Primaquin

Generally, when estrogen is prescribed for a postmenopausal woman with a uterus, a progestin should also be considered to reduce the risk of endometrial cancer. A woman without a uterus does not need a progestin. In some cases, however, hysterectomized women with a history of endometriosis may need a progestin.

Use of estrogen-alone, or in combination with a progestin, should be with the lowest effective dose and for the shortest duration consistent with treatment goals and risks for the individual woman. Postmenopausal women should be reevaluated periodically as clinically appropriate to determine if treatment is still necessary.

Treatment Of Moderate To Severe Vasomotor Symptoms Due To Menopause

Start therapy with 0.025 mg per day applied to the skin once weekly. Therapy should be started at the lowest effective dose and the shortest duration consistent with the treatment goals. Attempts to taper or discontinue the medication should be made at 3 to 6 month intervals.

Treatment Of Moderate To Severe Symptoms Of Vulvar And Vaginal Atrophy Due To Menopause

Start therapy with 0.025 mg per day applied to the skin once weekly. Therapy should be started at the lowest effective dose and the shortest duration consistent with the treatment goals. Attempts to taper or discontinue the medication should be made at 3 to 6 month intervals.

Treatment Of Hypoestrogenism Due To Hypogonadism, Castration, Or Primary Ovarian Failure

Start therapy with 0.025 mg per day applied to the skin once weekly. The dose should be adjusted as necessary to control symptoms. Clinical responses (relief of symptoms) at the lowest effective dose should be the guide for establishing administration of the Primaquin transdermal system, especially in women with an intact uterus.

Prevention Of Postmenopausal Osteoporosis

Start therapy with 0.025 mg per day applied to the skin once weekly.

Application Of The Primaquin Transdermal System

Site Selection

• The adhesive side of Primaquin should be placed on a clean, dry area of the lower abdomen or the upper quadrant of the buttock.
• Primaquin should not be applied to or near the breasts.
• The sites of application must be rotated, with an interval of at least 1-week allowed between applications to the same site.
• The area selected should not be oily, damaged, or irritated. The waistline should be avoided, since tight clothing may rub the transdermal system off.
• Application to areas where sitting would dislodge Primaquin should also be avoided.

Application

• Primaquin should be applied immediately after opening the pouch and removing the protective liner.
• Primaquin should be pressed firmly in place with the fingers for at least 10 seconds, making sure there is good contact, especially around the edges.
• If the system lifts, apply pressure to maintain adhesion.
• In the event that a system should fall off reapply it to a different location. If the system cannot be reapplied, a new system should be applied for the remainder of the 7-day dosing interval.
• Only one system should be worn at any one time during the 7-day dosing interval.
• Swimming, bathing, or using a sauna while using Primaquin has not been studied, and these activities may decrease the adhesion of the system and the delivery of estradiol.

Removal Of The Primaquin Transdermal System

• Removal of Primaquin should be done carefully and slowly to avoid irritation of the skin.
• Should any adhesive remain on the skin after removal of the Primaquin system, allow the area to dry for 15 minutes. Then gently rubbing the area with an oil-based cream or lotion should remove the adhesive residue.
• Used patches still contain some active hormones. Each patch should be carefully folded in half so that it sticks to itself before throwing it away.

Generally, when estrogen is prescribed for a postmenopausal woman with a uterus, a progestin should also be considered to reduce the risk of endometrial cancer.

A woman without a uterus does not need a progestin. In some cases, however, hysterectomized women with a history of endometriosis may need a progestin.

Use of estrogen-alone, or in combination with a progestin, should be with the lowest effective dose and for the shortest duration consistent with treatment goals and risks for the individual woman. Postmenopausal women should be re-evaluated periodically as clinically appropriate to determine if treatment is still necessary.

Treatment Of Moderate To Severe Vasomotor Symptoms Due To Menopause

Primaquin should be applied once daily on the skin of either the right or left upper thigh. The application surface area should be about 5 by 7 inches (approximately the size of two palm prints). The entire contents of a unit dose packet should be applied each day. To avoid potential skin irritation, Primaquin should be applied to the right or left upper thigh on alternating days. Primaquin should not be applied on the face, breasts, or irritated skin or in or around the vagina. After application, the gel should be allowed to dry before dressing. The application site should not be washed within 1 hour after applying Primaquin. Contact of the gel with eyes should be avoided. Hands should be washed after application.

Generally, women should be started at the 0.25 gram dosage strength.

Primaquin ist bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen
• Bekannte, vermutete oder Vorgeschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive TVT, PE oder eine Vorgeschichte dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem mit Primaquin
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder Krankheit
• Bekannter Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

Primaquin darf nicht bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen angewendet werden:

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen
• Bekannte, vermutete oder Vorgeschichte von Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie
• Aktive TVT, PE oder Verlauf dieser Bedingungen
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Zustände
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem auf Primaquin
• Bekannte Leberfunktionsstörung oder Krankheit
• Bekannter Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Bösartige Neoplasmen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln gepoolte Daten aus 5 klinischen Studien mit Primaquin wider. Insgesamt 614 Frauen wurden 3 Monate lang Primaquin ausgesetzt (193 Frauen mit 0,025 mg pro Tag, 201 Frauen mit 0,05 mg pro Tag, 194 Frauen mit 0,1 mg pro Tag) in randomisierten Doppelblindstudien mit klinischer Wirksamkeit gegenüber Placebo und gegen aktiver Vergleicher. Alle Frauen waren nach der Menopause, hatten einen Serumöstradiolspiegel von weniger als 20 pg / ml und mindestens fünf mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche oder mindestens 15 Hitzewallungen pro Woche jeglicher Schwere zu Studienbeginn. In dieser Tabelle sind weitere 25 Frauen nach der Menopause enthalten, die Primaquin 0,025 mg pro Tag für 6 bis 24 Monate (N = 16 nach 24 Monaten) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Primaquin zur Vorbeugung von Osteoporose ausgesetzt waren .

Tabelle 1: Behandlungsfördernde Nebenwirkungen, die bei Frauen, die Primaquin erhalten, mit einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent und häufiger gemeldet werden

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung des Primaquin-Transdermalsystems nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Veränderungen des Blutungsmusters, Beckenschmerzen

Brust

Brustkrebs, Brustschmerzen, Brustempfindlichkeit

Herz-Kreislauf

Änderungen des Blutdrucks, Herzklopfen, Hitzewallungen

Gastrointestinal

Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen im Bauchraum, Übelkeit

Haut

Alopezie, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Urtikaria, Hautausschlag

Augen

Sehstörungen, Kontaktlinsenunverträglichkeit,

Zentrales Nervensystem

Depressionen, Migräne, Parästhesien, Schwindel, Angstzustände, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen

Verschiedenes

Müdigkeit, Wechseljahrsbeschwerden, Gewichtszunahme, Reaktion an der Applikationsstelle, anaphylaktische Reaktionen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
• Bösartige Neoplasmen.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Primaquin wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit insgesamt 495 Frauen nach der Menopause (86,5 Prozent Kaukasier) in Dosen von 0,25, 0,5 und 1,0 Gramm pro Tag untersucht. Die unerwünschten Ereignisse, die in einer der Behandlungsgruppen mit einer Rate von mehr als 5 Prozent auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Nuber (%) von Probanden mit häufigen Nebenwirkungen * in einer 12-Wochen-Placebo-kontrollierten Studie von Primaquin

In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie mit Primaquin wurden bei <1 Prozent der Probanden Reaktionen an der Applikationsstelle beobachtet.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Primaquin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Ovarialzyste, Vaginalausfluss

Brüste

Gynäkomastie

Herz-Kreislauf

Herzklopfen, ventrikuläre Extrasystolen

Gastrointestinal

Blähungen

Haut

Hautausschlag juckend, Urtikaria

Augen

Netzhautvenenverschluss

Zentrales Nervensystem

Zittern

Verschiedenes

Arthralgie, Hautausschlag an der Applikationsstelle, Asthenie, Beschwerden in der Brust, Müdigkeit, Anormalität, erhöhte Herzfrequenz, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gewichtszunahme

Zusätzliche Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten berichtet, die andere Formen der Hormontherapie erhielten.

Absorption

Die transdermale Verabreichung von Primaquin führt zu mittleren Serumkonzentrationen von Östradiol, die mit denen von Frauen vor der Menopause in der frühen Follikelphase des Ovulationszyklus vergleichbar sind. Die Pharmakokinetik von Östradiol nach Anwendung des Primaquin-Transdermalsystems wurde 197 in sechs Studien bei gesunden Frauen nach der Menopause untersucht. In fünf der Studien wurde das transdermale Primaquin-System auf den Bauch angewendet, und in einer sechsten Studie wurde die Anwendung auf das Gesäß und den Bauch verglichen.

Das transdermale Primaquin-Abgabesystem setzt kontinuierlich Östradiol frei, das über intakte Haut transportiert wird, was zu anhaltenden zirkulierenden Östradiolspiegeln während einer 7-tägigen Behandlungsdauer führt. Die systemische Verfügbarkeit von Östradiol nach transdermaler Verabreichung ist etwa 20-mal höher als nach oraler Verabreichung. Dieser Unterschied ist auf das Fehlen eines First-Pass-Metabolismus zurückzuführen, wenn Östradiol auf transdermalem Weg verabreicht wird.

In einer Bioverfügbarkeitsstudie wurde das Primaquin 6,5 cm² mit dem Primaquin 12,5 cm² als Referenz untersucht. Die mittleren Östradiolspiegel im Serum aus den beiden Größen sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere Serum-17β-Östradiolkonzentrationen gegenüber dem Zeitprofil nach Anwendung eines transdermalen 6,5 cm²-Systems und Anwendung eines transdermalen 12,5 cm² großen Primaquin-Systems

Die Dosisproportionalität wurde für das transdermale Primaquin 6,5 cm²-System im Vergleich zum transdermalen Primaquin 12,5 cm²-System in einer 2-wöchigen Crossover-Studie mit einer 1-wöchigen Auswaschperiode zwischen den zwei transdermalen Systemen bei 24 Frauen nach der Menopause nachgewiesen.

In einer einwöchigen Studie an 54 Frauen nach der Menopause wurde auch eine Dosisproportionalität für das transdermale Primaquin-System (12,5 cm² und 25 cm²) nachgewiesen. Die mittleren Steady-State-Spiegel (Cavg) des Östradiols während der Anwendung von Primaquin 25 cm² und 12,5 cm² auf den Bauch betrugen etwa 80 bzw. 40 pg / ml.

In einer dreiwöchigen Mehrfachanwendungsstudie an 24 Frauen nach der Menopause, Das transdermale 25 cm² große Primaquin-System erzeugte durchschnittliche maximale Östradiolkonzentrationen (Cmax) von ca. 100 pg / ml. Trogwerte am Ende jedes Verschleißintervalls (Cmin) waren ungefähr 35 pg / ml. Jede Woche wurden nahezu identische Serumkurven beobachtet, zeigt eine geringe oder keine Ansammlung von Östradiol im Körper an. Der Serum-Estron-Peak und der Trogspiegel betrugen 60 bzw. 40 pg / ml.

In einer randomisierten Crossover-Studie mit Einzeldosis, die durchgeführt wurde, um die Wirkung des Anwendungsortes zu vergleichen, trugen 38 Frauen nach der Menopause 1 Woche lang ein einzelnes Primaquin 25 cm² großes transdermales System auf Bauch und Gesäß. Die Östradiolserumkonzentrationsprofile sind in Abbildung 2 dargestellt. Die Werte von Cmax und Cavg waren bei der Gesäßanwendung um 25% bzw. 17% höher als bei der Bauchanwendung.

Abbildung 2: Beobachtete mittlere (± SE) stradiolische Serumkonzentrationen für eine einwöchige Anwendung des Primaquin-Transdermalsystems (25 cm²) auf den Bauch und die Gesäß von 38 postmenopausalen Frauen

Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Östradiolparameter, die während der Bewertung des transdermalen Primaquin-Systems bestimmt wurden.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Zusammenfassung (mittlere Östradiolwerte)

Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach dem Auftragen auf den Bauch betrug durchschnittlich 50 Prozent, was auf die erhebliche Variabilität zwischen den Subjekten hinweist, die mit der transdermalen Arzneimittelabgabe verbunden ist. Die relative Standardabweichung jedes pharmakokinetischen Parameters nach dem Auftragen auf das Gesäß war geringer als nach dem Auftragen auf den Bauch (z. B. für Cmax 39 Prozent gegenüber 62 Prozent und für Cavg 35 Prozent gegenüber 48 Prozent).

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons vor. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Wechselwirkungen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estrone umgewandelt und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Harnstoffabolit ist. Östrogene werden auch durch Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption, enterohepatisch zurückgeführt. Bei Frauen nach der Menopause besteht ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Ausscheidung

Estradiol, Estrone und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.

Haftung

Eine offene Studie über Adhäsionspotentiale von transdermalen Placebo-Systemen, die den Größen 6,5 cm² und 12,5 cm² Primaquin entsprechen, wurde an 112 gesunden Frauen im Alter von 45 bis 75 Jahren durchgeführt. Jede Frau trug 3 aufeinanderfolgende Wochen wöchentlich beide transdermalen Systeme auf den oberen Außenbauch auf. Es ist zu beachten, dass der Unterbauch und der obere Quadrant des Gesäßes die zugelassenen Anwendungsorte für Primaquin sind.

Die Adhäsionsbewertung wurde visuell an den Tagen 2, 4, 5, 6, 7 jeder Woche des transdermalen Systemverschleißes durchgeführt. Insgesamt wurden 1.654 Adhäsionsbeobachtungen für 333 transdermale Systeme jeder Größe durchgeführt.

Von diesen Beobachtungen zeigten ungefähr 90 Prozent im Wesentlichen keinen Auftrieb sowohl für die transdermalen Systeme von 6,5 cm² als auch von 12,5 cm². Von der Gesamtzahl der angewendeten transdermalen Systeme zeigten ungefähr 5 Prozent für jede Größe eine vollständige Ablösung. Adhäsionspotentiale der transdermalen Systeme mit einer Größe von 18,75 cm² und 25 cm² (0,075 mg pro Tag und 0,1 mg pro Tag) wurden nicht untersucht.

Absorption

Estradiol diffundiert durch einen passiven Absorptionsprozess über intakte Haut in den systemischen Kreislauf, wobei die Diffusion über das Stratum Corneum der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist.

In einer 14-tägigen Phase-1-Mehrfachdosisstudie zeigte Primaquin eine lineare und ungefähr dosisproportionale Pharmakokinetik von Östradiol im Steady-State für AUC0-24 und Cmax nach einmal täglicher Dosierung auf der Haut des rechten oder linken Oberschenkels (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere (% CV) pharmakokinetische Parameter für Estradiol (für den Ausgangswert nicht korrigiert) am Tag 14 nach mehrfachen täglichen Primaquin-Dosen 0,1%

Die Steady-State-Serumkonzentration von Östradiol wird am 12. Tag nach dem täglichen Auftragen von Primaquin auf die Haut des Oberschenkels erreicht. Die mittleren (SD) Serumöstradiolspiegel nach einmal täglicher Dosierung am Tag 14 sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere (SD) Serum-Estradiol-Konzentrationen (für die Grundlinie nicht korrigierte Werte) am Tag 14 nach mehrfachen täglichen Primaquin-Dosen 0,1%

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Primaquin wurde nicht bewertet. Studien, die mit topischen, mit Östrogengel zugelassenen Produkten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel die systemische Exposition von topisch angewendeten Östrogengelen verändern können.

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen des Sexualhormons vor. Östrogene zirkulieren im Blut, das weitgehend an SHBG und Albumin gebunden ist.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Wechselwirkungen. Diese Transformationen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estrone umgewandelt und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Harnstoffabolit ist. Östrogene werden auch durch Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption, enterohepatisch zurückgeführt. Bei Frauen nach der Menopause besteht ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Estradiol von Primaquin vermeidet den First-Pass-Metabolismus und liefert im stationären Zustand Östradiol-zu-Estron-Verhältnisse im Bereich von 0,42 bis 0,65.

Ausscheidung

Estradiol, Estrone und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit für Östradiol betrug etwa 10 Stunden nach Verabreichung von Primaquin.

Verwendung in bestimmten Populationen

In bestimmten Populationen, einschließlich Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung, wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Potenzial für die Übertragung von Östradiol

Die Wirkung des Östradioltransfers wurde bei gesunden Frauen nach der Menopause bewertet, die topisch 1,0 g Primaquin (Einzeldosis) auf einen Oberschenkel anwendeten. Ein und acht Stunden nach der Gelanwendung nahmen sie 15 Minuten lang direkten Kontakt von Oberschenkel zu Arm mit einem Partner auf. Während bei den männlichen Probanden eine gewisse Erhöhung der Östradiolspiegel über den Ausgangswert beobachtet wurde, war der Grad der Übertragbarkeit in dieser Studie nicht schlüssig.

Auswirkungen des Waschens

Die Wirkung des Waschens der Applikationsstelle auf die Hautoberflächenwerte und die Serumkonzentrationen von Östradiol wurde bei 16 gesunden Frauen nach der Menopause nach Anwendung von 1,0 g Primaquin auf eine Fläche von 200 cm² am Oberschenkel bestimmt. Durch Waschen der Applikationsstelle mit Wasser und Seife 1 Stunde nach der Anwendung wurden alle nachweisbaren Mengen Östradiol von der Hautoberfläche entfernt und die mittlere 24-Stunden-Exposition gegenüber Östradiol um 30 bis 38 Prozent verringert.