Pemtrex

Farmakoterapötik grubu: Folik asit analogları ATC kodu: L01BA04 PEMTREX (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel teşkil eden folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefli, antikanser, antifolat bir ajandır. In vitro çalışmalar pemetreksetin, timidin ve pürin nükleotidlerinin de novo biyosentezi için folata bağımlı önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) ve glisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli bir antifolat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş folat taşıyıcı ve membran folat bağlayıcı protein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücre içine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin bir şekilde poliglutamat formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur ve daha da kuvvetli TS ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde ve daha az olarak da normal dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı bir süreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yarılanma ömrü artmış olup, bu da malign hücrelerde ilaç etkisinin daha uzun sürmesini sağlamaktadır. Klinik Etkililik Mezotelyoma Malign plevral mezotelyomalı, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetrekset ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatinin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tek kör, Faz 3 çalışması (EMPHACIS), pemetrekset + sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2.8 aylık bir medyan sağ kalım avantajına sahip olduklarını göstermiştir. Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavi grubuna ayrılan ve çalışma ilacı verilen (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hasta popülasyonunda gerçekleştirilmiştir. Bu etkililik analizlerinin sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir: Malign plevral mezotelyomada pemetrekset-sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatin etkililiği Randomize ve tedavi edilmiş hastalar Tam takviye almış hastalar Etkinlik parametresi Pemetrekset/Sisplatin (N=226) Sisplatin (N=222) Pemetrekset/Sisplatin (N=168) Sisplatin (N=163) Medyan genel sağ kalım (ay) (%95 GA) 12.1 (10.0-14.4) 9.3 (7.8-10.7) 13.3 (11.4-14.9) 10.0 (8.4-11.9) Log Rank p-değeri* 0.020 0.051 Tümör progresyonuna dek geçen medyan süre (ay) (%95 GA) 5.7 (4.9-6.5) 3.9 (2.8-4.4) 6.1. (5.3-7.0) 3.9 (2.8-4.5) Log Rank p-değeri* 0.001 0.008 Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (ay) (%95 GA) 4.5. (3.9-4.9) 2.7 (2.1-2.9) 4.7. (4.3-5.6) 2.7 (2.2-3.1) Log Rank p-değeri* 0.001 0.001 Genel yanıt oranı** (%95 GA) %41.3 (34.8-48.1) %16.7. (12.0-22.2) %45.5. (37.8-53.4) %19.6 (13.8-26.6) Fisher kesin p-değeri* <0.001 <0.001 Kısaltmalar: GA=güven aralığı * p-değeri kollar arasında karşılaştırma ** Pemetrekset/sisplatin kolunda, randomize ve tedavi edilmiş (N=225) ve tam takviye almış (N=167) Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla Pemetrekset/sisplatin kolunda (212 hasta) Akciğer Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevral mezotelyoma ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağrı ve dispne) istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir. Yalnız pemetrekset ile tedavi edilen malign mezotelyomalı hastalara ait çok sınırlı veri bulunmaktadır. PEMTREX 500 mg/m2 dozunda malign plevral mezotelyomalı 64 kemonaif hastada tek ajan olarak çalışılmıştır. Tüm cevap oranı %14.1 dir. İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, daha önce alınan kemoterapi sonrasında, pemetrekset ile dosetakselin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık etiketli faz 3 çalışma, sonuçlarında medyan sağ kalım süresi pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda 8.3 ay (tedavi denenen popülasyonu (ITT) n=283), dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 7.9 ay (ITT n=288)dır Önceki kemoterapiler pemetrekset içermemektedir. KHDAK histolojisine genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili bir analiz, baskın olarak skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip olanlar dışındaki KHDAK hastalarında, dosetaksele karşı pemetreksetin istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün olduğunu göstermiştir (399 hasta, 9.3 aya karşılık, 8.0 ay düzeltilmiş HR = 0.78; %95 CI =0.61-1.00, p=0.047), skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda ise dosetaksel lehindedir (172 hasta, 7.4 aya karşılık 6.2. ay, düzeltilmiş HR = 1.56; %95 CI =1.08-2.26, p=0.018). Histolojik alt gruplar arasında pemetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir. Ayrı bir randomize, Faz 3, kontrollü çalışmadan elde edilen sınırlı klinik veriler pemetrekset e yönelik etkililik verilerinin (genel sağ kalım, progresyonsuz sağ kalım) daha önce dosetaksel ile tedavi edilen hastalar (n = 41) ve daha önce dosetaksel tedavisi almayan hastalar (n = 540) arasında benzer olduğunu göstermektedir. KHDAK inde pemetreksetin dosetaksele karşı etkililiği-ITT popülasyonu Kısaltmalar: GA=güven aralığı TO=tehlike oranı TD=tedavi denenen n=toplam popülasyon büyüklüğü Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri Daha önce kemoterapi almamış, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik (Evre IIIb veya IV) KHDAK hastalarında yapılan çok merkezli, randomize, açık etiketli bir Faz 3 çalışma pemetrekset artı sisplatin tedavisini gemsitabin artı sisplatin tedavisi ile karşılaştırmış ve pemetrekset artı sisplatinin IIT popülasyonunda (862 hasta) primer sonlanım noktasınakarşılayarak genel sağ kalım açısından (gemsitabin artı sisplatin ile benzer klinik etkinlik göstermiştir. Bu çalışmaya alınan tüm hastaların ECOG performans durumu 0 veya 1 dir. Primer etkililik analizi, ITT popülasyonuna dayalıdır. Ayrıca ana etkililik sonlanım noktalarının duyarlılık analizleri Protokole Uygun (PQ) popülasyonda değerlendirilmiştir. PQ popülasyonu kullanılarak yapılan etkililik analizleri ITT popülasyonuna yönelik analizlerle tutarlıdır ve Pemetrekset/Sisplatin (AC) etkinliğinin Gemzar/Sisplatin (GC) den az olmadığını desteklemektedir. Progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranı tedavi gruplarında benzer olmuştur: medyan PFS pemetrekset artı sisplatin için 4.8 ay iken gemsitabin artı sisplatin için 5.1 ay (düzeltilmiş HR 1.04; %95 CI 0.94-1.15), genel yanıt oranı pemetrekset artı sisplatin için %30.6 (%95 CI 27.3-33.9) iken gemsitabin artı sisplatin için %28.2 dir (%95 CI 25.0-31.4). PFS verileri bağımsız bir değerlendirme ile kısmen doğrulanmıştır (1725 hastadan 400 ü değerlendirme için rastgele seçilmiştir). KHDAK histolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili analiz histolojiye göre klinik olarak farklılıklar göstermektedir, bakınız aşağıdaki tablo. KHDAK nin Birinci Basamak Tedavisinde Pemetrekset + Sisplatin ile Gemsitabin + Sisplatinin Etkililiklerinin Karşılaştırması-IIT Popülasyon ve Histolojik Alt Gruplar TD Popülasyon ve Histolojik Alt Gruplar Ay Olarak Medyan Genel Sağ Kalım (%95 GA) Düzeltilmiş Tehlike Oranı (TO) (%95 GA) Üstünlük için p değeri Pemetrekset + Sisplatin Gemsitabin + Sisplatin TD Popülasyon (N=1725) 10.3 (9.8-11.2) N=862 10.3 (9.6-10.9) N=863 0.94a (0.84-1.05) 0.259 Adenokarsinom (N=847) 12.6 (10.7-13.6) N=436 10.9 (10.2-11.9) N=411 0.84 (0.71-0.99) 0.033 Büyük Hücreli (N=153) 10.4 (8.6-14.1) N=76 6.7. (5.5-9.0) N=77 0.67 (0.48-0.96) 0.027 Diğer (N=252) 8.6 (6.8-10.2) N=106 9.2 (8.1-10.6) N=146 1.08 (0.81-1.45) 0.586 Skuamöz Hücreli (N=473) 9.4 (8.4-10.2) N=244 10.8 (9.5-12.1) N=229 1.23 (1.00-1.51) 0.050 Kısaltmalar: CI = güven aralığı; ITT = tedavi denenen; N = toplam popülasyon büyüklüğü a HR oranı için tüm güven aralığı 1.17645 non-inferiorite sınırının oldukça altında olacak şekilde, non-inferiorite için istatistiksel olarak anlamlılık vardır. (p<0.0001) Histolojiye Göre Genel Sağ Kalım İçin Kaplan Meier Eğrileri Histoloji alt gruplarında pemetrekset artı sisplatinin güvenlilik profilinde klinik olarak ilişkili bir farklılık gözlenmemiştir. Pemetrekset ve sisplatin ile tedavi edilen hastalarda daha az transfüzyon (%28.9 a karşılık %16.4, p<0.001), eritrosit transfüzyonu (%27.3 e karşılık %16.1, p<0.001) ve trombosit trasfüzyonu (%4.5 e karşılık %1.8, p=0.002) gerekmiştir. Ayrıca bu hastalara daha az eritropoietin/darbopoietin (%18.1 e karşılık %10.4, p<0.001), G-CSF/GM-CSF (%6.1 e karşılık %3.1, p=0.004) ve demir preperatı (%7.0 a karşılık %4.3, p=0.021) verilmesi gerekmiştir. KHDAK, idame tedavisi JMEN Gemsitabin, paklitaksel veya dosetaksel ile kombine sisplatin veya karboplatin içeren birinci basamak 4 kür ikili tedaviden sonra progrese olmayan lokal ileri (Evre IIIB) veya metastatik (Evre IV) KHDAK hastalarında PEMTREX artı en iyi destekleyici bakım (BSC) (n=441) ile plasebo artı BSC (n=222) idame tedavisinin etkililiğini ve güvenliliğini karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadır (JMEN). PEMTREX içeren birinci basamak ikili tedavi çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmaya dahil edilen tüm hastaların ECOG performans durumu 0 veya 1 dir. Hastalar, hastalık ilerleyene kadar idame tedavisi almıştır. Etkililik ve güvenlilik randomizasyon tarihinden birinci basamak (indüksiyon) tedavi tamamlanana kadar ölçülmüştür. Hastalar, PEMTREX ile medyan 5 kür, plasebo ile medyan 3,5 kür idame tedavisi görmüştür. Toplam 213 hasta (%48,3)  6 kür, toplam 103 hasta (%23,4)  10 kür PEMTREX tedavisini tamamlamıştır. Çalışma primer sonlanım noktasını karşılamış ve PEMTREX kolunda plasebo koluna göre PFS açısından istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (n=581, bağımsız olarak incelenen popülasyon; sırasıyla medyan 4,0 ay ve 2,0 ay) (HR=0,60, %95 CI=0,49-0,73, p<0,00001). Hasta taramalarının bağımsız incelemesi araştırmacının PFS değerlendirmesi bulgularını doğrulamıştır. Genel popülasyon için medyan OS (n=663), PEMTREX kolunda 13,4 ay ve plasebo kolunda 10,6 ay olmuştur; HR=0,79 (%95 CI=0,65-0,95, p=0,01192). Diğer PEMTREX çalışmalarıyla tutarlı bir şekilde, JMEN de de KHDAK histolojisine göre etkililik farkı gözlenmiştir. Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında (n=430, bağımsız olarak incelenen popülasyon) medyan PFS, PEMTREX kolu için 4,4 ay ve plasebo kolu için 1,8 ay olmuştur; HR=0,47 (%95 CI=0,37-0,60, p=0,00001). Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında medyan OS (n=481) PEMTREX kolu için 15,5 ay ve plasebo kolu için 10,3 ay olmuştur; HR=0,70 (%95 CI=0,56-0,88, p=0,002). Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında, indüksiyon fazı dahil medyan OS, PEMTREX kolu için 18,6 ay ve plasebo kolu için 13,6 ay olmuştur; HR=0,71 (%95 CI=0,56-0,88, p=0,002). Skuamöz hücre histolojisi olan hastalardaki PFS ve OS sonuçları PEMTREX için plaseboya göre herhangi bir avantaj göstermemiştir. Histoloji alt gruplarında PEMTREX nın güvenlilik profili açısından klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. JMEN: Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında plaseboya göre PEMTREX ile progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım için Kaplan Meier grafikleri: PARAMOUNT Birinci basamak 4 kür pemetrekset/sisplatin ikili tedavisinden sonra progrese olmayan skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki lokal ileri (Evre IIIB) veya metastatik (Evre IV) KHDAK hastalarında pemetrekset artı BSC (n=359) ve plasebo artı BSC (n=180) devam idame tedavisinin etkililiğini ve güvenliliğini karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadır (PARAMOUNT). Pemetrekset artı sisplatin indüksiyonu ile tedavi edilen 939 hastadan 539 u pemetrekset veya plasebo ile idame tedavisine randomize edilmiştir. Randomize edilen hastaların %44,9 u pemetrekset artı sisplatin indüksiyonuna tam/kısmi yanıt verirken %51,9 u stabil hastalık yanıtı vermiştir. İdame tedavisine randomize edilen hastaların ECOG performans durumu 0 veya 1 dir. Pemetrekset artı sisplatin indüksiyon tedavisinin başlangıcından idame tedavisinin başlangıcına kadar geçen medyan süre hem pemetrekset hem de plasebo kolunda 2,96 ay olmuştur. Randomize edilen hastalar, hastalık ilerleyene kadar idame tedavisi almıştır. Etkililik ve güvenlilik randomizasyon tarihinden birinci basamak (indüksiyon) tedavi tamamlanana kadar ölçülmüştür. Hastalar, pemetrekset ve plasebo kolunda medyan 4 kür boyunca idame tedavisi görmüştür. Toplam 169 hasta (%47,1) pemetrekset ile  6 kür idame tedavisini tamamlamıştır, bu da pemetrekset için en az toplam 10 kürdür. Çalışma primer sonlanım noktasını karşılamış ve pemetrekset kolunda plasebo koluna göre PFS açısından istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (n=472, bağımsız olarak incelenen popülasyon; sırasıyla medyan 3,9 ay ve 2,6 ay) (HR=0,64, %95 CI=0,51-0,81, p=0,0002). Hasta taramalarının bağımsız incelemesi araştırmacının PFS değerlendirmesi bulgularını doğrulamıştır. Randomize edilen hastalarda, pemetrekset artı sisplatin birinci basamak indüksiyon tedavisinin başlangıcında ölçülen, araştırmacı tarafından değerlendirilen medyan PFS, pemetrekset kolu için 6,9 ay ve plasebo kolu için 5,6 ay olmuştur (HR=0,59 %95 CI=0,47-0,74). Pemetrekset artı sisplatin indüksiyonunun ardından (4 kür), pemetrekset ile tedavi, OS açısından plaseboya göre istatistiksel olarak üstün olmuştur (medyan 13,9 ay ve 11,0 ay, HR=0,78, %95 CI=0,64-0,96, p=0,0195). Bu son sağkalım analizi sırasında, pemetrekset kolundaki hastaların %28,7 si hayattadır veya takip edilememiştir, bu oran plasebo kolunda %21,7 olmuştur. pemetreksetin rölatif tedavi etkisi, alt gruplar arasında (hastalık evresi, indüksiyon yanıtı, ECOG PS, sigara içme durumu, cinsiyet, histoloji ve yaş dahil) tutarlı olup, ayarlanmamış OS ve PFS analizlerinde gözlenenlere benzer olmuştur. Pemetrekset grubundaki hastalarda 1 yıllık ve 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %58 ve %32 olup, plasebo grubunda bu oranlar sırasıyla %45 ve %21 olmuştur. Pemetrekset artı sisplatin birinci basamak indüksiyon tedavisinin başlangıcında, hastalardaki medyan OS, Pemetrekset kolu için 16,9 ay ve plasebo kolu için 14,0 ay olmuştur (HR=0,78 %95 CI=0,64-0,96). Çalışma sonrası tedavi gören hasta yüzdesi pemetrekset için %64,3 ve plasebo için %71,7 dir. PARAMOUNT: Skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında plaseboya göre devam pemetrekset idamesi için PFS ve OS Kaplan Meier grafiği (randomizasyondan itibaren ölçülen) Pemetrekset idame tedavisinin JMEN ve PARAMOUNT çalışmalarında elde edilen güvenlilik profilleri benzerdir.