Onsia

Yetişkinler:

Onsia Melt, sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi ile indüklenen bulantı ve kusmanın yönetimi için endikedir.

Onsia Melt, ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın (PONV) önlenmesi için endikedir.

Yerleşik PONV tedavisi için enjeksiyonla uygulanması önerilir.

Pediyatrik Nüfus:

Onsia, 6 aylıktan büyük çocuklarda kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın (CINV) yönetimi için endikedir

1 aydan büyük çocuklarda PONV'un önlenmesi ve tedavisinde oral yoldan uygulanan ondansetron kullanımı üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır, bu amaçla IV enjeksiyonu ile uygulanması tavsiye edilmektedir.

1. Sisplatin ≥50 mg / m dahil olmak üzere yüksek emetojenik kanser kemoterapisi ile ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesi².
2. Orta derecede emetojenik kanser kemoterapisinin başlangıç ve tekrar kursları ile ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesi.
3. Toplam vücut ışınlaması, karına tek yüksek doz fraksiyonu veya karına günlük fraksiyonlar alan hastalarda radyoterapi ile ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesi.
4. Postoperatif bulantı ve / veya kusmanın önlenmesi. Diğer antiemetiklerde olduğu gibi, ameliyat sonrası bulantı ve / veya kusmanın meydana geleceği konusunda çok az beklentisi olan hastalar için rutin profilaksi önerilmez. Ameliyat sonrası bulantı ve / veya kusmadan kaçınılması gereken hastalarda, postoperatif bulantı ve / veya kusma insidansının düşük olduğu durumlarda bile Onsia tabletleri önerilir.

Yetişkinler:

- Orta derecede emetojenik kemoterapinin neden olduğu akut bulantı ve kusmanın profilaksisi.

- Orta ila yüksek emetojenik kemoterapinin neden olduğu gecikmiş bulantı ve kusmanın profilaksisi ve tedavisi.

- Yüksek emetojenik radyoterapi ile indüklenen akut ve gecikmiş bulantı ve kusmanın profilaksisi ve tedavisi.

- Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın (PONV) profilaksisi ve tedavisi.

Pediyatrik Nüfus:

- 6 aylıktan büyük çocuklarda kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın yönetimi.

- 4 yaşından büyük çocuklarda ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın (PONV) profilaksisi ve tedavisi.

Eriyik, dilin üstüne, saniyeler içinde dağılacağı yere yerleştirin, sonra yutun.

Kemoterapi ve radyoterapi bulantı ve kusmaya neden oldu.

Yetişkinler:

Kanser tedavisinin emetojenik potansiyeli, kullanılan kemoterapi ve radyoterapi rejimlerinin dozlarına ve kombinasyonlarına göre değişir. Doz rejiminin seçimi, emetojenik zorluğun ciddiyeti ile belirlenmelidir.

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi : Onsia, rektal, oral (Melt, tablet veya şurup olarak) intravenöz veya kas içi uygulama ile verilebilir.

Oral uygulama için: kemoterapi veya radyasyon tedavisinden 1 ila 2 saat önce alınan 8 mg, ardından gecikmiş veya uzun süreli kusmaya karşı korumak için en fazla 5 gün boyunca her 12 saatte bir 8 mg.

Yüksek emetojenik kemoterapi için: kemoterapiden 1 ila 2 saat önce 12 mg oral deksametazon sodyum fosfat ile alınan 24 mg'a kadar tek bir doz Onsia kullanılabilir.

İlk 24 saatten sonra gecikmiş veya uzun süreli kusmaya karşı korunmak için, tedaviden sonra 5 güne kadar Onsia ile oral veya rektal tedaviye devam edilebilir.

Oral uygulama için önerilen doz günde iki kez alınacak 8 mg'dır.

Pediyatrik Nüfus:

6 aylıktan büyük çocuklarda ve ergenlerde CINV

CINV dozu vücut yüzey alanına (BSA) veya ağırlığa göre hesaplanabilir - aşağıya bakın. Pediatrik klinik çalışmalarda, ondansetron 25 ila 50 mL salin veya diğer uyumlu infüzyon sıvısında seyreltilmiş IV infüzyonu ile verildi ve 15 dakikadan az olmamak üzere infüze edildi. Ağırlık bazlı dozlama, BSA bazlı dozlamaya kıyasla daha yüksek toplam günlük dozlarla sonuçlanır.

Gecikmiş veya uzun süreli CINV'nin önlenmesinde Onsia kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışmalardan veri yoktur. Çocuklarda radyoterapiye bağlı bulantı ve kusma için Onsia kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışmalardan veri yoktur.

BSA ile dozlama:

Onsi, kemoterapiden hemen önce 5 mg / m'lik tek bir intravenöz doz olarak uygulanmalıdır² Tek intravenöz doz 8 mg'ı geçmemelidir.

Oral dozlama 12 saat sonra başlayabilir ve 5 güne kadar devam edebilir (Tablo 1).

24 saatin üzerindeki toplam doz (bölünmüş dozlar olarak verilir) yetişkin dozu 32 mg'ı geçmemelidir.

Tablo 1: Kemoterapi için BSA bazlı dozlama - 6 aylıktan büyük çocuklar ve ergenler

a İntravenöz doz 8 mg'ı geçmemelidir.

b 24 saatin üzerindeki toplam doz (bölünmüş dozlar olarak verilir) yetişkin dozu 32 mg'ı geçmemelidir

Vücut ağırlığına göre dozlama:

Ağırlık bazlı dozlama, BSA bazlı dozlamaya kıyasla daha yüksek toplam günlük dozlarla sonuçlanır.

Onsi, kemoterapiden hemen önce 0.15 mg / kg'lık tek bir intravenöz doz olarak uygulanmalıdır. Tek intravenöz doz 8 mg'ı geçmemelidir. 4 saatlik aralıklarla iki intravenöz doz daha verilebilir.

Oral dozlama 12 saat sonra başlayabilir ve 5 güne kadar devam edebilir (Tablo 2).

24 saatin üzerindeki toplam doz (bölünmüş dozlar olarak verilir) yetişkin dozu 32 mg'ı geçmemelidir.

Tablo 2: Kemoterapi için ağırlık bazlı dozlama - 6 aylıktan büyük çocuklar ve ergenler

a İntravenöz doz 8 mg'ı geçmemelidir.

b 24 saatin üzerindeki toplam doz (bölünmüş dozlar olarak verilir) yetişkin dozu 32 mg'ı geçmemelidir.

Yaşlılar:

Oral dozda veya uygulama sıklığında değişiklik yapılması gerekmez.

Ameliyat sonrası bulantı ve kusma (PONV)

Yetişkinler:

PONV'un önlenmesi için: Onsia oral yoldan (Melt, tablet veya şurup olarak) veya intravenöz veya kas içi enjeksiyon yoluyla uygulanabilir.

Oral uygulama için: anesteziden bir saat önce alınan 16 mg.

Yerleşik PONV tedavisi için: İntravenöz veya kas içi uygulama önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

1 aylıktan büyük çocuklarda ve ergenlerde PONV

Oral formülasyon:

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesi veya tedavisinde oral yoldan uygulanan ondansetron kullanımı üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır; bu amaçla yavaş IV enjeksiyonu (30 saniyeden az olmamak üzere) önerilir.

Enjeksiyon:

Genel anestezi altında ameliyat edilen pediyatrik hastalarda PONV'un önlenmesi için, yavaş intravenöz enjeksiyon ile tek bir doz ondansetron uygulanabilir (30 saniyeden az değil) 0.1 mg / kg'lık bir dozda, her ikiden önce maksimum 4 mg'a kadar, anestezi indüksiyonunda veya sonrasında.

Genel anestezi altında ameliyat edilen pediyatrik hastalarda ameliyattan sonra PONV tedavisi için, 0.1 mg / kg'a kadar maksimum 4 dozuna kadar yavaş intravenöz enjeksiyon (30 saniyeden az olmayan) ile tek bir doz Onsia uygulanabilir. mg.

2 yaşın altındaki çocuklarda PONV tedavisinde Onsia kullanımı hakkında veri yoktur.

Yaşlılar:

Yaşlılarda PONV'un önlenmesi ve tedavisinde Onsia kullanımında sınırlı deneyim vardır, ancak Onsia kemoterapi alan 65 yaşın üzerindeki hastalarda iyi tolere edilir.

Her iki endikasyon için

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Günlük dozajda veya dozlama sıklığında veya uygulama yolunda değişiklik yapılması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Onsia'nın temizlenmesi, karaciğer fonksiyonunda orta veya şiddetli bozukluğu olan hastalarda önemli ölçüde azalır ve serum yarı ömrü önemli ölçüde uzar. Bu gibi hastalarda toplam günlük 8 mg'lık doz aşılmamalıdır.

Spartine / debrisokin metabolizması zayıf olan hastalar:

Ondansetronun eliminasyon yarılanma ömrü, spartein ve enkazı zayıf metabolizörleri olarak sınıflandırılan kişilerde değişmez. Sonuç olarak, bu tür hastalarda tekrar dozlama, genel popülasyondakilerden farklı olmayan ilaç maruziyet seviyeleri verecektir. Günlük dozajda veya dozlama sıklığında değişiklik yapılması gerekmez.

Yüksek Emetojenik Kanser Kemoterapisi ile İlişkili Bulantı ve Kusmanın Önlenmesi

Onsia tabletin önerilen yetişkin oral dozu, cisplatin ≥50 mg / m dahil olmak üzere tek günlük yüksek emetojenik kemoterapinin başlamasından 30 dakika önce uygulanan üç 8 mg tablet olarak 24 mg'dır² Çok gün, 24 mg'lık bir dozajın tek doz uygulaması araştırılmamıştır.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda 24 mg dozaj kullanımı konusunda deneyim yoktur.

Geriatrik Kullanım

Dozaj önerisi genel popülasyonla aynıdır.

Orta derecede Emetojenik Kanser Kemoterapisi ile İlişkili Bulantı ve Kusmanın Önlenmesi

Önerilen yetişkin oral dozaj, günde iki kez verilen bir 8 mg Onsia tablettir. İlk doz, emetojenik kemoterapinin başlamasından 30 dakika önce, sonraki doz ilk dozdan 8 saat sonra uygulanmalıdır. Kemoterapinin tamamlanmasından sonra 1 ila 2 gün boyunca günde iki kez (12 saatte bir) 8 mg Onsia tablet uygulanmalıdır.

Pediatrik Kullanım

12 yaş ve üstü pediatrik hastalar için dozaj yetişkinlerle aynıdır. 4 ila 11 yaş arasındaki pediatrik hastalar için dozaj günde 3 kez verilen bir 4 mg Onsia tablettir. İlk doz, emetojenik kemoterapinin başlamasından 30 dakika önce, sonraki dozlar ilk dozdan 4 ve 8 saat sonra uygulanmalıdır. Kemoterapinin tamamlanmasından sonra 1 ila 2 gün boyunca günde 3 kez (8 saatte bir) bir 4 mg ondansetron hidroklorür tablet uygulanmalıdır.

Geriatrik Kullanım

Dozaj, genel popülasyonla aynıdır.

Radyoterapi, Toplam Vücut Işınlaması veya Tek Yüksek Doz Kesir veya Karın Günlük Kesirleri ile İlişkili Bulantı ve Kusmanın Önlenmesi

Önerilen oral dozaj günde 3 kez verilen bir 8 mg Onsia tablettir.

Toplam vücut ışınlaması için, her gün uygulanan her radyoterapi fraksiyonundan 1 ila 2 saat önce bir 8 mg Onsia tablet uygulanmalıdır.

Karına tek yüksek doz fraksiyon radyoterapi için8 mg Onsia tablet, radyoterapiden 1 ila 2 saat önce, radyoterapinin tamamlanmasından sonraki 1 ila 2 gün boyunca ilk dozdan sonra her 8 saatte bir doz uygulanmalıdır.

Karına günlük fraksiyone radyoterapi için8 mg Onsia tablet, radyoterapiden 1 ila 2 saat önce uygulanmalıdır, her gün radyoterapi için ilk dozdan sonra her 8 saatte bir doz verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda radyasyona bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesinde Onsia tabletlerinin kullanımı konusunda deneyim yoktur.

Geriatrik Kullanım

Dozaj önerisi genel popülasyonla aynıdır.

Postoperatif Bulantı Ve Kusma

Önerilen doz, anestezi indüksiyonundan 1 saat önce iki 8 mg Onsia tableti olarak 16 mg'dır.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde Onsia tabletlerinin kullanımı konusunda deneyim yoktur.

Geriatrik Kullanım

Dozaj, genel popülasyonla aynıdır.

Böbrek Fonksiyonu Bozulmuş Hastalarda Dozaj Ayarı

Dozaj önerisi genel popülasyonla aynıdır. Ondansetron'un ilk gün yönetiminin ötesinde deneyim yoktur.

Karaciğer Fonksiyonu Bozulmuş Hastalarda Dozaj Ayarı

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh² skoru 10 veya daha fazla), klerens azalır ve plazma yarılanma ömründe bir artışla birlikte belirgin dağılım hacmi artar. Bu gibi hastalarda, toplam günlük 8 mg'lık doz aşılmamalıdır.

Onsia sadece oral kullanım için endikedir. Ondansetronun diğer dozaj formları için lütfen ilgili SmPC'ye bakın.

Aspirasyon riski yüksek olan hastalarda onsi önerilebilir. Yutma güçlüğü çeken hastalar için yararlı olabilir, örn., çocuklar veya yaşlılar.

Uygulama şekli:

- Onsia orodispersible film, filme zarar vermemeye dikkat ederek her bir poşetten çıkarılmalıdır.

- Poşeti sadece gözyaşı etiketinde açın ve yavaşça yırtın. Poşeti kesmeyin.

- Kullanmadan önce filmi hasar açısından kontrol edin. Sadece hasarsız filmler kullanılmalıdır.

- Onsia orodispersible filmi dile yerleştirmeden önce hastaların ağzı boş olmalı ve parmakları kuru olmalıdır.

- Film birkaç saniye içinde dilsiz olarak dağılmalıdır (daha sonra yutulması gereken tükürükte).

Pozoloji

4.2.1 Kemoterapi ve radyoterapi bulantı ve kusmaya neden oldu

Yetişkinler

Kanser tedavisinin emetojenik potansiyeli, kullanılan kemoterapi ve radyoterapi rejimlerinin dozlarına ve kombinasyonlarına göre değişir. Doz rejiminin seçimi, emetojenik zorluğun ciddiyeti ile belirlenmelidir.

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi

Ondansetron rektal, oral, intravenöz veya kas içi uygulama ile verilebilir.

Onsia oral bir formülasyondur. Önerilen oral doz tedaviden 1 ila 2 saat önce 8 mg, ardından 12 saat sonra oral olarak 8 mg'dır.

İlk 24 saatten sonra gecikmiş veya uzun süreli kusmaya karşı korunmak için, tedaviden sonra 5 güne kadar Onsia ile oral tedaviye devam edilmelidir. Önerilen oral dozaj günde iki kez 8 mg'dır.

Yüksek emetojenik kemoterapi (ör. yüksek doz sisplatin)

Ondansetron oral, rektal, intravenöz veya kas içi uygulama ile verilebilir.

Onsia oral bir formülasyondur. Önerilen oral doz, tedaviden 1 ila 2 saat önce oral deksametazon sodyum fosfat 12 mg ile birlikte 24 mg'dır.

İlk 24 saatten sonra gecikmiş veya uzun süreli kusmaya karşı korunmak için, tedaviden sonra 5 güne kadar Onsia ile oral tedaviye devam edilmelidir. Önerilen oral dozaj günde iki kez 8 mg'dır.

Pediyatrik Nüfus

Kemoterapiye bulantı ve kusma (CINV) neden oldu

CINV dozu vücut yüzey alanına (BSA) veya ağırlığa göre hesaplanabilir - aşağıdaki tablo 1'e bakın. Ağırlık bazlı dozlama, BSA bazlı dozlamaya kıyasla daha yüksek toplam günlük dozlarla sonuçlanır.

Gecikmiş veya uzun süreli CINV'nin önlenmesinde ondansetron kullanımı veya çocuklarda radyoterapiye bağlı bulantı ve kusma (RINV) için ondansetron kullanımı hakkında kontrollü klinik çalışmalardan veri yoktur.

Ondansetron, kemoterapiden hemen önce tek bir intravenöz doz olarak uygulanmalıdır. İntravenöz doz 8 mg'ı geçmemelidir.

Oral dozlama on iki saat sonra başlayabilir ve 5 güne kadar devam edebilir. Aşağıdaki Tablo 1'e bakın.

Toplam günlük doz, 32 mg'lık yetişkin dozunu aşmamalıdır.

Tablo 1: Kemoterapi için BSA ve ağırlık bazlı dozlama

a İntravenöz doz 8 mg'ı geçmemelidir.

b Toplam günlük doz 32 mg yetişkin dozunu aşmamalıdır

* Onsia sadece oral bir preparattır ve intravenöz formülasyonda mevcut değildir

** Onsia sadece 4mg ve 8mg filmlerde mevcuttur. 2 mg'lık bir dozaj elde etmek için filmi bölmek mümkün değildir.

Yaşlı

Ondansetron 65 yaşın üzerindeki hastalar tarafından iyi tolere edilir ve dozaj, dozlama sıklığı veya uygulama yolunda değişiklik yapılması gerekmez.

Yetişkinlerde, ergenlerde veya çocuklarda kemoterapi veya radyoterapi ile ilişkili gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesinde ondansetron kullanmak isteyen reçete yazanlar, mevcut uygulamaları ve uygun yönergeleri dikkate almalıdır.

4.2.2 Ameliyat sonrası bulantı ve kusma (PONV)

Yetişkinler

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesi (PONV)

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesi için, önerilen oral doz anesteziden 1 saat önce verilen 16 mg'dır.

Alternatif olarak, anesteziden bir saat önce 8 mg ve ardından sekiz saatlik aralıklarla 8 mg'lık iki doz daha kullanın.

Yerleşik Postoperatif bulantı ve kusmanın (PONV) tedavisi

Yerleşik PONV tedavisi için intravenöz veya kas içi uygulama önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Ameliyat sonrası bulantı ve kusma

PONV'un önlenmesi ve tedavisi için yavaş intravenöz enjeksiyon önerilir.

Alternatif olarak,> 40kg ağırlığındaki çocuklarda uygulama için Onsia, anesteziden bir saat önce 4 mg'lık bir doz olarak oral yoldan uygulanabilir, ardından 12 saat sonra 4 mg'lık bir doz daha uygulanabilir.

2 yaşın altındaki çocuklarda PONV tedavisi için ondansetron kullanımı hakkında veri yoktur.

Yaşlılar:

Yaşlılarda PONV'un önlenmesi ve tedavisinde ondansetron kullanımı konusunda sınırlı deneyim vardır; ancak kemoterapi alan 65 yaşın üzerindeki hastalarda ondansetron iyi tolere edilir.

Özel popülasyonlar - her iki endikasyon:

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Günlük dozajda veya dozlama sıklığında veya uygulama yolunda değişiklik yapılması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Ondansetronun temizlenmesi, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önemli ölçüde azalır ve serum yarılanma ömrü önemli ölçüde uzar. Bu gibi hastalarda toplam günlük 8 mg'lık doz aşılmamalıdır.

Spartine / debrisokin metabolizması zayıf olan hastalar:

Ondansetronun eliminasyon yarılanma ömrü, spartein ve enkazı zayıf metabolizörleri olarak sınıflandırılan kişilerde değişmez. Sonuç olarak, bu tür hastalarda tekrar dozlama, genel popülasyondakilerden farklı olmayan ilaç maruziyet seviyeleri verecektir. Günlük dozajda veya dozlama sıklığında değişiklik yapılması gerekmez.

Apomorfin ile birlikte kullanım

Preparatın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

Onsia tabletleri ilaca aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalar için kontrendikedir.

-

- Apomorfin hidroklorür ile ondansetron uygulandığında derin hipotansiyon ve bilinç kaybı raporlarına dayanarak, apomorfin ile birlikte kullanım kontrendikedir.

Diğer seçici 5HT'ye karşı aşırı duyarlılık sergileyen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir₃ reseptör antagonistleri. Solunum olayları semptomatik olarak tedavi edilmeli ve klinisyenler aşırı duyarlılık reaksiyonlarının öncüleri olarak bunlara özellikle dikkat etmelidir.

Ondansetron, QT aralığını doza bağlı bir şekilde uzatır. Ayrıca, ondansetron kullanan hastalarda pazarlama sonrası Torsade de Pointes vakaları bildirilmiştir. Konjenital uzun QT sendromlu hastalarda ondansetrondan kaçının. Ondansetron, elektrolit anormallikleri, konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler veya QT uzamasına veya elektrolit anormalliklerine yol açan diğer tıbbi ürünleri alan hastalar da dahil olmak üzere QTc uzaması olan veya gelişebilen hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

Ondansetron uygulamasından önce hipokalemi ve hipomagnezemi düzeltilmelidir.

Ondansetron ve diğer serotonerjik ilaçların (seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI)) birlikte kullanılmasının ardından serotonin sendromlu hastaları (değişmiş zihinsel durum, otonom instabilite ve nöromüsküler anormallikler dahil) açıklayan pazarlama sonrası raporlar vardır. ). Ondansetron ve diğer serotonerjik ilaçlarla birlikte tedavi klinik olarak garanti edilirse, hastanın uygun şekilde gözlemlenmesi önerilir.

Ondansetronun büyük bağırsak geçiş süresini arttırdığı bilindiğinden, subakut bağırsak tıkanıklığı belirtileri olan hastalar uygulamadan sonra izlenmelidir.

Adenotonsillar cerrahisi olan hastalarda bulantı ve ondansetron ile kusmanın önlenmesi gizli kanamayı maskeleyebilir. Bu nedenle, bu hastalar ondansetrondan sonra dikkatle takip edilmelidir.

Onsia Melt formülasyonu aspartam içerir ve bu nedenle fenilketonüri hastalarında dikkatle alınmalıdır.

Pediyatrik Nüfus:

Hepatotoksik kemoterapötik ajanlarla ondansetron alan pediyatrik hastalar, karaciğer fonksiyon bozukluğu açısından yakından izlenmelidir.

CINV: Dozu mg / kg bazında hesaplarken ve 4 saatlik aralıklarla üç doz uygularken, toplam günlük doz, 5 mg / m'lik tek bir dozdan daha yüksek olacaktır² ardından oral doz verilir. Bu iki farklı doz rejiminin karşılaştırmalı etkinliği klinik çalışmalarda araştırılmamıştır. Deneme arası karşılaştırma, her iki rejim için de benzer etkinliği gösterir.

UYARILAR

Diğer seçici 5-HT'ye karşı aşırı duyarlılık sergileyen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir₃ reseptör antagonistleri.

ÖNLEMLER

Genel

Ondansetron, mide veya bağırsak peristalsisini uyaran bir ilaç değildir. Nasogastrik emme yerine kullanılmamalıdır. Karın cerrahisini takiben veya kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma olan hastalarda ondansetron kullanımı ilerleyici bir ileus ve / veya mide distansiyonunu maskeleyebilir.

Nadiren ve ağırlıklı olarak intravenöz ondansetron ile QT aralığı uzaması dahil geçici EKG değişiklikleri bildirilmiştir.

Fenitoin, Karbamazepin ve Rifampisin

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile tedavi edilen hastalarda (ör.fenitoin, karbamazepin ve rifampisin), ondansetronun klerensi önemli ölçüde arttırıldı ve ondansetron kan konsantrasyonları azaldı. Bununla birlikte, mevcut verilere dayanarak, bu ilaçlardaki hastalar için ondansetron için herhangi bir doz ayarlaması önerilmez.^1,3

Tramadol

Ondansetron ve tramadol arasında farmakokinetik ilaç etkileşimi gözlenmese de, 2 küçük çalışmadan elde edilen veriler, ondansetronun hasta kontrollü tramadol uygulamasında bir artışla ilişkili olabileceğini göstermektedir.^4,5

Kemoterapi

P-388 fare lösemi modelinde kemoterapiye tümör yanıtı ondansetrondan etkilenmez. İnsanlarda karmustin, etoposid ve sisplatin, ondansetronun farmakokinetiğini etkilemez.

76 pediatrik hastada yapılan bir çapraz çalışmada, I.V. ondansetron, yüksek doz metotreksatın kan seviyelerini arttırmadı.

Cerrahi Hastalarda Kullanın

Ondansetronun birlikte uygulanmasının temazepamın farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Oral ondansetron dozları 10 ve 30 mg / kg / güne kadar olan sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıllık çalışmalarda kanserojen etkiler görülmemiştir. Ondansetron, mutajenite için standart testlerde mutajenik değildi. 15 mg / kg / güne kadar ondansetronun oral uygulaması, erkek ve dişi sıçanların doğurganlığını veya genel üreme performansını etkilemedi.

Gebelik

Teratojenik Etkiler

Gebelik Kategorisi B .

Hamile sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla 15 ve 30 mg / kg / gün'e kadar günlük oral dozlarda üreme çalışmaları yapılmış ve ondansetron nedeniyle doğurganlıkta bozulma veya fetüse zarar verdiğine dair bir kanıt ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmediğinden, bu ilaç hamilelik sırasında sadece açıkça ihtiyaç duyulduğunda kullanılmalıdır.

Hemşirelik Anneler

Ondansetron, sıçanların anne sütüne geçer. Ondansetronun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, emziren bir kadına ondansetron uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

4 yaş ve altındaki pediatrik hastalarda dozaj hakkında çok az bilgi mevcuttur (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ ve DOZAJ VE YÖNETİM 4 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda kullanım için bölümler).

Geriatrik Kullanım

Alt grup analizleri yapılan ABD ve yabancı kontrollü klinik çalışmalarda kanser kemoterapisine bağlı ve postoperatif bulantı ve kusmaya kaydolan toplam denek sayısının 938'i 65 yaş ve üzerindedir. Bu denekler ve genç denekler arasında güvenlik veya etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir ve bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez. 65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ).

REFERANS

1. Britto MR, Hussey EK, Mydlow P, vd. Enzim indükleyicilerinin insanlarda ondansetron (OND) metabolizması üzerindeki etkisi. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 228.

2. Vilikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Rifampinin oral ve intravenöz ondansetronun farmakokinetiği üzerindeki etkisi. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 377-381.

3. De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. Anesth Analg 2001; 92: 1319-1321.

4. Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Anesth Analg 2002; 94: 1553-1557.

Diğer seçici 5HT3 reseptör antagonistlerine aşırı duyarlılık sergileyen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Solunum olayları semptomatik olarak tedavi edilmeli ve klinisyenler aşırı duyarlılık reaksiyonlarının öncüleri olarak bunlara özellikle dikkat etmelidir.

Ondansetron, QT aralığını doza bağlı bir şekilde uzatır (bkz. Klinik Farmakoloji). Ayrıca, ondansetron kullanan hastalarda pazarlama sonrası Torsade de Pointes vakaları bildirilmiştir. Konjenital uzun QT sendromlu hastalarda ondansetrondan kaçının. Ondansetron, elektrolit anormallikleri, konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler veya QT uzamasına veya elektrolit anormalliklerine yol açan diğer tıbbi ürünleri alan hastalar da dahil olmak üzere QTc uzaması olan veya gelişebilen hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

Ondansetron uygulamasından önce hipokalemi ve hipomagnezemi düzeltilmelidir.

Ondansetron ve diğer serotonerjik ilaçların (seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI)) birlikte kullanılmasının ardından serotonin sendromlu hastaları (değişmiş zihinsel durum, otonom instabilite ve nöromüsküler anormallikler dahil) açıklayan pazarlama sonrası raporlar vardır. ). Ondansetron ve diğer serotonerjik ilaçlarla birlikte tedavi klinik olarak garanti edilirse, hastanın uygun şekilde gözlemlenmesi önerilir.

Ondansetronun büyük bağırsak geçiş süresini arttırdığı bilindiğinden, akut akut bağırsak tıkanıklığı belirtileri olan hastalar uygulamadan sonra izlenmelidir.

Adeno-tonsiller cerrahisi olan hastalarda bulantı ve ondansetron ile kusmanın önlenmesi gizli kanamayı maskeleyebilir. Bu nedenle, bu hastalar ondansetron uygulamasından sonra dikkatle takip edilmelidir.

Pediyatrik Nüfus:

Hepatotoksik kemo-terapötik ajanlarla ondansetron alan pediyatrik hastalar, karaciğer fonksiyon bozukluğu açısından yakından izlenmelidir.

Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma:

Dozu mg / kg bazında hesaplarken ve 4 saatlik aralıklarla üç doz uygularken, toplam günlük doz, tek bir 5 mg / m dozundan daha yüksek olacaktır² ardından oral doz verilir.

Psikomotor testlerde ondansetron performansı bozmaz veya sedasyona neden olmaz. Ondansetron farmakolojisinden bu tür faaliyetler üzerinde hiçbir zararlı etki öngörülmemektedir

Ondansetron'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkisi yoktur.

Olumsuz olaylar aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1/1000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 ila <1 / 1000) ve çok nadir (<1 / 10.0000). Çok yaygın, yaygın ve nadir görülen olaylar genellikle klinik araştırma verilerinden belirlenmiştir. Plasebo insidansı dikkate alındı. Nadir ve çok nadir olaylar genellikle pazarlama sonrası spontan verilerden belirlenmiştir.

Aşağıdaki frekanslar, önerilen standart ondansetron dozlarında tahmin edilmektedir. Çocuklarda ve ergenlerde advers olay profilleri yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir düzeydeydi.

1. Kalıcı klinik sekellerin kesin kanıtı olmadan gözlemlenmiştir.

2. Bildirilen körlük vakalarının çoğu 20 dakika içinde düzeldi. Çoğu hastada sisplatin içeren kemoterapötik ajanlar vardı. Bazı geçici körlük vakalarının kökeninde kortikal olduğu bildirilmiştir.

3. Bu olaylar sisplatin ile kemoterapi alan hastalarda yaygın olarak gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Aşağıdakiler, Onsia tabletlerinin aktif bileşeni olan ondansetron ile tedavi edilen hastaların klinik çalışmalarında advers olaylar olarak bildirilmiştir. Onsia ile tedavi ile nedensel bir ilişki birçok durumda belirsizdir.

Kemoterapiye Bağlı Bulantı Ve Kusma

Tablo 5'teki advers olaylar, 2 çalışmada tek bir 24 mg Onsia tablet alan yetişkin hastaların% ≥5'inde bildirilmiştir. Bu hastalar eşzamanlı yüksek emetojenik sisplatin bazlı kemoterapi rejimleri (cisplatin dozu ≥50 mg / m) alıyordu² ).

Tablo 5. ABD Denemelerinde Başlıca Olumsuz Olaylar: 24 mg Onsia Tabletlerle Tek Gün Terapisi (Yüksek Emetojenik Kemoterapi)

Tablo 6'daki advers olaylar, 3 gün boyunca günde 2 veya 3 kez 8 mg Onsia tableti veya 4 çalışmada plasebo alan yetişkinlerin% ≥5'inde bildirilmiştir. Bu hastalar, başta siklofosfamid bazlı rejimler olmak üzere eş zamanlı olarak orta derecede emetojenik kemoterapi alıyordu.

Tablo 6. ABD Denemelerinde Başlıca Olumsuz Olaylar: 8 mg Onsia Tabletlerle 3 Gün Terapi (Orta Emetojenik Kemoterapi)

Merkezi Sinir Sistemi

Ondansetron alan hastalarda ekstrapiramidal reaksiyonlarla tutarlı ancak tanı konmayan nadir raporlar vardır.

Karaciğer

ABD klinik çalışmalarında siklofosfamid bazlı kemoterapi alan 723 hastada, AST ve / veya ALT değerlerinin Onsia tabletleri alan hastaların yaklaşık% 1 ila% 2'sinde normalin üst sınırının iki katını aştığı bildirilmiştir. Artışlar geçiciydi ve doz veya tedavi süresi ile ilişkili görünmüyordu. Tekrar maruziyette, bazı kurslarda transaminaz değerlerinde benzer geçici yükselmeler meydana geldi, ancak semptomatik hepatik hastalık ortaya çıkmadı. Bu biyokimyasal değişikliklerde kanser kemoterapisinin rolü açıkça belirlenemez.

Potansiyel olarak hepatotoksik sitotoksik kemoterapi ve antibiyotikler de dahil olmak üzere eşzamanlı ilaçlar alan kanserli hastalarda karaciğer yetmezliği ve ölüm bildirilmiştir. Karaciğer yetmezliğinin etiyolojisi belirsizdir.

Bütünlük

Ondansetron alan hastaların yaklaşık% 1'inde döküntü meydana gelmiştir.

Diğer

Nadir anafilaksi, bronkospazm, taşikardi, anjina (göğüs ağrısı), hipokalemi, elektrokardiyografik değişiklikler, vasküler oklüzif olaylar ve büyük mal nöbetleri bildirilmiştir. Bronkospazm ve anafilaksi dışında Onsia ile ilişki belirsizdi.

Radyasyona Bağlı Bulantı Ve Kusma

Onsia tabletleri ve eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda bildirilen advers olaylar, Onsia tabletleri ve eşzamanlı kemoterapi alan hastalarda bildirilenlere benzerdi. En sık bildirilen advers olaylar baş ağrısı, kabızlık ve ishaldir.

Postoperatif Bulantı Ve Kusma

Tablo 7'deki advers olaylar, klinik çalışmalarda oral olarak 16 mg'lık bir dozda ondansetron hidroklorür tabletleri alan hastaların%% 5'inde bildirilmiştir. Baş ağrısı hariç, bu olayların oranları ondansetron ve plasebo gruplarında önemli ölçüde farklı değildi. Bu hastalara birden fazla eşlik eden perioperatif ve postoperatif ilaç verildi.

Tablo 7. Onsia Tabletlerle Kontrollü Çalışmalardan Olumsuz Olayların Sıklığı (Postoperatif Bulantı ve Kusma)

Klinik Uygulama Sırasında Gözlemlendi

Klinik çalışmalardan bildirilen advers olaylara ek olarak, Onsia'nın oral formülasyonlarının onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olaylar tespit edilmiştir. Büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildikleri için, frekans tahminleri yapılamaz. Olaylar, ciddiyetleri, raporlama sıklıkları veya Onsia ile potansiyel nedensel bağlantılarının bir kombinasyonu nedeniyle dahil edilmek üzere seçilmiştir.

Kardiyovasküler: Nadiren ve ağırlıklı olarak intravenöz ondansetron ile QT aralığı uzaması dahil geçici EKG değişiklikleri bildirilmiştir.

Genel: Kızarma. Nadir aşırı duyarlılık reaksiyonları vakaları, bazen şiddetli (ör., anafilaksi / anafilaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, bronkospazm, nefes darlığı, hipotansiyon, laringeal ödem, stridor) da bildirilmiştir. Enjekte edilebilir ondansetron alan hastalarda alerjik reaksiyonlar sırasında laringospazm, şok ve kardiyopulmoner tutuklama meydana gelmiştir.

Hepatobiliary: Karaciğer enzim anormallikleri

Alt Solunum: Hıçkırık

Nöroloji: Tek başına ortaya çıkan okülojik kriz ve diğer distonik reaksiyonlar

Cilt: Ürtiker

Özel Duyular: Göz Bozuklukları: Ağırlıklı olarak intravenöz uygulama sırasında geçici körlük vakaları bildirilmiştir. Bu geçici körlük vakalarının birkaç dakika içinde 48 saate kadar düzeldiği bildirilmiştir.

Olumsuz olaylar aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ve <1/10), nadir (> 1/1000 ve <1/100), nadir (> 1 / 10.000 ve <1 / 1000) ve çok nadir (<1 / 10000). Çok yaygın, yaygın ve nadir görülen olaylar genellikle klinik araştırma verilerinden belirlenmiştir. Plasebo insidansı dikkate alındı. Nadir ve çok nadir olaylar genellikle pazarlama sonrası spontan verilerden belirlenmiştir.

Aşağıdaki frekanslar, endikasyon ve formülasyona göre önerilen standart ondansetron dozlarında tahmin edilmektedir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Nadir: Anafilaksi dahil bazen şiddetli olan aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı.

Yaygın olmayan: nöbetler, ekstrapiramidal reaksiyonlar dahil olmak üzere hareket bozuklukları (distonik reaksiyonlar, okülojik kriz ve diskinezi gibi kalıcı klinik sekellerin kesin kanıtı olmadan gözlenmiştir).

Seyrek: Hızlı intravenöz uygulama sırasında baş dönmesi.

Göz bozuklukları

Nadir: Geçici görme bozuklukları (ör. bulanık görme) ağırlıklı olarak intravenöz uygulama sırasında.

Çok nadir: ağırlıklı olarak intravenöz uygulama sırasında geçici körlük.

Bildirilen körlük vakalarının çoğu 20 dakika içinde düzeldi. Çoğu hastada sisplatin içeren kemoterapötik ajanlar vardı. Bazı geçici körlük vakalarının kökeninde kortikal olduğu bildirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Aritmiler, ST segment depresyonu olan veya olmayan göğüs ağrısı, bradikardi.

Seyrek: QTc uzaması (Torsade de Pointes dahil)

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Sıcaklık veya kızarma hissi.

Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Hıçkırık.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik artışlar. Bu olaylar sisplatin ile kemoterapi alan hastalarda yaygın olarak gözlenmiştir.

Pediyatrik Nüfus

Çocuklarda ve ergenlerde advers olay profili yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir düzeydeydi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması ile bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Belirtiler ve İşaretler

Ondansetron doz aşımı konusunda sınırlı deneyim vardır. Olguların çoğunda, semptomlar önerilen dozları alan hastalarda bildirilenlere benzerdi. Bildirilen tezahürler arasında görme bozuklukları, şiddetli kabızlık, hipotansiyon ve geçici ikinci derece AV bloğuna sahip vazovagal bir dönem bulunmaktadır.

Ondansetron, QT aralığını doza bağlı bir şekilde uzatır. Doz aşımı durumunda EKG izleme önerilir.

Pediyatrik popülasyon

12 ay ila 2 yaş arasındaki bebeklerde ve çocuklarda yanlışlıkla oral doz aşımı (4 mg / kg'lık tahmini yutmayı aştı) sonrasında serotonin sendromu ile uyumlu pediatrik vakalar bildirilmiştir.

Tedavi

Ondansetron için spesifik bir antidot yoktur, bu nedenle aşırı dozdan şüphelenilen tüm vakalarda, semptomatik ve destekleyici tedavi uygun şekilde verilmelidir.

Daha fazla yönetim, klinik olarak belirtildiği gibi veya varsa ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği gibi olmalıdır.

Ondansetron ile aşırı doz tedavisinde ipecacuanha kullanılması önerilmez, çünkü hastaların ondansetronun anti-emetik etkisi nedeniyle yanıt vermesi olası değildir.

Ondansetron doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Hastalar uygun destekleyici tedavi ile tedavi edilmelidir. 150 mg kadar büyük bireysel intravenöz dozlar ve 252 mg kadar büyük toplam günlük intravenöz dozlar, önemli advers olaylar olmadan yanlışlıkla uygulanmıştır. Bu dozlar önerilen günlük dozun 10 katından fazladır.

Yukarıda listelenen advers olaylara ek olarak, ondansetron doz aşımı ayarında aşağıdaki olaylar açıklanmıştır: 2 ila 3 dakikalık "Ani körlük" (amaurosis) artı 72 mg ondansetron uygulanan 1 hastada şiddetli kabızlık meydana geldi. intravenöz olarak tek bir doz olarak. 48 mg Onsia tableti alan bir hastada hipotansiyon (ve baygınlık) meydana geldi. Sadece 4 dakikalık bir süre boyunca 32 mg infüzyonun ardından, geçici ikinci derece kalp bloğuna sahip bir vazovagal atak gözlendi. Her durumda, olaylar tamamen çözüldü.

Şu anda ondansetron ile aşırı doz hakkında çok az şey bilinmektedir, ancak sınırlı sayıda hasta aşırı doz almıştır. Bildirilen tezahürler arasında görme bozuklukları, şiddetli kabızlık, hipotansiyon ve geçici ikinci derece AV bloğuna sahip vazo-vagal ataklar bulunmaktadır. Her durumda, olaylar tamamen çözüldü.

Ondansetron, QT aralığını doza bağlı bir şekilde uzatır. Doz aşımı durumunda EKG izleme önerilir.

Ondansetron için spesifik bir antidot yoktur, bu nedenle aşırı dozdan şüphelenilen tüm vakalarda, semptomatik ve destekleyici tedavi uygun şekilde verilmelidir.

Ondansetron ile aşırı doz tedavisinde ipecacuanha kullanılması önerilmez, çünkü hastaların ondansetronun anti-emetik etkisi nedeniyle yanıt vermesi olası değildir.

Pediyatrik popülasyon

12 ay ila 2 yaş arasındaki bebeklerde ve çocuklarda yanlışlıkla oral doz aşımı (4 mg / kg'lık tahmini yutmayı aştı) sonrasında serotonin sendromu ile uyumlu peadiatrik vakalar bildirilmiştir

Eylem Mekanizması

Ondansetron güçlü, oldukça seçici bir 5HT3 reseptör-antagonistidir. Bulantı ve kusmanın kontrolündeki hassas etki şekli bilinmemektedir. Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi, 5HT3 reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive ederek kusma refleksi başlatan ince bağırsakta 5HT salınmasına neden olabilir. Ondansetron bu refleksin başlatılmasını engeller. Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikülün tabanında bulunan postrema bölgesinde 5HT'nin salınmasına neden olabilir ve bu da merkezi bir mekanizma yoluyla kusmayı teşvik edebilir. Bu nedenle, ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi ile indüklenen bulantı ve kusmanın yönetimindeki etkisi, muhtemelen 5HT3 reseptörlerinin hem periferik hem de merkezi sinir sisteminde bulunan nöronlar üzerindeki antagonizminden kaynaklanmaktadır.

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmada etki mekanizmaları bilinmemektedir, ancak sitotoksik kaynaklı bulantı ve kusma ile ortak yollar olabilir.

Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez.

Afyon kaynaklı kusmada ondansetronun rolü henüz belirlenmemiştir.

QT Uzatma

Ondansetronun QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadında çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü, çapraz çalışmada değerlendirildi. Ondansetron dozları, 15 dakika boyunca intravenöz olarak 8 mg ve 32 mg infüzyonu içeriyordu. Test edilen en yüksek 32 mg dozunda, başlangıç düzeltmesinden sonra plasebodan QTcF'deki maksimum ortalama (% 90 CI üst sınırı) farkı 19.6 (21.5) msn idi. Test edilen 8 mg'lık düşük dozda, başlangıç düzeltmesinden sonra plasebodan QTcF'deki maksimum ortalama (% 90 CI üst limit) farkı 5.8 (7.8) msn idi. Bu çalışmada 480 ms'den daha yüksek QTcF ölçümü yoktu ve QTcF uzaması 60 ms'den fazla değildi.

Pediyatrik popülasyon:

CINV

Kanser kemoterapisi ile indüklenen kusma ve bulantı kontrolünde ondansetronun etkinliği, 1 ila 18 yaş arası 415 hastada (S3AB3006) çift kör randomize bir çalışmada değerlendirildi. Kemoterapi günlerinde, hastalara 5 mg / m'lik ondansetron verildi² intravenöz ve ondansetron 8-12 saat sonra oral olarak 4 mg veya ondansetron 0.45 mg / kg intravenöz ve plasebo oral olarak 8 ila 12 saat sonra. Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurubu aldı. Kemoterapinin en kötü gününde kusmanın tam kontrolü% 49 (5 mg / m) idi² intravenöz ve ondansetron 4 mg oral) ve% 41 (0.45 mg / kg intravenöz ve plasebo oral). Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurubu aldı. İki tedavi grubu arasındaki advers olayların genel insidansı veya doğası arasında bir fark yoktu.

1 ila 17 yaş arası 438 hastada çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma (S3AB4003), kemoterapinin en kötü gününde kusmanın tam kontrolünü göstermiştir:

- Ondansetron intravenöz olarak 5 mg / m'lik bir dozda uygulandığında hastaların% 73'ü² oral olarak 2 ila 4 mg deksametazon ile intravenöz

- Kemoterapi günlerinde oral olarak 2 ila 4 mg deksametazon ile birlikte 8 mg'lık bir dozda şurup olarak uygulanan hastaların% 71'i.

Kemoterapi sonrası her iki grup da 2 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurubu aldı. İki tedavi grubu arasındaki advers olayların genel insidansı veya doğası arasında bir fark yoktu.

6 ila 48 aylık 75 çocukta ondansetronun etkinliği açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu bir çalışmada (S3A40320) araştırıldı. Tüm çocuklara kemoterapinin başlamasından 30 dakika önce ve daha sonra ilk dozdan 4 ve 8 saat sonra uygulanan üç 0.15 mg / kg intravenöz ondansetron dozu verildi. Hastaların% 56'sında kusmanın tam kontrolü sağlandı.

Başka bir açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan tek kollu çalışma (S3A239), 0.15 mg / kg ondansetron'luk bir intravenöz dozun ardından <12 yaş ve 8 mg olan çocuklar için 4 mg'lık iki oral ondansetron dozunun etkinliğini araştırdı. > 12 yaş (toplam no. n = 28 çocuk). Hastaların% 42'sinde kusmanın tam kontrolü sağlandı.

PONV

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesinde tek bir doz ondansetronun etkinliği, 1 ila 24 aylık 670 çocukta (kavramsal yaş> 44 hafta, ağırlık>) randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada araştırıldı. 3 kg). Dahil edilen deneklerin genel anestezi altında elektif cerrahi geçirmesi planlanmış ve ASA durumu III III III. Anestezi indüksiyonunu izleyen beş dakika içinde tek bir doz 0.1 mg / kg ondansetron uygulanmıştır. 24 saatlik değerlendirme döneminde (ITT) en az bir emetik atak yaşayan deneklerin oranı plasebo alan hastalar için ondansetron alanlara göre daha yüksekti (% 28'e karşı. % 11, p <0.0001).

Genel anestezi uygulanan 1469 erkek ve kadın hastada (2 ila 12 yaş) dört çift kör, plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır. Hastalar ya tek intravenöz ondansetron dozlarına (40 kg veya daha hafif pediyatrik hastalar için 0.1 mg / kg, 40 kg'dan ağır pediyatrik hastalar için 4 mg; hasta sayısı = 735) ya da plasebo (hasta sayısı = 734) olarak randomize edildi. . Çalışma ilacı, anestezi indüksiyonundan hemen önce veya sonra en az 30 saniye boyunca uygulandı. Ondansetron, bulantı ve kusmayı önlemede plasebodan önemli ölçüde daha etkiliydi. Bu çalışmaların sonuçları Tablo 3'te özetlenmiştir.

Tablo 3: Pediyatrik Hastalarda PONV'un önlenmesi ve tedavisi - 24 saat boyunca tedaviye yanıt

CR = emetik atak yok, kurtarma veya geri çekilme

Ondansetron seçici bir 5-HT'dir₃ reseptör antagonisti. Etki mekanizması tam olarak karakterize edilmemiş olsa da, ondansetron bir dopamin-reseptör antagonisti değildir. 5-HT'nin serotonin reseptörleri₃ tip hem vagal sinir terminallerinde hem de postrema alanının kemoreseptör tetik bölgesinde merkezi olarak bulunur. Ondansetron'un antiemetik etkisine merkezi, çevresel veya her iki sitede aracılık edilip edilmediği kesin değildir. Bununla birlikte, sitotoksik kemoterapinin, ince bağırsağın enterokromafin hücrelerinden serotoninin salınması ile ilişkili olduğu görülmektedir. İnsanlarda, sisplatin uygulamasından sonra üriner 5-HIAA (5-hidroksindoleketik asit) atılımı, kusmanın başlangıcına paralel olarak artar. Serbest bırakılan serotonin, vagal afferentleri 5-HT yoluyla uyarabilir₃ reseptörler ve kusma refleksini başlatın.

Hayvanlarda, sisplatine emetik yanıt, serotonin sentezinin bir inhibitörü, bilateral abdominal vagotomi ve daha büyük spanknik sinir bölümü ile ön tedavi veya bir serotonin 5-HT ile ön tedavi ile önlenebilir₃ reseptör antagonisti.

Normal gönüllülerde, 0.15 mg / kg ondansetronluk tek intravenöz dozların özofagus motilitesi, mide motilitesi, düşük özofagus sfinkter basıncı veya küçük bağırsak geçiş süresi üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Ondansetron'un çok günlü uygulanmasının normal gönüllülerde kolon geçişini yavaşlattığı gösterilmiştir. Ondansetronun plazma prolaktin konsantrasyonları üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Ondansetron, alfentanil tarafından üretilen solunum depresan etkilerini veya atrakuryum tarafından üretilen nöromüsküler blokaj derecesini değiştirmez. Genel veya lokal anesteziklerle etkileşimler araştırılmamıştır.

Farmako-terapötik grup: Anti-emetikler ve anti-bulantılar, Serotonin (5-HT₃) antagonistler

ATC Kodu: A04AA01

Ondansetron güçlü, oldukça seçici bir 5-HT'dir₃ reseptör-antagonist.

Bulantı ve kusmanın kontrolündeki hassas etki şekli bilinmemektedir. Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi, 5HT yoluyla vagal afferentleri aktive ederek kusma refleksi başlatan ince bağırsakta 5HT salınmasına neden olabilir₃ reseptörler. Ondansetron bu refleksin başlatılmasını engeller. Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikülün tabanında bulunan postrema bölgesinde 5HT'nin salınmasına neden olabilir ve bu da merkezi bir mekanizma yoluyla kusmayı teşvik edebilir. Bu nedenle, ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi ile indüklenen bulantı ve kusmanın yönetimindeki etkisi muhtemelen 5HT antagonizminden kaynaklanmaktadır₃ hem periferik hem de merkezi sinir sisteminde bulunan nöronlar üzerindeki reseptörler. Ameliyat sonrası bulantı ve kusmada etki mekanizmaları bilinmemektedir, ancak sitotoksik kaynaklı bulantı ve kusma ile ortak yollar olabilir.

Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez.

Afyon kaynaklı kusmada ondansetronun rolü henüz belirlenmemiştir.

Ondansetronun QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadında çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü, çapraz çalışmada değerlendirildi. Ondansetron dozları, 15 dakika boyunca intravenöz olarak 8 mg ve 32 mg infüzyonu içeriyordu. Test edilen en yüksek 32 mg dozunda, başlangıç düzeltmesinden sonra plasebodan QTcF'deki maksimum ortalama (% 90 CI üst sınırı) farkı 19.6 (21.5) msn idi. Test edilen 8 mg'lık düşük dozda, başlangıç düzeltmesinden sonra plasebodan QTcF'deki maksimum ortalama (% 90 CI üst limit) farkı 5.8 (7.8) ms idi. Bu çalışmada 480 ms'den daha yüksek QTcF ölçümü yoktu ve QTcF uzaması 60 ms'den fazla değildi. Ölçülen elektrokardiyografik PR veya QRS aralıklarında önemli bir değişiklik görülmemiştir.

Pediyatrik Nüfus:

Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma

Kanser kemoterapisi ile indüklenen kusma ve bulantı kontrolünde ondansetronun etkinliği, 1 ila 18 yaş arası 415 hastada çift kör randomize bir çalışmada değerlendirildi. Kemoterapi günlerinde, hastalara 5 mg / m'lik ondansetron verildi² intravenöz olarak + ondansetron 8-12 saat sonra oral olarak 4 mg; veya ondansetron 0.45 mg / kg intravenöz + plasebo 8-12 saat sonra oral yoldan. Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron aldı. Kemoterapinin en kötü gününde kusmanın tam kontrolü% 49 (5 mg / m) idi² intravenöz olarak + oral yoldan 4 mg) ve% 41 (intravenöz olarak 0.45 mg / kg + oral plasebo). Kemoterapi sonrası her iki grup da 3 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron şurubu aldı. İki tedavi grubu arasındaki advers olayların genel insidansı veya doğası arasında bir fark yoktu.

1 ila 17 yaş arası 438 hastada yapılan çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma, kemoterapinin en kötü gününde kusmanın tam kontrolünü gösterdi:

- Ondansetron intravenöz olarak 5 mg / m'lik bir dozda uygulandığında hastaların% 73'ü² oral olarak 2-4 mg deksametazon ile birlikte intravenöz

- Kemoterapi günlerinde oral olarak 8 mg + 2 - 4 mg deksametazon dozunda oral yoldan verildiğinde hastaların% 71'i.

Kemoterapi sonrası her iki grup da 2 gün boyunca günde iki kez 4 mg ondansetron aldı. İki tedavi grubu arasındaki advers olayların genel insidansı veya doğası arasında bir fark yoktu.

Açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, tek kollu bir çalışmada ondansetronun 6 ila 48 aylık 75 çocukta etkinliği araştırıldı. Tüm çocuklara kemoterapinin başlamasından 30 dakika önce ve daha sonra ilk dozdan dört ve sekiz saat sonra uygulanan üç 0.15 mg / kg intravenöz ondansetron dozu verildi. Hastaların% 56'sında kusmanın tam kontrolü sağlandı.

Bir başka açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan tek kollu çalışma, 0.15 mg / kg ondansetron'luk bir intravenöz dozun etkinliğini ve ardından <12 yaş ve 8 yaş arası çocuklar için 4 mg'lık iki oral ondansetron dozunun etkinliğini araştırdı 12 yıl (toplam çocuk sayısı n = 28). Hastaların% 42'sinde kusmanın tam kontrolü sağlandı.

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesi

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesinde tek bir doz ondansetronun etkinliği, 1 ila 24 aylık (kavramsal yaş sonrası) 670 çocukta randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada araştırıldı44 hafta, ağırlık 3 kg). Dahil edilen deneklerin genel anestezi altında elektif cerrahi geçirmesi planlanmış ve ASA statüsüne sahip olması planlanmıştırIII. Anestezi indüksiyonunu takiben beş dakika içinde tek bir doz 0.1 mg / kg ondansetron uygulandı. 24 saatlik değerlendirme döneminde (ITT) en az bir emetik atak yaşayan deneklerin oranı plasebo alan hastalar için ondansetron alanlara göre daha yüksekti (% 28'e karşı. % 11, p <0.0001).

Genel anestezi uygulanan 1469 erkek ve kadın hastada (2 ila 12 yaş) dört çift kör, plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır. Hastalar ya tek intravenöz ondansetron dozlarına (40 kg veya daha hafif pediyatrik hastalar için 0.1 mg / kg, 40 kg'dan ağır pediyatrik hastalar için 4 mg; hasta sayısı = 735) ya da plasebo (hasta sayısı = 734) olarak randomize edildi. . Çalışma ilacı, anestezik indüksiyondan hemen önce veya sonra en az 30 saniye boyunca uygulandı. Ondansetron, bulantı ve kusmayı önlemede plasebodan önemli ölçüde daha etkiliydi.

Ondansetronun oral uygulamasını takiben, emilim hızlıdır, yaklaşık 30 ng / mL'lik maksimum pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır ve 8 mg'lık bir dozdan yaklaşık 1.5 saat sonra elde edilir. Şurup ve tablet formülasyonları biyoeşdeğerdir ve mutlak oral biyoyararlanımı% 60'tır. Oraldan sonra ondansetron yerleşimi, intravenöz ve intramüsküler dozlama, yaklaşık 3 saatlik bir terminal eliminasyon yarılanma ömrü ve yaklaşık 140 L'lik bir kararlı durum dağılım hacmi ile benzerdir. Ondansetron yüksek oranda proteine bağlı değildir (% 70-76) ve ağırlıklı olarak çoklu enzimatik yollar yoluyla hepatik metabolizma ile sistemik dolaşımdan temizlenir. Emilen dozun% 5'inden azı değişmeden idrarla atılır. CYP2D6 enziminin (tresterokin polimorfizmi) yokluğunun ondansetronun farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Ondansetronun farmakokinetik özellikleri, tekrar dozlamada değişmez.

Özel Hasta Popülasyonları

Cinsiyet

Cinsiyet farklılıkları, ondansetronun düzeninde gösterildi; dişiler, oral bir dozun ardından daha yüksek bir emilim oranına ve derecesine ve sistemik klerensi ve dağılım hacmine (ağırlık için ayarlanmış) indirgendi.

Çocuklar ve Ergenler (1 aydan 17 yaşına kadar)

Ameliyat geçiren 1 ila 4 aylık (n = 19) pediyatrik hastalarda, kilo normalize klerensi 5 ila 24 aylık (n = 22) hastalara göre yaklaşık% 30 daha yavaştı, ancak 3 ila 12 yaş arasındaki hastalarla karşılaştırılabilirdi. 1 ila 4 aylık hasta popülasyonundaki yarılanma ömrünün, 5 ila 24 aylık ve 3 ila 12 yaş aralığındaki hastalar için 2.9 saate kıyasla ortalama 6.7 saate ulaştığı bildirilmiştir. 1 ila 4 aylık hasta popülasyonundaki farmakokinetik parametrelerdeki farklılıklar kısmen yenidoğanlarda ve bebeklerde toplam vücut suyunun daha yüksek yüzdesi ve ondansetron gibi suda çözünür ilaçlar için daha yüksek dağılım hacmi ile açıklanabilir.

Genel anestezi ile elektif cerrahi geçiren 3 ila 12 yaş arası pediyatrik hastalarda, ondansetronun hem klerensi hem de dağılım hacmi için mutlak değerler yetişkin hastalarla karşılaştırıldığında azalmıştır. Her iki parametre de ağırlık ile doğrusal bir şekilde arttı ve 12 yaşına kadar değerler genç yetişkinlerinkine yaklaşıyordu. Boşluk ve dağılım değerlerinin hacmi vücut ağırlığına göre normalleştirildiğinde, bu parametrelerin değerleri farklı yaş grubu popülasyonları arasında benzerdi. Kilo bazlı doz kullanımı yaşa bağlı değişiklikleri telafi eder ve pediyatrik hastalarda sistemik maruziyetin normalleştirilmesinde etkilidir.

İntravenöz ondansetron uygulamasını takiben 1 ay ila 44 yaş arası 428 hastada (kanser hastaları, cerrahi hastaları ve sağlıklı gönüllüler) popülasyon farmakokinetik analizi yapıldı. Bu analize dayanarak, çocuklarda ve ergenlerde oral veya IV dozunu takiben ondansetronun sistemik maruziyeti (EAA), 1 ila 4 aylık bebekler hariç yetişkinlerle karşılaştırılabilirdi. Hacim yaşla ilgiliydi ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklara göre daha düşüktü. Açıklık kilo ile ilgiliydi, ancak 1 ila 4 aylık bebekler hariç yaşlanma ile ilgili değildi. 1 ila 4 aylık bebeklerde yaşa bağlı klerensde ek bir azalma olup olmadığı veya bu yaş grubunda incelenen denek sayısının az olması nedeniyle sadece doğal değişkenlik olup olmadığı sonucuna varmak zordur. 6 aylıktan küçük hastalar PONV'de sadece tek bir doz alacağından, azalmış klerensin klinik olarak anlamlı olması muhtemel değildir.

Yaşlı

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yapılan erken Faz I çalışmaları, yaşla ilgili hafif bir azalma ve ondansetronun yarı ömründe bir artış gösterdi. Ancak, geniş denekler arası değişkenlik, gençler arasında farmakokinetik parametrelerde önemli ölçüde çakışma ile sonuçlanmıştır (<65 yaş) ve yaşlı konular (> 65 yaşında) ve CINV klinik çalışmalarına kaydolan genç ve yaşlı kanser hastaları arasında yaşlılar için farklı bir doz önerisini desteklemek amacıyla güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

Daha yeni ondansetron plazma konsantrasyonlarına ve maruz kalma-tepki modellemesine dayanarak, 75 yaşın üzerindeki hastalarda genç yetişkinlere kıyasla QTcF üzerinde daha büyük bir etki olduğu tahmin edilmektedir. İntravenöz dozlama için 65 yaşın üzerindeki ve 75 yaşın üzerindeki hastalar için spesifik doz bilgisi verilir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-60 mL / dak), sistemik klerens ve dağılım hacmi azalır, bu da eliminasyon yarılanma ömründe (5.4 saat) hafif, ancak klinik olarak önemsiz bir artışa neden olur. Düzenli hemodiyaliz gerektiren (diyalizler arasında çalışılan) şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada, ondansetron'un farmakokinetiğinin esasen değişmediği görülmüştür.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, sistemik klerens, uzun süreli eliminasyon yarılanma ömürleri (15-32 saat) ve azalmış sistemik öncesi metabolizma nedeniyle% 100'e yaklaşan oral biyoyararlanım ile belirgin şekilde azalır.

Uyuşturucu Kullanımı ve Bağımlılığı

Hayvan çalışmaları, ondansetronun bir benzodiazepin olarak ayrımcılık yapmadığını veya doğrudan bağımlılık çalışmalarında benzodiazepinlerin yerine geçmediğini göstermiştir.

UYARILAR

Diğer seçici 5-HT'ye karşı aşırı duyarlılık sergileyen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir₃ reseptör antagonistleri.

ÖNLEMLER

Genel

Ondansetron, mide veya bağırsak peristalsisini uyaran bir ilaç değildir. Nasogastrik emme yerine kullanılmamalıdır. Karın cerrahisini takiben veya kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma olan hastalarda ondansetron kullanımı ilerleyici bir ileus ve / veya mide distansiyonunu maskeleyebilir.

Nadiren ve ağırlıklı olarak intravenöz ondansetron ile QT aralığı uzaması dahil geçici EKG değişiklikleri bildirilmiştir.

Fenitoin, Karbamazepin ve Rifampisin

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile tedavi edilen hastalarda (ör.fenitoin, karbamazepin ve rifampisin), ondansetronun klerensi önemli ölçüde arttırıldı ve ondansetron kan konsantrasyonları azaldı. Bununla birlikte, mevcut verilere dayanarak, bu ilaçlardaki hastalar için ondansetron için herhangi bir doz ayarlaması önerilmez.^1,3

Tramadol

Ondansetron ve tramadol arasında farmakokinetik ilaç etkileşimi gözlenmese de, 2 küçük çalışmadan elde edilen veriler, ondansetronun hasta kontrollü tramadol uygulamasında bir artışla ilişkili olabileceğini göstermektedir.^4,5

Kemoterapi

P-388 fare lösemi modelinde kemoterapiye tümör yanıtı ondansetrondan etkilenmez. İnsanlarda karmustin, etoposid ve sisplatin, ondansetronun farmakokinetiğini etkilemez.

76 pediatrik hastada yapılan bir çapraz çalışmada, I.V. ondansetron, yüksek doz metotreksatın kan seviyelerini arttırmadı.

Cerrahi Hastalarda Kullanın

Ondansetronun birlikte uygulanmasının temazepamın farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Oral ondansetron dozları 10 ve 30 mg / kg / güne kadar olan sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıllık çalışmalarda kanserojen etkiler görülmemiştir. Ondansetron, mutajenite için standart testlerde mutajenik değildi. 15 mg / kg / güne kadar ondansetronun oral uygulaması, erkek ve dişi sıçanların doğurganlığını veya genel üreme performansını etkilemedi.

Gebelik

Teratojenik Etkiler

Gebelik Kategorisi B .

Hamile sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla 15 ve 30 mg / kg / gün'e kadar günlük oral dozlarda üreme çalışmaları yapılmış ve ondansetron nedeniyle doğurganlıkta bozulma veya fetüse zarar verdiğine dair bir kanıt ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmediğinden, bu ilaç hamilelik sırasında sadece açıkça ihtiyaç duyulduğunda kullanılmalıdır.

Hemşirelik Anneler

Ondansetron, sıçanların anne sütüne geçer. Ondansetronun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, emziren bir kadına ondansetron uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

4 yaş ve altındaki pediatrik hastalarda dozaj hakkında çok az bilgi mevcuttur (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ ve DOZAJ VE YÖNETİM 4 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda kullanım için bölümler).

Geriatrik Kullanım

Alt grup analizleri yapılan ABD ve yabancı kontrollü klinik çalışmalarda kanser kemoterapisine bağlı ve postoperatif bulantı ve kusmaya kaydolan toplam denek sayısının 938'i 65 yaş ve üzerindedir. Bu denekler ve genç denekler arasında güvenlik veya etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir ve bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez. 65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ).

REFERANS

1. Britto MR, Hussey EK, Mydlow P, vd. Enzim indükleyicilerinin insanlarda ondansetron (OND) metabolizması üzerindeki etkisi. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 228.

2. Vilikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Rifampinin oral ve intravenöz ondansetronun farmakokinetiği üzerindeki etkisi. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 377-381.

3. De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al. Anesth Analg 2001; 92: 1319-1321.

4. Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Anesth Analg 2002; 94: 1553-1557.

AŞIRI

Ondansetron doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Hastalar uygun destekleyici tedavi ile tedavi edilmelidir. 150 mg kadar büyük bireysel intravenöz dozlar ve 252 mg kadar büyük toplam günlük intravenöz dozlar, önemli advers olaylar olmadan yanlışlıkla uygulanmıştır. Bu dozlar önerilen günlük dozun 10 katından fazladır.

Yukarıda listelenen advers olaylara ek olarak, ondansetron doz aşımı ayarında aşağıdaki olaylar açıklanmıştır: 2 ila 3 dakikalık "Ani körlük" (amaurosis) artı 72 mg ondansetron uygulanan 1 hastada şiddetli kabızlık meydana geldi. intravenöz olarak tek bir doz olarak. 48 mg Onsia tableti alan bir hastada hipotansiyon (ve baygınlık) meydana geldi. Sadece 4 dakikalık bir süre boyunca 32 mg infüzyonun ardından, geçici ikinci derece kalp bloğuna sahip bir vazovagal atak gözlendi. Her durumda, olaylar tamamen çözüldü.

KONTRENDİKASYONLAR

Onsia tabletleri ilaca aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalar için kontrendikedir.

KLİNİK FARMAKOLOJİ

Farmakodinamik

Ondansetron seçici bir 5-HT'dir₃ reseptör antagonisti. Etki mekanizması tam olarak karakterize edilmemiş olsa da, ondansetron bir dopamin-reseptör antagonisti değildir. 5-HT'nin serotonin reseptörleri₃ tip hem vagal sinir terminallerinde hem de postrema alanının kemoreseptör tetik bölgesinde merkezi olarak bulunur. Ondansetron'un antiemetik etkisine merkezi, çevresel veya her iki sitede aracılık edilip edilmediği kesin değildir. Bununla birlikte, sitotoksik kemoterapinin, ince bağırsağın enterokromafin hücrelerinden serotoninin salınması ile ilişkili olduğu görülmektedir. İnsanlarda, sisplatin uygulamasından sonra üriner 5-HIAA (5-hidroksindoleketik asit) atılımı, kusmanın başlangıcına paralel olarak artar. Serbest bırakılan serotonin, vagal afferentleri 5-HT yoluyla uyarabilir₃ reseptörler ve kusma refleksini başlatın.

Hayvanlarda, sisplatine emetik yanıt, serotonin sentezinin bir inhibitörü, bilateral abdominal vagotomi ve daha büyük spanknik sinir bölümü ile ön tedavi veya bir serotonin 5-HT ile ön tedavi ile önlenebilir₃ reseptör antagonisti.

Normal gönüllülerde, 0.15 mg / kg ondansetronluk tek intravenöz dozların özofagus motilitesi, mide motilitesi, düşük özofagus sfinkter basıncı veya küçük bağırsak geçiş süresi üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Ondansetron'un çok günlü uygulanmasının normal gönüllülerde kolon geçişini yavaşlattığı gösterilmiştir. Ondansetronun plazma prolaktin konsantrasyonları üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Ondansetron, alfentanil tarafından üretilen solunum depresan etkilerini veya atrakuryum tarafından üretilen nöromüsküler blokaj derecesini değiştirmez. Genel veya lokal anesteziklerle etkileşimler araştırılmamıştır.

Farmakokinetik

Ondansetron gastrointestinal sistemden iyi emilir ve bazı ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Tek bir 8 mg tabletin uygulanmasını takiben sağlıklı kişilerde ortalama biyoyararlanım yaklaşık% 56'dır.

Ondansetron sistemik maruziyeti doza orantılı olarak artmaz. 16 mg'lık bir tabletten alınan EAA, 8 mg'lık bir tablet dozundan tahmin edilenden% 24 daha fazlaydı. Bu, daha yüksek oral dozlarda ilk geçiş metabolizmasının bir miktar azalmasını yansıtabilir. Biyoyararlanım ayrıca gıda varlığı ile biraz artar, ancak antasitlerden etkilenmez.

Ondansetron insanlarda yoğun bir şekilde metabolize edilir, radyoaktif işaretli bir dozun yaklaşık% 5'i idrardan ana bileşik olarak geri kazanılır. Birincil metabolik yol, indol halkası üzerindeki hidroksilasyon ve ardından glukuronid veya sülfat konjugasyonudur. Konjuge olmayan bazı metabolitlerin farmakolojik aktivitesi olmasına rağmen, bunlar plazmada ondansetronun biyolojik aktivitesine önemli ölçüde katkıda bulunabilecek konsantrasyonlarda bulunmaz.

İn vitro metabolizma çalışmaları, ondansetronun CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere insan hepatik sitokrom P-450 enzimleri için bir substrat olduğunu göstermiştir. Genel ondansetron cirosu açısından CYP3A4 baskın rolü oynadı. Ondansetronu metabolize edebilen metabolik enzimlerin çokluğu nedeniyle, bir enzimin inhibisyonu veya kaybı (ör., CYP2D6 genetik eksikliği) başkaları tarafından telafi edilecektir ve genel ondansetron eliminasyon oranlarında çok az değişikliğe neden olabilir. Ondansetron eliminasyonu sitokrom P-450 indükleyicilerinden etkilenebilir. CYP3A4 indükleyicileri, karbamazepin veya fenitoin üzerinde kronik olarak tutulan 16 epileptik hastanın farmakokinetik çalışmasında AUC, Cmax ve T'de azalma_1/2 ondansetron gözlendi. Bu, klerenste önemli bir artışa neden oldu. Bununla birlikte, mevcut verilere dayanarak, ondansetron için doz ayarlaması önerilmez (bkz İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ).

İnsanlarda karmustin, etoposid ve sisplatin, ondansetronun farmakokinetiğini etkilemez.

Cinsiyet farklılıkları, tek bir doz olarak verilen ondansetronun düzeninde gösterilmiştir. Ondansetron'un emiliminin kapsamı ve oranı kadınlarda erkeklerden daha fazladır. Kadınlarda daha yavaş klerens, daha küçük bir dağılım hacmi (ağırlık için ayarlanmış) ve daha yüksek mutlak biyoyararlanım, daha yüksek plazma ondansetron seviyelerine neden oldu. Bu yüksek plazma seviyeleri kısmen erkekler ve kadınlar arasındaki vücut ağırlığındaki farklılıklar ile açıklanabilir. Cinsiyetle ilgili bu farklılıkların klinik olarak önemli olup olmadığı bilinmemektedir. Daha ayrıntılı farmakokinetik bilgiler, 2 çalışmadan alınan Tablo 1 ve 2'de yer almaktadır.

Tablo 1. Normal Gönüllülerde Farmakokinetik: Tek 8 mg Onsia Tablet Dozu

Tablo 2. Normal Gönüllülerde Farmakokinetik: Tek 24 mg Onsia Tablet Dozu

75 yaşın üzerindeki hastalarda klerensde azalma ve eliminasyon yarılanma ömründe artış görülür. Kanser hastalarıyla yapılan klinik çalışmalarda, 65 yaşın üzerindeki ve 65 yaşın altındaki hastalarda güvenlik ve etkinlik benzerdi; o yaş grubunda sonuçlara izin vermek için 75 yaşın üzerindeki hastaların sayısı yetersizdi. Yaşlılarda doz ayarlaması önerilmez.

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, klerens 2 kat azalır ve normal yarıda ortalama yarılanma ömrü 5.7 saate kıyasla 11.6 saate çıkarılır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh² 10 veya daha yüksek puan), klerens 2 kattan 3 kata düşürülür ve görünür dağılım hacmi, yarılanma ömründe 20 saate yükselir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, toplam günlük 8 mg doz aşılmamalıdır.

Renal klerensin genel klerense çok küçük katkısı (% 5) nedeniyle, böbrek yetmezliğinin ondansetronun toplam klerensini önemli ölçüde etkilemesi beklenmemiştir. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak) ondansetron oral ortalama plazma klerensi yaklaşık% 50 azalmıştır. Açıklıktaki bu azalma değişkendir ve yarılanma ömründeki artışla tutarlı değildi. Bu hastalarda dozda veya doz sıklığında herhangi bir azalma garanti edilmez.

Ölçüldüğü gibi ondansetronun plazma proteinlerine bağlanması in vitro 10 ila 500 ng / mL konsantrasyon aralığında% 70 ila% 76 idi. Dolaşımdaki ilaç ayrıca eritrositlere dağılır.

Bir 24 mg Onsia tablet, üç 8 mg Onsia tabletine biyoeşdeğer ve birbiriyle değiştirilebilir.

Klinik Araştırmalar

Kemoterapiye Bağlı Bulantı Ve Kusma

Yüksek Emetojenik Kemoterapi

2 randomize, çift kör, monoterapi çalışmasında, 24 mg'lık tek bir Onsia tablet, cisplatin ≥50 mg / m dahil olmak üzere yüksek emetojenik kanser kemoterapisi ile ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesinde ilgili bir tarihsel plasebo kontrolünden daha üstündü² Steroid uygulaması bu klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. Sisplatin dozu ≥50 mg / m alan hastaların% 90'ından fazlası.² tarihsel plasebo karşılaştırıcısında antiemetik tedavi yokluğunda kusma yaşandı.

İlk çalışma, cisplatin ≥50 mg / m içeren kemoterapi rejimleri alan 357 yetişkin kanser hastasında günde bir kez 24 mg, günde iki kez 8 mg ve günde bir kez 32 mg oral ondansetron dozlarını karşılaştırdı² Ondansetrondaki hastaların toplam% 66'sı günde bir kez 24 mg gruptur. Ondansetronda% 55 günde iki kez 8 mg, ve günde bir kez 32 mg ondansetronda% 55, 24 saatlik çalışma süresini 0 emetik atakla tamamladı ve kurtarma antiemetik ilaçları yoktu, birincil etkinlik son noktası, 3 tedavi grubunun her birinin tarihsel plasebo kontrolünden istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün olduğu gösterilmiştir.

Aynı davada, Günde bir kez 24 mg oral ondansetron alan hastaların% 56'sında 24 saatlik çalışma süresi boyunca bulantı görülmemiştir, oral ondansetrondaki hastaların% 36'sı günde iki kez 8 mg ile karşılaştırılmıştır (p = 0.001) ve oral ondansetronda% 50 günde bir kez 32 mg.

İkinci bir çalışmada, cisplatin ≥50 mg / m dahil olmak üzere yüksek emetojenik kanser kemoterapisi ile ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesinde günde bir kez 24 mg oral ondansetronun etkinliği² , onaylandı.

Orta derecede Emetojenik Kemoterapi

67 hastada yapılan 1 çift kör ABD çalışmasında, günde iki kez uygulanan 8 mg Onsia tabletleri, doksorubisin içeren siklofosfamid bazlı kemoterapinin neden olduğu kusmayı önlemede plasebodan önemli ölçüde daha etkiliydi. Tedavi yanıtı, 3 günlük çalışma süresi boyunca toplam emetik atak sayısına dayanır. Bu çalışmanın sonuçları Tablo 3'te özetlenmiştir:

Tablo 3. Emetik Bölümler: Tedaviye Yanıt

336 hastada yapılan 1 çift kör ABD çalışmasında, günde iki kez uygulanan 8 mg Onsia tabletleri, metotreksat veya doksorubisin içeren siklofosfamid bazlı kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önlemede günde 3 kez uygulanan 8 mg Onsia tabletleri kadar etkiliydi. Tedavi yanıtı, 3 günlük çalışma süresi boyunca toplam emetik atak sayısına dayanır. Bu çalışmanın sonuçları Tablo 4: 'de özetlenmiştir

Tablo 4. Emetic Epis odes: Tedavi Yanıtı

Yeniden tedavi

Kontrolsüz çalışmalarda, siklofosfamid bazlı kemoterapi alan 148 hasta, toplam 396 yeniden tedavi kursu için sonraki kemoterapi sırasında günde 3 kez 8 mg Onsia tabletleri ile yeniden tedavi edildi. Yeniden tedavi kurslarının 314'ünde (% 79) emetik atak görülmedi ve yeniden tedavi kurslarının 43'ünde (% 11) sadece 1 ila 2 emetik atak meydana geldi.

Pediatrik Çalışmalar

Çeşitli sisplatin veya sisplatin olmayan rejimler verilen 4 ila 18 yaş arası kanserli 182 pediatrik hasta ile üç açık etiketli, kontrolsüz, yabancı çalışma yapılmıştır. Bu yabancı çalışmalarda, Onsia Enjeksiyonunun başlangıç dozu, toplam 2.16 ila 12 mg doz için 0.04 ila 0.87 mg / kg arasında değişmiştir. Bunu 3 gün boyunca günde 4 ila 24 mg arasında değişen Onsia tabletlerinin uygulanması izledi. Bu çalışmalarda, değerlendirilebilir 170 hastanın% 58'inde 1. günde tam bir yanıt (emetik atak yok) vardı. İki çalışma, günde 3 kez 4 mg Onsia tableti alan 12 ila 18 yaş arası hastalar için günde 3 kez 8 mg Onsia tableti alan hastalara benzer yanıt oranlarını gösterdi. Bu nedenle, bu pediatrik hastalarda kusmanın önlenmesi esasen 18 yaşından büyük hastalar ile aynıydı. Genel olarak, bu pediatrik hastalarda Onsia tabletleri iyi tolere edilmiştir.

Radyasyona Bağlı Bulantı Ve Kusma

Toplam Vücut Işınlaması

20 hastada yapılan randomize, çift kör bir çalışmada, Onsia tabletleri (4 gün boyunca her radyoterapi fraksiyonundan 1.5 saat önce verilen 8 mg), toplam vücut ışınlamasının neden olduğu kusmayı önlemede plasebodan önemli ölçüde daha etkiliydi. Toplam vücut ışınlaması, toplam 1.320 cGy için 4 gün boyunca 11 fraksiyondan (kesir başına 120 cGy) oluşuyordu. Hastalara 3 gün boyunca 3 fraksiyon, daha sonra 4. günde 2 fraksiyon verildi.

Tek Yüksek Dozlu Kesir Radyoterapisi

Ondansetron, ≥80 cm'lik bir ön veya arka alan büyüklüğü üzerinde tek yüksek doz radyoterapi (800 ila 1.000 cGy) alan 105 hastada çift kör bir çalışmada kusmanın (0 emetik atak) tam kontrolü açısından metoklopramidden önemli ölçüde daha etkiliydi. ² karına. Hastalara radyoterapiden 1 ila 2 saat önce ilk doz Onsia tabletleri (8 mg) veya metoklopramid (10 mg) verildi. Sabah radyoterapi verildiyse, 2 ek doz çalışma tedavisi verildi (öğleden sonra 1 tablet ve yatmadan önce 1 tablet). Öğleden sonra radyoterapi verildiyse, hastalar yatmadan bir gün önce sadece 1 tablet daha aldı. Hastalar oral ilaca 3 gün boyunca günde 3 kez devam ettiler.

Günlük Kesirli Radyoterapi

Ondansetron, tarla büyüklüğü 1 ila 4 haftalık fraksiyone radyoterapi (180 cGy doz) alan 135 hastada çift kör bir çalışmada kusmanın (0 emetik atak) tam kontrolü açısından proklorperazinden önemli ölçüde daha etkiliydi. 100 cm² karına. Hastalar, hastanın ilk günlük radyoterapi fraksiyonunu almasından 1 ila 2 saat önce ilk doz Onsia tabletlerini (8 mg) veya proklorperazin (10 mg) aldı ve günde 3 kez 2 doz daha aldı. Hastalar her gün radyoterapide oral ilaca günde 3 kez devam ettiler.

Postoperatif Bulantı Ve Kusma

Genel dengeli anestezinin indüksiyonundan 1 saat önce ondansetron alan cerrahi hastalar (barbiturat: tiyopental, metoheksital, veya tiamilal; opioid: alfentanil, sufentanil, morfin, veya fentanil; azot oksit; nöromüsküler blokaj: süksinilkolin / kürare veya gallamin ve / veya vekuronyum, pankuronium, veya atrakuryum; ve tamamlayıcı izofluran veya enfluran) 2 çift kör çalışmada değerlendirilmiştir (1 ABD çalışması, 1 yabancı) 865 hastayı kapsamaktadır. Onsia tabletleri (16 mg) postoperatif bulantı ve kusmayı önlemede plasebodan önemli ölçüde daha etkiliydi.

Şimdiye kadar yapılan tüm çalışmalarda çalışma popülasyonları, yatan cerrahi prosedürlere tabi tutulan kadınlardan oluşuyordu. Erkeklerde çalışma yapılmamıştır. Onsia tabletlerini Onsia enjeksiyonu ile karşılaştıran kontrollü bir klinik çalışma yapılmamıştır.

Onsia orodispersible bir film. Tükürük ile temas ettiğinde, birkaç saniye içinde parçalanır.

Ondansetronun oral uygulamasını takiben, emilim hızlıdır, yaklaşık 30ng / ml'lik maksimum pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır ve 8 mg'lık bir dozdan yaklaşık 1.5 saat sonra elde edilir. Şurup ve tablet formülasyonları biyoeşdeğerdir ve mutlak oral biyoyararlanımı% 60'tır.

Oraldan sonra ondansetron yerleşimi, intravenöz ve intramüsküler dozlama, yaklaşık 3 saatlik bir terminal eliminasyon yarılanma ömrü ve yaklaşık 140L'lik bir kararlı durum dağılım hacmi ile benzerdir. Ondansetron yüksek oranda proteine bağlı değildir (% 70-76) ve ağırlıklı olarak çoklu enzimatik yollar yoluyla hepatik metabolizma ile sistemik dolaşımdan temizlenir. Emilen dozun% 5'inden azı değişmeden idrarla atılır.

CYP2D6 enziminin (tresterokin polimorfizmi) yokluğunun ondansetronun farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Ondansetronun farmakokinetik özellikleri, tekrar dozlamada değişmez.

Özel Hasta Popülasyonları

Çocuklar ve Ergenler (1 aydan 17 yaşına kadar)

Ameliyat geçiren 1 ila 4 aylık (n = 19) pediyatrik hastalarda, kilo normalize klerensi 5 ila 24 aylık (n = 22) hastalara göre yaklaşık% 30 daha yavaştı, ancak 3 ila 12 yaş arasındaki hastalarla karşılaştırılabilirdi. 1 ila 4 aylık hasta popülasyonundaki yarılanma ömrünün, 5 ila 24 aylık ve 3 ila 12 yaş aralığındaki hastalar için 2.9 saate kıyasla ortalama 6.7 saate ulaştığı bildirilmiştir. 1 ila 4 aylık hasta popülasyonundaki farmakokinetik parametrelerdeki farklılıklar kısmen yenidoğanlarda ve bebeklerde toplam vücut suyunun daha yüksek yüzdesi ve ondansetron gibi suda çözünür ilaçlar için daha yüksek dağılım hacmi ile açıklanabilir.

Genel anestezi ile elektif cerrahi geçiren 3 ila 12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda, ondansetronun hem klerensi hem de dağılım hacmi için mutlak değerler yetişkin hastalarla karşılaştırıldığında azalmıştır. Her iki parametre de ağırlık ile doğrusal bir şekilde arttı ve 12 yaşına kadar değerler genç yetişkinlerinkine yaklaşıyordu. Boşluk ve dağılım değerlerinin hacmi vücut ağırlığına göre normalleştirildiğinde, bu parametrelerin değerleri farklı yaş grubu popülasyonları arasında benzerdi. Kilo bazlı doz kullanımı yaşa bağlı değişiklikleri telafi eder ve pediyatrik hastalarda sistemik maruziyetin normalleştirilmesinde etkilidir.

İntravenöz ondansetron uygulamasını takiben 1 ay ila 44 yaş arası 428 hastada (kanser hastaları, cerrahi hastaları ve sağlıklı gönüllüler) popülasyon farmakokinetik analizi yapıldı. Bu analize dayanarak, çocuklarda ve ergenlerde oral veya IV dozunu takiben ondansetronun sistemik maruziyeti (EAA), 1 ila 4 aylık bebekler hariç yetişkinlerle karşılaştırılabilirdi. Hacim yaşla ilgiliydi ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklara göre daha düşüktü. Açıklık kilo ile ilgiliydi, ancak 1 ila 4 aylık bebekler hariç yaşlanma ile ilgili değildi. 1 ila 4 aylık bebeklerde yaşa bağlı klerensde ek bir azalma olup olmadığı veya bu yaş grubunda incelenen denek sayısının az olması nedeniyle sadece doğal değişkenlik olup olmadığı sonucuna varmak zordur. 6 aylıktan küçük hastalar PONV'de sadece tek bir doz alacağından, azalmış klerensin klinik olarak anlamlı olması muhtemel değildir.

Yaşlı

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yapılan çalışmalar, hem oral biyoyararlanımda (% 65) hem de yarı ömürde (5 saat) ondansetronda hafif ancak klinik olarak önemsiz, yaşa bağlı artışlar göstermiştir. Cinsiyet farklılıkları, ondansetronun düzeninde gösterildi; dişiler, oral bir dozun ardından daha yüksek bir emilim oranına ve derecesine ve sistemik klerensi ve dağılım hacmine (ağırlık için ayarlanmış) indirgendi.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi> 15 ml / dak), sistemik klerens ve dağılım hacmi azalır, bu da eliminasyon yarılanma ömründe (5.4 saat) hafif, ancak klinik olarak önemsiz bir artışa neden olur. Düzenli hemodiyaliz gerektiren (diyalizler arasında çalışılan) şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada, ondansetron'un farmakokinetiğinin esasen değişmediği görülmüştür.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, sistemik klerens, uzun süreli eliminasyon yarılanma ömürleri (15-32 saat) ve azalmış sistemik öncesi metabolizma nedeniyle% 100'e yaklaşan oral biyoyararlanım ile belirgin şekilde azalır.

Hiçbiri rapor edilmedi.

Uygulanamaz.

Onsia Melt'i kapak folyosundan itmeye çalışmayın.

Bir blisterin kapak folyosunu soyun ve Onsia Eriyik'i yavaşça çıkarın.

Eriyik dilin üstüne yerleştirin, saniyeler içinde dağılacak ve yutulacaktır.

Özel bir gereklilik yok.

Kullanılmayan ürünler veya atık malzemeler yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.