Turox

Turox, osteoartrit (OA), romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit ve akut gut artriti ile ilişkili ağrı ve iltihap belirtileri için 16 yaş ve üstü yetişkinlerde ve ergenlerde endikedir.

Turox, diş cerrahisi ile ilişkili orta derecede ağrının kısa süreli tedavisi için 16 yaş ve üstü yetişkinlerde ve ergenlerde endikedir.

Seçici bir COX-2 inhibitörü reçete etme kararı, hastanın genel risklerinin değerlendirilmesine dayanmalıdır.

Pozoloji

Etoricoxib'in kardiyovasküler riskleri doz ve maruz kalma süresi ile artabileceğinden, mümkün olan en kısa süre ve en düşük etkili günlük doz kullanılmalıdır. Hastanın semptomatik rahatlama ve tedaviye yanıt ihtiyacı, özellikle osteoartritli hastalarda periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Osteoartrit

Önerilen doz günde bir kez 30 mg'dır. Semptomlardan kurtulması yetersiz olan bazı hastalarda, günde bir kez 60 mg'lık bir doz artışı etkinliği artırabilir. Terapötik faydada bir artış olmadığında, diğer terapötik seçenekler de dikkate alınmalıdır.

Romatoid artrit

Önerilen doz günde bir kez 60 mg'dır. Semptomlardan kurtulması yetersiz olan bazı hastalarda, günde bir kez 90 mg'lık bir doz artışı etkinliği artırabilir. Hasta klinik olarak stabilize edildikten sonra, günde bir kez 60 mg'a kadar titrasyon uygun olabilir. Terapötik faydada bir artış olmadığında, diğer terapötik seçenekler de dikkate alınmalıdır.

Ankilozan spondilit

Önerilen doz günde bir kez 60 mg'dır. Semptomlardan kurtulması yetersiz olan bazı hastalarda, günde bir kez 90 mg'lık bir doz artışı etkinliği artırabilir. Hasta klinik olarak stabilize edildikten sonra, günde bir kez 60 mg'a kadar titrasyon uygun olabilir. Terapötik faydada bir artış olmadığında, diğer terapötik seçenekler de dikkate alınmalıdır.

Akut ağrı koşulları

Akut ağrı koşulları için, etoricoxib sadece akut semptomatik dönem için kullanılmalıdır.

Akut gut artriti

Önerilen doz günde bir kez 120 mg'dır. Akut gut artriti için yapılan klinik çalışmalarda, 8 gün boyunca etoricoxib verildi.

Postoperatif diş cerrahisi ağrısı

Önerilen doz günde bir kez 90 mg'dır, maksimum 3 günle sınırlıdır. Bazı hastalar üç günlük tedavi süresi boyunca Turox'a ek olarak başka postoperatif analjezi gerektirebilir.

Her endikasyon için önerilen dozlardan daha büyük dozlar ya ek etkinlik göstermemiştir ya da çalışılmamıştır. Bu nedenle:

OA dozu günde 60 mg'ı geçmemelidir.

RA ve ankilozan spondilit dozu günde 90 mg'ı geçmemelidir.

Akut gut dozu günde 120 mg'ı geçmemeli, maksimum 8 günlük tedavi ile sınırlı olmalıdır.

Postoperatif akut diş cerrahisi ağrısı dozu günde en fazla 3 günle sınırlı olarak 90 mg'ı geçmemelidir.

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar

Yaşlı hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Diğer ilaçlarda olduğu gibi, yaşlı hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Endikasyondan bağımsız olarak, hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5-6) günde bir kez 60 mg'lık bir doz aşılmamalıdır. Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9), endikasyondan bağımsız olarak, 30 mg'lık doz günde bir kez aşılmamalıdır.

Klinik deneyim özellikle orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sınırlıdır ve dikkatli olunması önerilir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik deneyim yoktur (Child-Pugh skoru> 10); bu nedenle kullanımı bu hastalarda kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Kreatinin klerensi> 30 ml / dak olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi <30 ml / dak olan hastalarda etoricoxib kullanımı kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon

Etoricoxib, 16 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde kontrendikedir.

Uygulama şekli

Turox oral yoldan uygulanır ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir. Turox yiyeceksiz uygulandığında tıbbi ürünün etkisinin başlangıcı daha hızlı olabilir. Hızlı semptomatik rahatlama gerektiğinde bu dikkate alınmalıdır.

-

- Aktif peptik ülserasyon veya aktif gastrointestinal (GI) kanama.

- Asetilsalisilik asit veya COX-2 (siklooksijenaz-2) inhibitörleri dahil NSAID'ler aldıktan sonra bronkospazm, akut rinit, burun polipleri, anjiyonörotik ödem, ürtiker veya alerjik tip reaksiyonlar yaşayan hastalar.

- Gebelik ve emzirme.

- Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (serum albümini <25 g / l veya Child-Pugh skoru> 10).

- Tahmini renal kreatinin klerensi <30 ml / dak.

- 16 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler.

- İnflamatuar bağırsak hastalığı.

- Konjestif kalp yetmezliği (NYHA II-IV).

- Kan basıncı kalıcı olarak 140/90 mmHg'nin üzerine yükselen ve yeterince kontrol edilmeyen hipertansiyonu olan hastalar.

- Yerleşik iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve / veya serebrovasküler hastalık.

Gastrointestinal etkiler

Etoricoxib ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül sonuç veren üst gastrointestinal komplikasyonlar [perforasyonlar, ülserler veya kanamalar (PUB'lar)] meydana gelmiştir.

NSAID'lerle gastrointestinal komplikasyon gelişme riski en yüksek olan hastaların tedavisi konusunda dikkatli olunması önerilir; yaşlılar, eşzamanlı olarak başka bir NSAID veya asetilsalisilik asit kullanan hastalar veya ülserasyon ve GI kanaması gibi önceden gastrointestinal hastalık öyküsü olan hastalar.

Etoricoxib asetilsalisilik asitle (düşük dozlarda bile) birlikte alındığında gastrointestinal yan etki (gastrointestinal ülserasyon veya diğer gastrointestinal komplikasyonlar) riskinde daha fazla artış vardır. Seçici COX-2 inhibitörleri + asetilsalisilik asit arasındaki GI güvenliğinde önemli bir fark vs NSAID'ler + asetilsalisilik asit, uzun süreli klinik çalışmalarda gösterilmemiştir.

Kardiyovasküler etkiler

Klinik çalışmalar, seçici COX-2 inhibitör ilaç sınıfının, plasebo ve bazı NSAID'lere göre trombotik olaylar (özellikle miyokard enfarktüsü (MI) ve inme) riski ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Etoricoxib'in kardiyovasküler riskleri doz ve maruz kalma süresi ile artabileceğinden, mümkün olan en kısa süre ve en düşük etkili günlük doz kullanılmalıdır. Hastanın semptomatik rahatlama ve tedaviye yanıt ihtiyacı, özellikle osteoartritli hastalarda periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Kardiyovasküler olaylar için önemli risk faktörleri olan hastalar (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara içme) sadece dikkatli bir şekilde değerlendirildikten sonra etoricoxib ile tedavi edilmelidir.

COX-2 seçici inhibitörleri, antiplatelet etkisi olmaması nedeniyle kardiyovasküler tromboembolik hastalıkların profilaksisi için asetilsalisilik asit yerine geçmez. Bu nedenle antiplatelet tedaviler kesilmemelidir.

Böbrek etkileri

Renal prostaglandinler, renal perfüzyonun korunmasında telafi edici bir rol oynayabilir. Bu nedenle, böbrek perfüzyonu koşulları altında, etoricoxib uygulaması prostaglandin oluşumunda ve ikincil olarak böbrek kan akışında bir azalmaya neden olabilir ve böylece böbrek fonksiyonunu bozabilir. Bu yanıt için en büyük risk altındaki hastalar, önceden önemli ölçüde bozulmuş böbrek fonksiyonu, telafi edilmemiş kalp yetmezliği veya sirozlu hastalardır. Bu hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi düşünülmelidir.

Sıvı tutulması, ödem ve hipertansiyon

Prostaglandin sentezini inhibe ettiği bilinen diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi, etoricoxib alan hastalarda sıvı tutulumu, ödem ve hipertansiyon gözlenmiştir. Kalp yetmezliği, sol ventrikül disfonksiyonu veya hipertansiyon öyküsü olan hastalarda ve başka bir nedenden ötürü önceden ödemi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bu hastaların durumunda klinik bozulma kanıtı varsa, etoricoxib'in kesilmesi de dahil olmak üzere uygun önlemler alınmalıdır.

Etoricoxib, özellikle yüksek dozlarda diğer bazı NSAID'lerden ve seçici COX-2 inhibitörlerinden daha sık ve şiddetli hipertansiyon ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, etoricoxib ile tedaviden önce hipertansiyon kontrol edilmeli ve etoricoxib ile tedavi sırasında kan basıncı izlemeye özel dikkat gösterilmelidir. Kan basıncı, tedavinin başlamasından sonraki iki hafta içinde ve daha sonra periyodik olarak izlenmelidir. Kan basıncı önemli ölçüde yükselirse, alternatif tedavi düşünülmelidir.

Karaciğer etkileri

Etoricoxib 30 ile bir yıla kadar tedavi edilen klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık% 1'inde alanin aminotransferaz (ALT) ve / veya aspartat aminotransferaz (AST) (normalin üst sınırının yaklaşık üç veya daha fazla katı) yükselmeleri bildirilmiştir, Günde 60 ve 90 mg.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu gösteren veya anormal karaciğer fonksiyon testi yapılan semptomları ve / veya bulguları olan hastalar izlenmelidir. Karaciğer yetmezliği belirtileri ortaya çıkarsa veya sürekli anormal karaciğer fonksiyon testleri (normalin üst sınırının üç katı) tespit edilirse, etoricoxib kesilmelidir.

Genel

Tedavi sırasında hastalar yukarıda açıklanan organ sistemi fonksiyonlarından herhangi birinde bozulursa, uygun önlemler alınmalı ve etoricoxib tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Yaşlılarda ve böbrek, karaciğer veya kalp fonksiyon bozukluğu olan hastalarda etoricoxib kullanılırken tıbbi olarak uygun gözetim sağlanmalıdır.

Dehidrasyonu olan hastalarda etoricoxib ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Etoricoxib ile tedaviye başlamadan önce hastaların rehidrate edilmesi tavsiye edilir.

Eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil olmak üzere bazıları ölümcül olan ciddi cilt reaksiyonları, pazarlama sonrası gözetim sırasında NSAID'lerin ve bazı seçici COX-2 inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olarak çok nadiren bildirilmiştir. Hastalar, tedavinin ilk ayında vakaların çoğunda meydana gelen reaksiyonun başlamasıyla tedavi sırasında erken bu reaksiyonlar için en yüksek risk altında gibi görünmektedir. Etoricoxib alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) bildirilmiştir. Bazı seçici COX-2 inhibitörleri, herhangi bir ilaç alerjisi öyküsü olan hastalarda cilt reaksiyonları riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Deri döküntüsü, mukozal lezyonlar veya başka herhangi bir aşırı duyarlılık belirtisinde etoricoxib kesilmelidir.

Etoricoxib ateşi ve diğer iltihap belirtilerini maskeleyebilir.

Etoricoxib'i warfarin veya diğer oral antikoagülanlarla birlikte uygularken dikkatli olunmalıdır.

Siklooksijenaz / prostaglandin sentezini inhibe ettiği bilinen herhangi bir tıbbi üründe olduğu gibi etoricoxib kullanımı, gebe kalmaya çalışan kadınlarda önerilmez .

Turox tabletleri laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Etoricoxib alırken baş dönmesi, baş dönmesi veya uyku hali yaşayan hastalar araç veya makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda, etoricoxib, 6.757 OA, RA, kronik bel ağrısı veya ankilozan spondilit içeren 9.295 kişide güvenlik açısından değerlendirildi (yaklaşık 600 OA veya RA hastası bir yıl veya daha uzun süre tedavi edildi).

Klinik çalışmalarda, bir yıl veya daha uzun süre etoricoxib ile tedavi edilen OA veya RA hastalarında istenmeyen etkiler profili benzerdi.

Akut gut artriti için yapılan klinik bir çalışmada, hastalar sekiz gün boyunca günde bir kez 120 mg etoricoxib ile tedavi edildi.

Etoricoxib (90 mg veya 120 mg) ile tedavi edilen 614 hastayı içeren ameliyat sonrası akut postoperatif diş ağrısı için yapılan klinik çalışmalarda, bu çalışmalardaki advers deneyim profili genellikle kombine OA, RA ve kronik bel ağrısı çalışmalarında bildirilene benzerdi. .

Tabloda advers reaksiyonların listesi

OA hastalarında klinik çalışmalarda plasebodan daha yüksek bir insidansta aşağıdaki istenmeyen etkiler bildirilmiştir, RA, 30 mg etoricoxib ile tedavi edilen kronik bel ağrısı veya ankilozan spondilit, 12 haftaya kadar önerilen doza kadar 60 mg veya 90 mg; MEDAL Programı çalışmalarında 3½ yıla kadar; 7 güne kadar kısa süreli akut ağrı çalışmalarında; veya pazarlama sonrası deneyimlerde (bkz. Tablo 1):

Tablo 1 :

NSAID'lerin kullanımı ile ilişkili olarak aşağıdaki ciddi istenmeyen etkiler bildirilmiştir ve etoricoxib için göz ardı edilemez: interstisyel nefrit ve nefrotik sendrom dahil nefrotoksisite.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Klinik çalışmalarda, 500 mg'a kadar tek doz etoricoxib ve 21 gün boyunca 150 mg / güne kadar çoklu dozların uygulanması önemli toksisiteye neden olmamıştır. Olguların çoğunda olumsuz deneyimler bildirilmemesine rağmen, etoricoxib ile akut doz aşımı bildirilmiştir. En sık gözlenen advers deneyimler, etoricoxib için güvenlik profili ile tutarlıydı (ör. gastrointestinal olaylar, kardiyorenal olaylar).

Doz aşımı durumunda, olağan destekleyici önlemlerin kullanılması mantıklıdır, örn., emilmemiş materyali GI yolundan çıkarın, klinik izleme kullanın ve gerekirse destekleyici tedavi uygulayın.

Etoricoxib hemodiyaliz ile diyaliz edilemez; etoricoxib'in periton diyalizi ile diyaliz edilip edilemeyeceği bilinmemektedir.

Pharmacotherapeutic group: Anti-inflammatory and antirheumatic products, non-steroids, coxibs, ATC code: M01 AH05

Mechanism of Action

Etoricoxib is an oral, selective cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibitor within the clinical dose range.

Across clinical pharmacology studies, Turox produced dose-dependent inhibition of COX-2 without inhibition of COX-1 at doses up to 150 mg daily. Etoricoxib did not inhibit gastric prostaglandin synthesis and had no effect on platelet function.

Cyclooxygenase is responsible for generation of prostaglandins. Two isoforms, COX-1 and COX-2, have been identified. COX-2 is the isoform of the enzyme that has been shown to be induced by pro-inflammatory stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis of prostanoid mediators of pain, inflammation, and fever. COX-2 is also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system functions (fever induction, pain perception and cognitive function). It may also play a role in ulcer healing. COX-2 has been identified in tissue around gastric ulcers in man but its relevance to ulcer healing has not been established.

Clinical efficacy and safety

Efficacy

In patients with osteoarthritis (OA), etoricoxib 60 mg once daily provided significant improvements in pain and patient assessments of disease status. These beneficial effects were observed as early as the second day of therapy and maintained for up to 52 weeks. Studies with etoricoxib 30 mg once daily demonstrated efficacy superior to placebo over a 12 week treatment period (using similar assessments as the above studies). In a dose ranging study, etoricoxib 60 mg demonstrated significantly greater improvement than 30 mg for all 3 primary endpoints over 6 weeks of treatment. The 30 mg dose has not been studied in osteoarthritis of hands.

In patients with rheumatoid arthritis (RA), etoricoxib 60 mg and 90 mg once daily both provided significant improvements in pain, inflammation, and mobility. In studies evaluating the 60 mg and 90 mg dose, these beneficial effects were maintained over the 12-week treatment periods. In a study evaluating the 60 mg dose compared to the 90 mg dose, etoricoxib 60 mg once daily and 90 mg once daily were both more effective than placebo. The 90 mg dose was superior to the 60 mg dose for Patient Global Assessment of Pain (0-100mm visual analogue scale), with an average improvement of -2.71 mm (95% CI: -4.98 mm, -0.45 mm).

In patients experiencing attacks of acute gouty arthritis, etoricoxib 120 mg once daily over an eight-day treatment period, relieved moderate to extreme joint pain and inflammation comparable to indomethacin 50 mg three times daily. Pain relief was observed as early as four hours after initiation of treatment.

In patients with ankylosing spondylitis, etoricoxib 90 mg once daily provided significant improvements in spine pain, inflammation, stiffness and function. The clinical benefit of etoricoxib was observed as early as the second day of therapy after initiation of treatment and was maintained throughout the 52-week treatment period. In a second study evaluating the 60 mg dose compared to the 90 mg dose, etoricoxib 60 mg daily and 90 mg daily demonstrated similar efficacy compared to naproxen 1,000 mg daily. Among inadequate responders to 60 mg daily for 6 weeks, dose escalation to 90 mg daily improved spinal pain intensity score (0-100 mm visual analogue scale) compared to continuing on 60 mg daily, with an average improvement of -2.70 mm (95% CI: -4.88 mm, -0.52 mm).

In a clinical study evaluating postoperative dental pain, etoricoxib 90 mg was administered once daily for up to three days. In the subgroup of patients with moderate pain at baseline, etoricoxib 90 mg demonstrated a similar analgesic effect to that of ibuprofen 600 mg (16.11 vs. 16.39; P=0.722), and greater than that of paracetamol/codeine 600 mg/60 mg (11.00; P<0.001) and placebo (6.84; P<0.001) as measured by total pain relief over the first 6 hours (TOPAR6). The proportion of patients reporting rescue medication usage within the first 24 hours of dosing was 40.8% for etoricoxib 90 mg, 25.5% for ibuprofen 600 mg Q6h, and 46.7% for paracetamol/codeine 600 mg/60 mg Q6h compared to 76.2% for placebo. In this study, the median onset of action (perceptible pain relief) of 90 mg etoricoxib was 28 minutes after dosing.

Safety

Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Programme

The MEDAL Programme was a prospectively designed Cardiovascular (CV) Safety Outcomes Programme of pooled data from three randomized, double-blind active comparator controlled trials, the MEDAL study, EDGE II and EDGE.

The MEDAL Study, was an endpoint driven CV Outcomes study in 17,804 OA and 5,700 RA patients treated with etoricoxib 60 (OA) or 90 mg (OA and RA) or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 20.3 months (maximum of 42.3 months, median 21.3 months). In this trial, only serious adverse events and discontinuations due to any adverse events were recorded.

The EDGE and EDGE II studies compared the gastrointestinal tolerability of etoricoxib versus diclofenac. The EDGE study included 7,111 OA patients treated with a dose of etoricoxib 90 mg daily (1.5 times the dose recommended for OA) or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 9.1 months (maximum 16.6 months, median 11.4 months). The EDGE II study included 4,086 RA patients treated with etoricoxib 90 mg daily or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 19.2 months (maximum 33.1 months, median 24 months).

In the pooled MEDAL Programme, 34,701 patients with OA or RA were treated for a mean duration of 17.9 months (maximum 42.3 months, median 16.3 months) with approximately 12,800 patients receiving treatment for more than 24 months. Patients enrolled in the Programme had a wide range of cardiovascular and gastrointestinal risk factors at baseline. Patients with a recent history of myocardial infarction, coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention within 6 months preceding enrollment were excluded. Use of gastroprotective agents and low dose aspirin were permitted in the studies.

Overall Safety:

There was no significant difference between etoricoxib and diclofenac in the rate of cardiovascular thrombotic events. Cardiorenal adverse events were observed more frequently with etoricoxib than with diclofenac, and this effect was dose-dependent (see specific results below). Gastrointestinal and hepatic adverse events were observed significantly more frequently with diclofenac than etoricoxib. The incidence of adverse experiences in EDGE and EDGE II and of adverse experiences considered serious or resulting in discontinuation in the MEDAL study was higher with etoricoxib than diclofenac.

Cardiovascular safety results:

The rate of confirmed thrombotic cardiovascular serious adverse events (consisting of cardiac, cerebrovascular, and peripheral vascular events) was comparable between etoricoxib and diclofenac, and data are summarized in the table below. There were no statistically significant differences in thrombotic event rates between etoricoxib and diclofenac across all subgroups analyzed including patient categories across a range of baseline cardiovascular risk. When considered separately, the relative risks for confirmed thrombotic cardiovascular serious adverse events with etoricoxib 60 mg or 90 mg compared with diclofenac 150 mg were similar.

CV mortality, as well as overall mortality, was similar between the etoricoxib and diclofenac treatment groups.

Cardiorenal Events:

Approximately 50% of patients enrolled in the MEDAL study had a history of hypertension at baseline. In the study, the incidence of discontinuations due to hypertension-related adverse events was statistically significantly higher for etoricoxib than for diclofenac. The incidence of congestive heart failure adverse events (discontinuations and serious events) occurred at similar rates on etoricoxib 60 mg compared to diclofenac 150 mg but was higher for etoricoxib 90 mg compared to diclofenac 150 mg (statistically significant for 90 mg etoricoxib vs. 150 mg diclofenac in MEDAL OA cohort). The incidence of confirmed congestive heart failure adverse events (events that were serious and resulted in hospitalisation or a visit to an emergency department) was non-significantly higher with etoricoxib than diclofenac 150 mg, and this effect was dose-dependent. The incidence of discontinuations due to oedema-related adverse events was higher for etoricoxib than diclofenac 150 mg, and this effect was dose-dependent (statistically significant for etoricoxib 90 mg, but not for etoricoxib 60 mg).

The cardiorenal results for EDGE and EDGE II were consistent with those described for the MEDAL Study.

In the individual MEDAL Programme studies, for etoricoxib (60 mg or 90 mg), the absolute incidence of discontinuation in any treatment group was up to 2.6% for hypertension, up to 1.9% for oedema, and up to 1.1% for congestive heart failure, with higher rates of discontinuation observed with etoricoxib 90 mg than etoricoxib 60 mg.

MEDAL Programme Gastrointestinal Tolerability Results:

A significantly lower rate of discontinuations of treatment for any clinical (e.g., dyspepsia, abdominal pain, ulcer) GI adverse event was observed with etoricoxib compared with diclofenac within each of the three component studies of the MEDAL Programme. The rates of discontinuations due to adverse clinical GI events per hundred patient-years over the entire period of study were as follows: 3.23 for etoricoxib and 4.96 for diclofenac in the MEDAL Study; 9.12 with etoricoxib and 12.28 with diclofenac in the EDGE study; and 3.71 with etoricoxib and 4.81 with diclofenac in the EDGE II study.

MEDAL Programme Gastrointestinal Safety Results:

Overall upper GI events were defined as perforations, ulcers and bleeds. The subset of overall upper GI events considered complicated included perforations, obstructions, and complicated bleeding; the subset of upper GI events considered uncomplicated included uncomplicated bleeds and uncomplicated ulcers. A significantly lower rate of overall upper GI events was observed with etoricoxib compared to diclofenac. There was no significant difference between etoricoxib and diclofenac in the rate of complicated events. For the subset of upper GI haemorrhage events (complicated and uncomplicated combined), there was no significant difference between etoricoxib and diclofenac. The upper GI benefit for etoricoxib compared with diclofenac was not statistically significant in patients taking concomitant low-dose aspirin (approximately 33% of patients).

The rates per hundred patient-years of confirmed complicated and uncomplicated upper GI clinical events (perforations, ulcers and bleeds (PUBs)) were 0.67 (95% CI 0.57, 0.77) with etoricoxib and 0.97 (95% CI 0.85, 1.10) with diclofenac, yielding a relative risk of 0.69 (95% CI 0.57, 0.83).

The rate for confirmed upper GI events in elderly patients was evaluated and the largest reduction was observed in patients > 75 years of age (1.35 [95% CI 0.94, 1.87] vs. 2.78 [95% CI 2.14, 3.56] events per hundred patient-years for etoricoxib and diclofenac, respectively.

The rates of confirmed lower GI clinical events (small or large bowel perforation, obstruction, or haemorrhage, (POBs)) were not significantly different between etoricoxib and diclofenac.

MEDAL Programme Hepatic Safety Results:

Etoricoxib was associated with a statistically significantly lower rate of discontinuations due to hepatic-related adverse experiences than diclofenac. In the pooled MEDAL Programme, 0.3% of patients on etoricoxib and 2.7% of patients on diclofenac discontinued due to hepatic-related adverse experiences. The rate per hundred patient-years was 0.22 on etoricoxib and 1.84 for diclofenac (p-value was <0.001 for etoricoxib vs. diclofenac). However, most hepatic adverse experiences in the MEDAL Programme were non-serious.

Additional Thrombotic Cardiovascular Safety Data

In clinical studies excluding the MEDAL Programme Studies, approximately 3,100 patients were treated with etoricoxib >60 mg daily for 12 weeks or longer. There was no discernible difference in the rate of confirmed serious thrombotic cardiovascular events between patients receiving etoricoxib >60 mg, placebo, or non-naproxen NSAIDs. However, the rate of these events was higher in patients receiving etoricoxib compared with those receiving naproxen 500 mg twice daily. The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting NSAIDs and selective COX-2 inhibitors may be of clinical significance in patients at risk of thrombo-embolic events. Selective COX-2 inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane. The clinical relevance of these observations has not been established.

Additional Gastrointestinal Safety Data

In two 12-week double-blind endoscopy studies, the cumulative incidence of gastroduodenal ulceration was significantly lower in patients treated with etoricoxib 120 mg once daily than in patients treated with either naproxen 500 mg twice daily or ibuprofen 800 mg three times daily. Etoricoxib had a higher incidence of ulceration as compared to placebo.

Renal Function Study in the Elderly

A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study evaluated the effects of 15 days of treatment of etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naproxen (500 mg bid) and placebo on urinary sodium excretion, blood pressure, and other renal function parameters in subjects 60 to 85 years of age on a 200-mEq/day sodium diet. Etoricoxib, celecoxib, and naproxen had similar effects on urinary sodium excretion over the 2 weeks of treatment. All active comparators showed an increase relative to placebo with respect to systolic blood pressures; however, etoricoxib was associated with a statistically significant increase at Day 14 when compared to celecoxib and naproxen (mean change from baseline for systolic blood pressure: etoricoxib 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxen 3.6 mmHg).

Emilim

Oral olarak uygulanan etoricoxib iyi emilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık% 100'dür. Kararlı duruma günde bir kez 120 mg dozlamanın ardından, pik plazma konsantrasyonu (geometrik ortalama C_mak = 3.6 ug / ml) yaklaşık 1 saatte gözlendi (T_mak) açlık yetişkinlerine uygulandıktan sonra. Eğrinin altındaki geometrik ortalama alan (AUC_{0-24 saat}) 37.8 ug-saat / ml idi. Etoricoxib'in farmakokinetiği klinik doz aralığında doğrusaldır.

Gıda ile dozlamanın (yüksek yağlı bir yemek) 120 mg'lık bir doz uygulandıktan sonra etoricoxib'in emilim derecesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Emilim oranı etkilenerek C'de% 36'lık bir düşüşe neden oldu_mak ve T.'de bir artış_mak 2 saat. Bu veriler klinik olarak anlamlı kabul edilmez. Klinik çalışmalarda, etoricoxib gıda alımına bakılmaksızın uygulanmıştır.

Dağıtım

Etoricoxib, 0.05 ila 5 ug / ml konsantrasyon aralığında insan plazma proteinine yaklaşık% 92 oranında bağlanır. Kararlı durumda dağılım hacmi (V_dss) insanlarda yaklaşık 1,20 l idi.

Etoricoxib, sıçanlarda ve tavşanlarda plasentayı ve sıçanlarda kan-beyin bariyerini geçer.

Biyotransformasyon

Etoricoxib, ana ilaç olarak idrarda geri kazanılan dozun <% 1'i ile yoğun bir şekilde metabolize edilir. 6'-hidroksimetil türevini oluşturmak için ana metabolizma yolu CYP enzimleri tarafından katalize edilir. CYP3A4'ün etoricoxib metabolizmasına katkıda bulunduğu görülmektedir in vivo. İn vitro çalışmalar CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ve CYP2C19'un ana metabolik yolu değil, kantitatif rollerini de katalize edebileceğini göstermektedir in vivo çalışılmadı.

İnsanda beş metabolit tanımlanmıştır. Ana metabolit, 6'-hidroksimetil türevinin daha fazla oksidasyonu ile oluşturulan etoricoxib'in 6'-karboksilik asit türevidir. Bu ana metabolitler ya ölçülebilir bir aktivite göstermez ya da COX-2 inhibitörleri olarak zayıf bir şekilde aktiftir. Bu metabolitlerin hiçbiri COX-1'i inhibe etmez.

Eliminasyon

Sağlıklı kişilere 25 mg'lık tek bir radyoaktif işaretli intravenöz etoricoxib dozunun uygulanmasını takiben, radyoaktivitenin% 70'i idrarda ve% 20'si dışkıda, çoğunlukla metabolit olarak geri kazanılmıştır. % 2'den azı değişmemiş ilaç olarak geri kazanıldı.

Etoricoxib'in ortadan kaldırılması neredeyse sadece metabolizma ve ardından böbrek atılımı ile gerçekleşir. Etoricoxib'in kararlı durum konsantrasyonlarına, günde bir kez 120 mg uygulamadan sonraki yedi gün içinde, yaklaşık 22 saatlik bir yarı ömre karşılık gelen yaklaşık 2 birikim oranı ile ulaşılır. 25 mg intravenöz dozdan sonra plazma klerensinin yaklaşık 50 ml / dakika olduğu tahmin edilmektedir.

Hastaların özellikleri

Yaşlı hastalar: Yaşlılarda (65 yaş ve üstü) farmakokinetik, gençlerde olanlara benzer.

Cinsiyet: Etoricoxib'in farmakokinetiği erkekler ve kadınlar arasında benzerdir.

Karaciğer yetmezliği: Günde bir kez 60 mg etoricoxib uygulanan hafif hepatik disfonksiyonlu (Child-Pugh skoru 5-6) hastalar, aynı rejime verilen sağlıklı deneklere kıyasla yaklaşık% 16 daha yüksek ortalama EAA'ya sahipti. Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara (Child-Pugh skoru 7-9) 60 mg etoricoxib uygulandı her gün günde bir kez 60 mg etoricoxib verilen sağlıklı deneklere benzer ortalama EAA değerine sahipti; bu popülasyonda günde bir kez 30 mg etoricoxib çalışılmamıştır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik veya farmakokinetik veri yoktur (Child-Pugh skoru> 10).

Böbrek yetmezliği: Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve hemodiyalizde son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 120 mg'lık tek bir etoricoxib dozunun farmakokinetiği, sağlıklı kişilerdekilerden önemli ölçüde farklı değildi. Hemodiyaliz eliminasyona ihmal edilebilir bir şekilde katkıda bulunmuştur (diyaliz klerensi yaklaşık 50 ml / dak).

Pediyatrik hastalar: Pediyatrik hastalarda (<12 yaş) etoricoxib'in farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Farmakokinetik bir çalışmada (n = 16) ergenlerde yapılır (12 ila 17 yaş arası) günde bir kez 60 mg etoricoxib verilen 40 ila 60 kg ağırlığındaki ergenlerde ve günde bir kez 90 mg etoricoxib verilen 60 kg'dan fazla ergenlerde farmakokinetik, günde bir kez 90 mg etoricoxib verilen yetişkinlerde farmakokinetiğe benzerdi. Pediyatrik hastalarda etoricoxib'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Klinik öncesi çalışmalarda, etoricoxib'in genotoksik olmadığı gösterilmiştir. Etoricoxib farelerde kanserojen değildi. Sıçanlar, yaklaşık iki yıl boyunca günlük dozlandığında sistemik maruziyete bağlı olarak günlük insan dozunun [90 mg]> 2 katında hepatosellüler ve tiroid foliküler hücre adenomları geliştirdi. Sıçanlarda gözlenen hepatosellüler ve tiroid foliküler hücre adenomlarının, hepatik CYP enzim indüksiyonu ile ilişkili sıçan spesifik mekanizmanın bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Etoricoxib'in insanlarda hepatik CYP3A enzim indüksiyonuna neden olduğu gösterilmemiştir.

Sıçanlarda, etoricoxib'in gastrointestinal toksisitesi doz ve maruz kalma süresi ile artmıştır. 14 haftalık toksisite çalışmasında etoricoxib, terapötik dozda insanda görülenlerden daha yüksek maruziyetlerde gastrointestinal ülserlere neden oldu. 53 ve 106 haftalık toksisite çalışmasında, gastrointestinal ülserler, terapötik dozda insanda görülenlerle karşılaştırılabilir maruziyetlerde de görülmüştür. Köpeklerde, yüksek maruziyetlerde böbrek ve gastrointestinal anormallikler görülmüştür.

Etoricoxib, sıçanlarda 15 mg / kg / gün yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında teratojenik değildi (bu, sistemik maruziyete bağlı olarak günlük insan dozunun [90 mg] yaklaşık 1.5 katını temsil eder). Tavşanlarda, günlük insan dozunda (90 mg) klinik maruziyetin altındaki maruziyet seviyelerinde kardiyovasküler malformasyonlarda tedaviye bağlı bir artış gözlenmiştir. Bununla birlikte, tedaviye bağlı dış veya iskelet fetal malformasyonları gözlenmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda, insan maruziyetinin 1.5 katından daha fazla veya buna eşit maruziyetlerde implantasyon sonrası kayıpta doza bağlı bir artış olmuştur.

Etoricoxib, emziren sıçanların sütüne, plazmadan yaklaşık iki kat daha fazla konsantrasyonlarda atılır. Emzirme döneminde etoricoxib uygulanan barajlardan yavruların sütlere maruz kalmasının ardından yavru vücut ağırlığında bir azalma olmuştur.

Uygulanamaz.

Özel bir gereklilik yok.

Kullanılmayan herhangi bir tıbbi ürün veya atık malzeme yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.