Mylefan

Miyelefan (busulfan), kronik miyeloid (miyeloid, miyelositik, granülositik) löseminin palyatif tedavisi için endikedir.

Busulfan oral yoldan uygulanır. Yetişkinler için normal doz aralığı remisyon indüksiyonu günlük 4 ila 8 mg, toplam doz. Ağırlık bazlı dozaj, pediyatrik hastalar ve yetişkinler için, günde yaklaşık 60 mcg / kg vücut ağırlığı veya 1.8 mg / m vücut yüzey alanı için aynıdır. Lökosit sayısındaki düşüş oranı doza bağlı olduğundan, en zorlayıcı semptomları olan hastalar için günde 4 mg'dan fazla günlük dozlar ayrılmalıdır; toplam günlük doz ne kadar büyük olursa, kemik iliği aplazisini tetikleme olasılığı o kadar artar.

Tedavinin ilk 10 ila 15 günü boyunca lökosit sayısında bir azalma normalde gözlenmez; lökosit sayısı bu dönemde gerçekten artabilir ve ilaca direnç olarak yorumlanmamalı veya doz artırılmamalıdır. Lökosit sayısı ilacı durdurduktan sonra 1 aydan fazla azalmaya devam edebileceğinden, busulfan'ın olması önemlidir önde toplam lökosit sayısı normal aralığa düşene kadar iptal edilir. Toplam lökosit sayısı yaklaşık 15.000 / mcL'ye düştüyse, ilaç atılmalıdır.

Sabit doz busulfanda, toplam lökosit sayısı katlanarak azalır; yarı blogaritmik grafik kağıdındaki lökosit sayısının haftalık diyagramı, tedavinin kesilmesi gereken süreyi tahmin etmeye yardımcı olur. Önerilen busulfan dozu ile, genellikle 12 ila 20 hafta içinde normal sayıda lökositlere ulaşılır.

Remisyon sırasında, hasta aylık aralıklarla muayene edilir ve toplam lökosit sayısı yaklaşık 50.000 / mcL'ye ulaştığında indüksiyon dozu ile tedaviye devam edilir. Remisyon 3 aydan azsa, hematolojik durumu kontrol altında tutmak ve hızlı bir nüksetmeyi önlemek için günde 1 ila 3 mg idame tedavisi önerilebilir.

Kanser ilaçlarının uygun şekilde taşınması ve atılması için prosedürler dikkate alınmalıdır. Konuyla ilgili çeşitli yönergeler yayınlanmıştır._1-8

Kılavuzlarda önerilen tüm prosedürlerin gerekli veya uygun olduğuna dair genel bir anlaşma yoktur.

Mylefan, kronik miyeloid löseminin kesin tanısının kesin olarak belirlenmediği hastalarda kontrendikedir.

Miyülfan, daha önce busulfan veya preparatın başka bir bileşenine aşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Busulfan ile tedavinin en yaygın, en ciddi yan etkisi, şiddetli pansitopeniye yol açan kemik iliği yetmezliğinin (anatomik olarak hipoplastik olabilir veya olmayabilir) indüksiyonudur. Busulfanın neden olduğu pansitopeni, diğer alkilleyici ajanların neden olduğu süreden daha uzun sürebilir. Genellikle busulfan kaynaklı pansitopeninin ortak nedeninin ilaç uygulamasını yeterince erken durduramaması olduğuna inanılmaktadır; ilacın bireysel doğası önemli bir faktör gibi görünmemektedir. Mylefan, kemik iliği rezervi önceki radyasyon veya kemoterapiden etkilenen veya kemik iliği fonksiyonu önceki sitotoksik tedaviden iyileşen hastalarda çok dikkatli ve olağanüstü bir uyanıklıkla kullanılmalıdır. Busulfan kaynaklı pansitopeninin iyileşmesi 1 ay ila 2 yıl sürebilse de, bu komplikasyon geri dönüşümlü olabilir ve hasta şiddetli pansitopeni sırasında kuvvetli bir şekilde desteklenmelidir.

Busulfan tedavisinin nadir ve önemli bir komplikasyonu pulmoner fibrozlu bronkopulmoner displazi gelişmesidir. Semptomların tedavinin başlamasından sonraki 8 ay ila 10 yıl içinde ortaya çıktığı bildirilmiştir - ortalama tedavi süresi 4 yıldır. “Busulfan akciğerleri” ile bağlantılı histolojik bulgular pulmoner radyasyondan sonra görülenleri taklit eder. Klinik olarak, hastalar sinsi öksürük, nefes darlığı ve düşük ateşin başladığını bildirmiştir. Bununla birlikte, bazı durumlarda semptomlar akut olabilir. Akciğer fonksiyon çalışmaları, difüzyon kapasitesinin azaldığını ve akciğer uygunluğunun azaldığını göstermiştir. Uygun tanı teknikleri kullanarak daha yaygın hastalıkları (fırsatçı enfeksiyonlar veya akciğerlerin lösemik infiltrasyonu gibi) ekarte etmek önemlidir. balgam kültürleri, virolojik çalışmalar ve eksfolyatif sitoloji gibi önlemler akciğer infiltratları için etiyolojiyi tespit etmezse, tanı koymak için akciğer biyopsisi gerekebilir. Yerleşik busulfan kaynaklı pulmoner fibrozun tedavisi tatmin edici değildir; çoğu durumda, hastalar tanı konulduktan sonraki 6 ay içinde öldü. Bu komplikasyon için spesifik bir tedavi yoktur. Bu akciğer toksisitesi gelişirse mylefan kesilmelidir. Kortikosteroidlerin uygulanması önerildi, ancak sonuçlar etkileyici veya eşit derecede başarılı değildi.

Akciğerlere ek olarak, busulfan birçok organda hücresel displaziye neden olabilir. Lenf düğümleri, pankreas, tiroid, adrenal bezler, karaciğer ve kemik iliğinde büyük, hiperkromatik çekirdeklerle karakterize sitolojik anormallikler bildirilmiştir. Bu sitolojik displazi, akciğer, mesane, göğüs ve serviksin eksfolyatif sitolojik muayenelerini yorumlamada zorluklara neden olacak kadar şiddetli olabilir.

Busulfan tedavisi sırasında gözlenen yaygın epitel displazisine ek olarak, busulfan alan hastaların hücrelerinde kromozomal anormallikler bildirilmiştir.

Busulfan farelerde ve muhtemelen insanlarda mutajeniktir.

Busulfan tedavisi alan hastalarda malign tümörler ve akut lösemi bildirilmiştir ve bu ilaç bir insan kanserojen olabilir. Dünya Sağlık Örgütü, busulfan maruziyeti ile ikincil malignitelerin gelişimi arasında nedensel bir bağlantı olduğu sonucuna varmıştır. Bronkojenik karsinomun cerrahi rezeksiyonundan sonra adjuvan kemoterapi olarak busulfan ile tedavi edilen 243 hastada dört akut lösemi vakası meydana geldi. Her 4 vaka da busulfan alırken klinik lösemiden 5 ila 8 yıl önce pansitopeni geliştiren bu 243 hastanın 19'unun bir alt kümesinden geldi. Bu sonuçlar, etki şekli belirsiz olmasına rağmen busulfanın lösemojenik olduğunu göstermektedir.

Menopoz öncesi hastalarda busulfan tedavisi sırasında yumurtalık supresyonu ve menopoz problemleri olan amenore sıklıkla görülür. Busulfan, kadınlarda ergenlik yetmezliği de dahil olmak üzere yumurta stoğu başarısızlığı ile ilişkilendirilmiştir. Busulfan deney hayvanlarında spermatogenezi bozar ve erkek hastalarda sterilite, azoospermi ve testis atrofisi ile ilgili klinik raporlar vardır.

Kemik iliği nakli öncesinde siklofosfamid veya diğer kemoterapi ilaçları ile kombinasyon halinde tipik olarak busulfan alan hastalarda hayatı tehdit eden karaciğer-oklüzif bir hastalık bildirilmiştir. Karaciğer veno-oklüzif bir hastalığın gelişimi için olası risk faktörleri şunlardır: ideal vücut ağırlığına ve birkaç alkilleyici ajanın eşzamanlı kullanımına bağlı olarak 16 mg / kg'dan fazla toplam busulfan dozu (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ ve TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ).

Busulfan ile açık bir neden-sonuç ilişkisi kurulmamıştır. Hepatotoksisitenin erken tespiti için serum transaminazları, alkalin fosfataz ve bilirubinin periyodik ölçümü endikedir. İlk siklofosfamid dozu son busulfan dozundan> 24 saat sonra ertelendiğinde, yüksek dozlarda mylefan ve siklofosfamid ile tedavi edilen hastalarda karaciğerveno-oklüzif hastalıklar ve tedaviye bağlı diğer toksisite insidansında azalma gözlenmiştir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ ve TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ).

Kemik iliği nakli için hazırlık rejimi olarak busulfan ve siklofosfamid alan az sayıda talasemi hastasında (arka arkaya% 2) kalp tamponu bildirilmiştir. Bu seride, kalp tamponu genellikle ölümcüldür. Karın ağrısı ve kusma çoğu hastada tamponattan önce geldi.

Gebelik

Gebelik kategorisi D

Busulfan hamile bir kadına verildiğinde fetal hasara neden olabilir. Hamilelik sırasında busulfan tedavisinden sonra normal çocukların doğduğu bir dizi vaka bildirilmiş olsa da, busulfan ile tedavi edilen bir anneye malforme olmuş bir bebeğin doğduğu bir vaka belirtilmiştir. Kötü biçimlendirilmiş bebeğe yol açan hamilelik sırasında, anne ilk üç aylık dönemde erken röntgen tedavisi, üçüncü aya kadar merkaptopurin, daha sonra doğumuna kadar busulfan aldı. Gebe sıçanlarda busulfan, testislerde ve yumurtalıklarda mikrop hücrelerinin olmaması nedeniyle erkek ve dişi yavrularda sterilite üretir. Hamilelik sırasında busulfan alan annelerin yavrularında mikrop hücre aplazisi veya sterilite insanlarda bildirilmemiştir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetusun potansiyel riski hakkında bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir.

ÖNLEMLER

genel

Doza bağlı en tutarlı toksisite kemik iliği supresyonudur. Bu, anemi, lökopeni, trombositopeni veya bunların bir kombinasyonu ile kendini gösterebilir. Hastalara ateş, boğaz ağrısı, lokal enfeksiyon belirtileri, herhangi bir noktada kanama veya anemi gösteren semptomlar hakkında derhal rapor vermeleri istenmelidir. Bu bulguların her biri busulfan toksisitesini gösterebilir; Bununla birlikte, hastalığın akut “blastik” bir forma dönüşmesine de işaret edebilirsiniz. Busulfan gecikmeli bir etkiye sahip olabileceğinden, oluşan kan elementlerinden birinde alışılmadık derecede büyük veya son derece hızlı bir düşüşün ilk belirtisinde ilacı geçici olarak geri çekmek önemlidir. Hastaların ilacı tıbbi gözetim olmadan almasına asla izin verilmemelidir.

Busulfan alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir. Potansiyel olarak epileptojenik ilaçlarda olduğu gibi, nöbet bozukluğu, kopftravma veya diğer potansiyel olarak epileptojenik ilaçlar öyküsü olan hastalara busulfan verildiğinde dikkatli olunmalıdır. Bazı araştırmacılar bu ortamda profilaktik antikonvülsan tedavi kullandılar.

Laboratuvar testleri

Hasta busulfan tedavisinde iken hemoglobin veya hematokrit değerlendirmesinin, toplam beyaz kan hücresi sayısının ve diferansiyel sayısının yanı sıra kantitatif trombosit sayısının haftalık olarak alınması önerilir. Periferik kanın oluşan elementlerindeki dalgalanmanın nedeninin belirsiz olduğu durumlarda, kemik iliği muayenesi işaret durumunu değerlendirmek için yararlı olabilir. Belirli bir busulfan dozunu artırma, azaltma, devam ettirme veya bırakma kararı sadece mutlak hematolojik değerlere değil, aynı zamanda değişikliklerin meydana gelme hızına da dayanmalıdır. Bu ürün, birincil toksisitesi miyelosupresyon olan diğer tıbbi ürünlerle birleştirildiğinde busulfan dozunun azaltılması gerekebilir. Yaygın olmayan hastalar, standart dozlarda uygulanan busulfan'a alışılmadık derecede duyarlı olabilir ve ilaca nispeten kısa bir maruziyetten sonra nötropeni veya trombositopeniden muzdarip olabilir. Kantitatif trombosit sayıları da dahil olmak üzere tam kan sayımı tesisleri haftalık (veya daha sık) aralıklarla mevcut olmadığında busulfan kullanılmamalıdır.

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Bkz. Bölüm UYARILAR Dünya Sağlık Örgütü, busulfan maruziyeti ile ikincil malignitelerin gelişimi arasında nedensel bir bağlantı olduğu sonucuna varmıştır.

Gebelik

Teratojenik etkiler

Gebelik kategorisi D. Bkz. Bölüm UYARILAR.

Teratojenik olmayan etkiler

Literatür, küçük çocukların annelerin hamilelik sırasında, özellikle Üçüncü Trimesterde busulfan aldıktan sonra doğduğunu bildirdi. Bir bebeğin, annenin busulfanından sonra doğumda hafif anemi ve nötropenisi olduğu, gebeliğin sekizinci haftasından çoğunluk yaşına kadar bir vaka bildirilmiştir.

Emziren anneler

Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Busulfan için hayvan ve insan çalışmalarında gösterilen tümörlük potansiyeli nedeniyle, ilacın anne için önemi dikkate alınarak emzirme süresinin durdurulması veya ilacın kesilmesi gerekip gerekmediğine karar verilmelidir.

Pediatrik kullanım

Lütfen bakınENDİKASYONLARI ve KULLANIMI veDOZAJ ve YÖNETİM Bölümler.

Geriatrik uygulama

Busulfan ile yapılan klinik çalışmalar, genç deneklerden farklı yanıt verip vermediğinizi belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki reaksiyonlarda herhangi bir farklılık bulamamıştır. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, genellikle doz aralığının alt ucundan başlayarak, karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonlarında azalma sıklığını ve eşlik eden bir hastalığı veya diğer ilaç tedavisini yansıtan dikkatli olmalıdır.

HAREKETLİ GÖNLEMLERİ bildirmek için As pen Global Inc. ile iletişime geçin. 1-855-800-8165 numaralı telefondan veya 1-800-FDA-1088 veya www.fda.gov/medwatch adresinden FDA'dan ücretsiz geçiş yapın.

Hematolojik etkiler

Busulfanın en yaygın, en ciddi toksik etkisi, lökopeni, trombositopeni ve anemiye yol açan doza bağlı miyelosupresyondur. Miyelosupresyon çoğunlukla lökosit veya trombosit sayısında tespit edilmemiş bir azalma nedeniyle dozlamayı durduramamanın sonucudur.

Aplastik anemi (bazen geri döndürülemez), genellikle uzun süreli geleneksel dozlardan ve yüksek dozlarda myulefandan sonra nadiren bildirilmiştir.

>

İnterstisyel pulmoner fibroz nadiren bildirilmiştir, ancak gözlemlendiğinde klinik olarak anlamlı bir olumsuz etkidir ve daha fazla ilaç uygulamasının derhal kesilmesini gerektirir. Kortikosteroidlerin fibrozun tutuklanmasında veya tersine çevrilmesindeki rolünün bazı durumlarda ve diğer durumlarda etkisiz olduğu bildirilmiştir.

Kalp

Kemik iliği nakli için bir hazırlık rejimi olarak busulfan ve siklofosfamid alan az sayıda talasemi hastasında kalp tamponu bildirilmiştir (bkz UYARILAR).

9 yıllık bir süre boyunca kronik miyeloid lösemi tedavisi için toplam 7.200 mg busulfan dozu alan 79 yaşındaki bir kadında bir endokardiyal fibroz vakası bildirilmiştir. Otopsi sırasında, interstisyel pulmoner fibrozise ek olarak, sol ventrikülün endokardiyal fibrozuna sahip olduğunuz bulunmuştur.

Yeğen

Busulfan sıçanlarda katarakt indükleyebilir ve bunun insanlarda nadir bir komplikasyon olduğunu gösteren birkaç rapor vardır.

Dermatolojik

Hiperpigmentasyon en sık görülen istenmeyen cilt reaksiyonudur ve özellikle koyu tenli hastalarda hastaların% 5 ila% 10'unda görülür.

Metabolik

Bazı durumlarda, uzun süreli busulfan tedavisinden sonra, adrenal yetmezliğe benzeyen ve zayıflık, şiddetli yorgunluk, anoreksiya, kilo kaybı, bulantı ve kusma ve melanoderma ile karakterize edilen bir klinik sendrom gelişmiştir. Busulfan geri çekildiğinde semptomlar bazen geri dönüşümlüdür. Ekzojen ACTH'ye adrenal yanıt genellikle normaldi. Bununla birlikte, metyrapon ile hipofiz fonksiyon testleri, 2 hastada idrarda körelmiş 17-hidroksikortikosteroid atılımı göstermiştir. Busulfan kesildikten sonra (klinik bir iyileşme eşlik etti), metyrapon ile yeniden mücadele normal bir hipofiz-adrenal fonksiyon gösterdi.

Kronik miyeloid lösemili hastalarda hiperürisemi ve / veya hiperürikosüri nadir değildir. Granülositlerin ek hızlı imhası kemoterapinin başlatılmasına eşlik edebilir ve üratpool'u artırabilir. Yan etkiler, artan hidrasyon, idrar alkalizasyonu ve allopurinol gibi bir ksantin oksidaz inhibitörünün profilaktik uygulaması ile en aza indirilebilir.

Karaciğer etkileri

Kronik miyeloid lösemiyi tedavi etmek için sürekli busulfan ve tiyoguanin tedavisi alan hastalarda özofagus varisleri bildirilmiştir (bkz TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ). Busulfan alan hastalarda karaciğer-oklüzif bir hastalık gözlenmiştir (bkz UYARILAR).

Çeşitli

Bildirilen diğer yan etkiler şunlardır: ürtiker, eritema multiforme, eritema nodozum, alopesi, porfiri cutanea tarda, anhidroz ile cildin aşırı kuruluğu ve kırılganlığı, oral mukoza zarının ve cheilose kuruluğu, jinekomasti, kolestatik sarılık ve miyastenia gravis. Çoğu vaka raporudur ve çoğu durumda busulfan ile net bir neden-sonuç ilişkisi kurulmamıştır.

Nöbetler (bkz ÖNLEMLER: genel) önerilen busulfan dozlarından daha yüksek olan hastalarda gözlenmiştir.

Klinik uygulamada gözlemlenmiştir

Onaydan sonra busulfan kullanılırken aşağıdaki olaylar tespit edildi. Büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiklerinden, frekans tahminleri yapılamaz. Bu olaylar, ciddiyet, raporlama sıklığı veya busulfan ile potansiyel nedensel bağın bir kombinasyonu nedeniyle dahil edilmek üzere seçilmiştir.

Kan ve lenf: Aplastik anemi.

Göz: Katarakt, korneanın incelmesi, mercekte değişiklikler.

Hepatobiliyer sistem ve pankreas: Centrilobular sinüzoidal fibroz, karaciğer venöz-oklüzif hastalık, hepatosellüler atrofi, hepatosellüler nekroz, hiperbilirubinemi (bkz UYARILAR).

konuma özgü değil: Enfeksiyon, mukozit, sepsis.

Solunum yolu: Zatürree.

Cilt: Döküntü. Busulfandan kısa bir süre sonra radyasyon tedavisi alan hastalarda lokal cilt reaksiyonunda artış gözlendi.

Busulfan için hiçbir antidot bilinmemektedir. Ana toksik etkiler kemik iliği depresyonu ve pansitopenidir. Hematolojik durum yakından izlenmeli ve gerekirse kuvvetli destek önlemleri alınmalıdır. Kusma veya mide lavajının indüksiyonu, ardından kömür uygulaması, alım son zamanlarda gerçekleşmiş olsaydı uygun olurdu. Aşırı doz tedavisinde diyaliz düşünülebilir, çünkü busulfanın başarılı diyalizinin 1 raporu vardır (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ).

Mylefan kemik iliği nakli ile birlikte kullanıldığında mukozit, bulantı, kusma ve ishal ile gastrointestinal toksisite gözlenmiştir.

Farelerde oral LD tek dozları 120 mg / kg'dır. Orta ölümcül dozlarda intraperitoneal olarak iki farklı tipte toksik reaksiyon görülür. Birkaç saat içinde, ilk gün kramplar ve ölüm ile merkezi sinir sistemi stimülasyonu belirtileri vardır. Fareler bu etkiye sıçanlardan daha duyarlıdır. LD üzerindeki dozlar ayrıca kemik iliğine zarar vermesi nedeniyle gecikmiş ölümle sonuçlanır. LD'nin 3 katında, kolon mukoza zarının atrofisi bir hafta sonra bulunurken, ince bağırsağın atrofisi etkilenmez. Sıçanların diyetine terapötik olarak kullanılan 10 katlık dozlardan sonra, geri dönüşümsüz katarakt birkaç hafta sonra üretildi. Küçük dozların böyle bir etkisi yoktu.