Primaquin

Genellikle, uterusu olan postmenopozal bir kadın için östrojen reçete edildiğinde, endometriyal kanser riskini azaltmak için bir progestin de düşünülmelidir. Rahimsiz bir kadının progestine ihtiyacı yoktur. Bununla birlikte, bazı durumlarda, endometriozis öyküsü olan histerektomize kadınların progestine ihtiyacı olabilir.

Tek başına veya bir progestin ile kombinasyon halinde östrojen kullanımı, en düşük etkili dozda ve bireysel kadın için tedavi hedefleri ve riskleriyle tutarlı en kısa süre için olmalıdır. Postmenopozal kadınlar, tedavinin hala gerekli olup olmadığını belirlemek için periyodik olarak klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirilmelidir.

Menopoz Nedeniyle Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi

Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın. Terapi, tedavi hedefleri ile tutarlı olarak en düşük etkili dozda ve en kısa sürede başlatılmalıdır. İlacı inceltme veya bırakma girişimleri 3 ila 6 aylık aralıklarla yapılmalıdır.

Menopoz Nedeniyle Vulvar ve Vajinal Atrofinin Orta ila Şiddetli Belirtilerinin Tedavisi

Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın. Terapi, tedavi hedefleri ile tutarlı olarak en düşük etkili dozda ve en kısa sürede başlatılmalıdır. İlacı inceltme veya bırakma girişimleri 3 ila 6 aylık aralıklarla yapılmalıdır.

Hipogonadizm, Kastrasyon veya Primer Yumurtalık Yetmezliğine Bağlı Hipoöstrojenizmin Tedavisi

Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın. Semptomları kontrol etmek için doz gerektiği şekilde ayarlanmalıdır. En düşük etkili dozda klinik yanıtlar (semptomların hafifletilmesi), özellikle bozulmamış uterusu olan kadınlarda Primaquin transdermal sisteminin uygulanmasını sağlamak için rehber olmalıdır.

Postmenopozal Osteoporozun Önlenmesi

Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın.

Primaquin Transdermal Sisteminin Uygulanması

Site Seçimi

• Primaquin'in yapışkan tarafı, alt karın veya kalça üst çeyreğinin temiz, kuru bir bölgesine yerleştirilmelidir.
• Primaquin göğüslere veya göğüslerin yakınına uygulanmamalıdır.
• Uygulama yerleri, aynı siteye yapılan uygulamalar arasında en az 1 haftalık bir aralıkla döndürülmelidir.
• Seçilen alan yağlı, hasarlı veya tahriş olmamalıdır. Belden kaçınılmalıdır, çünkü sıkı giysiler transdermal sistemi ovalayabilir.
• Oturmanın Primaquin'i yerinden edeceği alanlara uygulamadan da kaçınılmalıdır.

Uygulama

• Primaquin, kese açıldıktan ve koruyucu astar çıkarıldıktan hemen sonra uygulanmalıdır.
• Primaquin, özellikle kenarların etrafında iyi temas olduğundan emin olarak, en az 10 saniye boyunca parmaklarla sıkıca yerine bastırılmalıdır.
• Sistem kalkarsa, yapışmayı sürdürmek için basınç uygulayın.
• Bir sistemin düşmesi durumunda, sistemi farklı bir yere tekrar uygulayın. Sistem yeniden uygulanamazsa, 7 günlük doz aralığının geri kalanı için yeni bir sistem uygulanmalıdır.
• 7 günlük dozlama aralığı boyunca herhangi bir zamanda yalnızca bir sistem takılmalıdır.
• Primaquin kullanırken yüzme, banyo yapma veya sauna kullanma araştırılmamıştır ve bu faaliyetler sistemin yapışmasını ve estradiol dağıtımını azaltabilir.

Primaquin Transdermal Sisteminin Kaldırılması

• Cildin tahriş olmasını önlemek için Primaquin'in çıkarılması dikkatli ve yavaş yapılmalıdır.
• Primaquin sisteminin çıkarılmasından sonra cilt üzerinde herhangi bir yapıştırıcı kalırsa, alanın 15 dakika kurumasını bekleyin. Daha sonra bölgeyi yağ bazlı bir krem veya losyonla hafifçe ovalamak yapışkan kalıntıyı çıkarmalıdır.
• Kullanılmış yamalar hala bazı aktif hormonlar içerir. Her yama dikkatlice ikiye katlanmalıdır, böylece atmadan önce kendine yapışır.

Genellikle, uterusu olan postmenopozal bir kadın için östrojen reçete edildiğinde, endometriyal kanser riskini azaltmak için bir progestin de düşünülmelidir.

Rahimsiz bir kadının progestine ihtiyacı yoktur. Bununla birlikte, bazı durumlarda, endometriozis öyküsü olan histerektomize kadınların progestine ihtiyacı olabilir.

Tek başına veya bir progestin ile kombinasyon halinde östrojen kullanımı, en düşük etkili dozda ve bireysel kadın için tedavi hedefleri ve riskleriyle tutarlı en kısa süre için olmalıdır. Postmenopozal kadınlar, tedavinin hala gerekli olup olmadığını belirlemek için periyodik olarak klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirilmelidir.

Menopoz Nedeniyle Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi

Primaquin, sağ veya sol üst uyluğun derisine günde bir kez uygulanmalıdır. Uygulama yüzey alanı yaklaşık 5 x 7 inç olmalıdır (yaklaşık iki avuç içi baskısının boyutu). Birim doz paketinin tüm içeriği her gün uygulanmalıdır. Potansiyel cilt tahrişini önlemek için Primaquin, alternatif günlerde sağ veya sol üst uyluğa uygulanmalıdır. Primaquin yüz, göğüs veya tahriş olmuş cilde veya vajinaya veya etrafına uygulanmamalıdır. Uygulamadan sonra, jel giyinmeden önce kurumasına izin verilmelidir. Uygulama yeri Primaquin uygulandıktan sonra 1 saat içinde yıkanmamalıdır. Jelin gözlerle temasından kaçınılmalıdır. Uygulamadan sonra eller yıkanmalıdır.

Genellikle kadınlar 0.25 gram dozaj gücünde başlatılmalıdır.

Primaquin, aşağıdaki koşullardan herhangi birine sahip kadınlarda kontrendikedir:

• Teşhis edilmemiş anormal genital kanama
• Meme kanseri hakkında bilinen, şüphelenilen veya öyküsü
• Bilinen veya şüphelenilen östrojene bağlı neoplazi
• Aktif DVT, PE veya bu koşulların geçmişi
• Aktif arteriyel tromboembolik hastalık (örneğin, inme ve MI) veya bu koşulların geçmişi
• Primaquin ile bilinen anafilaktik reaksiyon veya anjiyoödem
• Bilinen karaciğer yetmezliği veya hastalığı
• Bilinen protein C, protein S veya antitrombin eksikliği veya bilinen diğer trombofilik bozukluklar
• Bilinen veya şüphelenilen hamilelik

Primaquin, aşağıdaki koşullardan herhangi birine sahip kadınlarda kullanılmamalıdır:

• Teşhis edilmemiş anormal genital kanama
• Meme kanseri hakkında bilinen, şüphelenilen veya öyküsü
• Bilinen veya şüphelenilen östrojene bağlı neoplazi
• Aktif DVT, PE veya bu koşulların geçmişi
• Aktif arteriyel tromboembolik hastalık (örneğin, inme ve MI) veya bu koşulların geçmişi
• Primaquin'e bilinen anafilaktik reaksiyon veya anjiyoödem
• Bilinen karaciğer yetmezliği veya hastalığı
• Bilinen protein C, protein S veya antitrombin eksikliği veya bilinen diğer trombofilik bozukluklar
• Bilinen veya şüphelenilen hamilelik

Emilim

Primaquin'in transdermal uygulaması, yumurtlama döngüsünün erken foliküler fazında premenopozal kadınlar tarafından üretilenlerle karşılaştırılabilir ortalama serum estradiol konsantrasyonları üretir. Primaquin transdermal sisteminin uygulanmasını takiben estradiolün farmakokinetiği, altı çalışmada 197 sağlıklı postmenopozal kadında araştırılmıştır. Çalışmaların beşinde Primaquin transdermal sistemi karına uygulandı ve altıncı bir çalışmada kalça ve karına uygulama karşılaştırıldı.

Primaquin transdermal iletim sistemi, 7 günlük bir tedavi süresi boyunca sürekli dolaşımdaki estradiol seviyelerine yol açan bozulmamış cilt boyunca taşınan estradiolü sürekli olarak serbest bırakır. Transdermal uygulamadan sonra estradiolün sistemik mevcudiyeti, oral uygulamadan sonra yaklaşık 20 kat daha yüksektir. Bu fark, östradiol transdermal yolla verildiğinde ilk geçiş metabolizmasının olmamasından kaynaklanmaktadır.

Biyoyararlanım çalışmasında Primaquin 6.5 cm², Primaquin 12.5 cm² ile referans olarak incelenmiştir. İki boyuttan serumdaki ortalama estradiol seviyeleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: 6,5 cm² Transdermal Sistemin Uygulanması ve 12,5 cm² Primaquin Transdermal Sisteminin Uygulanmasından Sonra Zaman Profiline Karşı Ortalama Serum 17β-Estradiol Konsantrasyonları

Primaquin 6.5 cm² transdermal sistemi için, menopoz sonrası 24 kadında iki transdermal sistem arasında 1 haftalık bir yıkama periyodu ile 2 haftalık bir geçiş çalışmasında Primaquin 12.5 cm² transdermal sistemine kıyasla doz orantılılığı gösterilmiştir.

Postmenopozal 54 kadında yapılan 1 haftalık bir çalışmada Primaquin transdermal sistemi (12.5 cm² ve 25 cm²) için doz orantılılığı da gösterilmiştir. Primaquin 25 cm² ve 12.5 cm²'nin karın üzerine uygulanması sırasında östradiolün ortalama kararlı durum seviyeleri (Cavg) sırasıyla yaklaşık 80 ve 40 pg / mL idi.

Menopoz sonrası 24 kadında yapılan 3 haftalık çoklu uygulama çalışmasında, 25 cm² Primaquin transdermal sistemi ortalama pik estradiol konsantrasyonları üretti (Cmax) yaklaşık 100 pg / mL. Her aşınma aralığının sonunda oluk değerleri (Cmin) yaklaşık 35 pg / mL idi. Her hafta neredeyse aynı serum eğrileri görülmüştür, vücutta östradiol birikiminin çok az olduğunu veya hiç olmadığını gösterir. Serum estron zirvesi ve oluk seviyeleri sırasıyla 60 ve 40 pg / mL idi.

Uygulama alanının etkisini karşılaştırmak için yapılan randomize, çapraz çalışma, tek bir dozda, 38 postmenopozal kadın, karın ve kalçalarda 1 hafta boyunca tek bir Primaquin 25 cm² transdermal sistem giydi. Estradiol serum konsantrasyon profilleri Şekil 2'de gösterilmektedir. Cmax ve Cavg değerleri, kalça uygulaması ile karın uygulamasına göre sırasıyla yüzde 25 ve yüzde 17 daha yüksekti.

Şekil 2: Primaquin Transdermal Sisteminin (25 cm²) 38 Postmenopozal Kadının Karın ve Kalçalarına Bir Haftalık Uygulanması İçin Gözlemlenen Ortalama (± SE) Estradiol Serum Konsantrasyonları

Tablo 2, Primaquin transdermal sisteminin değerlendirilmesi sırasında belirlenen estradiol farmakokinetik parametrelerinin bir özetini sunmaktadır.

Tablo 2: Farmakokinetik Özet (Ortalama Estradiol Değerleri)

Karına uygulandıktan sonra her farmakokinetik parametrenin göreceli standart sapması ortalama yüzde 50 idi, bu da transdermal ilaç dağıtımı ile ilişkili önemli denekler arası değişkenliği gösterir. Kalçaya uygulandıktan sonra her farmakokinetik parametrenin göreceli standart sapması, karına uygulandıktan sonra daha düşüktü (örneğin, yüzde 62'ye karşı Cmax 39 ve yüzde 48'e karşı Cavg yüzde 35 için).

Dağıtım

Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygın olarak dağılır ve genellikle cinsiyet hormonu hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı kanda dolaşır.

Metabolizma

Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de büyük bir idrar metaboliti olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, konjügatların bağırsağa biliyer sekresyonu ve bağırsakta hidroliz ve ardından yeniden emilim yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur. Postmenopozal kadınlarda, dolaşımdaki östrojenlerin önemli bir kısmı, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estron sülfat olarak bulunur.

Boşaltım

Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır.

Yapışma

45 ila 75 yaş arası 112 sağlıklı kadında 6.5 cm² ve 12.5 cm² boyutlarında Primaquin'e karşılık gelen plasebo transdermal sistemlerin yapışma potansiyellerinin açık etiketli bir çalışması yapılmıştır. Her kadın, üst üste 3 hafta boyunca her iki transdermal sistemi haftalık olarak üst dış karın üzerine uyguladı. Kalçanın alt karnı ve üst çeyreğinin Primaquin için onaylanmış uygulama bölgeleri olduğu belirtilmelidir.

Yapışma değerlendirmesi, transdermal sistem aşınmasının her haftasının 2, 4, 5, 6, 7. Günlerinde görsel olarak yapıldı. Her büyüklükteki 333 transdermal sistem için toplam 1.654 yapışma gözlemi yapılmıştır.

Bu gözlemlerin yaklaşık yüzde 90'ı hem 6.5 cm² hem de 12.5 cm² transdermal sistemler için hiçbir artış göstermedi. Uygulanan toplam transdermal sistem sayısının yaklaşık yüzde 5'i her boyut için tam bir kopma gösterdi. 18.75 cm² ve 25 cm² boyutlarında transdermal sistemlerin (günde 0.075 mg ve günde 0.1 mg) yapışma potansiyelleri araştırılmamıştır.

Emilim

Estradiol, bozulmamış cilt boyunca ve pasif bir emilim süreci ile sistemik dolaşıma yayılır, stratum corneum boyunca difüzyon hız sınırlayıcı faktördür.

14 günlük Faz 1, çok dozlu bir çalışmada Primaquin, sağ veya sol üst uyluğun cildine günde bir kez dozlandıktan sonra hem AUC0-24 hem de Cmax için kararlı durumda doğrusal ve yaklaşık doz orantılı estradiol farmakokinetiği gösterdi ( Tablo 2).

Tablo 2: Primaquin'in Çoklu Günlük Dozlarını takiben 14. günde Estradiol için ortalama (% CV) Farmakokinetik Parametreler (taban çizgisi için düzeltilmemiş)% 0.1

Estradiolün kararlı durum serum konsantrasyonu, Primaquin'in üst uyluğun derisine günlük uygulamasını takiben 12. güne kadar elde edilir. 14. günde günde bir kez dozlamayı takiben ortalama (SD) serum estradiol seviyeleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: Primaquin'in Çoklu Günlük Dozlarını takiben 14. günde ortalama (SD) Serum Estradiol Konsantrasyonları (Taban Çizgisi için Düzeltilmemiş Değerler)% 0.1

Güneş kremlerinin ve diğer topikal losyonların Primaquin'in sistemik maruziyeti üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Topikal östrojen jel onaylı ürünler kullanılarak yapılan çalışmalar, güneş kremlerinin topikal olarak uygulanan östrojen jellerinin sistemik maruziyetini değiştirme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir.

Dağıtım

Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygın olarak dağılır ve genellikle cinsiyet hormonu hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı kanda dolaşır.

Metabolizma

Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de büyük bir idrar metaboliti olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, konjügatların bağırsağa biliyer sekresyonu ve bağırsakta hidroliz ve ardından yeniden emilim yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur. Postmenopozal kadınlarda, dolaşımdaki östrojenlerin önemli bir kısmı, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estron sülfat olarak bulunur.

Primaquin'den Estradiol, ilk geçiş metabolizmasını önler ve 0.42 ila 0.65 aralığında sabit durumda estradiol ila estron oranları sağlar.

Boşaltım

Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır. Estradiol için görünen terminal yarılanma ömrü, Primaquin uygulamasını takiben yaklaşık 10 saatti.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar da dahil olmak üzere spesifik popülasyonlarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Estradiol Transferi Potansiyeli

Estradiol transferinin etkisi, bir uyluk üzerine topikal olarak 1.0 g Primaquin (tek doz) uygulayan sağlıklı postmenopozal kadınlarda değerlendirildi. Jel uygulamasından bir ve 8 saat sonra, bir partnerle 15 dakika boyunca doğrudan uyluktan kolla temas kurdular. Erkek deneklerde östradiol seviyelerinin taban çizgisine göre bir miktar yükselmesi görülürken, bu çalışmada aktarılabilirlik derecesi kesin değildir.

Yıkamanın Etkileri

Uygulama yeri yıkamasının cilt yüzey seviyeleri ve estradiol serum konsantrasyonları üzerindeki etkisi, 1.0 g Primaquin'in uyluktaki 200 cm²'lik bir alana uygulanmasından sonra 16 sağlıklı postmenopozal kadında belirlenmiştir. Uygulama alanının sabun ve su ile yıkanması, uygulamadan 1 saat sonra cildin yüzeyinden tespit edilebilir tüm östradiol miktarlarını çıkardı ve ortalama toplam 24 saatlik östradiole maruz kalmada yüzde 30 ila 38 oranında bir azalmaya neden oldu.