Rubi

>

Rubi'nin transdermal uygulaması, yumurtlama döngüsünün erken folikül fazında premenopozal kadınlar tarafından üretilenlerle karşılaştırılabilir ortalama serum estradiol konsantrasyonlarına yol açar. Transdermal rubi sistemi kullanıldıktan sonra estradiolün farmakokinetiği, menopozdan sonra 197 sağlıklı kadında altı çalışmada incelenmiştir. Transdermal rubi sistemi, çalışmaların beşinde karına uygulandı ve altıncı bir çalışma, kalça ve karın ile karşılaştırıldı.

Transdermal rubi verme sistemi, bozulmamış cilt üzerinde taşınan ve 7 günlük tedavi sırasında sürekli dolaşan estradiol seviyelerine yol açan estradiolü sürekli olarak serbest bırakır. Transdermal uygulamadan sonra estradiolün sistemik mevcudiyeti oral uygulamadan yaklaşık 20 kat daha yüksektir. Bu fark, östradiol transdermal olarak uygulandığında ilk geçiş metabolizmasının olmamasından kaynaklanmaktadır.

Biyoyararlanım çalışmasında Rubi 6.5 cm ve sup2; referans olarak Rubi 12.5 cm² ile incelenmiştir. İki boyuttan serumdaki ortalama estradiol seviyeleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: Ortalama serum 17 ve beta; - 6.5 cm ve sup2 uygulandıktan sonra zaman profiline karşı Estradiol konsantrasyonları; Transdermal sistem ve 12.5 cm² Rubi Transdermal sistemin uygulanması

24 postmenopozal kadında iki transdermal sistem arasında 1 haftalık bir yıkama süresi ile 2 haftalık bir geçiş çalışmasında Rubi 6.5 cm² transdermal sistem için Rubi 12.5 cm² transdermal sistem ile karşılaştırıldığında doz orantılılığı gösterilmiştir.

Menopoz sonrası 54 kadında yapılan bir haftalık çalışmada transdermal rubi sistemi (12.5 cm² ve 25 cm²) için doz orantılılığı da gösterilmiştir. Rubi 25 cm ve sup2 kullanımı sırasında östradiolün ortalama kararlı durum seviyesi (Cavg); ve 12.5 cm ve sup2; yaklaşık 80 veya vardı.

Menopoz sonrası 24 kadında yapılan 3 haftalık çoklu kullanım çalışmasında, transdermal 25 cm ve # 38 üretti; sup2; Rubi sistemi Ortalama pik radyo konsantrasyonları (Cmax) yaklaşık 100 pg / mL. Her aşınma aralığının sonundaki oluk değerleri (Cmin) yaklaşık 35 pg / mL idi. Her hafta neredeyse aynı serum eğrileri görüldü, vücutta küçük bir östradiol birikimini gösterir veya hiç göstermez. Serum estron zirve ve oluk seviyeleri 60 ve idi.

Uygulama yerinin etkilerini karşılaştırmak için yapılan tek bir dozda randomize, çapraz çalışma, 38 postmenopozal kadın 25 cm ve sup2 tek bir rubi taşıdı; karın ve kalçalarda 1 hafta boyunca transdermal sistem. Estradiol serum konsantrasyon profilleri Şekil 2'de gösterilmektedir. Cmax ve Cavg değerleri kalçalarda karından yüzde 25 ve yüzde 17 daha yüksekti.

Şekil 2: Bir hafta boyunca gözlemlenen arabulucular (± SE) estradiol serum konsantrasyonları. Menopoz sonrası 38 kadının karnında ve kalçalarında transdermal rubi sisteminin (25 cm & sup2;) kullanımı

Tablo 2, transdermal rubi sisteminin değerlendirilmesi sırasında belirlenen estradiolün farmakokinetik parametrelerini özetlemektedir.

Tablo 2: Farmakokinetik özet (östradiol değerlerim)

Karın sahtekarlığına uygulandıktan sonra her bir farmakokinetik parametrenin ortalama yüzde 50'lik göreceli standart sapması, transdermal ilaç dağıtımı ile ilişkili önemli denekler arası değişkenliği gösterir. Kalçalara uygulandıktan sonra her farmakokinetik parametrenin göreceli standart sapması, karına uygulandıktan sonra (ör. Cmax için yüzde 39, yüzde 62 ve Cavg için yüzde 35, yüzde 48).

Dağıtım

Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygındır ve genellikle seks hormonunun hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler, büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı olan kanda dolaşır.

Metabolizma

Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de idrarda önemli bir metabolit olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, bağırsakta konjügatların safra sekresyonu ve bağırsakta hidroliz yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur, ardından yeniden emilir. Postmenopozal kadınlarda, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estronsülfat olarak dolaşan östrojenlerin önemli bir kısmı vardır.

Eliminasyon

Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır.

Sorumluluk

45 ila 75 yaş arası 112 sağlıklı kadın üzerinde 6.5 cm² ve 12.5 cm² rubi boyutlarına karşılık gelen plasebo transdermal sistemlerin yapışma potansiyeli üzerine açık bir çalışma yapılmıştır. Her kadın, üst dış karın üzerinde, birbirini izleyen 3 hafta boyunca her iki transdermal sistemi de kullanmıştır. Kalçaların alt karnı ve üst çeyreğinin rubi için onaylanmış kullanım yerleri olduğu belirtilmelidir.

Yapışma değerlendirmesi, transdermal sistemin her haftasının 2, 4, 5, 6, 7. günlerinde görsel olarak yapıldı. Her boyutta 333 transdermal sistem için toplam 1.654 yapışma gözlemi gerçekleştirilmiştir.

Bu gözlemlerin yaklaşık yüzde 90'ı hem 6.5 cm hem de sup2 için yüzdürme göstermedi; ve 12.5 cm ve sup2; transdermal sistemler. Kullanılan toplam transdermal sistem sayısının yaklaşık yüzde 5'i her boyut için tam bir ayrılma gösterdi. 18.75 cm ve sup2 boyutlarında yapışma potansiyeli; ve 25 cm ve sup2; transdermal sistemler (günde 0.075 mg ve günde 0.1 mg) incelenmemiştir.

>

Estradiol, bozulmamış ciltten ve pasif bir emilim süreci yoluyla sistemik dolaşıma yayılır, stratum corneum yoluyla difüzyon hız sınırlayıcı faktördür.

14 günlük faz 1 çok dozlu bir çalışmada, Rubi sağ veya sol uyluğun derisinde tek bir günlük dozdan sonra AUC0-24 ve Cmax için kararlı durumda doğrusal ve yaklaşık doz orantılı estradiol farmakokinetiği gösterdi (Tablo 2).

Tablo 2: Ortalama (% CV) 14. günde estradiol (taban çizgisi için düzeltilmemiş) için farmakokinetik parametreler% 0.1'lik çoklu günlük rubi dozlarından sonra

Estradiolün kararlı durum serum konsantrasyonuna, uyluğun derisinde günlük rubi kullanımından sonra 12. günde ulaşılır. 14. günde tek bir günlük dozdan sonra ortalama (SD) serum radyool seviyeleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: 14. günde serumdaki ortalama (SD) estradiol konsantrasyonları (başlangıç değeri için düzeltilmeyen değerler) Birkaç günlük Rubi dozundan sonra% 0.1

Güneş kremlerinin ve diğer topikal losyonların Rubi'nin sistemik maruziyeti üzerindeki etkisi değerlendirilmedi. Topikal östrojen jel onaylı ürünlerle yapılan çalışmalar, güneş kremlerinin topikal olarak uygulanan östrojen jellerinin sistemik maruziyetini değiştirme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir.

Dağıtım

Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygındır ve genellikle seks hormonunun hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler, büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı olan kanda dolaşır.

Metabolizma

Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de idrarda önemli bir metabolit olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, bağırsakta konjügatların safra sekresyonu ve bağırsakta hidroliz yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur, ardından yeniden emilir. Postmenopozal kadınlarda, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estronsülfat olarak dolaşan östrojenlerin önemli bir kısmı vardır.

Rubi'den Estradiol, ilk geçiş metabolizmasını önler ve kararlı durumda 0.42 ila 0.65 aralığında estradiol-östron oranları sağlar.

Eliminasyon

Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır. Estradiol sahtekarlığı için görünen terminal yarılanma ömrü, rubi uygulamasından yaklaşık 10 saat sonradır.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar da dahil olmak üzere bazı popülasyonlarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Estradiol iletim potansiyeli

Estradiol transferinin etkisi, bir uyluğa topikal olarak 1.0 g rubi (tek doz) uygulayan sağlıklı postmenopozal kadınlarda incelenmiştir. Kullanımdan bir ve 8 saat sonra, bir partnerle 15 dakika boyunca doğrudan uyluk kolu teması kurdunuz. Erkek deneklerde taban çizgisine kıyasla estradiol düzeylerinde belirli bir artış gözlenirken, bu çalışmada aktarılabilirlik derecesi kesin değildi.

Yıkamanın etkileri

Uygulama yerinde yıkamanın cilt yüzeyi ve estradiol serum konsantrasyonları üzerindeki etkisi, menopozdan sonra 16 sağlıklı kadında uyluktaki 200 cm²'lik bir alanda 1.0 g rubi kullanıldıktan sonra belirlenmiştir. Uygulama yerinin kullanımdan 1 saat sonra sabun ve su ile yıkanması, cildin yüzeyinden tespit edilebilir tüm östradiol miktarlarını temizler ve ortalama toplam 24 saatlik östradiole maruz kalmada yüzde 30 ila 38 oranında bir azalmaya neden olur.