme kapasiteleri için potansiyel risk konusunda uyarılmalıdır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi D

Risk Özeti

Bendamustin hidroklorür hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Bendamustin, hamile hayvanlara tek bir doz uygulandığında hayvanlarda malformasyonlara neden oldu. Kadınlara Levact (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu yapılırken ve tedavi durduktan sonra 3 ay boyunca hamile kalmamalarını tavsiye edin. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta bir fetusun potansiyel tehlikesinden haberdar edilmelidir. Levact (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu alan erkeklere aynı zaman dilimi için güvenilir kontrasepsiyon kullanmalarını tavsiye edin.

Hayvan Verileri

210 mg / m'den tek intraperitoneal bendamustin dozları² Organogenez sırasında uygulanan farelerde (70 mg / kg) rezorpsiyonlarda, iskelet ve viseral malformasyonlarda (exensefali, yarık damaklar, aksesuar kaburga ve spinal deformiteler) bir artışa ve fetal vücut ağırlıklarında azalmaya neden oldu. Bu doz maternal olarak toksik görünmemiştir ve daha düşük dozlar değerlendirilmemiştir. 7-11 gebelik günlerinde farelerde intraperitonal dozlamayı tekrarlayın, rezorpsiyonlarda 75 mg / m'den bir artışla sonuçlandı² (25 mg / kg) ve anormalliklerde 112.5 mg / m'den bir artış² (37.5 mg / kg) tek bir intraperitonal uygulamadan sonra görülenlere benzer. 120 mg / m'den tek intraperitoneal bendamustin dozları² 4, 7, 9, 11 veya 13. gebelik günlerinde uygulanan sıçanlarda (20 mg / kg), artan rezorpsiyonlar ve canlı fetüslerde azalma ile gösterildiği gibi embriyo ve fetal ölümcüllüğe neden oldu. Dozlanan sıçanlarda dış [kuyruk, kafa ve dış organların (ekzomphalos) fıtıklaşması] ve iç (hidronefroz ve hidrosefali) malformasyonlarında önemli bir artış görülmüştür. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Hemşirelik Anneler

Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli ve hayvan çalışmalarında bendamustin için gösterilen tümörjenite nedeniyle, hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir, ilacın anneye önemini dikkate alarak.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda bendamustin hidroklorürün etkinliği belirlenmemiştir. Bendamustin hidroklorür, lösemili pediatrik hastalarda yapılan tek bir Faz 1/2 çalışmasında değerlendirildi. Pediatrik hastalarda bendamustin hidroklorür için güvenlik profili yetişkinlerde görülenlerle tutarlıydı ve yeni güvenlik sinyalleri tanımlanmadı.

Çalışmada 1-19 yaş arası nüks veya refrakter akut lösemili pediatrik hastalar, 27 akut lenfositik lösemili hasta (ALL) ve 16 akut miyeloid lösemili hasta (AML) vardı. Bendamustin hidroklorür, her 21 günlük döngünün 1. ve 2. Günlerinde 60 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulandı. 90 ve 120 mg / m'lik dozlar² değerlendirildi. Çalışmanın Faz 1 kısmı, pediatrik hastalarda önerilen Faz 2 doz bendamustin hidroklorürün 120 mg / m olduğunu belirlemiştir².

Toplam 32 hasta çalışmanın Faz 2 kısmına önerilen dozda girdi ve yanıt için değerlendirildi. Bu dozda hiçbir hastada tedavi yanıtı (CR + CRp) yoktu. Bununla birlikte, 90 mg / m'lik bir dozda CR elde eden ALL'li 2 hasta vardı² çalışmanın 1. Aşamasında.

Yukarıda belirtilen pediatrik çalışmada, bendamustin hidroklorürün 90 ve 120 mg / m'de farmakokinetiği² dozlar sırasıyla 1 ila 19 yaş arası (ortanca 10 yaş) 5 ve 38 hastada değerlendirildi.

Bendamustin geometrik ortalama vücut yüzeyi ayarlı klerensi 14.2 L / s / m idi. 120 mg / m'den sonra pediyatrik hastalarda bendamustin maruziyeti (EAA ve C)² 60 dakika boyunca intravenöz infüzyon, aynı 120 mg / m'yi takip eden yetişkin hastalardakilere benzerdi² doz.

Geriatrik Kullanım

KLL ve NHL çalışmalarında, geriatrik (≥ 65 yaş) ve genç hastalar arasındaki advers reaksiyon profilinde klinik olarak anlamlı bir fark yoktu.

Kronik Lenfositik Lösemi

Randomize CLL klinik çalışmasında 153 hastaya bendamustin hidroklorür verildi. 65 yaşından küçük hastalar için genel yanıt oranı bendamustin hidroklorür için% 70 (n = 82) ve klorambusil için% 30 (n = 69) idi. 65 yaş ve üstü hastalar için genel yanıt oranı bendamustin hidroklorür için% 47 (n = 71) ve klorambusil için% 22 (n = 79) idi. 65 yaşından küçük hastalarda medyan progresyonsuz sağkalım bendamustin hidroklorür grubunda 19 ay ve klorambusil grubunda 8 aydı. 65 yaş ve üstü hastalarda medyan progresyonsuz sağkalım bendamustin hidroklorür grubunda 12 ay ve klorambusil grubunda 8 aydı.

Hodgkin Olmayan Lenfoma

Etkililik (Genel Yanıt Oranı ve Yanıt Süresi) 65 yaşın altındaki hastalarda ve 65 yaşın üzerindeki hastalarda benzerdi. Yaşa bakılmaksızın, 176 hastanın hepsinde en az bir advers reaksiyon görülmüştür.

Böbrek Bozukluğu

Böbrek yetmezliğinin bendamustin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren resmi bir çalışma yapılmamıştır. Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu, hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu CrCL <40 mL / dak olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin bendamustin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren resmi bir çalışma yapılmamıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu dikkatle kullanılmalıdır. Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu orta (AST veya ALT 2.5-10 X ULN ve toplam bilirubin 1.5-3 X ULN) veya şiddetli (toplam bilirubin> 3 X ULN) karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Cinsiyetin Etkisi

CLL veya NHL çalışmalarında advers reaksiyonların genel insidansında cinsiyetler arasında klinik olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

Kronik Lenfositik Lösemi

Randomize CLL klinik çalışmasında, bendamustin hidroklorür grubundaki erkekler (n = 97) ve kadınlar (n = 56) için genel yanıt oranı (ORR) sırasıyla% 60 ve% 57 idi. Klorambusil grubundaki erkekler (n = 90) ve kadınlar (n = 58) için ORR sırasıyla% 24 ve% 28 idi. Bu çalışmada, erkekler için medyan progresyonsuz sağkalım bendamustin hidroklorür tedavi grubunda 19 ay ve klorambusil tedavi grubunda 6 aydı. Kadınlar için medyan progresyonsuz sağkalım bendamustin hidroklorür tedavi grubunda 13 ay ve klorambusil tedavi grubunda 8 aydı.

Hodgkin Olmayan Lenfoma

Bendamustin farmakokinetiği, NHL'si olan erkek ve kadın hastalarda benzerdi. Cinsiyetler arasında klinik olarak anlamlı bir fark görülmemiştir (Genel Yanıt Oranı ve Yanıt Süresi).

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar klinik çalışmalarda bendamustin hidroklorür ile ilişkilendirilmiştir ve reçete bilgilerinin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

• Miyelosupresyon
• Enfeksiyonlar
• Anafilaksi ve İnfüzyon Reaksiyonları
• Tümör Lizis Sendromu
• Cilt Reaksiyonları
• Hepatotoksisite
• Diğer Maligniteler
• Savurma Yaralanması

Klinik Araştırmalarda Olumsuz Olaylar

Aşağıda açıklanan veriler, aktif olarak kontrol edilen bir çalışmaya katılan 329 hastada bendamustin hidroklorüre maruz kalmayı yansıtmaktadır (N = 153) KLL tedavisi ve iki tek kol çalışması için (N = 176) B hücresi NHL tedavisi için. Çünkü klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yürütülmektedir, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Levact'ın güvenliği (bendamustin hidroklorür) 10 dakikalık bir infüzyon üzerinde 50 mL'lik bir katkı maddesi olarak IV uygulanan enjeksiyon, 30-60 dakikalık infüzyon süresi boyunca 500 mL'lik bir katkı maddesi olarak IV uygulanan bendamustin hidroklorür kullanılarak yapılan klinik çalışmalarla desteklenmektedir, yanı sıra bir açık etiket, Levact ile tedavi edilen 81 'yaşam sonu' kanser hastasında çapraz çalışma. Toplamda, klinik çalışmalardan elde edilen güvenlik verileri, CLL ve NHL tedavisinde kullanılan dozlarda bendamustin hidroklorüre maruz kalan 400'den fazla kanser hastasından elde edilebilir

Standart infüzyon süresi (30-60 dakika) boyunca 500 mL'lik bir katkı maddesi olarak uygulanan bendamustin hidroklorür ve 10 dakika boyunca 'kısa süreli' bir infüzyonda 50 mL'lik bir katkı maddesi olarak uygulanan Levact arasında advers olay profilinde klinik olarak anlamlı bir fark kaydedilmemiştir.

Levact'ın güvenliği ve tolere edilebilirliği, katı tümörler ve hematolojik maligniteler (CLL hariç) teşhisi konan 81 'yaşam sonu' kanser hastasında Levact'ın 8 haftalık bir klinik çalışmasında değerlendirildi. Nüfus 40-82 yaş,% 58 kadın,% 84 beyaz,% 12.3 Siyah,% 1.2 Asya ve% 2.5 'diğer' olarak sınıflandırıldı. Levakt IV'e 120 mg / m'de uygulandı² 10 dakika boyunca 50 mL'lik bir katkı maddesi olarak dozlayın. Çalışmadaki hastalara art arda iki günlük döngü için 28 günde bir 1. ve 2. günde bir Levact (50 mL IV, 10 dakikadan fazla) veya bendamustin hidroklorür (500 mL IV, 60 dakikadan fazla) verildi.

Levakt infüzyonu sırasında ve infüzyondan bir saat sonra% 5'ten daha yüksek bir sıklıkta meydana gelen advers reaksiyonlar (herhangi bir derece) bulantı (% 8.2) ve yorgunluktur (% 5.5).

Levact'ın 24 saat içinde% 5'ten daha yüksek bir sıklıkta meydana gelen advers reaksiyonlar (herhangi bir derece) bulantı (% 10.9) ve yorgunluktur (% 8.2).

Levact alan 4 hastada çalışma çekilmesine yol açan advers reaksiyonlar pireksi (% 1.2), bulantı (% 1.2), kusma (% 1.2), zatürree (% 1.2) ve yorgunluktur (% 1.2).

CLL'de Klinik Araştırmalar Deneyimi

Aşağıda açıklanan veriler 153 hastada bendamustin hidroklorüre maruz kalmayı yansıtmaktadır. Bendamustin hidroklorür aktif kontrollü randomize bir çalışmada incelenmiştir. Nüfus 45-77 yaş,% 63 erkek,% 100 beyazdı ve tedavi uygulandı. Tüm hastalar çalışmaya 100 mg / m'lik bir dozda başladı² 28 günde bir 1. ve 2. Günlerde 30 dakikadan fazla intravenöz olarak.

NCI CTC v.2.0'a göre advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Randomize CLL klinik çalışmasında, bendamustin hidroklorür grubunda% 15'ten daha yüksek bir sıklıkta meydana gelen hematolojik olmayan advers reaksiyonlar (herhangi bir derece) pireksi (% 24), bulantı (% 20) ve kusma (% 16) idi.

Bir veya daha fazla çalışmada sık görülen diğer advers reaksiyonlar arasında asteni, yorgunluk, halsizlik ve halsizlik; ağız kuruluğu; uyku hali; öksürük; kabızlık; baş ağrısı; mukozal inflamasyon ve stomatit.

Randomize CLL klinik çalışmasında bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen 4 hastada ve klorambusil ile tedavi edilmeyen hiçbir hastada hipertansiyonun kötüleştiği bildirilmiştir. Bu 4 advers reaksiyondan üçü hipertansif bir kriz olarak tanımlanmış ve oral ilaçlarla yönetilmiş ve çözülmüştür.

Bendamustin hidroklorür alan hastalarda çalışma çekilmesine yol açan en sık görülen advers reaksiyonlar aşırı duyarlılık (% 2) ve pireksidir (% 1).

Tablo 1, randomize KLL klinik çalışmasında her iki tedavi grubundaki hastaların ≥% 5'inde bildirilen, atıfta bulunulmasına bakılmaksızın tedaviye bağlı advers reaksiyonları içermektedir.

Tablo 1: Hastaların En Az% 5'inde Rastgele KLL Klinik Çalışmalarında Meydana Gelen Hematolojik Olmayan Advers Reaksiyonlar

Randomize CLL klinik çalışmasında tedavi grubuna göre Derece 3 ve 4 hematoloji laboratuvar test değerleri Tablo 2'de açıklanmaktadır. Bu bulgular bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalarda görülen miyelosüpresif etkileri doğrulamaktadır. Bendamustin hidroklorür alan hastaların% 20'sine, klorambusil alan hastaların% 6'sına kırmızı kan hücresi transfüzyonu uygulandı.

Tablo 2: Randomize CLL Klinik Çalışmasında bendamustin hidroklorür veya Klorambusil Alan Hastalarda Hematoloji Laboratuvarı Anormalliklerinin İnsidansı

Randomize CLL çalışmasında, hastaların% 34'ünde bilirubin yükselmeleri vardı, bazıları AST ve ALT'da anlamlı yükselmelerle ilişkili değildi. Derece 3 veya 4 hastaların% 3'ünde bilirubin artmıştır. Derece 3 veya 4'teki AST ve ALT artışları hastaların sırasıyla% 1 ve% 3'ü ile sınırlıydı. Bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalarda kreatinin düzeylerinde de değişiklikler olabilir. Anormallikler tespit edilirse, önemli bir bozulma olmamasını sağlamak için bu parametrelerin izlenmesine devam edilmelidir.

NHL'de Klinik Araştırmalar Deneyimi

Aşağıda açıklanan veriler, iki tek kollu çalışmada tedavi edilen indolent B hücreli NHL'li 176 hastada bendamustin hidroklorüre maruz kalmayı yansıtmaktadır. Nüfus 31-84 yaş,% 60 erkek ve% 40 kadındı. Yarış dağılımı% 89 Beyaz,% 7 Siyah,% 3 İspanyol,% 1 diğer ve <% 1 Asya idi.

Bu hastalara 120 mg / m'lik bir dozda bendamustin hidroklorür verildi² sekiz 21 günlük döngüye kadar 1. ve 2. Günlerde intravenöz olarak.

Şiddete bakılmaksızın NHL hastalarının en az% 5'inde meydana gelen advers reaksiyonlar Tablo 3'te gösterilmektedir. En yaygın hematolojik olmayan advers reaksiyonlar (≥% 30) bulantı (% 75), yorgunluk (% 57), kusma (% 40), ishal (% 37) ve pireksidir (% 34). En yaygın hematolojik olmayan Derece 3 veya 4 advers reaksiyon (≥% 5), her biri hastaların% 5'inde bildirilen yorgunluk (% 11), ateşli nötropeni (% 6) ve pnömoni, hipokalemi ve dehidrasyon idi.

Tablo 3: Sistem Organ Sınıfı ve Tercih Edilen Terim (N = 176) ile bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen NHL Hastalarının En Az% 5'inde meydana gelen Hematolojik Olmayan Advers Reaksiyonlar

Her iki tek kol çalışmasında tedavi edilen NHL hastalarında laboratuvar değerlerine ve CTC derecesine dayanan hematolojik toksisiteler Tablo 4'te açıklanmaktadır. Başlangıçtan yeni veya kötüleşen ve derece 3 veya 4'teki hastaların>% 1'inde meydana gelen klinik olarak önemli kimya laboratuvarı değerleri, her iki tek kol çalışmasında tedavi edilen NHL hastalarında hiperglisemi (% 3), yüksek kreatinin (% 2), hiponatremi (% 2) ve hipokalsemi (% 2).

Tablo 4: NHL Çalışmalarında bendamustin hidroklorür alan hastalarda Hematoloji Laboratuvarı Anormalliklerinin Çanı

Her iki çalışmada da bendamustin hidroklorür alan hastaların% 37'sinde nedensellikten bağımsız olarak ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastaların% 5'inde meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyonlar ateşli nötropeni ve pnömonidir. Klinik çalışmalarda ve / veya pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen diğer önemli ciddi advers reaksiyonlar akut böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, aşırı duyarlılık, cilt reaksiyonları, pulmoner fibroz ve miyelodisplastik sendromdu.

Klinik çalışmalarda bildirilen ciddi ilaca bağlı advers reaksiyonlar arasında miyelosupresyon, enfeksiyon, pnömoni, tümör lizis sendromu ve infüzyon reaksiyonları vardı. Daha az sıklıkta meydana gelen ancak muhtemelen bendamustin hidroklorür tedavisi ile ilişkili advers reaksiyonlar hemoliz, disgeus / tat bozukluğu, atipik pnömoni, sepsis, herpes zoster, eritem, dermatit ve cilt nekrozudur.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Bendamustin hidroklorürün onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Pansitopeni.

Kardiyovasküler bozukluklar: Atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği (bazıları ölümcül), miyokard enfarktüsü (bazıları ölümcül), çarpıntı.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (flebit, kaşıntı, tahriş, ağrı, şişme dahil), infüzyon bölgesi reaksiyonları (flebit, kaşıntı, tahriş, ağrı, şişme dahil).

Bağışıklık sistemi bozuklukları: Anafilaksi.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : Pneumocystis jiroveci pnömonisi.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Pnömonit.

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Stevens-Johnson sendromu, Toksik epidermal nekroliz, ELBİSE (Eozinofili ile ilaç reaksiyonu ve sistemik semptomlar)..

Bendamustin hidroklorürün intravenöz LD'si 240 mg / m'dir² fare ve sıçan. Toksisiteler arasında sedasyon, titreme, ataksi, konvülsiyonlar ve solunum sıkıntısı vardı.

Tüm klinik deneyimlerde, bildirilen maksimum tek doz 280 mg / m idi² Bu dozda tedavi edilen dört hastanın üçü, dozlamadan 7 ve 21 gün sonra doz sınırlaması olarak kabul edilen EKG değişikliklerini gösterdi. Bu değişiklikler QT uzaması (bir hasta), sinüs taşikardisi (bir hasta), ST ve T dalga sapmaları (iki hasta) ve sol ön fasiküler blok (bir hasta) idi. Kardiyak enzimler ve ejeksiyon fraksiyonları tüm hastalarda normal kaldı.

Bendamustin hidroklorür doz aşımı için spesifik bir antidot bilinmemektedir. Doz aşımı yönetimi, hematolojik parametrelerin ve EKG'lerin izlenmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici önlemleri içermelidir.

Yetişkin NHL hastalarından elde edilen verilerin farmakokinetik / farmakodinamik analizlerine dayanarak, bulantı bendamustin Cmax arttıkça artmıştır.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Bendamustin'in QTc aralığı üzerindeki etkisi, 375 mg / m'de rituksimab uygulandıktan sonra, 1. Döngü'nün 1. gününde, NHL ve manto hücreli lenfoma olan 53 hastada değerlendirildi² intravenöz infüzyon ve ardından 90 mg / m'de 30 dakikalık bir intravenöz bendamustin infüzyonu² /gün. İnfüzyondan bir saat sonrasına kadar 20 milisaniyeden daha fazla ortalama değişiklik tespit edilmedi. Bir saat sonra QT aralığı üzerinde gecikmeli etki potansiyeli değerlendirilmedi.

Emilim

Kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışmada (N = 60), tek bir IV doz Levakt (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu (120 mg / m² ; 10 dakikalık bir infüzyon olarak uygulanır), tek bir Treanda dozuna kıyasla daha yüksek bir maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve eşdeğer sistemik maruziyet (AUC) ile sonuçlandı^® (bendamustin hidroklorür) (120 mg / m² ) 60 dakikadan fazla aşılanmıştır. Elde edilen ortalama Cmax, tipik olarak infüzyonun sonunda meydana gelen 35 μg / mL (aralık 6 ila 49 μg / mL) idi.

Dağıtım

İn vitrobendamustin'in insan serum plazma proteinlerine bağlanması% 94-96 arasında değişmekte ve konsantrasyon 1-50 μg / mL'den bağımsızdır. Veriler, bendamustin'in yüksek oranda proteine bağlı ilaçlar tarafından yer değiştirmesinin veya yer değiştirmesinin muhtemel olmadığını göstermektedir. İnsan kanındaki kan-plazma konsantrasyon oranları, bendamustin'in insan kırmızı kan hücrelerinde serbestçe dağıldığını gösteren 10 ila 100 μg / mL'lik bir konsantrasyon aralığında 0.84 ila 0.86 arasında değişmektedir.

Bir kütle dengesi çalışmasında, plazma radyoaktivite seviyeleri, bendamustin, γ hidroksibendamustin (M3) ve N desmetilbendamustin (M4) plazma konsantrasyonlarından daha uzun bir süre korunmuştur. Bu, hızla temizlenen ve bendamustin ve aktif metabolitlerinden daha uzun bir yarı ömre sahip olan bendamustin kaynaklı materyallerin (radyolabel yoluyla tespit edilir) olduğunu gösterir. Bendamustin'in ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 20-25 L idi. Toplam radyoaktivite için kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 50 L idi, bu da ne bendamustin ne de toplam radyoaktivitenin dokulara yoğun bir şekilde dağılmadığını gösterir.

Metabolizma

İn vitro veriler bendamustin'in öncelikle hidroliz yoluyla monohirdroksi (HP1) ve düşük sitotoksik aktiviteye sahip dihidroksibendamustin (HP2) metabolitlerine metabolize olduğunu göstermektedir. İn vitro, çalışmalar iki aktif küçük metabolitin (M3 ve M4) öncelikle CYP1A2 yoluyla oluştuğunu göstermektedir. Bununla birlikte, bu metabolitlerin plazmada konsantrasyonları 1/10'dur^th ve 1/100^th sırasıyla ana bileşiğinki, sitotoksik aktivitenin öncelikle bendamustinden kaynaklandığını düşündürmektedir.

İnsan kütle dengesi çalışmasının sonuçları, bendamustinin hidrolitik, oksidatif ve konjugatif yollar yoluyla yoğun bir şekilde metabolize olduğunu doğrulamaktadır. İn vitro insan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalar, bendamustin'in CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 veya 3A4 / 5'i inhibe etmediğini göstermektedir. Bendamustin, insan hepatositlerinin birincil kültürlerinde CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 veya CYP3A4 / 5 enzimlerinin metabolizmasını indüklemedi.

Eliminasyon

IV infüzyonunu takiben kanser hastalarında toplam radyoaktivitenin ortalama geri kazanımı [¹⁴C] bendamustin hidroklorür dozun yaklaşık% 76'sıydı. Dozun yaklaşık% 50'si idrarda geri kazanıldı ve dozun yaklaşık% 25'i dışkıda geri kazanıldı. Üriner atılım, bendamustin eliminasyonunun nispeten küçük bir yolu olarak doğrulandı ve dozun yaklaşık% 3.3'ü idrarda ebeveyn olarak geri kazanıldı. Dozun% 1'inden azı idrarda M3 ve M4 olarak geri kazanıldı ve dozun% 5'inden azı idrarda HP2 olarak geri kazanıldı.

120 mg / m'lik tek bir dozdan sonra² ana bileşiğin ara t½ değeri 1 saatin üzerinde bendamustin IV yaklaşık 40 dakikadır. M3 ve M4'ün ortalama görünür terminal eliminasyonu t½ sırasıyla yaklaşık 3 saat 30 dakikadır. 28 günlük bir döngünün 1. ve 2. Günlerinde uygulanan bendamustin için plazmada çok az birikme veya hiç birikme beklenmez. İnsanlarda bendamustin klerensi yaklaşık 700 mL / dakikadır.

Böbrek Bozukluğu

Bir popülasyonda 120 mg / m alan hastalarda bendamustin farmakokinetik analizi² böbrek yetmezliğinin (CrCL 40 - 80 mL / dak, N = 31) bendamustin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bendamustin, CrCL <40 mL / dak olan hastalarda çalışılmamıştır.

Bununla birlikte, bu sonuçlar sınırlıdır ve bu nedenle hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda bendamustin dikkatle kullanılmalıdır. Bendamustin, CrCL <40 mL / dak olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Bir popülasyonda 120 mg / m alan hastalarda bendamustin farmakokinetik analizi² hafif (toplam bilirubin ≤ ULN, AST ≥ ULN ila 2.5 x ULN ve / veya ALP ≥ ULN ila 5 x ULN, N = 26) karaciğer yetmezliğinin bendamustin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bendamustin, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Bununla birlikte, bu sonuçlar sınırlıdır ve bu nedenle hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda bendamustin dikkatle kullanılmalıdır. Bendamustin, orta (AST veya ALT 2.5 - 10 x ULN ve toplam bilirubin 1.5 - 3 x ULN) veya şiddetli (toplam bilirubin> 3 x ULN) karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yaşın Etkisi

Bendamustin maruziyeti (AUC ve Cmax ile ölçüldüğü gibi) 31 ila 84 yaş arası hastalarda çalışılmıştır. Bendamustin (AUC ve Cmax) farmakokinetiği, 65 yaşından küçük veya daha büyük hastalar arasında anlamlı olarak farklı değildi.

Cinsiyetin Etkisi

Bendamustin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdi.

Yarışın Etkisi

Irkın bendamustin hidroklorürün güvenliği ve / veya etkinliği üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. Çapraz çalışma karşılaştırmasına dayanarak, Japon deneklerin (n = 6) ortalama olarak aynı dozu alan Japon olmayan deneklere göre% 40 daha yüksek maruziyetleri vardı. Bu farkın Japon deneklerde bendamustin hidroklorürün güvenliği ve etkinliği üzerindeki önemi belirlenmemiştir.