R-Kon

R-Kon, osteoartrit (OA), romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit ve akut gut artriti ile ilişkili ağrı ve iltihap belirtileri için 16 yaş ve üstü yetişkinlerde ve ergenlerde endikedir.

R-Kon, diş cerrahisi ile ilişkili orta derecede ağrının kısa süreli tedavisi için 16 yaş ve üstü yetişkinlerde ve ergenlerde endikedir.

Seçici bir COX-2 inhibitörü reçete etme kararı, hastanın genel risklerinin değerlendirilmesine dayanmalıdır.

R-Kon, osteoartrit (OA), romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit ve akut gut artriti ile ilişkili ağrı ve iltihap belirtileri için 16 yaş ve üstü yetişkinlerde ve ergenlerde endikedir.

R-Kon, diş cerrahisi ile ilişkili orta derecede ağrının kısa süreli tedavisi için 16 yaş ve üstü yetişkinlerde ve ergenlerde endikedir.

Seçici bir COX-2 inhibitörü reçete etme kararı, hastanın genel risklerinin değerlendirilmesine dayanmalıdır.

Pozoloji

Etoricoxib'in kardiyovasküler riskleri doz ve maruz kalma süresi ile artabileceğinden, mümkün olan en kısa süre ve en düşük etkili günlük doz kullanılmalıdır. Hastanın semptomatik rahatlama ve tedaviye yanıt ihtiyacı, özellikle osteoartritli hastalarda periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Osteoartrit

Önerilen doz günde bir kez 30 mg'dır. Semptomlardan kurtulması yetersiz olan bazı hastalarda, günde bir kez 60 mg'lık bir doz artışı etkinliği artırabilir. Terapötik faydada bir artış olmadığında, diğer terapötik seçenekler de dikkate alınmalıdır.

Romatoid artrit

Önerilen doz günde bir kez 60 mg'dır. Semptomlardan kurtulması yetersiz olan bazı hastalarda, günde bir kez 90 mg'lık bir doz artışı etkinliği artırabilir. Hasta klinik olarak stabilize edildikten sonra, günde bir kez 60 mg'a kadar titrasyon uygun olabilir. Terapötik faydada bir artış olmadığında, diğer terapötik seçenekler de dikkate alınmalıdır.

Ankilozan spondilit

Önerilen doz günde bir kez 60 mg'dır. Semptomlardan kurtulması yetersiz olan bazı hastalarda, günde bir kez 90 mg'lık bir doz artışı etkinliği artırabilir. Hasta klinik olarak stabilize edildikten sonra, günde bir kez 60 mg'a kadar titrasyon uygun olabilir. Terapötik faydada bir artış olmadığında, diğer terapötik seçenekler de dikkate alınmalıdır.

Akut ağrı koşulları

Akut ağrı koşulları için, etoricoxib sadece akut semptomatik dönem için kullanılmalıdır.

Akut gut artriti

Önerilen doz günde bir kez 120 mg'dır. Akut gut artriti için yapılan klinik çalışmalarda, 8 gün boyunca etoricoxib verildi.

Postoperatif diş cerrahisi ağrısı

Önerilen doz günde bir kez 90 mg'dır, maksimum 3 günle sınırlıdır. Bazı hastalar üç günlük tedavi süresi boyunca R-Kon'a ek olarak başka postoperatif analjezi gerektirebilir.

Her endikasyon için önerilen dozlardan daha büyük dozlar ya ek etkinlik göstermemiştir ya da çalışılmamıştır. Bu nedenle:

OA dozu günde 60 mg'ı geçmemelidir.

RA ve ankilozan spondilit dozu günde 90 mg'ı geçmemelidir.

Akut gut dozu günde 120 mg'ı geçmemeli, maksimum 8 günlük tedavi ile sınırlı olmalıdır.

Postoperatif akut diş cerrahisi ağrısı dozu günde en fazla 3 günle sınırlı olarak 90 mg'ı geçmemelidir.

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar

Yaşlı hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Diğer ilaçlarda olduğu gibi, yaşlı hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Endikasyondan bağımsız olarak, hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5-6) günde bir kez 60 mg'lık bir doz aşılmamalıdır. Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9), endikasyondan bağımsız olarak, 30 mg'lık doz günde bir kez aşılmamalıdır.

Klinik deneyim özellikle orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sınırlıdır ve dikkatli olunması önerilir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik deneyim yoktur (Child-Pugh skoru> 10); bu nedenle kullanımı bu hastalarda kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Kreatinin klerensi> 30 ml / dak olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi <30 ml / dak olan hastalarda etoricoxib kullanımı kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon

Etoricoxib, 16 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde kontrendikedir.

Uygulama şekli

R-Kon oral yoldan uygulanır ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir. R-Kon yiyeceksiz uygulandığında tıbbi ürünün etkisinin başlangıcı daha hızlı olabilir. Hızlı semptomatik rahatlama gerektiğinde bu dikkate alınmalıdır.

Pozoloji

R-Kon'un kardiyovasküler riskleri doz ve maruz kalma süresi ile artabileceğinden, mümkün olan en kısa süre ve en düşük etkili günlük doz kullanılmalıdır. Hastanın semptomatik rahatlama ve tedaviye yanıt ihtiyacı, özellikle osteoartritli hastalarda periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Osteoartrit

Önerilen doz günde bir kez 30 mg'dır. Semptomlardan kurtulması yetersiz olan bazı hastalarda, günde bir kez 60 mg'lık bir doz artışı etkinliği artırabilir. Terapötik faydada bir artış olmadığında, diğer terapötik seçenekler de dikkate alınmalıdır.

Romatoid artrit

Önerilen doz günde bir kez 60 mg'dır. Semptomlardan kurtulması yetersiz olan bazı hastalarda, günde bir kez 90 mg'lık bir doz artışı etkinliği artırabilir. Hasta klinik olarak stabilize edildikten sonra, günde bir kez 60 mg'a kadar titrasyon uygun olabilir. Terapötik faydada bir artış olmadığında, diğer terapötik seçenekler de dikkate alınmalıdır.

Ankilozan spondilit

Önerilen doz günde bir kez 60 mg'dır. Semptomlardan kurtulması yetersiz olan bazı hastalarda, günde bir kez 90 mg'lık bir doz artışı etkinliği artırabilir. Hasta klinik olarak stabilize edildikten sonra, günde bir kez 60 mg'a kadar titrasyon uygun olabilir. Terapötik faydada bir artış olmadığında, diğer terapötik seçenekler de dikkate alınmalıdır.

Akut ağrı koşulları

Akut ağrı koşulları için, R-Kon sadece akut semptomatik dönem için kullanılmalıdır.

Akut gut artriti

Önerilen doz günde bir kez 120 mg'dır. Akut gut artriti için yapılan klinik çalışmalarda, R-Kon 8 gün boyunca verildi.

Postoperatif diş cerrahisi ağrısı

Önerilen doz günde bir kez 90 mg'dır, maksimum 3 günle sınırlıdır. Bazı hastalar üç günlük tedavi süresi boyunca R-Kon'a ek olarak başka postoperatif analjezi gerektirebilir.

Her endikasyon için önerilen dozlardan daha büyük dozlar ya ek etkinlik göstermemiştir ya da çalışılmamıştır. Bu nedenle:

OA dozu günde 60 mg'ı geçmemelidir.

RA ve ankilozan spondilit dozu günde 90 mg'ı geçmemelidir.

Akut gut dozu günde 120 mg'ı geçmemeli, maksimum 8 günlük tedavi ile sınırlı olmalıdır.

Postoperatif akut diş cerrahisi ağrısı dozu günde en fazla 3 günle sınırlı olarak 90 mg'ı geçmemelidir.

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar

Yaşlı hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Diğer ilaçlarda olduğu gibi, yaşlı hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Endikasyondan bağımsız olarak, hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5-6) günde bir kez 60 mg'lık bir doz aşılmamalıdır. Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9), endikasyondan bağımsız olarak, günde bir kez 30 mg'lık doz aşılmamalıdır.

Klinik deneyim özellikle orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sınırlıdır ve dikkatli olunması önerilir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik deneyim yoktur (Child-Pugh skoru> 10) Í3⁄4 bu nedenle kullanımı bu hastalarda kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Kreatinin klerensi> 30 ml / dak olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi <30 ml / dak olan hastalarda R-Kon kullanımı kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon

R-Kon 16 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde kontrendikedir.

Uygulama şekli

R-Kon oral yoldan uygulanır ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir. R-Kon yiyeceksiz uygulandığında tıbbi ürünün etkisinin başlangıcı daha hızlı olabilir. Hızlı semptomatik rahatlama gerektiğinde bu dikkate alınmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda, etoricoxib, 6.757 OA, RA, kronik bel ağrısı veya ankilozan spondilit içeren 9.295 kişide güvenlik açısından değerlendirildi (yaklaşık 600 OA veya RA hastası bir yıl veya daha uzun süre tedavi edildi).

Klinik çalışmalarda, bir yıl veya daha uzun süre etoricoxib ile tedavi edilen OA veya RA hastalarında istenmeyen etkiler profili benzerdi.

Akut gut artriti için yapılan klinik bir çalışmada, hastalar sekiz gün boyunca günde bir kez 120 mg etoricoxib ile tedavi edildi.

Etoricoxib (90 mg veya 120 mg) ile tedavi edilen 614 hastayı içeren ameliyat sonrası akut postoperatif diş ağrısı için yapılan klinik çalışmalarda, bu çalışmalardaki advers deneyim profili genellikle kombine OA, RA ve kronik bel ağrısı çalışmalarında bildirilene benzerdi. .

Tabloda advers reaksiyonların listesi

OA hastalarında klinik çalışmalarda plasebodan daha yüksek bir insidansta aşağıdaki istenmeyen etkiler bildirilmiştir, RA, 30 mg etoricoxib ile tedavi edilen kronik bel ağrısı veya ankilozan spondilit, 12 haftaya kadar önerilen doza kadar 60 mg veya 90 mg; MEDAL Programı çalışmalarında 3½ yıla kadar; 7 güne kadar kısa süreli akut ağrı çalışmalarında; veya pazarlama sonrası deneyimlerde (bkz. Tablo 1):

Tablo 1 :

NSAID'lerin kullanımı ile ilişkili olarak aşağıdaki ciddi istenmeyen etkiler bildirilmiştir ve etoricoxib için göz ardı edilemez: interstisyel nefrit ve nefrotik sendrom dahil nefrotoksisite.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Güvenlik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda R-Kon, 6.757 OA, RA, kronik bel ağrısı veya ankilozan spondilit içeren 9.295 kişide güvenlik açısından değerlendirildi (yaklaşık 600 OA veya RA hastası bir yıl veya daha uzun süre tedavi edildi).

Klinik çalışmalarda, R-Kon ile tedavi edilen OA veya RA hastalarında bir yıl veya daha uzun süre istenmeyen etkiler profili benzerdi.

Akut gut artriti için yapılan klinik bir çalışmada, hastalar sekiz gün boyunca günde bir kez 120 mg R-Kon ile tedavi edildi. Bu çalışmadaki advers deneyim profili genellikle kombine OA, RA ve kronik bel ağrısı çalışmalarında bildirilene benzerdi.

Üç aktif karşılaştırıcı kontrollü çalışmadan toplanan verilerin kardiyovasküler güvenlik sonuçları programında, OA veya RA'lı 17, 412 hasta ortalama 18 ay süreyle R-Kon (60 mg veya 90 mg) ile tedavi edildi.

R-Kon (90 mg veya 120 mg) ile tedavi edilen 614 hasta dahil olmak üzere ameliyat sonrası akut postoperatif diş ağrısı için yapılan klinik çalışmalarda, bu çalışmalardaki advers deneyim profili genellikle kombine OA, RA ve kronik belde bildirilene benzerdi. ağrı çalışmaları.

Tabloda advers reaksiyonların listesi

OA hastalarında klinik çalışmalarda plasebodan daha yüksek bir insidansta aşağıdaki istenmeyen etkiler bildirilmiştir, RA, 30 mg R-Kon ile tedavi edilen kronik bel ağrısı veya ankilozan spondilit, 7 güne kadar kısa süreli akut ağrı çalışmalarında veya pazarlama sonrası deneyimde MEDAL Programı çalışmalarında 3½ yıla kadar 3⁄4'ye kadar önerilen doza kadar 60 mg veya 90 mg (bkz. Tablo 1):

NSAID'lerin kullanımı ile ilişkili olarak aşağıdaki ciddi istenmeyen etkiler bildirilmiştir ve R-Kon için göz ardı edilemez: interstisyel nefrit ve nefrotik sendrom dahil nefrotoksisite.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Klinik çalışmalarda, 500 mg'a kadar tek doz etoricoxib ve 21 gün boyunca 150 mg / güne kadar çoklu dozların uygulanması önemli toksisiteye neden olmamıştır. Olguların çoğunda olumsuz deneyimler bildirilmemesine rağmen, etoricoxib ile akut doz aşımı bildirilmiştir. En sık gözlenen advers deneyimler, etoricoxib için güvenlik profili ile tutarlıydı (ör. gastrointestinal olaylar, kardiyorenal olaylar).

Doz aşımı durumunda, olağan destekleyici önlemlerin kullanılması mantıklıdır, örn., emilmemiş materyali GI yolundan çıkarın, klinik izleme kullanın ve gerekirse destekleyici tedavi uygulayın.

Etoricoxib hemodiyaliz ile diyaliz edilemez; etoricoxib'in periton diyalizi ile diyaliz edilip edilemeyeceği bilinmemektedir.

Klinik çalışmalarda, 500 mg'a kadar tek doz R-Kon ve 21 gün boyunca 150 mg / güne kadar çoklu dozların uygulanması önemli toksisiteye neden olmamıştır. R-Kon ile akut doz aşımı bildirilmiştir, ancak vakaların çoğunda olumsuz deneyimler bildirilmemiştir. En sık gözlenen advers deneyimler R-Kon'un güvenlik profili ile tutarlıydı (ör. gastrointestinal olaylar, kardiyorenal olaylar).

Doz aşımı durumunda, olağan destekleyici önlemlerin kullanılması mantıklıdır, örn., emilmemiş materyali GI yolundan çıkarın, klinik izleme kullanın ve gerekirse destekleyici tedavi uygulayın.

R-Kon hemodiyaliz ile diyaliz edilemez. R-Kon'un periton diyalizi ile diyaliz edilip edilemeyeceği bilinmemektedir.

Emilim

Oral olarak uygulanan etoricoxib iyi emilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık% 100'dür. Kararlı duruma günde bir kez 120 mg dozlamanın ardından, pik plazma konsantrasyonu (geometrik ortalama C_mak = 3.6 ug / ml) yaklaşık 1 saatte gözlendi (T_mak) açlık yetişkinlerine uygulandıktan sonra. Eğrinin altındaki geometrik ortalama alan (AUC_{0-24 saat}) 37.8 ug-saat / ml idi. Etoricoxib'in farmakokinetiği klinik doz aralığında doğrusaldır.

Gıda ile dozlamanın (yüksek yağlı bir yemek) 120 mg'lık bir doz uygulandıktan sonra etoricoxib'in emilim derecesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Emilim oranı etkilenerek C'de% 36'lık bir düşüşe neden oldu_mak ve T.'de bir artış_mak 2 saat. Bu veriler klinik olarak anlamlı kabul edilmez. Klinik çalışmalarda, etoricoxib gıda alımına bakılmaksızın uygulanmıştır.

Dağıtım

Etoricoxib, 0.05 ila 5 ug / ml konsantrasyon aralığında insan plazma proteinine yaklaşık% 92 oranında bağlanır. Kararlı durumda dağılım hacmi (V_dss) insanlarda yaklaşık 1,20 l idi.

Etoricoxib, sıçanlarda ve tavşanlarda plasentayı ve sıçanlarda kan-beyin bariyerini geçer.

Biyotransformasyon

Etoricoxib, ana ilaç olarak idrarda geri kazanılan dozun <% 1'i ile yoğun bir şekilde metabolize edilir. 6'-hidroksimetil türevini oluşturmak için ana metabolizma yolu CYP enzimleri tarafından katalize edilir. CYP3A4'ün etoricoxib metabolizmasına katkıda bulunduğu görülmektedir in vivo. İn vitro çalışmalar CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ve CYP2C19'un ana metabolik yolu değil, kantitatif rollerini de katalize edebileceğini göstermektedir in vivo çalışılmadı.

İnsanda beş metabolit tanımlanmıştır. Ana metabolit, 6'-hidroksimetil türevinin daha fazla oksidasyonu ile oluşturulan etoricoxib'in 6'-karboksilik asit türevidir. Bu ana metabolitler ya ölçülebilir bir aktivite göstermez ya da COX-2 inhibitörleri olarak zayıf bir şekilde aktiftir. Bu metabolitlerin hiçbiri COX-1'i inhibe etmez.

Eliminasyon

Sağlıklı kişilere 25 mg'lık tek bir radyoaktif işaretli intravenöz etoricoxib dozunun uygulanmasını takiben, radyoaktivitenin% 70'i idrarda ve% 20'si dışkıda, çoğunlukla metabolit olarak geri kazanılmıştır. % 2'den azı değişmemiş ilaç olarak geri kazanıldı.

Etoricoxib'in ortadan kaldırılması neredeyse sadece metabolizma ve ardından böbrek atılımı ile gerçekleşir. Etoricoxib'in kararlı durum konsantrasyonlarına, günde bir kez 120 mg uygulamadan sonraki yedi gün içinde, yaklaşık 22 saatlik bir yarı ömre karşılık gelen yaklaşık 2 birikim oranı ile ulaşılır. 25 mg intravenöz dozdan sonra plazma klerensinin yaklaşık 50 ml / dakika olduğu tahmin edilmektedir.

Hastaların özellikleri

Yaşlı hastalar: Yaşlılarda (65 yaş ve üstü) farmakokinetik, gençlerde olanlara benzer.

Cinsiyet: Etoricoxib'in farmakokinetiği erkekler ve kadınlar arasında benzerdir.

Karaciğer yetmezliği: Günde bir kez 60 mg etoricoxib uygulanan hafif hepatik disfonksiyonlu (Child-Pugh skoru 5-6) hastalar, aynı rejime verilen sağlıklı deneklere kıyasla yaklaşık% 16 daha yüksek ortalama EAA'ya sahipti. Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara (Child-Pugh skoru 7-9) 60 mg etoricoxib uygulandı her gün günde bir kez 60 mg etoricoxib verilen sağlıklı deneklere benzer ortalama EAA değerine sahipti; bu popülasyonda günde bir kez 30 mg etoricoxib çalışılmamıştır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik veya farmakokinetik veri yoktur (Child-Pugh skoru> 10).

Böbrek yetmezliği: Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve hemodiyalizde son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 120 mg'lık tek bir etoricoxib dozunun farmakokinetiği, sağlıklı kişilerdekilerden önemli ölçüde farklı değildi. Hemodiyaliz eliminasyona ihmal edilebilir bir şekilde katkıda bulunmuştur (diyaliz klerensi yaklaşık 50 ml / dak).

Pediyatrik hastalar: Pediyatrik hastalarda (<12 yaş) etoricoxib'in farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Farmakokinetik bir çalışmada (n = 16) ergenlerde yapılır (12 ila 17 yaş arası) günde bir kez 60 mg etoricoxib verilen 40 ila 60 kg ağırlığındaki ergenlerde ve günde bir kez 90 mg etoricoxib verilen 60 kg'dan fazla ergenlerde farmakokinetik, günde bir kez 90 mg etoricoxib verilen yetişkinlerde farmakokinetiğe benzerdi. Pediyatrik hastalarda etoricoxib'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Emilim

Oral olarak uygulanan R-Kon iyi emilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık% 100'dür. Kararlı duruma 120 mg oncedaily dozlamanın ardından, açlık çeken yetişkinlere uygulandıktan sonra yaklaşık 1 saatte (Tmax) pik plazma konsantrasyonu (geometrik ortalama Cmax = 3.6 Î1⁄4g / ml) gözlendi. Eğrinin altındaki geometrik ortalama alan (AUC0-24 saat) 37.8 Î1⁄4g-saat / ml idi. R-Kon'un farmakokinetiği klinik doz aralığında doğrusaldır.

Gıda ile dozlamanın (yüksek yağlı bir yemek) 120 mg'lık bir doz uygulandıktan sonra R-Kon'un emilim derecesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Emilim oranı etkilenerek Cmax'ta% 36'lık bir azalmaya ve Tmax'ta 2 saat artışa neden oldu. Bu veriler klinik olarak anlamlı kabul edilmez. Klinik çalışmalarda, R-Kon gıda alımına bakılmaksızın uygulanmıştır.

Dağıtım

R-Kon, 0.05 ila 5 Î1⁄4g / ml konsantrasyon aralığında insan plazma proteinine yaklaşık% 92 oranında bağlanır. Kararlı durumdaki (Vdss) dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 1,20 l idi.

R-Kon sıçanlarda ve tavşanlarda plasentayı ve sıçanlarda kan-beyin bariyerini geçer.

Biyotransformasyon

R-Kon, ana ilaç olarak idrarda geri kazanılan dozun <% 1'i ile yoğun bir şekilde metabolize edilir. 6'-hidroksimetil türevini oluşturmak için ana metabolizma yolu CYP enzimleri tarafından katalize edilir. CYP3A4'ün in vivo olarak R-Kon metabolizmasına katkıda bulunduğu görülmektedir. İn vitro çalışmalar CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ve CYP2C19'un da ana metabolik yolu katalize edebileceğini, ancak in vivo kantitatif rollerinin araştırılmadığını göstermektedir. İnsanda beş metabolit tanımlanmıştır. Ana metabolit, 6'-hidroksimetil türevinin daha fazla oksidasyonu ile oluşturulan R-Kon'un 6'karboksilik asit türevidir. Bu ana metabolitler ya ölçülebilir bir aktivite göstermez ya da COX-2 inhibitörleri olarak zayıf bir şekilde aktiftir. Bu metabolitlerin hiçbiri COX-1'i inhibe etmez.

Eliminasyon

Sağlıklı kişilere 25 mg'lık tek bir radyoaktif işaretli intravenöz R-Kon dozunun uygulanmasını takiben, radyoaktivitenin% 70'i idrarda ve% 20'si dışkıda, çoğunlukla metabolit olarak geri kazanılmıştır. % 2'den azı değişmemiş ilaç olarak geri kazanıldı.

R-Kon'un ortadan kaldırılması neredeyse sadece metabolizma ve ardından böbrek atılımı ile gerçekleşir. R-Kon'un kararlı durum konsantrasyonlarına, günde bir kez 120 mg uygulamadan sonraki yedi gün içinde, yaklaşık 2 birikim oranı ile yaklaşık 22 saatlik bir yarı ömre karşılık gelir. 25 mg intravenöz dozdan sonra plazma klerensinin yaklaşık 50 ml / dakika olduğu tahmin edilmektedir.

Hastaların özellikleri

Yaşlı hastalar: Yaşlılarda (65 yaş ve üstü) farmakokinetik, gençlerde olanlara benzer.

Cinsiyet: R-Kon'un farmakokinetiği erkekler ve kadınlar arasında benzerdir.

Karaciğer yetmezliği: R-Kon 60 mg günde bir kez uygulanan hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh skoru 5-6) olan hastalarda, aynı rejime verilen sağlıklı deneklere kıyasla yaklaşık% 16 daha yüksek ortalama EAA vardı. Her gün 60 mg R-Kon uygulanan orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh skoru 7-9) olan hastalar, günde bir kez R-Kon 60 mg verilen sağlıklı deneklere benzer ortalama EAA'ya sahiptiÍ3⁄4 R-Kon günde bir kez 30 mg çalışılmamıştır. bu popülasyonda. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik veya farmakokinetik veri yoktur (Child-Pugh skoru> 10).

Böbrek yetmezliği: Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve hemodiyalizde son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda tek bir R-Kon 120 mg dozunun farmakokinetiği, sağlıklı kişilerdekilerden önemli ölçüde farklı değildi. Hemodiyaliz eliminasyona ihmal edilebilir bir şekilde katkıda bulunmuştur (diyaliz klerensi yaklaşık 50 ml / dak).

Pediyatrik hastalar: Pediyatrik hastalarda (<12 yaş) R-Kon'un farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Farmakokinetik bir çalışmada (n = 16) ergenlerde yapılır (12 ila 17 yaş arası) günde bir kez 60 mg R-Kon verilen 40 ila 60 kg ağırlığındaki ergenlerde ve günde bir kez 90 mg R-Kon verilen 60 kg'dan fazla ergenlerde farmakokinetik, günde bir kez 90 mg R-Kon verilen yetişkinlerde farmakokinetiğe benzerdi. Pediyatrik hastalarda R-Kon'un güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Klinik öncesi çalışmalarda, etoricoxib'in genotoksik olmadığı gösterilmiştir. Etoricoxib farelerde kanserojen değildi. Sıçanlar, yaklaşık iki yıl boyunca günlük dozlandığında sistemik maruziyete bağlı olarak günlük insan dozunun [90 mg]> 2 katında hepatosellüler ve tiroid foliküler hücre adenomları geliştirdi. Sıçanlarda gözlenen hepatosellüler ve tiroid foliküler hücre adenomlarının, hepatik CYP enzim indüksiyonu ile ilişkili sıçan spesifik mekanizmanın bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Etoricoxib'in insanlarda hepatik CYP3A enzim indüksiyonuna neden olduğu gösterilmemiştir.

Sıçanlarda, etoricoxib'in gastrointestinal toksisitesi doz ve maruz kalma süresi ile artmıştır. 14 haftalık toksisite çalışmasında etoricoxib, terapötik dozda insanda görülenlerden daha yüksek maruziyetlerde gastrointestinal ülserlere neden oldu. 53 ve 106 haftalık toksisite çalışmasında, gastrointestinal ülserler, terapötik dozda insanda görülenlerle karşılaştırılabilir maruziyetlerde de görülmüştür. Köpeklerde, yüksek maruziyetlerde böbrek ve gastrointestinal anormallikler görülmüştür.

Etoricoxib, sıçanlarda 15 mg / kg / gün yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında teratojenik değildi (bu, sistemik maruziyete bağlı olarak günlük insan dozunun [90 mg] yaklaşık 1.5 katını temsil eder). Tavşanlarda, günlük insan dozunda (90 mg) klinik maruziyetin altındaki maruziyet seviyelerinde kardiyovasküler malformasyonlarda tedaviye bağlı bir artış gözlenmiştir. Bununla birlikte, tedaviye bağlı dış veya iskelet fetal malformasyonları gözlenmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda, insan maruziyetinin 1.5 katından daha fazla veya buna eşit maruziyetlerde implantasyon sonrası kayıpta doza bağlı bir artış olmuştur.

Etoricoxib, emziren sıçanların sütüne, plazmadan yaklaşık iki kat daha fazla konsantrasyonlarda atılır. Emzirme döneminde etoricoxib uygulanan barajlardan yavruların sütlere maruz kalmasının ardından yavru vücut ağırlığında bir azalma olmuştur.

Klinik öncesi çalışmalarda R-Kon'un genotoksik olmadığı gösterilmiştir. R-Kon farelerde kanserojen değildi. Sıçanlar, yaklaşık iki yıl boyunca günlük dozlandığında sistemik maruziyete bağlı olarak günlük insan dozunun [90 mg] 2 katından fazla hepatosellüler ve tiroid foliküler hücre adenomları geliştirdi. Sıçanlarda gözlenen hepatosellüler ve tiroid foliküler hücre adenomlarının, hepatik CYP enzim indüksiyonu ile ilişkili sıçan spesifik mekanizmanın bir sonucu olduğu düşünülmektedir. R-Kon'un insanlarda hepatik CYP3A enzim indüksiyonuna neden olduğu gösterilmemiştir.

Sıçanlarda, R-Kon'un gastrointestinal toksisitesi doz ve maruz kalma süresi ile artmıştır. 14 haftalık toksisite çalışmasında R-Kon, terapötik dozda insanda görülenlerden daha yüksek maruziyetlerde gastrointestinal ülserlere neden oldu. 53 ve 106 haftalık toksisite çalışmasında, gastrointestinal ülserler, terapötik dozda insanda görülenlerle karşılaştırılabilir maruziyetlerde de görülmüştür. Köpeklerde, yüksek maruziyetlerde böbrek ve gastrointestinal anormallikler görülmüştür.

R-Kon, sıçanlarda 15 mg / kg / gün yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında teratojenik değildi (bu, sistemik maruziyete bağlı olarak günlük insan dozunun [90 mg] yaklaşık 1.5 katını temsil eder). Tavşanlarda, günlük insan dozunda (90 mg) klinik maruziyetin altındaki maruziyet seviyelerinde kardiyovasküler malformasyonlarda tedaviye bağlı bir artış gözlenmiştir. Bununla birlikte, tedaviye bağlı dış veya iskelet fetal malformasyonları gözlenmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda, insan maruziyetinin 1.5 katından daha fazla veya buna eşit maruziyetlerde implantasyon sonrası kayıpta doza bağlı bir artış olmuştur.

R-Kon, emziren sıçanların sütüne, plazmadan yaklaşık iki kat daha fazla konsantrasyonlarda atılır. Emzirme döneminde R-Kon uygulanan barajlardan yavruların sütlere maruz kalmasının ardından yavru vücut ağırlığında bir azalma olmuştur.