Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Kovalenko Svetlana Olegovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 05.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Menopoz Nedeniyle Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi
Menopoz Nedeniyle Vulvar ve Vajinal Atrofinin Orta ila Şiddetli Belirtilerinin Tedavisi
Kullanım Sınırlaması
Sadece menopoza bağlı orta ila şiddetli vulvar ve vajinal atrofi semptomlarının tedavisi için reçete edilirken, topikal vajinal ürünler düşünülmelidir.
Hipogonadizm, Kastrasyon veya Primer Yumurtalık Yetmezliğine Bağlı Hipoöstrojenizmin Tedavisi
Postmenopozal Osteoporozun Önlenmesi
Kullanım Sınırlaması
Sadece postmenopozal osteoporozun önlenmesi için reçete yazarken, tedavi sadece önemli osteoporoz riski olan kadınlar için düşünülmeli ve östrojen olmayan ilaçlar dikkatle düşünülmelidir.
Menopoz Nedeniyle Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi
Genellikle, uterusu olan postmenopozal bir kadın için östrojen reçete edildiğinde, endometriyal kanser riskini azaltmak için bir progestin de düşünülmelidir. Rahimsiz bir kadının progestine ihtiyacı yoktur. Bununla birlikte, bazı durumlarda, endometriozis öyküsü olan histerektomize kadınların progestine ihtiyacı olabilir.
Tek başına veya bir progestin ile kombinasyon halinde östrojen kullanımı, en düşük etkili dozda ve bireysel kadın için tedavi hedefleri ve riskleriyle tutarlı en kısa süre için olmalıdır. Postmenopozal kadınlar, tedavinin hala gerekli olup olmadığını belirlemek için periyodik olarak klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirilmelidir.
Menopoz Nedeniyle Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi
Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın. Terapi, tedavi hedefleri ile tutarlı olarak en düşük etkili dozda ve en kısa sürede başlatılmalıdır. İlacı inceltme veya bırakma girişimleri 3 ila 6 aylık aralıklarla yapılmalıdır.
Menopoz Nedeniyle Vulvar ve Vajinal Atrofinin Orta ila Şiddetli Belirtilerinin Tedavisi
Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın. Terapi, tedavi hedefleri ile tutarlı olarak en düşük etkili dozda ve en kısa sürede başlatılmalıdır. İlacı inceltme veya bırakma girişimleri 3 ila 6 aylık aralıklarla yapılmalıdır.
Hipogonadizm, Kastrasyon veya Primer Yumurtalık Yetmezliğine Bağlı Hipoöstrojenizmin Tedavisi
Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın. Semptomları kontrol etmek için doz gerektiği şekilde ayarlanmalıdır. En düşük etkili dozda klinik yanıtlar (semptomların hafifletilmesi), özellikle bozulmamış uterusu olan kadınlarda Linoladiol N transdermal sisteminin uygulanmasının sağlanması için rehber olmalıdır.
Postmenopozal Osteoporozun Önlenmesi
Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın.
Linoladiol N Transdermal Sisteminin Uygulanması
Site Seçimi
- Linoladiol N'nin yapışkan tarafı, alt karın veya kalça üst çeyreğinin temiz ve kuru bir bölgesine yerleştirilmelidir.
- Linoladiol N göğüslere veya göğüslerin yanına uygulanmamalıdır.
- Uygulama yerleri, aynı siteye yapılan uygulamalar arasında en az 1 haftalık bir aralıkla döndürülmelidir.
- Seçilen alan yağlı, hasarlı veya tahriş olmamalıdır. Belden kaçınılmalıdır, çünkü sıkı giysiler transdermal sistemi ovalayabilir.
- Oturmanın Linoladiol N'yi yerinden edeceği alanlara uygulamadan da kaçınılmalıdır.
Uygulama
- Linoladiol N, kese açıldıktan ve koruyucu astar çıkarıldıktan hemen sonra uygulanmalıdır.
- Linoladiol N, özellikle kenarlarda iyi temas olduğundan emin olarak en az 10 saniye boyunca parmaklarla sıkıca yerine bastırılmalıdır.
- Sistem kalkarsa, yapışmayı sürdürmek için basınç uygulayın.
- Bir sistemin düşmesi durumunda, sistemi farklı bir yere tekrar uygulayın. Sistem yeniden uygulanamazsa, 7 günlük doz aralığının geri kalanı için yeni bir sistem uygulanmalıdır.
- 7 günlük dozlama aralığı boyunca herhangi bir zamanda yalnızca bir sistem takılmalıdır.
- Linoladiol N kullanılırken yüzme, banyo yapma veya sauna kullanma araştırılmamıştır ve bu faaliyetler sistemin yapışmasını ve estradiol dağıtımını azaltabilir.
Linoladiol N Transdermal Sisteminin Kaldırılması
- Cildin tahriş olmasını önlemek için Linoladiol N'nin çıkarılması dikkatli ve yavaş yapılmalıdır.
- Linoladiol N sisteminin çıkarılmasından sonra cilt üzerinde herhangi bir yapıştırıcı kalırsa, alanın 15 dakika kurumasını bekleyin. Daha sonra bölgeyi yağ bazlı bir krem veya losyonla hafifçe ovalamak yapışkan kalıntıyı çıkarmalıdır.
- Kullanılmış yamalar hala bazı aktif hormonlar içerir. Her yama dikkatlice ikiye katlanmalıdır, böylece atmadan önce kendine yapışır.
Genellikle, uterusu olan postmenopozal bir kadın için östrojen reçete edildiğinde, endometriyal kanser riskini azaltmak için bir progestin de düşünülmelidir.
Rahimsiz bir kadının progestine ihtiyacı yoktur. Bununla birlikte, bazı durumlarda, endometriozis öyküsü olan histerektomize kadınların progestine ihtiyacı olabilir.
Tek başına veya bir progestin ile kombinasyon halinde östrojen kullanımı, en düşük etkili dozda ve bireysel kadın için tedavi hedefleri ve riskleriyle tutarlı en kısa süre için olmalıdır. Postmenopozal kadınlar, tedavinin hala gerekli olup olmadığını belirlemek için periyodik olarak klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirilmelidir.
Menopoz Nedeniyle Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi
Linoladiol N, sağ veya sol üst uyluğun derisine günde bir kez uygulanmalıdır. Uygulama yüzey alanı yaklaşık 5 x 7 inç olmalıdır (yaklaşık iki avuç içi baskısının boyutu). Birim doz paketinin tüm içeriği her gün uygulanmalıdır. Potansiyel cilt tahrişini önlemek için, Linoladiol N alternatif günlerde sağ veya sol üst uyluğa uygulanmalıdır. Linoladiol N yüze, göğüslere veya tahriş olmuş cilde veya vajinanın içine veya etrafına uygulanmamalıdır. Uygulamadan sonra, jel giyinmeden önce kurumasına izin verilmelidir. Uygulama yeri Linoladiol N uygulandıktan sonra 1 saat içinde yıkanmamalıdır. Jelin gözlerle temasından kaçınılmalıdır. Uygulamadan sonra eller yıkanmalıdır.
Genellikle kadınlar 0.25 gram dozaj gücünde başlatılmalıdır.
Linoladiol N, aşağıdaki koşullardan herhangi birine sahip kadınlarda kontrendikedir:
- Teşhis edilmemiş anormal genital kanama
- Meme kanseri hakkında bilinen, şüphelenilen veya öyküsü
- Bilinen veya şüphelenilen östrojene bağlı neoplazi
- Aktif DVT, PE veya bu koşulların geçmişi
- Aktif arteriyel tromboembolik hastalık (örneğin, inme ve MI) veya bu koşulların geçmişi
- Linoladiol N ile bilinen anafilaktik reaksiyon veya anjiyoödem
- Bilinen karaciğer yetmezliği veya hastalığı
- Bilinen protein C, protein S veya antitrombin eksikliği veya bilinen diğer trombofilik bozukluklar
- Bilinen veya şüphelenilen hamilelik
Linoladiol N, aşağıdaki koşullardan herhangi birine sahip kadınlarda kullanılmamalıdır:
- Teşhis edilmemiş anormal genital kanama
- Meme kanseri hakkında bilinen, şüphelenilen veya öyküsü
- Bilinen veya şüphelenilen östrojene bağlı neoplazi
- Aktif DVT, PE veya bu koşulların geçmişi
- Aktif arteriyel tromboembolik hastalık (örneğin, inme ve MI) veya bu koşulların geçmişi
- Linoladiol N'ye bilinen anafilaktik reaksiyon veya anjiyoödem
- Bilinen karaciğer yetmezliği veya hastalığı
- Bilinen protein C, protein S veya antitrombin eksikliği veya bilinen diğer trombofilik bozukluklar
- Bilinen veya şüphelenilen hamilelik
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Kardiyovasküler Bozukluklar
Tek başına östrojen tedavisi ile inme ve DVT riskinde artış olduğu bildirilmiştir. Östrojen artı progestin tedavisi ile PE, DVT, inme ve MI riskinde artış olduğu bildirilmiştir. Bunlardan herhangi birinin meydana gelmesi veya şüphelenilmesi durumunda, progestin tedavisi olan veya olmayan östrojen derhal kesilmelidir.
Arteriyel vasküler hastalık (örneğin, hipertansiyon, diabetes mellitus, tütün kullanımı, hiperkolesterolemi ve obezite) ve / veya venöz tromboembolizm (VTE) (örneğin, VTE, obezite ve sistemik lupus eritematozus'un kişisel geçmişi veya aile öyküsü) uygun şekilde yönetilmelidir.
İnme
WHI östrojen tek başına substudisinde, plasebo alan aynı yaş grubundaki kadınlara kıyasla (50 ila 79 yaş arası günlük CE (0.625 mg) alan kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı bir inme riski bildirilmiştir (10.000 kadın başına 45'e karşı 33) yıl). Risk artışı 1. yılda gösterilmiştir ve devam etmiştir. İnme meydana gelirse veya şüphelenilirse, tek başına östrojen tedavisi derhal kesilmelidir.
50 ila 59 yaşlarındaki kadınların alt grup analizleri, plasebo alanlara karşı tek başına CE (0.625 mg) alan kadınlar için inme riskinin artmadığını göstermektedir (10.000 kadın-yılda 18'e karşı 21).1
WHI östrojen artı progestin substudisinde, günlük CE alan 50 ila 79 yaşlarındaki kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı bir inme riski bildirilmiştir (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) plasebo alan aynı yaş grubundaki kadınlara kıyasla (33'e karşı 10.000 kadın yılda 25). Risk artışı ilk yıldan sonra ortaya çıktı ve devam etti.1 İnme meydana gelirse veya şüphelenilirse, östrojen artı progestin tedavisi derhal kesilmelidir.
Koroner Kalp Hastalığı
WHI östrojen-tek başına substudisinde, plaseboya kıyasla tek başına östrojen alan kadınlarda koroner kalp hastalığı (KKH) olayları (ölümcül olmayan MI, sessiz MI veya KKH ölümü olarak tanımlanır) üzerinde genel bir etki bildirilmemiştir2.
50 ila 59 yaşlarındaki kadınların alt grup analizleri, menopozdan bu yana 10 yıldan az olan kadınlarda (10.000 kadın-yılda 8'e karşı 16) KKH olaylarında (plaseboya kıyasla tek başına CE [0.625 mg]) istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir azalma olduğunu göstermektedir. ).1
WHI östrojen artı progestin substudisinde, plasebo alan kadınlara kıyasla günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) alan kadınlarda bildirilen istatistiksel olarak anlamlı olmayan artmış CHD olayları riski vardı (10.000 kadın-yılda 41'e karşı 34) .1 1. yılda göreceli riskte bir artış olduğu ve 2-5. Yıllarda göreceli riskin azaltılmasına yönelik bir eğilim rapor edilmiştir.
Dokümante kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda (n = 2.763), ortalama 66.7 yaşında, kardiyovasküler hastalığın ikincil önlenmesinin kontrollü bir klinik çalışmasında (Kalp ve Östrojen / Progestin Replasman Çalışması [HERS]), günlük CE (0.625 mg) ile tedavi artı MPA (2.5 mg) kardiyovasküler fayda göstermedi. Ortalama 4.1 yıllık takip sırasında, CE artı MPA ile tedavi, koroner kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda genel KKH olaylarının oranını azaltmamıştır. CE artı MPA ile tedavi edilen grupta 1. yılda plasebo grubuna göre daha fazla KKH olayı vardı, ancak sonraki yıllarda değil. Orijinal HERS denemesinden toplam 2.321 kadın, HERS, II'nin açık etiket uzantısına katılmayı kabul etti. HERS II'deki ortalama takip, toplam 6.8 yıl boyunca 2.7 yıl daha oldu. CHD olaylarının oranları CE artı MPA grubundaki kadınlar ve HERS, HERS II ve genel olarak plasebo grubu arasında karşılaştırılabilirdi.
Venöz Tromboembolizm
WHI östrojen tek başına substudisinde, günlük CE (0.625 mg) alan kadınlar için plaseboya kıyasla VTE (DVT ve PE) riski artmıştır (10.000 kadın yılı başına 30'a karşı 22), ancak DVT istatistiksel anlamlılığa ulaştı (10.000 kadın yılı başına 23'e karşı 15). VTE riskindeki artış ilk 2 yıl boyunca gösterilmiştir3 Bir VTE meydana gelirse veya şüphelenilirse, tek başına östrojen tedavisi derhal kesilmelidir.
WHI östrojen artı progestin substudisinde, plasebo alan kadınlara kıyasla günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) alan kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı 2 kat daha fazla VTE bildirilmiştir (10.000 kadın yılda 35'e karşı 17). Hem DVT (10.000 kadın yılı başına 26'ya karşı 13) hem de PE (10.000 kadın yılı başına 18'e karşı 8) için istatistiksel olarak önemli risk artışları gösterilmiştir. VTE riskindeki artış ilk yıl boyunca gösterildi ve devam etti4 Bir VTE meydana gelirse veya şüphelenilirse, östrojen artı progestin tedavisi derhal kesilmelidir.
Mümkünse, östrojenler, tromboembolizm riskinin artmasıyla ilişkili tipte ameliyattan en az 4 ila 6 hafta önce veya uzun süreli immobilizasyon dönemlerinde kesilmelidir.
Malign Neoplazmlar
Endometrial Kanser
Rahim olan bir kadında karşılanmamış östrojen tedavisi kullanımı ile endometriyal kanser riskinin arttığı bildirilmiştir. Karşılıksız östrojen kullanıcıları arasında bildirilen endometriyal kanser riski, kullanıcı olmayanlara göre yaklaşık 2 ila 12 kat daha fazladır ve tedavi süresine ve östrojen dozuna bağlı olarak ortaya çıkar. Çoğu çalışma, östrojenlerin kullanımı ile ilişkili 1 yıldan az bir süre için önemli bir artış riski göstermemektedir. En büyük risk, 5 ila 10 yıl veya daha fazla süreyle 15 ila 24 kat artan risklerle uzun süreli kullanımla ilişkili olarak ortaya çıkar. Bu riskin östrojen tedavisi kesildikten sonra en az 8 ila 15 yıl devam ettiği gösterilmiştir.
Östrojen veya östrojen artı progestin tedavisi kullanan tüm kadınların klinik gözetimi önemlidir. Teşhis edilmemiş kalıcı veya tekrarlayan anormal genital kanaması olan postmenopozal kadınlarda maligniteyi dışlamak için, belirtildiğinde yönlendirilmiş veya rastgele endometriyal örnekleme dahil olmak üzere yeterli teşhis önlemleri alınmalıdır.
Doğal östrojenlerin kullanımının, eşdeğer östrojen dozunun sentetik östrojenlerinden farklı bir endometriyal risk profili ile sonuçlandığına dair bir kanıt yoktur. Postmenopozal kadınlarda östrojen tedavisine progestin eklenmesinin, endometriyal kanserin öncüsü olabilecek endometriyal hiperplazi riskini azalttığı gösterilmiştir.
Meme kanseri
Sadece östrojen kullanıcılarında meme kanseri hakkında bilgi veren en önemli randomize klinik çalışma, günlük CE'nin (0.625 mg) WHI substudisidir. WHI östrojen tek başına substudisinde, ortalama 7.1 yıllık bir takipten sonra, günlük CE tek başına invaziv meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkili değildi [göreceli risk (RR) 0.80]5.
Östrojen artı progestin kullanıcılarında meme kanseri hakkında bilgi veren en önemli randomize klinik çalışma, günlük CE (0.625 mg) artı MPA'nın (2.5 mg) WHI substudisidir. Ortalama 5.6 yıllık bir takipten sonra, östrojen artı progestin substudisi, günlük CE artı MPA alan kadınlarda invaziv meme kanseri riskinin arttığını bildirdi
Bu substudide, kadınların yüzde 26'sı tarafından östrojen-tek başına veya östrojen artı progestin tedavisinin önceden kullanımı bildirilmiştir. İnvaziv meme kanseri riski 1.24 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 33 vakaya karşı 41 idi. Hormon tedavisinin önceden kullanıldığını bildiren kadınlar arasında, invaziv meme kanseri için göreceli risk 1.86 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 25 vakaya karşı 46 idi. Önceden hormon tedavisi kullanmadığını bildiren kadınlar arasında, invaziv meme kanseri riski 1.09 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 36 vakaya karşı 40 idi. Aynı substudide, invaziv meme kanserlerinin daha büyük olduğu, düğüm pozitif olma olasılığı daha yüksekti ve plasebo grubuna kıyasla CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) grubunda daha ileri bir aşamada teşhis edildi. Metastatik hastalık nadirdi ve iki grup arasında belirgin bir fark yoktu. Histolojik alt tip, derece ve hormon reseptör durumu gibi diğer prognostik faktörler gruplar arasında farklılık göstermedi6.
WHI klinik çalışmasına uygun olarak, gözlemsel çalışmalar ayrıca östrojen artı progestin tedavisi için meme kanseri riskinin arttığını ve birkaç yıl kullanımdan sonra östrojen-tek başına tedavi için daha küçük bir risk olduğunu bildirmiştir. Risk kullanım süresi ile arttı ve tedaviyi bıraktıktan yaklaşık 5 yıl sonra taban çizgisine döndüğü ortaya çıktı (sadece gözlemsel çalışmaların durduktan sonra risk hakkında önemli verileri var). Gözlemsel çalışmalar ayrıca, östrojen artı progestin tedavisi ile tek başına östrojen tedavisine kıyasla meme kanseri riskinin daha yüksek olduğunu ve daha önce belirgin hale geldiğini göstermektedir. Bununla birlikte, bu çalışmalar genellikle farklı östrojen artı progestin kombinasyonları, dozları veya uygulama yolları arasında meme kanseri riskinde önemli bir değişiklik bulamamıştır.
Tek başına östrojen ve östrojen artı progestin kullanımının, daha fazla değerlendirme gerektiren anormal mamogramlarda bir artışa neden olduğu bildirilmiştir.
Tüm kadınlar bir sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından yıllık meme muayeneleri almalı ve aylık meme kendi kendine muayeneleri yapmalıdır. Ek olarak, mamografi muayeneleri hasta yaşı, risk faktörleri ve önceki mamogram sonuçlarına göre planlanmalıdır.
Yumurtalık Kanseri
WHI östrojeni artı progestin substudi, istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir yumurtalık kanseri riski olduğunu bildirdi. Ortalama 5.6 yıllık bir takipten sonra, CE artı MPA için plaseboya karşı yumurtalık kanseri için göreceli risk 1.58 (yüzde 95 CI, 0.77-3.24) idi. CE artı MPA için plaseboya karşı mutlak risk 4'e karşılık 10.000 kadın yılda 3 vakaydı.7 17 prospektif ve 35 retrospektif epidemiyoloji çalışmasının meta-analizi, menopoz semptomları için hormonal tedavi kullanan kadınların yumurtalık kanseri riski arttığını bulmuştur. Vaka kontrol karşılaştırmaları kullanılarak yapılan birincil analiz, 17 prospektif çalışmadan 12.110 kanser vakasını içermiştir. Hormonal tedavinin mevcut kullanımı ile ilişkili göreceli riskler 1.41 (% 95 güven aralığı [CI] 1.32 ila 1.50); maruz kalma süresine göre risk tahminlerinde fark yoktu (5 yıldan az [3 yıllık medyan] vs. kanser teşhisi öncesinde 5 yıldan fazla [10 yıllık medyan] kullanım). Kombine akım ve son kullanımla ilişkili göreceli risk (kanser tanısından 5 yıl önce kullanımda durdurulmuş) 1.37 (% 95 CI 1.27 ila 1.48) idi ve yüksek risk hem östrojen hem de östrojen artı progestin ürünleri için önemliydi. Bununla birlikte, yumurtalık kanseri riskinin artmasıyla ilişkili hormon tedavisi kullanımının kesin süresi bilinmemektedir.
Muhtemel Demans
WHIMS östrojen-yalnız yardımcı WHI çalışmasında, 65 ila 79 yaş arası 2.947 histerektomize kadın popülasyonu günlük CE (0.625 mg) - tek başına veya plaseboya randomize edildi.
Ortalama 5.2 yıllık bir takipten sonra, tek başına östrojen grubundaki 28 kadına ve plasebo grubundaki 19 kadına olası demans teşhisi kondu. Tek başına CE için plaseboya karşı olası demans riski 1.49'dur (yüzde 95 CI, 0.83-2.66). Tek başına CE için plaseboya karşı olası demans riski 37 iken 10.000 kadın yılı başına 25 olgudur8.
WHIMS östrojen artı progestin yardımcı çalışmasında, 65 ila 79 yaş arası menopoz sonrası 4.532 kadın popülasyonu günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) veya plaseboya randomize edildi. Ortalama 4 yıllık bir takipten sonra, CE artı MPA grubundaki 40 kadına ve plasebo grubundaki 21 kadına olası demans teşhisi kondu. Plaseboya karşı CE artı MPA için olası demans riski 2.05'tir (yüzde 95 CI, 1.21-3.48). CE artı MPA için plaseboya karşı olası demans riski 45 iken 10.000 kadın yılı başına 22 vakaydı8.
WHIMS östrojen ve östrojen artı progestin yardımcı çalışmalarındaki iki popülasyondan elde edilen veriler WHIMS protokolünde planlandığı gibi toplandığında, olası demans için bildirilen genel göreceli risk 1.76 (yüzde 95 CI, 1.19-2.60) idi. Her iki yan çalışma da 65 ila 79 yaşlarındaki kadınlarda yapıldığından, bu bulguların menopoz sonrası genç kadınlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir8.
Safra kesesi hastalığı
Östrojen alan postmenopozal kadınlarda ameliyat gerektiren safra kesesi hastalığı riskinde 2 ila 4 kat artış bildirilmiştir.
Hiperkalsemi
Östrojen uygulaması meme kanseri ve kemik metastazı olan kadınlarda ciddi hiperkalsemiye yol açabilir. Hiperkalsemi meydana gelirse, ilacın kullanımı durdurulmalı ve serum kalsiyum seviyesini azaltmak için uygun önlemler alınmalıdır.
Görsel Anormallikler
Östrojen alan kadınlarda retina vasküler tromboz bildirilmiştir. Ani kısmi veya tam görme kaybı veya ani proptoz, diplopi veya migren başlangıcı varsa, muayeneyi bekleyen ilaçları bırakın. Muayene papilödem veya retina vasküler lezyonlarını ortaya çıkarırsa, östrojenler kalıcı olarak kesilmelidir.
Bir Kadının Histerektomi Olmadığı Bir Progestinin Eklenmesi
Bir östrojen uygulama döngüsünün 10 veya daha fazla günü veya sürekli bir rejimde günlük östrojen ile bir progestin ilavesi çalışmaları, endometriyal hiperplazi insidansının sadece östrojen tedavisinden kaynaklanacağından daha düşük olduğunu bildirmiştir. Endometrial hiperplazi, endometriyal kanserin öncüsü olabilir.
Bununla birlikte, östrojene bağlı rejimlere kıyasla progestinlerin östrojenlerle kullanımı ile ilişkili olabilecek olası riskler vardır. Bunlar arasında meme kanseri riski artar.
Yüksek Tansiyon
Az sayıda vaka raporunda, kan basıncındaki önemli artışlar östrojenlere idiyosenkratik reaksiyonlara bağlanmıştır. Büyük, randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, östrojenlerin kan basıncı üzerinde genel bir etkisi görülmemiştir.
Hipertrigliseridemi
Önceden var olan hipertrigliseridemisi olan kadınlarda östrojen tedavisi, pankreatite yol açan plazma trigliseritlerinin yükselmeleri ile ilişkili olabilir. Pankreatit meydana gelirse tedaviyi bırakmayı düşünün.
Karaciğer Bozukluğu ve / veya Geçmiş Kolestatik Sarılık Tarihi
Östrojenler, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda zayıf metabolize olabilir. Geçmiş östrojen kullanımı veya hamilelik ile ilişkili kolestatik sarılık öyküsü olan kadınlar için dikkatli olunmalı ve tekrarlama durumunda ilaç kesilmelidir.
Hipotiroidizm
Östrojen uygulaması tiroid bağlayıcı globulin (TBG) seviyelerinin artmasına neden olur. Normal tiroid fonksiyonuna sahip kadınlar, daha fazla tiroid hormonu yaparak artan TBG'yi telafi edebilir, böylece normal aralıkta serbest T4 ve T3 serum konsantrasyonlarını koruyabilir. Östrojen alan tiroid hormonu replasman tedavisine bağımlı kadınlar, tiroid replasman tedavisinin dozlarının arttırılmasını gerektirebilir. Bu kadınlar, serbest tiroid hormon seviyelerini kabul edilebilir bir aralıkta tutmak için tiroid fonksiyonlarını izlemelidir.
Sıvı Tutma
Östrojenler bir dereceye kadar sıvı tutulmasına neden olabilir. Kardiyak veya böbrek yetmezliği gibi bu faktörden etkilenebilecek rahatsızlıkları olan kadınlar, tek başına östrojen reçete edildiğinde dikkatli gözlem gerektirir.
Hipokalsemi
Östrojen tedavisi, östrojene bağlı hipokalsemi oluşabileceğinden hipoparatiroidili kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır.
Endometriozisin alevlenmesi
Histerektomi sonrası östrojen-tek başına tedavi ile tedavi edilen kadınlarda, rezidüel endometriyal implantların malign transformasyonu vakaları bildirilmiştir. Histerektomi sonrası rezidüel endometriozisi olduğu bilinen kadınlar için progestin ilavesi düşünülmelidir.
Kalıtsal Anjiyoödem
Ekzojen östrojenler, kalıtsal anjiyoödemli kadınlarda anjiyoödem semptomlarını şiddetlendirebilir.
Diğer Koşulların Alevlenmesi
Östrojen tedavisi astım, diabetes mellitus, epilepsi, migren, porfiri, sistemik lupus eritematozus ve hepatik hemanjiyomların alevlenmesine neden olabilir ve bu koşullara sahip kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır.
Laboratuvar Testleri
Serum folikülü uyarıcı hormon (FSH) ve estradiol seviyelerinin orta ila şiddetli vazomotor semptomların ve orta ila şiddetli vulvar ve vajinal atrofi semptomlarının tedavisinde yararlı olduğu gösterilmemiştir.
İlaç-Laboratuvar Test Etkileşimleri
Hızlandırılmış protrombin zamanı, kısmi tromboplastin zamanı, ve trombosit toplama süresi; trombosit sayısında artış; artan faktörler II, VII antijeni, VIII antijeni, VIII pıhtılaştırıcı aktivite, IX, X, XII, VII-X kompleksi, II-VII-X kompleksi, ve beta-tromboglobulin; antifaktör Xa ve antitrombin III seviyelerinde azalma, azalmış antitrombin III aktivitesi; fibrinojen ve fibrinojen aktivitesinin artması; plazminojen antijeni ve aktivitesinde artış.
Proteine bağlı iyot (PBI), T4 seviyeleri (sütun veya radyoimmünoanaliz ile) veya radyoimmünoanaliz ile T3 seviyeleri ile ölçüldüğü gibi dolaşımdaki toplam tiroid hormonunun artmasına neden olan artan TBG seviyeleri. T3 reçine alımı azalır ve yüksek TBG yansıtılır. Serbest T4 ve serbest T3 konsantrasyonları değişmez. Tiroid replasman tedavisi gören kadınlar daha yüksek dozlarda tiroid hormonu gerektirebilir.
Diğer bağlanma proteinleri serumda, örneğin kortikosteroid bağlanma globulin (CBG), cinsiyet hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) içinde yükselebilir ve bu da toplam dolaşımdaki kortikosteroidlerin ve seks steroidlerinin artmasına neden olur. Testosteron ve estradiol gibi serbest hormon konsantrasyonları azaltılabilir. Diğer plazma proteinleri arttırılabilir (anjiyotensinojen / renin substratı, alfa-l-antitripsin, seruloplazmin).
Plazma yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve HDL arttı2 kolesterol subfraksiyon konsantrasyonları, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonu ve artmış trigliserit seviyeleri.
Bozulmuş glikoz toleransı.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Görmek FDA onaylı hasta etiketlemesi (HASTA BİLGİLERİ ve Kullanım Talimatları)
Vajinal Kanama
Postmenopozal kadınları vajinal kanamayı en kısa sürede sağlık uzmanlarına bildirmenin önemi konusunda bilgilendirin.
Östrojen-Yalnız Terapi ile Olası Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar
Postmenopozal kadınları, kardiyovasküler bozukluklar, malign neoplazmalar ve olası demans dahil olmak üzere östrojen-tek başına tedavinin olası ciddi advers reaksiyonları hakkında bilgilendirin.
Olası Daha Az Ciddi Ama Östrojen-Yalnız Terapi ile Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar
Postmenopozal kadınları baş ağrısı, meme ağrısı ve hassasiyet, bulantı ve kusma gibi östrojene bağlı tedavinin olası daha az ciddi ancak yaygın advers reaksiyonları hakkında bilgilendirin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Bazı hayvan türlerinde doğal ve sentetik östrojenlerin uzun süreli sürekli uygulanması, meme, rahim, serviks, vajina, testis ve karaciğerin karsinomlarının sıklığını arttırır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Linoladiol N hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Erken hamilelik sırasında yanlışlıkla östrojen ve progestin kullanan kadınlarda doğan çocuklarda doğum kusurları riski çok azdır veya hiç yoktur.
Hemşirelik Anneler
Laktasyon sırasında Linoladiol N kullanılmamalıdır. Emziren kadınlara östrojen uygulamasının anne sütünün miktarını ve kalitesini azalttığı gösterilmiştir. Östrojen tedavisi alan kadınların anne sütünde saptanabilir miktarlarda östrojen tespit edilmiştir. Linoladiol N transdermal sistemi emziren bir kadına uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Pediatrik Kullanım
Linoladiol N çocuklarda endike değildir. Pediatrik popülasyonda klinik çalışmalar yapılmamıştır.
Geriatrik Kullanım
Linoladiol N kullanan klinik çalışmalarda yer alan yeterli sayıda geriatrik kadın, 65 yaşın üzerindeki kişilerin Linoladiol N'ye yanıtlarında genç deneklerden farklı olup olmadığını belirlemek için yeterli sayıda .
Kadın Sağlığı Girişimi Çalışmaları
WHI östrojen-tek başına substudisinde (plaseboya karşı tek başına CE [0.625 mg]), 65 yaşından büyük kadınlarda göreceli inme riski daha yüksekti.
WHI östrojen artı progestin substudisinde (günlük CE [0.625 mg] artı MPA [2.5 mg] plaseboya karşı), 65 yaşından büyük kadınlarda göreceli olarak ölümcül olmayan inme ve invaziv meme kanseri riski daha yüksekti.
The Women’s Health Initiative Memory Study
In the WHIMS ancillary studies of postmenopausal women 65 to 79 years of age, there was an increased risk of developing probable dementia in women receiving estrogen-alone or estrogen plus progestin when compared to placebo.
Since both ancillary studies were conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women8.
Renal Impairment
In postmenopausal women with end stage renal disease (ESRD) receiving maintenance hemodialysis, total estradiol serum levels are higher than in normal subjects at baseline and following oral doses of estradiol. Therefore, conventional transdermal estradiol doses used in individuals with normal renal function may be excessive for postmenopausal women with ESRD receiving maintenance hemodialysis.
Hepatic Impairment
Estrogens may be poorly metabolized in patients with impaired liver function and should be administered with caution.
REFERENCES
1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA. 2007;297:1465-1477.
2. Hsia J, et al. Conjugated Equine Estrogens and Coronary Heart Disease. Arch Int Med. 2006;166:357-365.
3. Curb JD, et al. Venous Thrombosis and Conjugated Equine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Int Med. 2006;166:772-780.
4. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin and Risk of Venous Thrombosis. JAMA. 2004;292:1573-1580.
5. Stefanick ML, et al. Effects of Conjugated Equine Estrogens on Breast Cancer and Mammography Screening in Postmenopausal Women With Hysterectomy. JAMA. 2006;295:1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influence of Estrogen Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women. JAMA. 2003;289:3234-3253.
7. Anderson GL, et al. Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures. JAMA. 2003;290:1739-1748.
8. Shumaker SA, et al. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. JAMA. 2004;291:2947-2958.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Cardiovascular Disorders
An increased risk of stroke and DVT has been reported with estrogen-alone therapy. An increased risk of PE, DVT, stroke and MI has been reported with estrogen plus progestin therapy.
Should any of these occur or be suspected, estrogen with or without progestin therapy should be discontinued immediately.
Risk factors for arterial vascular disease (for example, hypertension, diabetes mellitus, tobacco use, hypercholesterolemia, and obesity) and/or venous thromboembolism (VTE) (for example, personal history or family history of VTE, obesity, and systemic lupus erythematosus) should be managed appropriately.
Stroke
In the WHI estrogen-alone substudy, a statistically significant increased risk of stroke was reported in women 50 to 79 years of age receiving daily CE (0.625 mg)-alone compared to women in the same age group receiving placebo (45 versus 33 per 10,000 women-years). The increase in risk was demonstrated in year 1 and persisted. Should a stroke occur or be suspected, estrogen-alone therapy should be discontinued immediately.
Subgroup analyses of women 50 to 59 years of age suggest no increased risk of stroke for those women receiving CE (0.625 mg)alone versus those receiving placebo (18 versus 21 per 10,000 women-years).1
In the WHI estrogen plus progestin substudy, a statistically significant increased risk of stroke was reported in women 50 to 79 years of age receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women in the same age group receiving placebo (33 versus 25 per 10,000 women-years). The increase in risk was demonstrated after the first year and persisted.1 Should a stroke occur or be suspected, estrogen plus progestin therapy should be discontinued immediately.
Coronary Heart Disease
In the WHI estrogen-alone substudy, no overall effect on coronary heart disease (CHD) events (defined as nonfatal MI, silent MI, or CHD death) was reported in women receiving estrogen-alone compared to placebo2.
Subgroup analyses of women 50 to 59 years of age suggest a statistically non-significant reduction in CHD events (CE [0.625 mg] alone compared to placebo) in women with less than 10 years since menopause (8 versus 16 per 10,000 women-years).1
In the WHI estrogen plus progestin substudy, there was a statistically non-significant increased risk of CHD events reported in women receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women receiving placebo (41 versus 34 per 10,000 women-years).1 An increase in relative risk was demonstrated in year 1, and a trend toward decreasing relative risk was reported in years 2 through 5.
In postmenopausal women with documented heart disease (n=2,763, average 66.7 years of age), in a controlled clinical trial of secondary prevention of cardiovascular disease (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study [HERS]), treatment with daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) demonstrated no cardiovascular benefit. During an average follow-up of 4.1 years, treatment with CE plus MPA did not reduce the overall rate of CHD events in postmenopausal women with established coronary heart disease. There were more CHD events in the CE plus MPA-treated group than in the placebo group in year 1, but not during the subsequent years. Two thousand, three hundred and twenty-one (2,321) women from the original HERS trial agreed to participate in an open label extension of HERS, HERS II. Average follow-up in HERS II was an additional 2.7 years, for a total of 6.8 years overall. Rates of CHD events were comparable among women in the CE plus MPA group and the placebo group in HERS, HERS II, and overall.
Venous Thromboembolism
In the WHI estrogen-alone substudy, the risk of VTE (DVT and PE) was increased for women receiving daily CE (0.625 mg)-alone compared to placebo (30 versus 22 per 10,000 women-years), although only the increased risk of DVT reached statistical significance (23 versus 15 per 10,000 women-years). The increase in VTE risk was demonstrated during the first 2 years3. Should a VTE occur or be suspected, estrogen-alone therapy should be discontinued immediately.
In the WHI estrogen plus progestin substudy, a statistically significant 2-fold greater rate of VTE was reported in women receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women receiving placebo (35 versus 17 per 10,000 women-years). Statistically significant increases in risk for both DVT (26 versus 13 per 10,000 women-years) and PE (18 versus 8 per 10,000 women-years) were also demonstrated. The increase in VTE risk was demonstrated during the first year and persisted4. Should a VTE occur or be suspected, estrogen plus progestin therapy should be discontinued immediately.
If feasible, estrogens should be discontinued at least 4 to 6 weeks before surgery of the type associated with an increased risk of thromboembolism, or during periods of prolonged immobilization.
Malignant Neoplasms
Endometrial Cancer
An increased risk of endometrial cancer has been reported with the use of unopposed estrogen therapy in a woman with a uterus. The reported endometrial cancer risk among unopposed estrogen users is about 2 to 12 times greater than in non-users, and appears dependent on duration of treatment and on estrogen dose. Most studies show no significant increased risk associated with use of estrogens for less than 1 year. The greatest risk appears associated with prolonged use, with increased risk of 15-to 24-fold for 5 to 10 years or more and this risk has been shown to persist for at least 8 to 15 years after estrogen therapy is discontinued.
Clinical surveillance of all women using estrogen-alone or estrogen plus progestin therapy is important. Adequate diagnostic measures, including directed or random endometrial sampling when indicated, should be undertaken to rule out malignancy in postmenopausal women with undiagnosed persistent or recurring abnormal genital bleeding. There is no evidence that the use of natural estrogens results in a different endometrial risk profile than synthetic estrogens of equivalent estrogen dose. Adding a progestin to postmenopausal estrogen therapy has been shown to reduce the risk of endometrial hyperplasia, which may be a precursor to endometrial cancer.
Breast Cancer
The most important randomized clinical trial providing information about breast cancer in estrogen-alone users is the WHI substudy of daily CE (0.625 mg)-alone. In the WHI estrogen-alone substudy, after an average follow-up of 7.1 years, daily CE-alone was not associated with an increased risk of invasive breast cancer [relative risk (RR) 0.80]5.
The most important randomized clinical trial providing information about breast cancer in estrogen plus progestin users is the WHI substudy of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg). After a mean follow-up of 5.6 years, the estrogen plus progestin substudy reported an increased risk of invasive breast cancer in women who took daily CE plus MPA. In this substudy, prior use of estrogen-alone or estrogen plus progestin therapy was reported by 26 percent of the women. The relative risk of invasive breast cancer was 1.24, and the absolute risk was 41 versus 33 cases per 10,000 women-years, for CE plus MPA compared with placebo. Among women who reported prior use of hormone therapy, the relative risk of invasive breast cancer was 1.86, and the absolute risk was 46 versus 25 cases per 10,000 women-years, for CE plus MPA compared with placebo. Among women who reported no prior use of hormone therapy, the relative risk of invasive breast cancer was 1.09, and the absolute risk was 40 versus 36 cases per 10,000 women-years for CE plus MPA compared with placebo. In the same substudy, invasive breast cancers were larger, were more likely to be node positive, and were diagnosed at a more advanced stage in the CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) group compared with the placebo group. Metastatic disease was rare, with no apparent difference between the two groups. Other prognostic factors such as histologic subtype, grade and hormone receptor status did not differ between the groups6.
Consistent with the WHI clinical trial, observational studies have also reported an increased risk of breast cancer for estrogen plus progestin therapy, and a smaller increased risk for estrogen-alone therapy, after several years of use. The risk increased with duration of use, and appeared to return to baseline over about 5 years after stopping treatment (only the observational studies have substantial data on risk after stopping). Observational studies also suggest that the risk of breast cancer was greater, and became apparent earlier, with estrogen plus progestin therapy as compared to estrogen-alone therapy. However, these studies have not generally found significant variation in the risk of breast cancer among different estrogen plus progestin combinations, doses, or routes of administration.
The use of estrogen-alone and estrogen plus progestin has been reported to result in an increase in abnormal mammograms requiring further evaluation.
All women should receive yearly breast examinations by a healthcare provider and perform monthly breast self-examinations. In addition, mammography examinations should be scheduled based on patient age, risk factors, and prior mammogram results.
Ovarian Cancer
The WHI estrogen plus progestin substudy reported a statistically non-significant increased risk of ovarian cancer. After an average follow-up of 5.6 years, the relative risk for ovarian cancer for CE plus MPA versus placebo was 1.58 [95 percent CI, 0.77–3.24]. The absolute risk for CE plus MPA versus placebo was 4 versus 3 cases per 10,000 women-years.7
A meta-analysis of 17 prospective and 35 retrospective epidemiology studies found that women who used hormonal therapy for menopausal symptoms had an increased risk for ovarian cancer. The primary analysis, using case-control comparisons, included 12,110 cancer cases from the 17 prospective studies. The relative risks associated with current use of hormonal therapy was 1.41 (95% confidence interval [CI] 1.32 to 1.50); there was no difference in the risk estimates by duration of the exposure (less than 5 years [median of 3 years] vs. greater than 5 years [median of 10 years] of use before the cancer diagnosis). The relative risk associated with combined current and recent use (discontinued use within 5 years before cancer diagnosis) was 1.37 (95% CI 1.271.48), and the elevated risk was significant for both estrogen-alone and estrogen plus progestin products. The exact duration of hormone therapy use associated with an increased risk of ovarian cancer, however, is unknown.
Probable Dementia
In the WHIMS estrogen-alone ancillary study of WHI, a population of 2,947 hysterectomized women 65 to 79 years of age was randomized to daily CE (0.625 mg)-alone or placebo.
After an average follow-up of 5.2 years, 28 women in the estrogen-alone group and 19 women in the placebo group were diagnosed with probable dementia. The relative risk of probable dementia for CE-alone versus placebo was 1.49 (95 percent CI, 0.83–2.66). The absolute risk of probable dementia for CE-alone versus placebo was 37 versus 25 cases per 10,000 women-years8.
In the WHIMS estrogen plus progestin ancillary study, a population of 4,532 postmenopausal women 65 to 79 years of age was randomized to daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) or placebo. After an average follow-up of 4 years, 40 women in the CE plus MPA group and 21 women in the placebo group were diagnosed with probable dementia. The relative risk of probable dementia for CE plus MPA versus placebo was 2.05 (95 percent CI, 1.21–3.48). The absolute risk of probable dementia for CE plus MPA versus placebo was 45 versus 22 cases per 10,000 women-years8.
When data from the two populations in the WHIMS estrogen-alone and estrogen plus progestin ancillary studies were pooled as planned in the WHIMS protocol, the reported overall relative risk for probable dementia was 1.76 (95 percent CI, 1.19–2.60). Since both ancillary studies were conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women8.
Gallbladder Disease
A 2-to 4-fold increase in the risk of gallbladder disease requiring surgery in postmenopausal women receiving estrogens has been reported.
Hypercalcemia
Estrogen administration may lead to severe hypercalcemia in women with breast cancer and bone metastases. If hypercalcemia occurs, use of the drug should be stopped and appropriate measures taken to reduce the serum calcium level.
Visual Abnormalities
Retinal vascular thrombosis has been reported in patients receiving estrogens. Discontinue medication pending examination if there is sudden partial or complete loss of vision, or a sudden onset of proptosis, diplopia, or migraine. If examination reveals papilledema or retinal vascular lesions, estrogens should be permanently discontinued.
Addition Of A Progestin When A Woman Has Not Had A Hysterectomy
Studies of the addition of a progestin for 10 or more days of a cycle of estrogen administration, or daily with estrogen in a continuous regimen, have reported a lowered incidence of endometrial hyperplasia than would be induced by estrogen treatment alone. Endometrial hyperplasia may be a precursor to endometrial cancer.
There are, however, possible risks that may be associated with the use of progestins with estrogens compared to estrogen-alone regimens. These include an increased risk of breast cancer.
Elevated Blood Pressure
In a small number of case reports, substantial increases in blood pressure have been attributed to idiosyncratic reactions to estrogens. In a large, randomized, placebo-controlled clinical trial, a generalized effect of estrogens on blood pressure was not seen.
Hypertriglyceridemia
In women with pre-existing hypertriglyceridemia, estrogen therapy may be associated with elevations of plasma triglycerides leading to pancreatitis. Consider discontinuation of treatment if pancreatitis occurs.
Hepatic Impairment And/Or Past History Of Cholestatic Jaundice
Estrogens may be poorly metabolized in patients with impaired liver function. For women with a history of cholestatic jaundice associated with past estrogen use or with pregnancy, caution should be exercised, and in the case of recurrence, medication should be discontinued.
Hypothyroidism
Estrogen administration leads to increased thyroid-binding globulin (TBG) levels. Women with normal thyroid function can compensate for the increased TBG bymaking more thyroid hormone, thus maintaining free T4 and T3 serum concentrations in the normal range. Women dependent on thyroid hormone replacement therapy who are also receiving estrogens may require increased doses of their thyroid replacement therapy. These women should have their thyroid function monitored to maintain their free thyroid hormone levels in an acceptable range.
Fluid Retention
Estrogens may cause some degree of fluid retention. Women with conditions that might be influenced by this factor, such as a cardiac or renal impairment, warrant careful observation when estrogen-alone is prescribed.
Hypocalcemia
Estrogen therapy should be used with caution in women with hypoparathyroidism as estrogen-induced hypocalcemia may occur.
Exacerbation Of Endometriosis
A few cases of malignant transformation of residual endometrial implants have been reported in women treated post-hysterectomy with estrogen-alone therapy. For women known to have residual endometriosis post-hysterectomy, the addition of progestin should be considered.
Hereditary Angioedema
Exogenous estrogens may exacerbate symptoms of angioedema in women with hereditary angioedema.
Exacerbation Of Other Conditions
Estrogen therapy may cause an exacerbation of asthma, diabetes mellitus, epilepsy, migraine, porphyria, systemic lupus erythematosus, and hepatic hemangiomas and should be used with caution in women with these conditions.
Photosensitivity/Photoallergy
The effects of direct sun exposure to Linoladiol N application sites have not been evaluated in clinical trials.
Application Of Sunscreen And Topical Solutions
Studies conducted using other approved topical estrogen gel products have shown that sunscreens have the potential for changing the systemic exposure of topically applied estrogen gels.
The effect of sunscreens and other topical lotions on the systemic exposure of Linoladiol N has not been evaluated in clinical trials.
Flammability Of Alcohol-Based Gels
Alcohol based gels are flammable. Avoid fire, flame, or smoking until the gel has dried. Occlusion of the area where the topical drug product is applied with clothing or other barriers is not recommended until the gel is completely dried.
Potential For Estradiol Transfer And Effects Of Washing
There is a potential for drug transfer from one individual to the other following physical contact of Linoladiol N application sites. In a study to evaluate transferability to males from their female contacts, there was some elevation of estradiol levels over baseline in the male subjects; however, the degree of transferability in this study was inconclusive. Patients are advised to avoid skin contact with other subjects until the gel is completely dried. The site of application should be covered (clothed) after drying.
Washing the application site with soap and water 1 hour after application resulted in a 30 to 38 percent decrease in the mean total 24-hour exposure to estradiol. Therefore, patients should refrain from washing the application site for at least one hour after application.
Laboratory Tests
Serum follicle stimulating hormone (FSH) and estradiol levels have not been shown to be useful in the management of moderate to severe vasomotor symptoms.
Drug -Laboratory Test Interactions
Increased thyroid binding globulin (TBG) levels leading to increased circulating total thyroid hormone levels, as measured by protein-bound iodine (PBI),T4 levels (by column or by radioimmunoassay) or T3 levels by radioimmunoassay. T3 resin uptake is decreased, reflecting the elevated TBG. Free T4 and free T3 concentrations are unaltered. Women on thyroid replacement therapy may require higher doses of thyroid hormone.
Other binding proteins may be elevated in serum, for example, corticosteroid binding globulin (CBG), sex hormone-binding globulin (SHBG), leading to increased total circulating corticosteroids and sex steroids, respectively. Free hormone concentrations, such as testosterone and estradiol, may be decreased. Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate, alpha-lantitrypsin, ceruloplasmin).
Increased plasma high-density lipoprotein (HDL) and HDL2 cholesterol subfraction concentrations, reduced low-density lipoprotein (LDL) cholesterol concentration, increased triglyceride levels.
Impaired glucose tolerance.
Patient Counseling Information
See FDA-Approved Patient Labeling.
Vaginal Bleeding
Inform postmenopausal women of the importance of reporting vaginal bleeding to their healthcare provider as soon as possible.
Possible Serious Adverse Reactions With Estrogen-Alone Therapy
Inform postmenopausal women of possible serious adverse reactions of estrogen-alone therapy including Cardiovascular Disorders, Malignant Neoplasms, and Probable Dementia.
Possible Less Serious But More Common Adverse Reactions With Estrogen-Alone Therapy
Inform postmenopausal women of possible less serious but common adverse reactions of estrogen-alone therapy such as headaches, breast pain and tenderness, nausea and vomiting.
Instructions For Use
- Linoladiol N should be applied once a day, around the same time each day
- Apply Linoladiol N to clean, dry, and unbroken (without cuts or scrapes) skin. If you take a bath or shower, be sure to apply your Linoladiol N after your skin is dry. The application site should be completely dry before dressing or swimming
- Apply Linoladiol N to either your left or right upper thigh. Change between your left and right upper thigh each day to help prevent skin irritation
TO APPLY:
Step 1: Wash and dry your hands thoroughly.
Step 2: Sit in a comfortable position.
Step 3: Cut or tear the Linoladiol N packet as shown in Figure A.
Figure A
Step 4: Using your thumb and index finger, squeeze the entire contents of the packet onto the skin of the upper thigh as shown in Figure B.
Figure B
Step 5: Gently spread the gel in a thin layer on your upper thigh over an area of about 5 by 7 inches, or two palm prints as shown in Figure C. It is not necessary to massage or rub in Linoladiol N.
Figure C
Step 6: Allow the gel to dry completely before dressing.
Step 7: Dispose of the empty Linoladiol N packet in the trash.
Step 8: Wash your hands with soap and water immediately after applying Linoladiol N to remove any remaining gel and reduce the chance of transferring Linoladiol N to other people.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Long-term continuous administration of natural and synthetic estrogens in certain animal species increases the frequency of carcinomas of the breast, uterus, cervix, vagina, testis and liver.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Linoladiol N should not be used during pregnancy. There appears to be little or no increased risk of birth defects in children born to women who have used estrogens and progestins as an oral contraceptive inadvertently during early pregnancy.
Nursing Mothers
Linoladiol N should not be used during lactation. Estrogen administration to nursing women has been shown to decrease the quantity and quality of the breast milk. Detectable amounts of estrogens have been identified in the breast milk of women receiving estrogen therapy. Caution should be exercised when Linoladiol N is administered to a nursing woman.
Pediatric Use
Linoladiol N is not indicated in children. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.
Geriatric Use
There have not been sufficient numbers of geriatric women involved in studies utilizing Linoladiol N to determine whether those over 65 years of age differ from younger subjects in their response to Linoladiol N.
The Women's Health Initiative Studies
In the WHI estrogen-alone substudy (daily CE [0.625 mg]-alone versus placebo), there was a higher relative risk of stroke in women greater than 65 years of age.
In the WHI estrogen plus progestin substudy (daily CE [0.625 mg] plus MPA [2.5 mg] versus placebo), there was a higher relative risk of nonfatal stroke and invasive breast cancer in women greater than 65 years of age.
The Women's Health Initiative Memory Study
In the WHIMS ancillary studies of postmenopausal women 65 to 79 years of age, there was an increased risk of developing probable dementia in women receiving estrogen-alone or estrogen plus progestin when compared to placebo.
Since both ancillary studies were conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women8.
Renal Impairment
The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of Linoladiol N has not been studied.
Hepatic Impairment
The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Linoladiol N has not been studied.
REFERENCES
1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA.2007;297:1465–1477.
2. Hsia J, et al. Conjugated Equine Estrogens and Coronary Heart Disease. Arch Int Med. 2006;166:357–365.
3. Curb JD, et al. Venous Thrombosis and Conjugated Equine Estrogen in Women Without a Uterus.Arch Int Med. 2006;166:772–780.
4. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin and Risk of Venous Thrombosis. JAMA. 2004;292:1573–1580.
5. Stefanick ML, et al. Effects of Conjugated Equine Estrogens on Breast Cancer and Mammography Screening in Postmenopausal Women With Hysterectomy. JAMA. 2006;295:1647–1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influence of Estrogen Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women. JAMA. 2003;289:3234–3253.
7. Anderson GL, et al. Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures. JAMA. 2003;290:1739–1748.
8. Shumaker SA, et al. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. JAMA. 2004;291:2947–2958.
Linoladiol N'nin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkisi yoktur.
The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:
- Cardiovascular Disorders
- Malignant Neoplasms
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The data described below reflect pooled data from 5 clinical trials of Linoladiol N. A total of 614 women were exposed to Linoladiol N for 3 months (193 women at 0.025 mg per day, 201 women at 0.05 mg per day, 194 women at 0.1 mg per day) in randomized, double-blind trials of clinical efficacy versus placebo and versus active comparator. All women were postmenopausal, had a serum estradiol level of less than 20 pg/mL, and a minimum of five moderate to severe hot flushes per week or a minimum of 15 hot flushes per week of any severity at baseline. Included in this table are an additional 25 postmenopausal hysterectomized women exposed to Linoladiol N 0.025 mg per day for 6 to 24 months (N=16 at 24 months) in a randomized, double-blind, placebo-controlled study of Linoladiol N for the prevention of osteoporosis.
Table 1: Treatment-Emergent Adverse Reactions Reported at a Frequency of ≥ 5 Percent and More Frequent in Women Receiving Linoladiol N
Body System Adverse Reactions | Linoladiol N | Placeboc (N=72) | ||
0.025 mg/daya (N=219) | 0.05 mg/dayb (N=201) | 0.1 mg/dayb (N=194) | ||
Body as a Whole | 21% | 39% | 37% | 29% |
Headache | 5% | 18% | 13% | 10% |
Pain | 1% | 8% | 11% | 7% |
Back Pain | 4% | 8% | 9% | 6% |
Edema | 0.5% | 13% | 10% | 6% |
Digestive System | 9% | 21% | 29% | 18% |
Abdominal Pain | 0% | 11% | 16% | 8% |
Nausea | 1% | 5% | 6% | 3% |
Flatulence | 1% | 3% | 7% | 1% |
Musculoskeletal System | 7% | 9% | 11% | 4% |
Arthralgia | 1% | 5% | 5% | 3% |
Nervous System | 13% | 10% | 11% | 1% |
Depression | 1% | 5% | 8% | 0% |
Urogenital System | 12% | 18% | 41% | 11% |
Breast Pain | 5% | 8% | 29% | 4% |
Leukorrhea | 1% | 6% | 7% | 1% |
Respiratory System | 15% | 26% | 29% | 14% |
URTI | 6% | 17% | 17% | 8% |
Pharyngitis | 0.5% | 3% | 7% | 3% |
Sinusitis | 4% | 4% | 5% | 3% |
Rhinitis | 2% | 4% | 6% | 1% |
Skin and Appendages | 19% | 12% | 12% | 15% |
Pruritus | 0.5% | 6% | 3% | 6% |
a) Adverse reactions occurring at rate of ≥ 5 percent in Linoladiol N trials of clinical efficacy versus placebo and versus active comparator; and trial of Linoladiol N versus placebo for the prevention of osteoporosis b) Adverse reactions occurring at rate of ≥ 5 percent in Linoladiol N trials of clinical efficacy versus placebo and versus active comparator c) Adverse reactions occurring in placebo group in Linoladiol N trial of clinical efficacy versus placebo |
Postmarketing Experience
The following adverse reactions have been identified during post-approval use of the Linoladiol N transdermal system. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Genitourinary System
Changes in bleeding pattern, pelvic pain
Breast
Breast cancer, breast pain, breast tenderness
Cardiovascular
Changes in blood pressure, palpitations, hot flashes
Gastrointestinal
Vomiting, abdominal pain, abdominal distension, nausea
Skin
Alopecia, hyperhidrosis, night sweats, urticaria, rash
Eyes
Visual disturbances, contact lens intolerance,
Central Nervous System
Depression, migraine, paresthesia, dizziness, anxiety, irritability, mood swings, nervousness, insomnia, headache
Miscellaneous
Fatigue, menopausal symptoms, weight increase, application site reaction, anaphylactic reactions
The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:
- Cardiovascular Disorders.
- Malignant Neoplasms.
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
Linoladiol N was studied at doses of 0.25, 0.5 and 1.0 gram per day in a 12-week, double-blind, placebo-controlled study that included a total of 495 postmenopausal women (86.5 percent Caucasian). The adverse events that occurred at a rate greater than 5 percent in any of the treatment groups are summarized in Table 1.
Table 1: Nuber (%) of Subjects with Common Adverse Reactions* in a 12-Week Placebo-Controlled Study of Linoladiol N
SYSTEM ORGAN CLASS Preferred Term | Linoladiol N | Placebo N=125 n(%) | ||
0.25 g/day N=122 n (%) | 0.5 g/day N=123 n (%) | 1.0 g/day N=125 n (%) | ||
INFECTIONS & INFESTATIONS | ||||
Nasopharyngitis | 7(5.7) | 5(4.1) | 6(4.8) | 5(4.0) |
Upper Respiratory Tract Infection | 7(5.7) | 3(2.4) | 2(1.6} | 2(1.6) |
Vaginal mycosis | 1 (0.8) | 3(2.4) | 8(6.4) | 4(3.2) |
REPRODUCTIVE SYSTEM & BREAST DISORDERS | ||||
Breast Tenderness | 3(2.5) | 7(5.7) | 11 (8.8) | 2(1.6) |
Metrorrhagia | 5(4.1) | 7(5.7) | 12(9.6) | 2(1.6) |
* Adverse reactions reported by >5 percent of patients in any treatment group. |
In a 12-week placebo-controlled study of Linoladiol N, application site reactions were seen in <1 percent of subjects.
Postmarketing Experience
The following adverse reactions have been identified during post-approval use of Linoladiol N. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Genitourinary System
Amenorrhea, dysmenorrhea, ovarian cyst, vaginal discharge
Breasts
Gynecomastia
Cardiovascular
Palpitations, ventricular extrasystoles
Gastrointestinal
Flatulence
Skin
Rash pruritic, urticaria
Eyes
Retinal vein occlusion
Central Nervous System
Tremor
Miscellaneous
Arthralgia, application site rash, asthenia, chest discomfort, fatigue, feeling abnormal, heart rate increased, insomnia, malaise, muscle spasms, pain in extremity, weight increased
Additional postmarketing adverse reactions have been reported in patients receiving other forms of hormone therapy.
Östrojenin aşırı dozlanması bulantı, kusma, meme hassasiyeti, karın ağrısı, uyuşukluk ve yorgunluk ve kadınlarda kanama çekilmesine neden olabilir. Doz aşımı tedavisi, Linoladiol N tedavisinin uygun semptomatik bakım kurumu ile kesilmesinden oluşur.
Östrojenin aşırı dozlanması bulantı ve kusmaya, meme hassasiyetine, karın ağrısına, uyuşukluğa ve yorgunluğa neden olabilir ve kadınlarda geri çekilme kanaması oluşabilir. Doz aşımı tedavisi, Linoladiol N tedavisinin uygun semptomatik bakım kurumu ile kesilmesinden oluşur.
Linoladiol N için farmakodinamik veri yoktur
Şu anda, Linoladiol N. için bilinen farmakodinamik veri yoktur
Emilim
Linoladiol N'nin transdermal uygulaması, yumurtlama döngüsünün erken foliküler fazında premenopozal kadınlar tarafından üretilenlerle karşılaştırılabilir ortalama serum estradiol konsantrasyonları üretir. Linoladiol N transdermal sisteminin uygulanmasını takiben estradiolün farmakokinetiği, altı çalışmada 197 sağlıklı postmenopozal kadında araştırılmıştır. Çalışmaların beşinde, Linoladiol N transdermal sistemi karına uygulandı ve altıncı bir çalışmada kalça ve karına uygulama karşılaştırıldı.
Linoladiol N transdermal iletim sistemi, bozulmamış cilt boyunca taşınan estradiolü sürekli olarak serbest bırakır ve bu da 7 günlük tedavi süresi boyunca sürekli dolaşımdaki estradiol seviyelerine yol açar. Transdermal uygulamadan sonra estradiolün sistemik mevcudiyeti, oral uygulamadan sonra yaklaşık 20 kat daha yüksektir. Bu fark, östradiol transdermal yolla verildiğinde ilk geçiş metabolizmasının olmamasından kaynaklanmaktadır.
Biyoyararlanım çalışmasında, Linoladiol N 6.5 cm², referans olarak Linoladiol N 12.5 cm² ile incelenmiştir. İki boyuttan serumdaki ortalama estradiol seviyeleri Şekil 1'de gösterilmektedir.
Şekil 1: 6,5 cm² Transdermal Sistemin Uygulanması ve 12,5 cm² Linoladiol N Transdermal Sistemin Uygulanmasının ardından Zaman Profiline Karşı Ortalama Serum 17β-Estradiol Konsantrasyonları
24 postmenopozal kadında iki transdermal sistem arasında 1 haftalık bir yıkama süresi olan 2 haftalık bir geçiş çalışmasında Linoladiol N 6.5 cm² transdermal sistem ile karşılaştırıldığında Linoladiol N 6.5 cm² transdermal sistem için doz orantılılığı gösterilmiştir.
Menopoz sonrası 54 kadında yapılan 1 haftalık bir çalışmada Linoladiol N transdermal sistemi (12.5 cm² ve 25 cm²) için doz orantılılığı da gösterilmiştir. Karına Linoladiol N 25 cm² ve 12.5 cm² uygulaması sırasında östradiolün ortalama kararlı durum seviyeleri (Cavg) sırasıyla yaklaşık 80 ve 40 pg / mL idi.
Menopoz sonrası 24 kadında yapılan 3 haftalık çoklu uygulama çalışmasında, 25 cm² Linoladiol N transdermal sistemi ortalama pik estradiol konsantrasyonları üretti (Cmax) yaklaşık 100 pg / mL. Her aşınma aralığının sonunda oluk değerleri (Cmin) yaklaşık 35 pg / mL idi. Her hafta neredeyse aynı serum eğrileri görülmüştür, vücutta östradiol birikiminin çok az olduğunu veya hiç olmadığını gösterir. Serum estron zirvesi ve oluk seviyeleri sırasıyla 60 ve 40 pg / mL idi.
Uygulama alanının etkisini karşılaştırmak için yapılan randomize, çapraz çalışma, tek bir dozda, 38 postmenopozal kadın, karın ve kalçalarda 1 hafta boyunca tek bir Linoladiol N 25 cm² transdermal sistem giydi. Estradiol serum konsantrasyon profilleri Şekil 2'de gösterilmektedir. Cmax ve Cavg değerleri, kalça uygulaması ile karın uygulamasına göre sırasıyla yüzde 25 ve yüzde 17 daha yüksekti.
Şekil 2: Linoladiol N Transdermal Sisteminin (25 cm²) 38 Postmenopozal Kadının Karın ve Kalçalarına Bir Haftalık Uygulanması İçin Gözlemlenen Ortalama (± SE) Estradiol Serum Konsantrasyonları
Tablo 2, Linoladiol N transdermal sisteminin değerlendirilmesi sırasında belirlenen estradiol farmakokinetik parametrelerinin bir özetini sunmaktadır.
Tablo 2: Farmakokinetik Özet (Ortalama Estradiol Değerleri)
Linoladiol N Teslim Oranı | Yüzey Alanı (cm²) | Başvuru sitesi | Hayır. Konuların | Dozlama | Cmax (pg / mL) | C dk (pg / mL) | Cavg (pg / mL) |
0.025 | 6.5 | Karın | 24 | Tek | 32 | 17 | 22 |
0.05 | 12.5 | Karın | 102 | Tek | 71 | 29 | 41 |
0.1 | 25 | Karın | 139 | Tek | 147 | 60 | 87 |
0.1 | 25 | Kalça | 38 | Tek | 174 | 71 | 106 |
Karına uygulandıktan sonra her farmakokinetik parametrenin göreceli standart sapması ortalama yüzde 50 idi, bu da transdermal ilaç dağıtımı ile ilişkili önemli denekler arası değişkenliği gösterir. Kalçaya uygulandıktan sonra her farmakokinetik parametrenin göreceli standart sapması, karına uygulandıktan sonra daha düşüktü (örneğin, yüzde 62'ye karşı Cmax 39 ve yüzde 48'e karşı Cavg yüzde 35 için).
Dağıtım
Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygın olarak dağılır ve genellikle cinsiyet hormonu hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı kanda dolaşır.
Metabolizma
Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de büyük bir idrar metaboliti olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, konjügatların bağırsağa biliyer sekresyonu ve bağırsakta hidroliz ve ardından yeniden emilim yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur. Postmenopozal kadınlarda, dolaşımdaki östrojenlerin önemli bir kısmı, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estron sülfat olarak bulunur.
Boşaltım
Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır.
Yapışma
45 ila 75 yaş arası 112 sağlıklı kadında 6.5 cm² ve 12.5 cm² boyutlarında Linoladiol N'ye karşılık gelen plasebo transdermal sistemlerin yapışma potansiyellerinin açık etiketli bir çalışması yapılmıştır. Her kadın, üst üste 3 hafta boyunca her iki transdermal sistemi haftalık olarak üst dış karın üzerine uyguladı. Alt karın ve kalça üst çeyreğinin Linoladiol N için onaylanmış uygulama bölgeleri olduğu belirtilmelidir
Yapışma değerlendirmesi, transdermal sistem aşınmasının her haftasının 2, 4, 5, 6, 7. Günlerinde görsel olarak yapıldı. Her büyüklükteki 333 transdermal sistem için toplam 1.654 yapışma gözlemi yapılmıştır.
Bu gözlemlerin yaklaşık yüzde 90'ı hem 6.5 cm² hem de 12.5 cm² transdermal sistemler için hiçbir artış göstermedi. Uygulanan toplam transdermal sistem sayısının yaklaşık yüzde 5'i her boyut için tam bir kopma gösterdi. 18.75 cm² ve 25 cm² boyutlarında transdermal sistemlerin (günde 0.075 mg ve günde 0.1 mg) yapışma potansiyelleri araştırılmamıştır.
Emilim
Estradiol, bozulmamış cilt boyunca ve pasif bir emilim süreci ile sistemik dolaşıma yayılır, stratum corneum boyunca difüzyon hız sınırlayıcı faktördür.
14 günlük Faz 1, çok dozlu bir çalışmada, Linoladiol N, sağ veya sol üst uyluğun cildine günde bir kez dozlandıktan sonra hem AUC0-24 hem de Cmax için kararlı durumda doğrusal ve yaklaşık doz orantılı estradiol farmakokinetiği gösterdi. (Tablo 2).
Tablo 2: Linoladiol N% 0.1'in Çoklu Günlük Dozlarını takiben 14. günde Estradiol için ortalama (% CV) Farmakokinetik Parametreler (taban çizgisi için düzeltilmemiş)
Parametre (birimler) | Linoladiol N 0.25 g | Linoladiol N 0.5 g | Linoladiol N 1.0 g |
AUC0-24 (pg • h / mL) | 236 (94) | 504 (149) | 732 (81) |
Cmax (pg / mL) | 14.7 (84) | 28.4 (139) | 51,5 (86) |
Cavg (pg / mL) | 9.8 (92) | 21 (148) 'de tarif edilmiştir | 30.5 (81) |
tmax (h) | 16 (0,72) | 10 (0,72) | 8 (0,48) |
E2: E1 oranı | 0.42 | 0.65 | 0.65 |
* Medyan (Mia Max). |
Kararlı durum serum estradiol konsantrasyonu, Linoladiol N'nin üst uyluğun derisine günlük uygulanmasını takiben 12. güne kadar elde edilir. 14. günde günde bir kez dozlamayı takiben ortalama (SD) serum estradiol seviyeleri Şekil 1'de gösterilmektedir.
Şekil 1: Linoladiol N% 0.1'in Çoklu Günlük Dozlarını takiben 14. günde ortalama (SD) Serum Estradiol Konsantrasyonları (Taban Çizgisi için Düzeltilmemiş Değerler)
Güneş kremlerinin ve diğer topikal losyonların Linoladiol N'nin sistemik maruziyeti üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Topikal östrojen jel onaylı ürünler kullanılarak yapılan çalışmalar, güneş kremlerinin topikal olarak uygulanan östrojen jellerinin sistemik maruziyetini değiştirme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir.
Dağıtım
Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygın olarak dağılır ve genellikle cinsiyet hormonu hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı kanda dolaşır.
Metabolizma
Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de büyük bir idrar metaboliti olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, konjügatların bağırsağa biliyer sekresyonu ve bağırsakta hidroliz ve ardından yeniden emilim yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur. Postmenopozal kadınlarda, dolaşımdaki östrojenlerin önemli bir kısmı, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estron sülfat olarak bulunur.
Linoladiol N'den Estradiol, ilk geçiş metabolizmasını önler ve 0.42 ila 0.65 aralığında sabit durumda estradiol ila estron oranları sağlar.
Boşaltım
Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır. Estradiol için görünen terminal yarılanma ömrü, Linoladiol N.'nin uygulanmasını takiben yaklaşık 10 saatti
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar da dahil olmak üzere spesifik popülasyonlarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.
Estradiol Transferi Potansiyeli
Estradiol transferinin etkisi, bir uyluk üzerine topikal olarak 1.0 g Linoladiol N (tek doz) uygulayan sağlıklı postmenopozal kadınlarda değerlendirildi. Jel uygulamasından bir ve 8 saat sonra, bir partnerle 15 dakika boyunca doğrudan uyluktan kolla temas kurdular. Erkek deneklerde östradiol seviyelerinin taban çizgisine göre bir miktar yükselmesi görülürken, bu çalışmada aktarılabilirlik derecesi kesin değildir.
Yıkamanın Etkileri
Uygulama yeri yıkamasının cilt yüzey seviyeleri ve estradiol serum konsantrasyonları üzerindeki etkisi, uyluk üzerinde 200 cm²'lik bir alana 1.0 g Linoladiol N uygulandıktan sonra 16 sağlıklı postmenopozal kadında belirlenmiştir. Uygulama alanının sabun ve su ile yıkanması, uygulamadan 1 saat sonra cildin yüzeyinden tespit edilebilir tüm östradiol miktarlarını çıkardı ve ortalama toplam 24 saatlik östradiole maruz kalmada yüzde 30 ila 38 oranında bir azalmaya neden oldu.
Estradiolün toksisite profili iyi kurulmuştur. Bazı hayvan türlerinde doğal ve sentetik östrojenlerin uzun süreli sürekli uygulanması, meme, rahim, serviks, vajina, testis ve karaciğerin karsinomlarının sıklığını ve ayrıca lenfoid ve hipofiz tümörlerinin sıklığını arttırır.
Uygulanamaz.
Kullanılan transdermal yamalar, yapışkan tarafı içe bakacak şekilde ikiye katlanmalı ve güvenli bir şekilde ve çocukların erişemeyeceği ve göremeyeceği şekilde atılmalıdır. Kullanılmış veya kullanılmamış transdermal yamalar yerel gerekliliklere uygun olarak atılmalı veya eczaneye, tercihen orijinal ambalajında iade edilmelidir.
However, we will provide data for each active ingredient