Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 24.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
Lynetoril™ (bendamustine hydrochloride) injection is indicated for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. Efficacy relative to first line therapies other than chlorambucil has not been established.
Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)
Lynetoril (bendamustine hydrochloride) injection is indicated for the treatment of patients with indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma that has progressed during or within six months of treatment with rituximab or a rituximab-containing regimen.
CLL için Dozlama Talimatları
Önerilen Dozaj
Önerilen doz 100 mg / m'dir2 28 günlük bir döngünün 1. ve 2. günlerinde 6 döngüye kadar intravenöz olarak 10 dakika boyunca uygulanır.
Doz Gecikmeleri, Doz Modifikasyonları ve CLL İçin Terapinin Yeniden Başlatılması
Derece 4 hematolojik toksisite durumunda veya Derece 2 hematolojik olmayan toksisiteye eşit veya daha büyük klinik olarak anlamlı olan Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon uygulaması ertelenmelidir. Hematolojik olmayan toksisite Derece 1'den daha az veya ona eşit olduğunda ve / veya kan sayımları iyileştiğinde [Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) 1 x 10'a eşit veya daha fazla9 / L, 75 x 10'a eşit veya daha büyük trombositler9 / L], Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak yeniden başlatılabilir. Ek olarak, dozun azaltılması gerekebilir.
Hematolojik toksisite için doz modifikasyonları: Derece 3 veya daha fazla toksisite için dozu 50 mg / m'ye düşürün2 her döngünün 1. ve 2. Günlerinde; Derece 3 veya daha fazla toksisite tekrarlanırsa, dozu 25 mg / m'ye düşürün2 her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.
Hematolojik olmayan toksisite için doz modifikasyonları: klinik olarak anlamlı Derece 3 veya daha fazla toksisite için dozu 50 mg / m'ye düşürün2 her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.
Sonraki döngülerde dozun yeniden tırmanması, tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak düşünülebilir.
NHL için Dozlama Talimatları
Önerilen Dozaj
Önerilen doz 120 mg / m'dir2 21 günlük bir döngünün 1. ve 2. günlerinde 8 döngüye kadar intravenöz olarak 10 dakika boyunca uygulanır.
Doz Gecikmeleri, Doz Modifikasyonları ve NHL İçin Terapinin Yeniden Başlatılması
Derece 4 hematolojik toksisite durumunda veya Derece 2 hematolojik olmayan toksisiteye eşit veya daha büyük klinik olarak anlamlı olması durumunda Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon uygulaması ertelenmelidir. Hematolojik olmayan toksisite Derece 1'den daha az veya ona eşit olduğunda ve / veya kan sayımları iyileştiğinde [Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) 1 x 10'a eşit veya daha fazla9 / L, 75 x 10'a eşit veya daha büyük trombositler9 / L], Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak yeniden başlatılabilir. Ek olarak, dozun azaltılması gerekebilir.
Hematolojik toksisite için doz modifikasyonları: Derece 4 toksisitesi için dozu 90 mg / m'ye düşürün2 her döngünün 1. ve 2. Günlerinde; Derece 4 toksisitesi tekrarlanırsa, dozu 60 mg / m'ye düşürün2 her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.
Hematolojik olmayan toksisite için doz modifikasyonları: Derece 3 veya daha fazla toksisite için dozu 90 mg / m'ye düşürün2 her döngünün 1. ve 2. Günlerinde; Derece 3 veya daha fazla toksisite tekrarlanırsa, dozu 60 mg / m'ye düşürün2 her döngünün 1. ve 2. Günlerinde.
İntravenöz Uygulama İçin Hazırlık
Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu sitotoksik bir ilaçtır. Geçerli özel taşıma ve imha prosedürlerini izleyin.1
Lynetoril çok dozlu bir şişede. Oda sıcaklığında Lynetoril berrak ve renksiz ila sarı seyreltilmeye hazır bir çözeltidir. Lynetoril'i önerilen soğutmalı saklama koşullarında (2-8 ° C veya 36-46 ° F) saklayın. Soğutulduğunda, içerikler kısmen donabilir. Kullanmadan önce şişenin oda sıcaklığına (15-30 ° C veya 59-86 ° F) ulaşmasına izin verin. Oda sıcaklığına ulaşıldıktan sonra partikül madde gözlenirse, ürün kullanılmamalıdır.
İntravenöz İnfüzyon
- Gerekli doz için gereken hacmi aseptik olarak 25 mg / m'den çekin2Aşağıdaki Tablo A'ya göre L çözeltisi ve çözeltiyi hemen aşağıdaki seyrelticilerden birinin 50 mL'lik bir infüzyon torbasına aktarın:
- % 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP; veya
- % 2.5 Dekstroz /% 0.45 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP; veya
- % 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP .
İnfüzyon torbasında ortaya çıkan nihai bendamustin hidroklorür konsantrasyonu 1.85 mg / mL - 5.6 mg / mL arasında olmalıdır. Aktardıktan sonra, infüzyon torbasının içeriğini iyice karıştırın. Katkı açık ve renksiz ila sarı bir çözelti olmalıdır.
Başka hiçbir seyrelticinin uyumlu olduğu gösterilmemiştir. % 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP, sınırlı sodyum alımı gerektiren belirli tıbbi durumları olan hastalar için sodyum içermeyen bir uygulama yöntemi sunar.
Tablo A: Belirli bir doz için 50 mL% 0.9 salin veya% 0.45 salin /% 2.5 dekstroz veya% 5 dekstroz içine seyreltilmesi için gerekli olan Lynetoril hacmi (mL) (mg / m2 ) ve Vücut Yüzey Alanı (m2 )
Vücut Yüzey Alanı (m2 ) | Lynetoril'in geri çekilme hacmi (mL) | |||||
120 mg / m2 | 100 mg / m2 | 90 mg / m2 | 60 mg / m2 | 50 mg / m2 | 25 mg / m2 | |
1 | 4.8 | 4 | 3.6 | 2.4 | 2 | 1 |
1.1 | 5.3 | 4.4 | 4 | 2.6 | 2.2 | 1.1 |
1.2 | 5.8 | 4.8 | 4.3 | 2.9 | 2.4 | 1.2 |
1.3 | 6.2 | 5.2 | 5.2 | 3.1 | 2.6 | 1.3 |
1.4 | 6.7 | 5.6 | 5 | 3.4 | 2.8 | 1.4 |
1.5 | 7.2 | 6 | 5.4 | 3.6 | 3 | 1.5 |
1.6 | 7.7 | 6.4 | 5.8 | 3.8 | 3.2 | 1.6 |
1.7 | 8.2 | 6.8 | 6.1 | 4.1 | 3.4 | 1.7 |
1.8 | 8.6 | 7.2 | 6.5 | 4.3 | 3.6 | 1.8 |
1.9 | 9.1 | 7.6 | 6.8 | 4.6 | 3.8 | 1.9 |
2 | 9.6 | 8 | 7.2 | 4.8 | 4 | 2 |
2.1 | 10.1 | 8.4 | 7.6 | 5 | 4.2 | 2.1 |
2.2 | 10.6 | 8.8 | 7.9 | 5.3 | 4.4 | 2.2 |
2.3 | 11 | 9.2 | 8.3 | 5.5 | 4.6 | 2.3 |
2.4 | 11.5 | 9.6 | 8.6 | 5.8 | 4.8 | 2.4 |
2.5 | 12 | 10 | 9 | 6 | 5 | 2.5 |
2.6 | 12.5 | 10.4 | 9.4 | 6.2 | 5.2 | 2.6 |
2.7 | 13 | 10.8 | 9.7 | 6.5 | 5.4 | 2.7 |
2.8 | 13.4 | 11.2 | 10.1 | 6.7 | 5.6 | 2.8 |
2.9 | 13.9 | 11.6 | 10.4 | 10.4 | 5.8 | 2.9 |
3 | 14.4 | 12 | 10.8 | 7.2 | 6 | 3 |
Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Kullanılmayan herhangi bir çözüm, antineoplastikler için kurumsal prosedürlere göre atılmalıdır.
Katkı Stabilitesi
Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu antimikrobiyal koruyucu içermez. Katkı, hasta uygulama zamanına mümkün olduğunca yakın hazırlanmalıdır.
% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP veya% 2.5 Dekstroz /% 0.45 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP ile seyreltilirse, nihai katkı soğutulmuş olarak saklandığında (2-8 ° C veya 36-46 ° F) 24 saat stabildir. veya oda sıcaklığında (15-30 ° C veya 5) saklandığında 6 saat. Seyreltilmiş Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunun uygulanması bu süre içinde tamamlanmalıdır.
% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP kullanılması durumunda, nihai katkı, buzdolabında saklandığında (2-8 ° C veya 36-46 ° F) 24 saat veya oda sıcaklığında (15- 30 ° C veya 59-86 ° F) ve oda ışığı. Seyreltilmiş Lynetoril uygulaması bu süre içinde tamamlanmalıdır.
Işıktan korumak için kısmen kullanılan şişeyi orijinal ambalajında saklayın ve aynı şişeden ek doz çekilmesi isteniyorsa buzdolabında (2-8 ° C veya 36-46 ° F) saklayın.
Kısmen Kullanılmış Şişelerin Stabilitesi (Tabanlı Delikli Şişeler)
Lynetoril, çok dozlu bir şişede verilir. Herhangi bir antimikrobiyal koruyucu içermemesine rağmen, Lynetoril bakteriyostatiktir. Kısmen kullanılan şişeler, orijinal kartonunda soğutma altında (2-8 ° C veya 36-46 ° F) saklandığında 28 güne kadar stabildir. Her flakon, toplam altı (6) dozdan fazla para çekme işlemi için önerilmez.
İlk kullanımdan sonra, kısmen kullanılan şişe buzdolabında orijinal kartonda 2 ° - 8 ° C veya 36-46 ° F'de saklanmalı ve daha sonra 28 gün sonra atılmalıdır.
Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu, aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda (örn., anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar) bendamustin, polietilen glikol 400, propilen glikol veya monotiyogliserole.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Miyelosupresyon
Bendamustin hidroklorür, iki NHL çalışmasında hastaların% 98'inde şiddetli miyelosupresyona (Derece 3-4) neden olmuştur (bakınız Tablo 4). Üç hasta (% 2) miyelosupresyona bağlı advers reaksiyonlardan öldü; her biri nötropenik sepsis, Derece 3 trombositopeni ile yaygın alveolar kanama ve fırsatçı bir enfeksiyondan (CMV) pnömoni.
Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu miyelosupresyona neden olur. Lökositler, trombositler, hemoglobin (Hgb) ve nötrofiller dahil olmak üzere tam kan sayımlarını sık sık izleyin. Klinik çalışmalarda, kan sayıları başlangıçta her hafta izlendi. Hematolojik nadirler ağırlıklı olarak tedavinin üçüncü haftasında meydana geldi. Miyelosupresyon, bir sonraki programlanan döngünün ilk gününde önerilen değerlere iyileşme gerçekleşmediyse doz gecikmeleri ve / veya daha sonra doz azaltımı gerektirebilir. Bir sonraki tedavi döngüsünün başlatılmasından önce ANC ≥1 x 10 olmalıdır9 / L ve trombosit sayısı ≥ 75 x 10 olmalıdır9 / L .
Enfeksiyonlar
Klinik çalışmalarda yetişkin ve pediatrik hastalarda ve bendamustin hidroklorür için pazarlama sonrası raporlarda pnömoni, sepsis, septik şok, hepatit ve ölüm dahil enfeksiyon meydana gelmiştir. Bendamustin hidroklorür ile tedaviyi takiben miyelosupresyonu olan hastalar enfeksiyonlara karşı daha hassastır. Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon tedavisini takiben miyelosupresyonu olan hastalara, semptomları veya enfeksiyon belirtileri varsa derhal bir doktora başvurmalarını tavsiye edin.
Bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalar, hepatit B, sitomegalovirüs, Mycobacterium tuberculosis ve herpes zoster dahil (ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) enfeksiyonların yeniden aktivasyonu riski altındadır. Hastalar uygulamadan önce enfeksiyon ve enfeksiyonun yeniden aktivasyonu için uygun önlemlere (klinik ve laboratuvar izleme, profilaksi ve tedavi dahil) tabi tutulmalıdır.
Anafilaksi ve İnfüzyon Reaksiyonları
Bendamustin hidroklorüre infüzyon reaksiyonları klinik çalışmalarda yaygın olarak meydana gelmiştir. Semptomlar ateş, titreme, kaşıntı ve döküntü içerir. Nadir durumlarda, özellikle ikinci ve sonraki tedavi döngülerinde şiddetli anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar meydana gelmiştir. Klinik olarak izleyin ve ciddi reaksiyonlar için ilacı bırakın. Hastalara ilk tedavi döngülerinden sonra infüzyon reaksiyonlarını düşündüren semptomları sorun. Derece 3 veya daha kötü alerjik tip reaksiyonlar yaşayan hastalar tipik olarak yeniden mücadele edilmemiştir. Derece 1 veya 2 infüzyon reaksiyonları yaşayan hastalarda sonraki döngülerde antihistaminikler, antipiretikler ve kortikosteroidler dahil olmak üzere ciddi reaksiyonları önlemek için önlemleri düşünün. Derece 4 infüzyon reaksiyonları olan hastalar için Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunu durdurun. Bireysel faydalar, riskler ve destekleyici bakım göz önünde bulundurularak 3. Sınıf infüzyon reaksiyonlarının kesilmesini klinik olarak uygun olarak düşünün.
Tümör Lizis Sendromu
Bendamustin hidroklorür ile ilişkili tümör lizis sendromu, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlarda hastalarda meydana gelmiştir. Başlangıç, bendamustin hidroklorürün ilk tedavi döngüsü içinde olma eğilimindedir ve müdahale olmadan akut böbrek yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Önleyici tedbirler arasında kuvvetli hidrasyon ve kan kimyasının, özellikle potasyum ve ürik asit seviyelerinin yakından izlenmesi yer alır. Allopurinol ayrıca bendamustin hidroklorür tedavisinin başlangıcında kullanılmıştır. Bununla birlikte, bendamustin hidroklorür ve allopurinol birlikte uygulandığında ciddi cilt toksisitesi riski artabilir.
Cilt Reaksiyonları
Klinik çalışmalarda bendamustin hidroklorür enjeksiyon tedavisi ve toksik cilt reaksiyonları [Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç reaksiyonu dahil olmak üzere pazarlama sonrası güvenlik raporlarında ölümcül ve ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. (DRESS)], büllöz ekzantem ve döküntü. Bendamustin hidroklorür enjeksiyonu tek bir ajan olarak ve diğer antikanser ajanları veya allopurinol ile kombinasyon halinde verildiğinde olaylar meydana geldi.
Cilt reaksiyonlarının meydana geldiği yerlerde, ilerleyici olabilir ve daha ileri tedavi ile şiddetinde artış olabilir. Cilt reaksiyonu olan hastaları yakından izleyin. Cilt reaksiyonları şiddetli veya ilerleyici ise, Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonunu durdurun veya bırakın.
Hepatotoksisite
Bendamustin hidroklorür enjeksiyonu ile ölümcül ve ciddi karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Kombinasyon tedavisi, ilerleyici hastalık veya hepatit B'nin yeniden aktivasyonu bazı hastalarda kafa karıştırıcı faktörlerdi. Çoğu vaka tedaviye başlamanın ilk üç ayında bildirilmiştir. Bendamustin tedavisi öncesinde ve sırasında karaciğer kimyası testlerini izleyin.
Diğer Maligniteler
Miyelodisplastik sendrom, miyeloproliferatif bozukluklar, akut miyeloid lösemi ve bronşiyal karsinom dahil olmak üzere bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalarda gelişen malign ve malign hastalıkların raporları vardır. Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyon tedavisi ile ilişki belirlenmemiştir.
Savurma Yaralanması
Pazarlama sonrası eritem, belirgin şişme ve ağrıdan hastaneye yatışlarla sonuçlanan bendamustin hidroklorür ekstravazasyonları bildirilmiştir. İlaç infüzyonuna başlamadan önce iyi venöz erişim sağlayın ve Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu sırasında ve sonrasında kızarıklık, şişme, ağrı, enfeksiyon ve nekroz için intravenöz infüzyon bölgesini izleyin.
Embriyo-Fetal Toksisite
Bendamustin hidroklorür hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Organogenez sırasında uygulanan farelerde ve sıçanlarda tek intraperitoneal bendamustin dozları rezorpsiyonlarda, iskelet ve viseral malformasyonlarda artışa ve fetal vücut ağırlıklarında azalmaya neden oldu.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Bendamustin farelerde kanserojendi. İntraperitonal enjeksiyonlardan sonra 37.5 mg / m'de2 / gün (12.5 mg / kg / gün, test edilen en düşük doz) ve 75 mg / m2 / gün (25 mg / kg / gün) dört gün boyunca dişi AB / jena farelerinde periton sarkomları üretildi. 187.5 mg / m'de oral uygulama2 / gün (62.5 mg / kg / gün, test edilen tek doz) dört gün boyunca meme karsinomları ve pulmoner adenomlar indükledi.
Bendamustin bir mutajen ve klastojendir. Ters bakteriyel mutasyon testinde (Ames testi), bendamustinin metabolik aktivasyonun yokluğunda ve varlığında geri dönen frekansı arttırdığı gösterilmiştir. Bendamustin insan lenfositlerinde klastojenikti in vitrove sıçan kemik iliği hücrelerinde in vivo (mikronüklear polikromatik eritrositlerde artış) 37.5 mg / m'den2 , test edilen en düşük doz.
Alkilleyici ajanlarla tedavi edilen erkek hastalarda, özellikle diğer ilaçlarla kombinasyon halinde, bozulmuş spermatogenez, azoospermi ve toplam germinal aplazi bildirilmiştir. Bazı durumlarda remisyondaki hastalarda spermatogenez geri dönebilir, ancak bu yoğun kemoterapinin kesilmesinden sadece birkaç yıl sonra ortaya çıkabilir. Hastalar üreme kapasiteleri için potansiyel risk konusunda uyarılmalıdır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi D
Risk Özeti
Bendamustin hidroklorür hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Bendamustin, hamile hayvanlara tek bir doz uygulandığında hayvanlarda malformasyonlara neden oldu. Kadınlara Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu yapılırken ve tedavi durduktan sonra 3 ay boyunca hamile kalmamalarını tavsiye edin. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta bir fetusun potansiyel tehlikesinden haberdar edilmelidir. Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu alan erkeklere aynı zaman dilimi için güvenilir kontrasepsiyon kullanmalarını tavsiye edin.
Hayvan Verileri
210 mg / m'den tek intraperitoneal bendamustin dozları2 Organogenez sırasında uygulanan farelerde (70 mg / kg) rezorpsiyonlarda, iskelet ve viseral malformasyonlarda (exensefali, yarık damaklar, aksesuar kaburga ve spinal deformiteler) bir artışa ve fetal vücut ağırlıklarında azalmaya neden oldu. Bu doz maternal olarak toksik görünmemiştir ve daha düşük dozlar değerlendirilmemiştir. 7-11 gebelik günlerinde farelerde intraperitonal dozlamayı tekrarlayın, rezorpsiyonlarda 75 mg / m'den bir artışla sonuçlandı2 (25 mg / kg) ve anormalliklerde 112.5 mg / m'den bir artış2 (37.5 mg / kg) tek bir intraperitonal uygulamadan sonra görülenlere benzer. 120 mg / m'den tek intraperitoneal bendamustin dozları2 4, 7, 9, 11 veya 13. gebelik günlerinde uygulanan sıçanlarda (20 mg / kg), artan rezorpsiyonlar ve canlı fetüslerde azalma ile gösterildiği gibi embriyo ve fetal ölümcüllüğe neden oldu. Dozlanan sıçanlarda dış [kuyruk, kafa ve dış organların (ekzomphalos) fıtıklaşması] ve iç (hidronefroz ve hidrosefali) malformasyonlarında önemli bir artış görülmüştür. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.
Hemşirelik Anneler
Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli ve hayvan çalışmalarında bendamustin için gösterilen tümörjenite nedeniyle, hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir, ilacın anneye önemini dikkate alarak.
Pediatrik Kullanım
Pediatrik hastalarda bendamustin hidroklorürün etkinliği belirlenmemiştir. Bendamustin hidroklorür, lösemili pediatrik hastalarda yapılan tek bir Faz 1/2 çalışmasında değerlendirildi. Pediatrik hastalarda bendamustin hidroklorür için güvenlik profili yetişkinlerde görülenlerle tutarlıydı ve yeni güvenlik sinyalleri tanımlanmadı.
Çalışmada 1-19 yaş arası nüks veya refrakter akut lösemili pediatrik hastalar, 27 akut lenfositik lösemili hasta (ALL) ve 16 akut miyeloid lösemili hasta (AML) vardı. Bendamustin hidroklorür, her 21 günlük döngünün 1. ve 2. Günlerinde 60 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulandı. 90 ve 120 mg / m'lik dozlar2 değerlendirildi. Çalışmanın Faz 1 kısmı, pediatrik hastalarda önerilen Faz 2 doz bendamustin hidroklorürün 120 mg / m olduğunu belirlemiştir2.
Toplam 32 hasta çalışmanın Faz 2 kısmına önerilen dozda girdi ve yanıt için değerlendirildi. Bu dozda hiçbir hastada tedavi yanıtı (CR + CRp) yoktu. Bununla birlikte, 90 mg / m'lik bir dozda CR elde eden ALL'li 2 hasta vardı2 çalışmanın 1. Aşamasında.
Yukarıda belirtilen pediatrik çalışmada, bendamustin hidroklorürün 90 ve 120 mg / m'de farmakokinetiği2 dozlar sırasıyla 1 ila 19 yaş arası (ortanca 10 yaş) 5 ve 38 hastada değerlendirildi.
Bendamustin geometrik ortalama vücut yüzeyi ayarlı klerensi 14.2 L / s / m idi. 120 mg / m'den sonra pediyatrik hastalarda bendamustin maruziyeti (EAA ve C)2 60 dakika boyunca intravenöz infüzyon, aynı 120 mg / m'yi takip eden yetişkin hastalardakilere benzerdi2 doz.
Geriatrik Kullanım
KLL ve NHL çalışmalarında, geriatrik (≥ 65 yaş) ve genç hastalar arasındaki advers reaksiyon profilinde klinik olarak anlamlı bir fark yoktu.
Kronik Lenfositik Lösemi
Randomize CLL klinik çalışmasında 153 hastaya bendamustin hidroklorür verildi. 65 yaşından küçük hastalar için genel yanıt oranı bendamustin hidroklorür için% 70 (n = 82) ve klorambusil için% 30 (n = 69) idi. 65 yaş ve üstü hastalar için genel yanıt oranı bendamustin hidroklorür için% 47 (n = 71) ve klorambusil için% 22 (n = 79) idi. 65 yaşından küçük hastalarda medyan progresyonsuz sağkalım bendamustin hidroklorür grubunda 19 ay ve klorambusil grubunda 8 aydı. 65 yaş ve üstü hastalarda medyan progresyonsuz sağkalım bendamustin hidroklorür grubunda 12 ay ve klorambusil grubunda 8 aydı.
Hodgkin Olmayan Lenfoma
Etkililik (Genel Yanıt Oranı ve Yanıt Süresi) 65 yaşın altındaki hastalarda ve 65 yaşın üzerindeki hastalarda benzerdi. Yaşa bakılmaksızın, 176 hastanın hepsinde en az bir advers reaksiyon görülmüştür.
Böbrek Bozukluğu
Böbrek yetmezliğinin bendamustin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren resmi bir çalışma yapılmamıştır. Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu dikkatle kullanılmalıdır. Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu CrCL <40 mL / dak olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliğinin bendamustin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren resmi bir çalışma yapılmamıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu dikkatle kullanılmalıdır. Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu orta (AST veya ALT 2.5-10 X ULN ve toplam bilirubin 1.5-3 X ULN) veya şiddetli (toplam bilirubin> 3 X ULN) karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Cinsiyetin Etkisi
CLL veya NHL çalışmalarında advers reaksiyonların genel insidansında cinsiyetler arasında klinik olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.
Kronik Lenfositik Lösemi
Randomize CLL klinik çalışmasında, bendamustin hidroklorür grubundaki erkekler (n = 97) ve kadınlar (n = 56) için genel yanıt oranı (ORR) sırasıyla% 60 ve% 57 idi. Klorambusil grubundaki erkekler (n = 90) ve kadınlar (n = 58) için ORR sırasıyla% 24 ve% 28 idi. Bu çalışmada, erkekler için medyan progresyonsuz sağkalım bendamustin hidroklorür tedavi grubunda 19 ay ve klorambusil tedavi grubunda 6 aydı. Kadınlar için medyan progresyonsuz sağkalım bendamustin hidroklorür tedavi grubunda 13 ay ve klorambusil tedavi grubunda 8 aydı.
Hodgkin Olmayan Lenfoma
Bendamustin farmakokinetiği, NHL'si olan erkek ve kadın hastalarda benzerdi. Cinsiyetler arasında klinik olarak anlamlı bir fark görülmemiştir (Genel Yanıt Oranı ve Yanıt Süresi).
The following serious adverse reactions have been associated with bendamustine hydrochloride in clinical trials and are discussed in greater detail in other sections of the prescribing information.
- Myelosuppression
- Infections
- Anaphylaxis and Infusion Reactions
- Tumor Lysis Syndrome
- Skin Reactions
- Hepatotoxicity
- Other Malignancies
- Extravasation Injury
Adverse Events In Clinical Trials
The data described below reflect exposure to bendamustine hydrochloride in 329 patients who participated in an actively controlled trial (N=153) for the treatment of CLL and two single arm studies (N=176) for the treatment of indolent B cell NHL. Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The safety of Lynetoril (bendamustine hydrochloride) injection administered IV as a 50 mL admixture over a 10-minute infusion is supported by clinical trials using bendamustine hydrochloride administered IV as a 500 mL admixture over 30-60 minutes infusion time, as well as an open-label, crossover study in 81 ‘end-of-life’ cancer patients treated with Lynetoril. In total, safety data from clinical studies are available from over 400 cancer patients exposed to bendamustine hydrochloride at doses in the range used in the treatment of CLL and NHL.
No clinically significant differences in the adverse event profile were noted among bendamustine hydrochloride administered as a 500 mL admixture over standard infusion time (30-60 minutes) and Lynetoril administered as a 50 mL admixture in a ‘short-time’ infusion over 10 minutes.
The safety and tolerability of Lynetoril was evaluated in an 8-week clinical study of Lynetoril in 81 ‘end-of-life’ cancer patients, diagnosed with solid tumors and hematologic malignancies (excluding CLL). The population was 40-82 years of age, 58% females, 84% white, 12.3% Black, 1.2% Asian and 2.5% were classified as ‘other’. Lynetoril was administered IV at a 120 mg/m2 dose as a 50 mL admixture over 10 minutes. Patients in the study received Lynetoril(50 mL IV, over 10 minutes) or bendamustine hydrochloride (500 mL IV, over 60 minutes) on Days 1 and 2 every 28 days for two consecutive 2-day cycles.
Adverse reactions (any grade) that occurred with a frequency greater than 5% during Lynetoril infusion and within one hour post-infusion were nausea (8.2%) and fatigue (5.5%).
Adverse reactions (any grade) that occurred with a frequency greater than 5% within 24 hours of Lynetoril were nausea (10.9%) and fatigue (8.2%).
Adverse reactions leading to study withdrawal in 4 patients receiving Lynetoril were pyrexia (1.2%), nausea (1.2%), vomiting (1.2%), pneumonia (1.2%) and fatigue (1.2%).
Clinical Trials Experience In CLL
The data described below reflect exposure to bendamustine hydrochloride in 153 patients. Bendamustine hydrochloride was studied in an active-controlled randomized trial. The population was 45-77 years of age, 63% male, 100% white, and had treatment naïve CLL. All patients started the study at a dose of 100 mg/m2 intravenously over 30 minutes on Days 1 and 2 every 28 days.
Adverse reactions were reported according to NCI CTC v.2.0. In the randomized CLL clinical study, non-hematologic adverse reactions (any grade) in the bendamustine hydrochloride group that occurred with a frequency greater than 15% were pyrexia (24%), nausea (20%), and vomiting (16%).
Other adverse reactions seen frequently in one or more studies included asthenia, fatigue, malaise, and weakness; dry mouth; somnolence; cough; constipation; headache; mucosal inflammation and stomatitis.
Worsening hypertension was reported in 4 patients treated with bendamustine hydrochloride in the randomized CLL clinical study and in none treated with chlorambucil. Three of these 4 adverse reactions were described as a hypertensive crisis and were managed with oral medications and resolved.
The most frequent adverse reactions leading to study withdrawal for patients receiving bendamustine hydrochloride were hypersensitivity (2%) and pyrexia (1%).
Table 1 contains the treatment emergent adverse reactions, regardless of attribution, that were reported in ≥ 5% of patients in either treatment group in the randomized CLL clinical study.
Table 1: Non-Hematologic Adverse Reactions Occurring in Randomized CLL Clinical Study in at Least 5% of Patients
Number (%) of patients | ||||
Bendamus tine Hydrochloride (N=153) | Chlorambucil (N=143) | |||
System organ class Preferred term | All Grades | Grade 3/4 | All Grades | Grade 3/4 |
Total number of patients with at least 1 adverse reaction | 121 (79) | 52 (34) | 96 (67) | 25 (17) |
Gastrointestinal disorders | ||||
Nausea | 31 (20) | 1 (<1) | 21 (15) | 1 (<1) |
Vomiting | 24 (16) | 1 (<1) | 9 (6) | 0 |
Diarrhea | 14 (9) | 2 (1) | 5 (3) | 0 |
General disorders and administration site conditions | ||||
Pyrexia | 36 (24) | 6 (4) | 8 (6) | 2 (1) |
Fatigue | 14 (9) | 2 (1) | 8 (6) | 0 |
Asthenia | 13 (8) | 0 | 6 (4) | 0 |
Chills | 9 (6) | 0 | 1 (<1) | 0 |
Immune system dis orders | ||||
Hypersensitivity | 7 (5) | 2 (1) | 3 (2) | 0 |
Infections and infestations | ||||
Nasopharyngitis | 10 (7) | 0 | 12 (8) | 0 |
Infection | 9 (6) | 3 (2) | 1 (<1) | 1 (<1) |
Herpes simplex | 5 (3) | 0 | 7 (5) | 0 |
Investigations | ||||
Weight decreased | 11 (7) | 0 | 5 (3) | 0 |
Metabolism and nutrition disorders | ||||
Hyperuricemia | 11 (7) | 3 (2) | 2 (1) | 0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | ||||
Cough | 6 (4) | 1 (<1) | 7 (5) | 1 (<1) |
Skin and subcutaneous tissue disorders | ||||
Rash | 12 (8) | 4 (3) | 7 (5) | 3 (2) |
Pruritus | 8 (5) | 0 | 2 (1) | 0 |
The Grade 3 and 4 hematology laboratory test values by treatment group in the randomized CLL clinical study are described in Table 2. These findings confirm the myelosuppressive effects seen in patients treated with bendamustine hydrochloride. Red blood cell transfusions were administered to 20% of patients receiving bendamustine hydrochloride compared with 6% of patients receiving chlorambucil.
Table 2: Incidence of Hematology Laboratory Abnormalities in Patients Who Received bendamustine hydrochloride or Chlorambucil in the Randomized CLL Clinical Study
Laboratory Abnormality | Bendamus tine Hydrochloride N=150 | Chlorambucil N=141 | ||
All Grades n (%) | Grade 3/4 n (%) | All Grades n (%) | Grade 3/4 n (%) | |
Hemoglobin Decreased | 134 (89) | 20 (13) | 115 (82) | 12 (9) |
Platelets Decreased | 116 (77) | 16 (11) | 110 (78) | 14 (10) |
Leukocytes Decreased | 92 (61) | 42 (28) | 26 (18) | 4 (3) |
Lymphocytes Decreased | 102 (68) | 70 (47) | 27 (19) | 6 (4) |
Neutrophils Decreased | 113 (75) | 65 (43) | 86 (61) | 30 (21) |
In the randomized CLL trial, 34% of patients had bilirubin elevations, some without associated significant elevations in AST and ALT. Grade 3 or 4 increased bilirubin occurred in 3% of patients. Increases in AST and ALT of Grade 3 or 4 were limited to 1% and 3% of patients, respectively. Patients treated with bendamustine hydrochloride may also have changes in their creatinine levels. If abnormalities are detected, monitoring of these parameters should be continued to ensure that significant deterioration does not occur.
Clinical Trials Experience In NHL
The data described below reflect exposure to bendamustine hydrochloride in 176 patients with indolent B-cell NHL treated in two single-arm studies. The population was 31-84 years of age, 60% male, and 40% female. The race distribution was 89% White, 7% Black, 3% Hispanic, 1% other, and <1% Asian.
These patients received bendamustine hydrochloride at a dose of 120 mg/m2 intravenously on Days 1 and 2 for up to eight 21-day cycles.
The adverse reactions occurring in at least 5% of the NHL patients, regardless of severity, are shown in Table 3. The most common non-hematologic adverse reactions (≥30%) were nausea (75%), fatigue (57%), vomiting (40%), diarrhea (37%) and pyrexia (34%). The most common non-hematologic Grade 3 or 4 adverse reactions (≥5%) were fatigue (11%), febrile neutropenia (6%), and pneumonia, hypokalemia and dehydration, each reported in 5% of patients.
Table 3: Non-Hematologic Adverse Reactions Occurring in at Least 5% of NHL Patients Treated with bendamustine hydrochloride by System Organ Class and Preferred Term (N=176)
System organ class | Number (%) of patients * | |
Preferred Term | All Grades | Grade 3/4 |
Total number of patients with at least 1 adverse reaction | 176 (100) | 94 (53) |
Cardiac Disorders | ||
Tachycardia | 13 (7) | 0 |
Gastrointestinal disorders | ||
Nausea | 132 (75) | 7 (4) |
Vomiting | 71 (40) | 5 (3) |
Diarrhea | 65 (37) | 6 (3) |
Constipation | 51 (29) | 1 (<1) |
Stomatitis | 27 (15) | 1 (<1) |
Abdominal pain | 22 (13) | 2 (1) |
Dyspepsia | 20 (11) | 0 |
Gastroesophageal reflux disease | 18 (10) | 0 |
Dry mouth | 15 (9) | 1 (<1) |
Abdominal pain upper | 8 (5) | 0 |
Abdominal distension | 8 (5) | 0 |
General disorders and administration site conditions | ||
Fatigue | 101 (57) | 19 (11) |
Pyrexia | 59 (34) | 3 (2) |
Chills | 24 (14) | 0 |
Edema peripheral | 23 (13) | 1 (<1) |
Asthenia | 19 (11) | 4 (2) |
Chest pain | 11 (6) | 1 (<1) |
Infusion site pain | 11 (6) | 0 |
Pain | 10 (6) | 0 |
Catheter site pain | 8 (5) | 0 |
Infections and infestations | ||
Herpes zoster | 18 (10) | 5 (3) |
Upper respiratory tract infection | 18 (10) | 0 |
Urinary tract infection | 17 (10) | 4 (2) |
Sinusitis | 15 (9) | 0 |
Pneumonia | 14 (8) | 9 (5) |
Febrile neutropenia | 11 (6) | 11 (6) |
Oral candidiasis | 11 (6) | 2 (1) |
Nasopharyngitis | 11 (6) | 0 |
Investigations | ||
Weight decreased | 31 (18) | 3 (2) |
Metabolism and nutrition disorders | ||
Anorexia | 40 (23) | 3 (2) |
Dehydration | 24 (14) | 8 (5) |
Decreased appetite | 22 (13) | 1 (<1) |
Hypokalemia | 15 (9) | 9 (5) |
Musculos keletal and connective tissue disorders | ||
Back pain | 25 (14) | 5 (3) |
Arthralgia | 11 (6) | 0 |
Pain in extremity | 8 (5) | 2 (1) |
Bone pain | 8 (5) | 0 |
Nervous system disorders | ||
Headache | 36 (21) | 0 |
Dizziness | 25 (14) | 0 |
Dysgeusia | 13 (7) | 0 |
Psychiatric disorder | ||
Insomnia | 23 (13) | 0 |
Anxiety | 14 (8) | 1 (<1) |
Depression | 10 (6) | 0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | ||
Cough | 38 (22) | 1 (<1) |
Dyspnea | 28 (16) | 3 (2) |
Pharyngolaryngeal pain | 14 (8) | 1 (<1) |
Wheezing | 8 (5) | 0 |
Nasal congestion | 8 (5) | 0 |
Skin and subcutaneous tissue disorders | ||
Rash | 28 (16) | 1 (<1) |
Pruritus | 11 (6) | 0 |
Dry skin | 9 (5) | 0 |
Night sweats | 9 (5) | 0 |
Hyperhidrosis | 8 (5) | 0 |
Vascular disorders | ||
Hypotension | 10 (6) | 2 (1) |
*Patients may have reported more than 1 adverse reaction. NOTE: Patients counted only once in each preferred term category and once in each system organ class category. |
Hematologic toxicities, based on laboratory values and CTC grade, in NHL patients treated in both single arm studies combined are described in Table 4. Clinically important chemistry laboratory values that were new or worsened from baseline and occurred in >1% of patients at grade 3 or 4, in NHL patients treated in both single arm studies combined were hyperglycemia (3%), elevated creatinine (2%), hyponatremia (2%), and hypocalcemia (2%).
Table 4: Incidence of Hematology Laboratory Abnormalities in Patients Who Received bendamustine hydrochloride in the NHL Studies
Hematology Variable | Percent of Patients | |
All Grades | Grade 3/4 | |
Lymphocytes Decreased | 99 | 94 |
Leukocytes Decreased | 94 | 56 |
Hemoglobin Decreased | 88 | 11 |
Neutrophils Decreased | 86 | 60 |
Platelets Decreased | 86 | 25 |
In both studies, serious adverse reactions, regardless of causality, were reported in 37% of patients receiving bendamustine hydrochloride. The most common serious adverse reactions occurring in ≥5% of patients were febrile neutropenia and pneumonia. Other important serious adverse reactions reported in clinical trials and/or postmarketing experience were acute renal failure, cardiac failure, hypersensitivity, skin reactions, pulmonary fibrosis, and myelodysplastic syndrome.
Serious drug-related adverse reactions reported in clinical trials included myelosuppression, infection, pneumonia, tumor lysis syndrome and infusion reactions. Adverse reactions occurring less frequently but possibly related to bendamustine hydrochloride treatment were hemolysis, dysgeusia/taste disorder, atypical pneumonia, sepsis, herpes zoster, erythema, dermatitis, and skin necrosis.
Post-Marketing Experience
The following adverse reactions have been identified during post-approval use of bendamustine hydrochloride. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Blood and lymphatic systems disorders: Pancytopenia.
Cardiovascular disorders: Atrial fibrillation, congestive heart failure (some fatal), myocardial infarction (some fatal), palpitation.
General disorders and administration site conditions: Injection site reactions (including phlebitis, pruritus, irritation, pain, swelling), infusion site reactions (including phlebitis, pruritus, irritation, pain, swelling).
Immune system disorders: Anaphylaxis.
Infections and infestations: Pneumocystis jiroveci pneumonia.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Pneumonitis.
Skin and subcutaneous tissue disorders: Stevens-Johnson syndrome, Toxic epidermal necrolysis, DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)..
Bendamustin hidroklorürün intravenöz LD'si 240 mg / m'dir2 fare ve sıçan. Toksisiteler arasında sedasyon, titreme, ataksi, konvülsiyonlar ve solunum sıkıntısı vardı.
Tüm klinik deneyimlerde, bildirilen maksimum tek doz 280 mg / m idi2 Bu dozda tedavi edilen dört hastanın üçü, dozlamadan 7 ve 21 gün sonra doz sınırlaması olarak kabul edilen EKG değişikliklerini gösterdi. Bu değişiklikler QT uzaması (bir hasta), sinüs taşikardisi (bir hasta), ST ve T dalga sapmaları (iki hasta) ve sol ön fasiküler blok (bir hasta) idi. Kardiyak enzimler ve ejeksiyon fraksiyonları tüm hastalarda normal kaldı.
Bendamustin hidroklorür doz aşımı için spesifik bir antidot bilinmemektedir. Doz aşımı yönetimi, hematolojik parametrelerin ve EKG'lerin izlenmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici önlemleri içermelidir.
Yetişkin NHL hastalarından elde edilen verilerin farmakokinetik / farmakodinamik analizlerine dayanarak, bulantı bendamustin Cmax arttıkça artmıştır.
Kardiyak Elektrofizyoloji
Bendamustin'in QTc aralığı üzerindeki etkisi, 375 mg / m'de rituksimab uygulandıktan sonra, 1. Döngü'nün 1. gününde, NHL ve manto hücreli lenfoma olan 53 hastada değerlendirildi2 intravenöz infüzyon ve ardından 90 mg / m'de 30 dakikalık bir intravenöz bendamustin infüzyonu2 /gün. İnfüzyondan bir saat sonrasına kadar 20 milisaniyeden daha fazla ortalama değişiklik tespit edilmedi. Bir saat sonra QT aralığı üzerinde gecikmeli etki potansiyeli değerlendirilmedi.
Emilim
Kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışmada (N = 60), tek bir IV doz Lynetoril (bendamustin hidroklorür) enjeksiyonu (120 mg / m2 ; 10 dakikalık bir infüzyon olarak uygulanır), tek bir Treanda dozuna kıyasla daha yüksek bir maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve eşdeğer sistemik maruziyet (AUC) ile sonuçlandı® (bendamustin hidroklorür) (120 mg / m2 ) 60 dakikadan fazla aşılanmıştır. Elde edilen ortalama Cmax, tipik olarak infüzyonun sonunda meydana gelen 35 μg / mL (aralık 6 ila 49 μg / mL) idi.
Dağıtım
İn vitrobendamustin'in insan serum plazma proteinlerine bağlanması% 94-96 arasında değişmekte ve konsantrasyon 1-50 μg / mL'den bağımsızdır. Veriler, bendamustin'in yüksek oranda proteine bağlı ilaçlar tarafından yer değiştirmesinin veya yer değiştirmesinin muhtemel olmadığını göstermektedir. İnsan kanındaki kan-plazma konsantrasyon oranları, bendamustin'in insan kırmızı kan hücrelerinde serbestçe dağıldığını gösteren 10 ila 100 μg / mL'lik bir konsantrasyon aralığında 0.84 ila 0.86 arasında değişmektedir.
Bir kütle dengesi çalışmasında, plazma radyoaktivite seviyeleri, bendamustin, γ hidroksibendamustin (M3) ve N desmetilbendamustin (M4) plazma konsantrasyonlarından daha uzun bir süre korunmuştur. Bu, hızla temizlenen ve bendamustin ve aktif metabolitlerinden daha uzun bir yarı ömre sahip olan bendamustin kaynaklı materyallerin (radyolabel yoluyla tespit edilir) olduğunu gösterir. Bendamustin'in ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 20-25 L idi. Toplam radyoaktivite için kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 50 L idi, bu da ne bendamustin ne de toplam radyoaktivitenin dokulara yoğun bir şekilde dağılmadığını gösterir.
Metabolizma
İn vitro veriler bendamustin'in öncelikle hidroliz yoluyla monohirdroksi (HP1) ve düşük sitotoksik aktiviteye sahip dihidroksibendamustin (HP2) metabolitlerine metabolize olduğunu göstermektedir. İn vitro, çalışmalar iki aktif küçük metabolitin (M3 ve M4) öncelikle CYP1A2 yoluyla oluştuğunu göstermektedir. Bununla birlikte, bu metabolitlerin plazmada konsantrasyonları 1/10'durth ve 1/100th sırasıyla ana bileşiğinki, sitotoksik aktivitenin öncelikle bendamustinden kaynaklandığını düşündürmektedir.
İnsan kütle dengesi çalışmasının sonuçları, bendamustinin hidrolitik, oksidatif ve konjugatif yollar yoluyla yoğun bir şekilde metabolize olduğunu doğrulamaktadır. İn vitro insan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalar, bendamustin'in CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 veya 3A4 / 5'i inhibe etmediğini göstermektedir. Bendamustin, insan hepatositlerinin birincil kültürlerinde CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 veya CYP3A4 / 5 enzimlerinin metabolizmasını indüklemedi.
Eliminasyon
IV infüzyonunu takiben kanser hastalarında toplam radyoaktivitenin ortalama geri kazanımı [14C] bendamustin hidroklorür dozun yaklaşık% 76'sıydı. Dozun yaklaşık% 50'si idrarda geri kazanıldı ve dozun yaklaşık% 25'i dışkıda geri kazanıldı. Üriner atılım, bendamustin eliminasyonunun nispeten küçük bir yolu olarak doğrulandı ve dozun yaklaşık% 3.3'ü idrarda ebeveyn olarak geri kazanıldı. Dozun% 1'inden azı idrarda M3 ve M4 olarak geri kazanıldı ve dozun% 5'inden azı idrarda HP2 olarak geri kazanıldı.
120 mg / m'lik tek bir dozdan sonra2 ana bileşiğin ara t½ değeri 1 saatin üzerinde bendamustin IV yaklaşık 40 dakikadır. M3 ve M4'ün ortalama görünür terminal eliminasyonu t½ sırasıyla yaklaşık 3 saat 30 dakikadır. 28 günlük bir döngünün 1. ve 2. Günlerinde uygulanan bendamustin için plazmada çok az birikme veya hiç birikme beklenmez. İnsanlarda bendamustin klerensi yaklaşık 700 mL / dakikadır.
Böbrek Bozukluğu
Bir popülasyonda 120 mg / m alan hastalarda bendamustin farmakokinetik analizi2 böbrek yetmezliğinin (CrCL 40 - 80 mL / dak, N = 31) bendamustin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bendamustin, CrCL <40 mL / dak olan hastalarda çalışılmamıştır.
Bununla birlikte, bu sonuçlar sınırlıdır ve bu nedenle hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda bendamustin dikkatle kullanılmalıdır. Bendamustin, CrCL <40 mL / dak olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Bir popülasyonda 120 mg / m alan hastalarda bendamustin farmakokinetik analizi2 hafif (toplam bilirubin ≤ ULN, AST ≥ ULN ila 2.5 x ULN ve / veya ALP ≥ ULN ila 5 x ULN, N = 26) karaciğer yetmezliğinin bendamustin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bendamustin, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.
Bununla birlikte, bu sonuçlar sınırlıdır ve bu nedenle hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda bendamustin dikkatle kullanılmalıdır. Bendamustin, orta (AST veya ALT 2.5 - 10 x ULN ve toplam bilirubin 1.5 - 3 x ULN) veya şiddetli (toplam bilirubin> 3 x ULN) karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Yaşın Etkisi
Bendamustin maruziyeti (AUC ve Cmax ile ölçüldüğü gibi) 31 ila 84 yaş arası hastalarda çalışılmıştır. Bendamustin (AUC ve Cmax) farmakokinetiği, 65 yaşından küçük veya daha büyük hastalar arasında anlamlı olarak farklı değildi.
Cinsiyetin Etkisi
Bendamustin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdi.
Yarışın Etkisi
Irkın bendamustin hidroklorürün güvenliği ve / veya etkinliği üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. Çapraz çalışma karşılaştırmasına dayanarak, Japon deneklerin (n = 6) ortalama olarak aynı dozu alan Japon olmayan deneklere göre% 40 daha yüksek maruziyetleri vardı. Bu farkın Japon deneklerde bendamustin hidroklorürün güvenliği ve etkinliği üzerindeki önemi belirlenmemiştir.