Busulfan Varifarma

Busulfan Varifarma

Bussulfancomment

Busulfan Varifarma (busulfan), kronik miyelojen (miyeloid, miyelositik, granülositik) löseminin palyatif tedavisi için endikedir.

Busulfan oral olarak uygulanır. Yetişkinler için normal doz aralığı remisyon endüstrisi 4 ila 8 mg, toplam doz, günlük. Ağırlık bazında dozaj, hem pediatrik hastalar hem de yetişkinler için, günde yaklaşık 60 mcg/kg vücut ağırlığı veya 1.8 mg/m vücut yüzeyi için aynıdır. Lökosit sayısının düşme oranı doza bağlı olduğundan, günde 4 mg'ı aşan günlük dozlar, en zorlayıcı semptomları olan hastalar için ayrılmalıdır, toplam günlük doz ne kadar büyükse, kemik iliği aplazisine neden olma olasılığı o kadar yüksektir.

Lökosit sayısındaki azalma genellikle tedavinin ilk 10 ila 15 günü boyunca görülmez, lökosit sayısı bu süre zarfında artabilir ve ilaca direnç olarak yorumlanmamalı ve doz arttırılmamalıdır. İlacın kesilmesinden sonra lökosit sayısı 1 aydan fazla düşmeye devam edebileceğinden, busulfan'ın kesilmesi önemlidir önceki toplam lökosit sayısı normal aralığa düşer. Toplam lökosit sayısı yaklaşık 15.000 / mcl'ye düştüğünde, ilaç kesilmelidir.

Sabit bir busulfan dozu ile, toplam lökosit sayısı katlanarak azalır, yarı logaritmik grafik kağıdındaki lökosit sayısının haftalık bir grafiği, tedavinin kesilmesi gereken zamanı tahmin etmede yardımcı olur. Önerilen busulfan dozu ile normal bir lökosit sayısı genellikle 12 ila 20 hafta içinde elde edilir.

Remisyon sırasında, hasta aylık aralıklarla muayene edilir ve toplam lökosit sayısı yaklaşık 50.000/mcl'ye ulaştığında indüksiyon dozu ile tedaviye devam edilir. Remisyon 3 aydan kısa olduğunda, hematolojik durumu kontrol altında tutmak ve hızlı nüksü önlemek için günde 1 ila 3 mg idame tedavisi önerilebilir.

Antikanser ilaçların doğru kullanımı ve bertarafı için prosedürler dikkate alınmalıdır. Bu konuyla ilgili birkaç kılavuz yayınlanmıştır.^1-8

Kılavuzlarda önerilen tüm prosedürlerin gerekli veya uygun olduğuna dair genel bir anlaşma yoktur.

Busulfan Varifarma, kronik miyelojenöz löseminin kesin tanısının kesin olarak belirlenmediği hastalarda kontrendikedir.

Busulfan Varifarma, daha önce busulfan veya preparatın başka bir bileşenine aşırı duyarlılık reaksiyonu geçirmiş hastalarda kontrendikedir.

UYARMALAR

Busulfan ile tedavinin en sık görülen ciddi yan etkisi, ciddi pansitopeni ile sonuçlanan kemik iliği yetmezliğinin (anatomik olarak hipoplastik olabilir veya olmayabilir) indüksiyonudur. Busulfan'ın neden olduğu pansitopeni, diğer alkilleyici ajanlarla indüklenenden daha uzun olabilir. Genel olarak, busulfan kaynaklı pansitopeninin olağan nedeninin, ilacın kısa sürede verilmesinin durdurulamaması olduğu hissedilir, ilaca bireysel idiosyncrasy önemli bir faktör gibi görünmemektedir. Busulfan Varifarma, kemer iligi rezervasyon önce ışınlama veya kemoterapi ile tehlikeye girebilen veya kemer iligi fonksiyonu önceki sitotoksik tedaviden iyileşen hastalarda çok dikkatlı ve istisnai bir dikkatla kullanılmalıdır. Busulfan kaynaklı pansitopeniden iyileşme 1 aydan 2 yıla kadar sürse de, bu komplikasyon potansiyel olarak geri dönüşümlüdür ve hasta herhangi bir şiddetli pansitopeni döneminde şiddetle desteklenmelidir.

Busulfan tedavisinin nadir, önemli bir komplikasyonu pulmoner fibrozlu bronkopulmoner displazi gelişimidir. Semptomların, tedavinin başlamasından 8 ay ila 10 yıl sonra ortaya çıktığı bildirilmiştir - ortalama tedavi süresi 4 yıldır. "Busulfan akciğer" ile ilişkili histolojik bulgular, pulmoner radyasyondan sonra görülenleri taklit eder. Klinik olarak, hastalar öksürük, nefes darlığı ve düşük dereceli ateşin sinsi başlangıcını bildirmişlerdir. Bununla birlikte, bazı durumlarda, semptomların başlangıcı akut olabilir. Pulmoner fonksiyon çalışmaları, difüzyon kapasitesinin azaldığını ve pulmoner uyumluluğun azaldığını ortaya koymuştur. Uygun tanı teknikleriyle daha sık görülen durumları (fırsatçı enfeksiyonlar veya akciğerlerin lösemik infiltrasyonu gibi) dışlamak önemlidir. Balgam kültürleri, virolojik çalışmalar ve eksfolyatif sitoloji gibi önlemler pulmoner infiltratlar için bir etiyoloji oluşturamazsa, tanı koymak için akciğer biyopsisi gerekli olabilir. Yerleşik busulfan kaynaklı pulmoner fibrozun tedavisi tatmin edici değildir, çoğu durumda hastalar tanı konulduktan sonra 6 ay içinde ölmüştür. Bu komplikasyon için spesifik bir tedavi yoktur. Bu akciğer toksisitesi gelişirse Busulfan Varifarma kesilmelidir. Kortikosteroidlerin uygulanması önerilmiştir, ancak sonuçlar etkileyici veya tekdüze başarılı olmamıştır

Busulfan, akciğere ek olarak birçok organda hücresel displaziye neden olabilir. Lenf düğümleri, pankreas, tiroid, adrenal bezler, karaciğer ve kemik iliğinde dev, hiperkromatik çekirdekler ile karakterize sitolojik anormallikler bildirilmiştir. Bu sitolojik displazi, akciğer, mesane, meme ve uterus serviksinden eksfolyatif sitolojik muayenelerin yorumlanmasında zorluğa neden olacak kadar şiddetli olabilir.

Busulfan tedavisi sırasında gözlenen yaygın epitel displazisine ek olarak, busulfan alan hastalardan hücrelerde kromozom sapmaları bildirilmiştir.

Busulfan farelerde ve muhtemelen insanlarda mutajeniktir.

Busulfan tedavisi alan hastalarda malign tümörler ve akut lösemiler bildirilmiştir ve bu ilaç bir insan kanserojen olabilir. Dünya Sağlık Örgütü, busulfan maruziyeti ile sekonder malignitelerin gelişimi arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır. Bronkojenik karsinomun cerrahi rezeksiyonunu takiben adjuvan kemoterapi olarak busulfan ile tedavi edilen 243 hasta arasında dört akut lösemi vakası meydana geldi. Tüm 4 vaka, löseminin klinik olarak belirgin hale gelmesinden 5 ila 8 yıl önce busulfan alırken pansitopeni gelişen bu 243 hastanın 19'unun bir alt grubundandı. Bu bulgular, busulfan'ın lösemojenik olduğunu, ancak etki tarzının belirsiz olduğunu göstermektedir

Menopoz semptomları olan over supresyonu ve amenore, premenopozal hastalarda busulfan tedavisi sırasında sıklıkla görülür. Busulfan, kadınlarda ergenliğe ulaşılamaması da dahil olmak üzere yumurtalık yetmezliği ile ilişkilendirilmiştir. Busulfan deney hayvanlarında spermatogeneze müdahale eder ve erkek hastalarda sterilite, azoospermi ve testis atrofisi klinik raporları olmuştur.

Busulfan alan hastalarda, genellikle kemik iliği transplantasyonundan önce siklofosfamid veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde yaşamı tehdit edebilecek hepatik veno-tıkayıcı hastalık bildirilmiştir. Hepatik veno-tıkayıcı hastalığın gelişimi için olası risk faktörleri şunlardır: ideal vücut ağırlığına göre 16 mg/kg'ı aşan toplam busulfan dozu ve çoklu alkilleyici ajanların eşzamanlı kullanımı (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ ve İLAÇ ETKİNLİKLERİ).

Busulfan ile açık bir neden-sonuç ilişkisi gösterilmemiştir. Hepatotoksisitenin erken tespiti için serum transaminazlarının, alkalin fosfatazın ve bilirubinin periyodik ölçümü endikedir. Yüksek doz Busulfan Varifarma ve siklofosfamid ile tedavi edilen hastalarda, siklofosfamidin ilk dozu son busulfan dozundan >24 saat sonra ertelendiğinde hepatik veno-tıkayıcı hastalık insidansında ve rejimle ilişkili diğer toksikliklerde azalma gözlenmiştir (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ ve İLAÇ ETKİNLİKLERİ).

Kemik iliği transplantasyonu için hazırlık rejimi olarak busulfan ve siklofosfamid alan talasemili az sayıda hastada (bir seride %2) kardiyak tamponad bildirilmiştir. Bu seride, kardiyak tamponad genellikle ölümcüldü. Çoğu hastada tamponaddan önce karın ağrısı ve kusma vardı.

Gebelik

Gebelik Kategorisi D

Busulfan hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hamilelik sırasında busulfan tedavisinden sonra görünüşte normal çocukların doğduğu bir dizi vaka bildirilmiş olsa da, busulfan ile tedavi edilen bir anne tarafından yanlış biçimlendirilmiş bir bebeğin doğduğu bir vaka belirtilmiştir. Bebeğin malformasyonuna yol açan hamilelik sırasında, anne ilk trimesterin başında x-ışını tedavisi, üçüncü aya kadar merkaptopurin, daha sonra doğumdan önce busulfan aldı. Gebe sıçanlarda busulfan, testislerde ve yumurtalıklarda germinal hücrelerin bulunmaması nedeniyle hem erkek hem de dişi yavrularda sterilite üretir. Hamilelik sırasında busulfan alan annelerin yavrularında Germinal hücre aplazisi veya kısırlık insanlarda bildirilmemiştir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen çalışmalar yoktur. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılıyorsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hastaya fetus için potansiyel tehlike bildirilmelidir. Doğurganlık potansiyeli olan kadınlara hamile kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir

TEDBİRLER

Genel

En tutarlı, doza bağlı toksisite kemik iliği baskılanmasıdır. Bu anemi, lökopeni, trombositopeni veya bunların herhangi bir kombinasyonu ile ortaya çıkabilir. Hastalara ateş, boğaz ağrısı, lokal enfeksiyon belirtileri, herhangi bir bölgeden kanama veya anemiyi düşündüren semptomların gelişimini derhal bildirmeleri talimatı verilmelidir. Bu bulgulardan herhangi biri busulfan toksisitesini gösterebilir, ancak hastalığın akut “blastik” bir forma dönüşümünü de gösterebilir. Busulfan gecikmiş bir etkiye sahip olabileceğinden, oluşan kan elementlerinden herhangi birinde anormal derecede büyük veya son derece hızlı bir düşüşün ilk belirtisinde ilacı geçici olarak geri çekmek önemlidir. Hastaların yakın tıbbi gözetim olmadı ilacı'ya asla'ya izin verilmemelidir.

Busulfan alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir. Potansiyel olarak epileptojenik herhangi bir ilaçta olduğu gibi, nöbet bozukluğu, kafa travması öyküsü olan veya diğer potansiyel olarak epileptojenik ilaçları alan hastalara busulfan uygularken dikkatli olunmalıdır. Bazı araştırmacılar bu ortamda profilaktik antikonvülsan tedavi kullanmışlardır.

Laboratuvar Testleri

Hasta busulfan tedavisi sırasında haftalık olarak hemoglobin veya hematokrit, toplam beyaz kan hücresi sayısı ve diferansiyel sayısı ve kantitatif trombosit sayısının değerlendirilmesi önerilir. Periferik kanın oluşan elementlerindeki dalgalanmanın nedeninin belirsiz olduğu durumlarda, kemik iliği muayenesi Kemik İliği durumunun değerlendirilmesi için yararlı olabilir. Belirli bir busulfan dozunu arttırma, azaltma, devam ettirme veya durdurma kararı sadece mutlak hematolojik değerlere değil, aynı zamanda değişikliklerin meydana geldiği hıza da dayanmalıdır. Bu ajan birincil toksisitesi miyelosupresyon olan diğer ilaçlarla birleştirilirse busulfan dozajının azaltılması gerekebilir. Ara sıra hastalar standart dozajda uygulanan busulfan'a alışılmadık derecede duyarlı olabilir ve ilaca nispeten kısa bir maruz kaldıktan sonra nötropeni veya trombositopeni geçirebilir. Busulfan, kantitatif trombosit sayıları da dahil olmak üzere tam kan sayımı için tesislerin haftalık (veya daha sık) aralıklarla mevcut olmadığı yerlerde kullanılmamalıdır

Karsinojenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Görmek UYARMALAR bölüm. Dünya Sağlık Örgütü, busulfan maruziyeti ile sekonder malignitelerin gelişimi arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır.

Gebelik

Teratojenik Etkiler

Gebelik Kategorisi D. Bkz. UYARMALAR bölüm.

Nonteratojenik Etkiler

Literatürde, annelerin hamilelik sırasında, özellikle de üçüncü trimesterde busulfan aldıktan sonra doğan küçük bebeklerin raporları olmuştur. Busulfan gebeliğin sekizinci haftasından terime kadar anneye uygulandıktan sonra bir bebeğin doğumda hafif anemi ve nötropeni olduğu bir vaka bildirilmiştir.

Emziren Anneler

Bu ilacın insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvan ve insan çalışmalarında busulfan için gösterilen tümörijenite potansiyeli nedeniyle, ilacın anne için önemi göz önüne alındığında, emzirmeyi bırakmaya veya ilacı bırakmaya karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Görmek ENDİKASYONLARI VE KULLANIMI ve DOZAJ VE UYGULAMA bölmeler.

Geriatrik Kullanım

Busulfan'ın klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, genellikle doz aralığının düşük ucundan başlayarak, karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonlarında azalma ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisinin daha sıklığını yansıtan dikkatli olmalıdır.

Pen Global A. Ş.olarak müşteri yorumları bildirmek için.ile iletişime geçin. 1-855-800-8165 numaralı telefon ücretsiz veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefon FDA veya www.fda.gov/medwatch.

Hematolojik Etkiler

Busulfan'ın en sık, ciddi, toksik etkisi, lökopeni, trombositopeni ve anemi ile sonuçlanan doza bağlı miyelosupresyondur. Miyelosupresyon en sık lökosit veya trombosit sayılarında fark edilmeyen bir azalma karşısında dozajın kesilmemesinin bir sonucudur.

Aplastik anemi (bazen geri dönüşümsüz) nadiren, genellikle uzun süreli konvansiyonel dozların yanı sıra yüksek dozda Busulfan Varifarma sonrasında bildirilmiştir.

Akciğer

İnterstisyel pulmoner fibroz nadiren bildirilmiştir, ancak gözlemlendiğinde klinik olarak anlamlı bir yan etkidir ve ilacın daha fazla uygulanmasının derhal kesilmesini gerektirir. Kortikosteroidlerin fibrozu durdurmada veya tersine çevirmedeki rolünün bazı durumlarda yararlı olduğu ve diğerlerinde etkili olmadığı bildirilmiştir.

Kalp

Kemik iliği transplantasyonu için hazırlık rejimi olarak busulfan ve siklofosfamid alan talasemili az sayıda hastada kardiyak tamponad bildirilmiştir (bkz. UYARMALAR).

Kronik miyelojenöz löseminin tedavisi için 9 yıllık bir süre boyunca toplam 7.200 mg busulfan dozu alan 79 yaşındaki bir kadında bir endokardiyal fibroz vakası bildirilmiştir. Otopside, interstisyel pulmoner fibrozise ek olarak sol ventrikülün endokardiyal fibrozu olduğu bulundu.

Göz

Busulfan sıçanlarda katarakt indükleme yeteneğine sahiptir ve bunun insanlarda nadir görülen bir komplikasyon olduğunu gösteren birkaç rapor vardır.

Dermatolojik

Hiperpigmentasyon en sık görülen advers cilt reaksiyonudur ve hastaların %5 ila %10'unda, özellikle koyu tenli olanlarda görülür.

Metabolizma

Bazı durumlarda, adrenal yetmezliğe çok benzeyen ve uzun süreli busulfan tedavisinden sonra zayıflık, şiddetli yorgunluk, anoreksi, kilo kaybı, bulantı ve kusma ve melanoderma ile karakterize bir klinik sendrom gelişmiştir. Busulfan geri çekildiğinde semptomlar bazen tersine çevrilebilir olmuştur. Eksojen olarak uygulanan ACTH'YE Adrenal yanıt verme genellikle normal olmuştur. Bununla birlikte, metirapon ile hipofiz fonksiyon testi, 2 hastada körelmiş bir idrar 17 - hidroksikortikosteroid atılımı ortaya çıkardı. Busulfan'ın kesilmesinden sonra (klinik iyileşme ile ilişkili olan), metirapon ile yeniden şarj edilmesi normal hipofiz-adrenal fonksiyonu ortaya çıkardı

Kronik miyeloid lösemili hastalarda hiperürisemi ve/veya hiperürikozüri nadir değildir. Granülositlerin ek hızlı yıkımı kemoterapinin başlamasına eşlik edebilir ve ürat havuzunu artırabilir. Yan etkiler, artan hidrasyon, idrar alkalinizasyonu ve allopurinol gibi bir Ksantin oksidaz inhibitörünün profilaktik uygulaması ile en aza indirilebilir.

Hepatik Etkiler

Kronik miyelojenöz lösemi tedavisi için sürekli busulfan ve tiyoguanin tedavisi alan hastalarda özofagus varisleri bildirilmiştir (bkz. İLAÇ ETKİNLİKLERİ). Busulfan alan hastalarda hepatik veno-tıkayıcı hastalık gözlenmiştir (bkz. UYARMALAR).

Çeşitli

Bildirilen diğer ADVERS REAKSİYONLAR şunlardır: ürtiker, eritema multiforme, eritema nodozum, alopesi, porfiri cutanea tarda, anhidrozlu cildin aşırı kuruluğu ve kırılganlığı, oral mukoza zarlarının kuruluğu ve keiloz, jinekomasti, KOLESTATİK sarılık ve myastenia gravis. Bunların çoğu tek vaka raporlarıdır ve birçoğunda busulfan ile açık bir neden-sonuç ilişkisi gösterilmemiştir.

Nöbetler (bkz. TEDBİRLER: Genel) önerilen busulfan dozlarından daha yüksek olan hastalarda gözlenmiştir.

Klinik Uygulama Sırasında Gözlenen

Busulfan'ın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olaylar tespit edilmiştir. Bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildikleri için, sıklık tahminleri yapılamaz. Bu olaylar, ciddiyetlerinin, raporlama sıklıklarının veya busulfan ile potansiyel nedensel bağlantılarının bir kombinasyonu nedeniyle dahil edilmek üzere seçilmiştir.

Kan ve lenfatik: Aplastik anemi.

Göz: Katarakt, kornea incelmesi, lens değişiklikleri.

Hepatobiliyer sistem ve pankreas: Centrilobular sinüzoidal fibroz, hepatik veno-tıkayıcı hastalık, hepatoselüler atrofi, hepatoselüler nekroz, hiperbilirubinemi (bkz. UYARMALAR).

Siteye özgü olmayan: Enfeksiyon, mukozit, sepsis.

Solunumname: Zatürre.

Cılt: Döküntü. Busulfan'dan kısa bir süre sonra radyoterapi alan hastalarda artmış lokal kutanöz reaksiyon gözlenmiştir.

Busulfan için bilinen bir panzehir yoktur. Başlıca toksik etkiler kemik iliği depresyonu ve pansitopenidir. Hematolojik durum yakından izlenmeli ve gerekirse güçlü destekleyici önlemler alınmalıdır. Kömür İdaresi tarafından takip kusma indüksiyonu veya gastrik lavaj eğer yutma son olsaydı belirtilebilir. Busulfan'ın başarılı diyalizinin 1 raporu olduğu için diyaliz aşırı doz tedavisinde düşünülebilir (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ).

Busulfan Varifarma kemik iliği transplantasyonu ile birlikte kullanıldığında mukozit, bulantı, kusma ve ishal ile Gastrointestinal toksisite gözlenmiştir.

Farelerde Oral LD tek dozları 120 mg / kg'dır. İntraperitoneal olarak verilen medyan öldürücü dozlarda iki farklı toksik yanıt türü görülür. Birkaç saat içinde, ilk gün konvülsiyonlar ve ölüm ile merkezi sinir sisteminin uyarılması belirtileri vardır. Fareler bu etkiye sıçanlardan daha duyarlıdır. LD dozları ile kemik iliği hasarı nedeniyle gecikmiş ölüm de vardır. LD'NİN 3 katında, kalın bağırsağın mukozasının atrofisi bir hafta sonra bulunurken, ince bağırsağın atrofisi çok az etkilenir. Sıçanların diyetine terapötik olarak kullanılanların 10 katı dozlar eklendikten sonra, birkaç hafta sonra geri dönüşümsüz kataraktlar üretildi. Küçük dozların böyle bir etkisi yoktu