Livalo

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

1 mg: Yuvarlak beyaz film kaplı tablet. Bir tarafta “KC” ve tabletin diğer tarafında “1” bozuldu.
2 mg: Yuvarlak beyaz film kaplı tablet. Bir tarafta “KC” ve tabletin diğer tarafında “2” bozuldu.
4 mg: Yuvarlak beyaz film kaplı tablet. Bir tarafta “KC” ve tabletin diğer tarafında “4” bozuldu.

Depolama ve Taşıma

Oral uygulama için LIVALO tabletleri, 1 mg, 2 mg veya 4 mg pitavastatin içeren beyaz, film kaplı tabletler olarak sağlanır. Her tablet bir tarafta “KC” ve diğer tarafta tablet gücüne özgü bir kod numarası içerir.

Ambalaj

LIVALO (pitavastatin) Tabletler;

• NDC 66869-104-90: 1 mg. Yuvarlak beyaz film kaplı tablet bir yüzünde “KC” ve arkada “1” olarak ayrıştırıldı; 90 tabletlik HDPE şişeler
• NDC 66869-204-90: 2 mg. Yuvarlak beyaz film kaplı tablet bir yüzünde “KC” ve arkada “2” olarak ayrıştırıldı; 90 tabletlik HDPE şişeler
• NDC 66869-404-90: 4 mg. Yuvarlak beyaz film kaplı tablet bir yüzünde “KC” ve arkada “4” olarak ayrıştırıldı; 90 tabletlik HDPE şişeler

Depolama

Oda sıcaklığında 15 ° C ile 30 ° C (59 ° ila 86 ° F) arasında saklayın. Işıktan koruyun.

Üretici: Patheon, Inc. Cincinnati, OH 45237 ABD veya Kowa Şirketi, LTD Nagoya, 462-0024 Japonya. Revize: Kasım 2016

İlaç tedavisi, lipit profillerinde değişiklik yapılması gereken bireylere çoklu risk faktörü müdahalesinin bir bileşeni olmalıdır. Lipid değiştiren ajanlar, doymuş yağ ve kolesterol ile kısıtlanmış bir diyete ek olarak, sadece diyete ve diğer farmakolojik olmayan önlemlere verilen yanıt yetersiz olduğunda kullanılmalıdır.

Primer Hiperlipidemi ve Karışık Dislipidemi

LIVALO^® yüksek toplam kolesterol (TC), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), trigliseritler (TG) azaltmak ve primer hastalarda HDL-C'yi arttırmak için diyete yardımcı bir tedavi olarak endikedir. hiperlipidemi veya karışık dislipidemi.

Kullanım Sınırlamaları

LIVALO dozları günde bir kez 4 mg'dan fazla, pazarlama öncesi klinik çalışmalarda şiddetli miyopati riski ile ilişkili bulunmuştur. LIVALO dozunu günde bir kez 4 mg'ı geçmeyin

LIVALO'nun kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.

LIVALO, Fredrickson Tip I, III ve V dislipidemilerinde çalışılmamıştır.

Genel Dozlama Bilgileri

LIVALO için doz aralığı, günün herhangi bir saatinde yiyecek olsun veya olmasın günde bir kez oral olarak 1 ila 4 mg'dır. Önerilen başlangıç dozu 2 mg ve maksimum doz 4 mg'dır. LIVALO'nun başlangıç dozu ve idame dozları, tedavi ve yanıt gibi hasta özelliklerine göre kişiselleştirilmelidir.

LIVALO'nun başlatılmasından veya titrasyonundan sonra, lipit seviyeleri 4 hafta sonra analiz edilmeli ve dozaj buna göre ayarlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar (glomerüler filtrasyon oranı 30 - 59 mL / dak / 1.73 m² ve 15-29 mL / dk / 1.73 m² hemodiyaliz almamak) ve hemodiyaliz alan son dönem böbrek hastalığı, günde bir kez 1 mg LIVALO başlangıç dozu ve günde bir kez maksimum 2 mg LIVALO dozu almalıdır.

Eritromisin ile kullanın

Eritromisin alan hastalarda günde bir kez 1 mg LIVALO dozu aşılmamalıdır.

Rifampin ile kullanın

Rifampin alan hastalarda, günde bir kez 2 mg LIVALO dozu aşılmamalıdır.

LIVALO kullanımı aşağıdaki koşullarda kontrendikedir:

• Bu ürünün herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalar. LIVALO ile döküntü, kaşıntı ve ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir
• Hepatik transaminaz düzeylerinde açıklanamayan kalıcı yükselmeler içerebilen aktif karaciğer hastalığı olan hastalar.
• Siklosporin ile birlikte uygulama.
• Gebelik..
• Emzirme. Anne sütünde pitavastatinin olup olmadığı bilinmemektedir; ancak, bu sınıftaki başka bir ilaç anne sütüne geçer. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeline sahip olduğundan, pitavastatin tedavisi gerektiren kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

İskelet Kas Etkileri

LIVALO dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile miyoglobinüri sekonder akut böbrek yetmezliği olan miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir Bu riskler herhangi bir doz seviyesinde ortaya çıkabilir, ancak doza bağlı bir şekilde artar.

Miyopati için predispozan faktörleri olan hastalarda LIVALO dikkatle reçete edilmelidir. Bu faktörler ileri yaş (≥65 yaş), böbrek yetmezliği ve yetersiz tedavi edilen hipotiroidizmi içerir. Miyopati riski, aynı anda fibratların uygulanması veya lipit modifiye edici niasin dozları ile de arttırılabilir. LIVALO, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, yaşlı hastalarda veya fibratlarla veya lipit modifiye edici niasin dozlarıyla birlikte kullanıldığında dikkatli uygulanmalıdır.

Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları, birlikte uygulanan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile bildirilmiştir kolşisin ve LIVALO'yu kolşisin ile reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

Statin kullanımı ile ilişkili bir otoimmün miyopati olan bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) nadir raporları vardır. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve artmış serum kreatin kinaz; önemli iltihaplanma olmadan nekrotizan miyopati gösteren kas biyopsisi; immünosüpresif ajanlarla iyileşme.

Belirgin derecede yüksek kreatin kinaz (CK) seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse LIVALO tedavisi kesilmelidir. LIVALO tedavisi, miyopatiyi düşündüren veya rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gelişimine yatkın olan akut, ciddi bir durumu olan herhangi bir hastada geçici olarak atılmalıdır (örn.sepsis, hipotansiyon, dehidrasyon, majör cerrahi, travma, şiddetli metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrolsüz nöbetler). Tüm hastalara, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya LIVALO kesildikten sonra kas belirtileri ve semptomları devam ederse, açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlik bildirmeleri tavsiye edilmelidir

Karaciğer Enzim Anormallikleri

LIVALO dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile serum transaminazlarında (aspartat aminotransferaz [AST] / serum glutamik-oksaloasetik transaminaz veya alanin aminotransferaz [ALT] / serum glutamik-piruvik transaminaz) artışlar bildirilmiştir. Çoğu durumda, yükselmeler geçici ve çözülmüştü.

Plasebo kontrollü Faz 2 çalışmalarında, plasebo, LIVALO 1 mg veya LIVALO 2 mg gruplarında normalin üst sınırının> 3 katı ALT gözlenmemiştir. LIVALO 4 mg uygulanan 202 hastadan birinde (% 0.5) normalin üst sınırının> 3 katı ALT vardı.

LIVALO başlamadan önce ve karaciğer hasarı belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa karaciğer enzim testlerinin yapılması önerilir.

Pitavastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. LIVALO tedavisi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa LIVALO'yu yeniden başlatmayın

Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, LIVALO önemli miktarda alkol tüketen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Açıklanamayan kalıcı transaminaz yükselmelerini içerebilen aktif karaciğer hastalığı, LIVALO kullanımına kontrendikasyondur

Endokrin Fonksiyonu

LIVALO dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile HbA1c ve açlık serum glikoz seviyelerinde artış bildirilmiştir

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Pitavastatin verilen farelerde 92 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, sistemik ile maksimum tolere edilen 75 mg / kg / gün dozunda maksimum maruziyet (EAA) 4 mg / gün klinik maksimum maruziyetin 26 katı, ilaca bağlı tümörlerin yokluğu vardı.

1'de pitavastatin verilen sıçanlarda 92 haftalık karsinojenisite çalışmasında, 5, Oral gavaj ile 25 mg / kg / gün, 25 mg / kg / gün tiroid foliküler hücre tümörlerinin insidansında önemli bir artış olmuştur, 4 mg / gün maksimum insan dozunda AUC'ye dayalı insan sistemik maruziyetlerinin 295 katını temsil eder.

Hayvanlara 30, 75 ve 150 mg / kg / gün pitavastatin verilen 26 haftalık transgenik fare (Tg rasH2) karsinojenisite çalışmasında oral gavaj ile klinik olarak anlamlı tümör gözlenmedi.

Pitavastatin, Ames testinde mutajenik değildi Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyon ile ve bunlar olmadan, farelerde tek bir uygulama ve sıçanlarda çoklu uygulama, sıçanlarda planlanmamış DNA sentez testi ve farelerde bir Kuyruklu Yıldız testi sonrasında mikronükleus testi. Kromozomal sapma testinde, test edilen en yüksek dozlarda klastojenisite gözlendi ve bu da yüksek seviyelerde sitotoksisite ortaya çıkardı.

Pitavastatinin sistemik olarak sırasıyla 10 ve 30 mg / kg / gün oral dozlarda erkek ve dişi sıçan doğurganlığı üzerinde hiçbir olumsuz etkisi olmamıştır EAA'ya göre 4 mg / gün 56 ve 354 kez klinik maruziyete maruz kalır

Tavşanlarda pitavastatin tedavisi, doğurganlık çalışması sırasında 1 mg / kg / gün (EAA'ya göre 4 mg / gün 30 kez klinik sistemik maruziyet) ve daha yüksek erkeklerde ve kadınlarda mortalite ile sonuçlanmıştır. Ölüm nedeni belirlenmemiş olsa da, tavşanlarda olası iskemiyi gösteren brüt böbrek toksisitesi belirtileri (beyazlatılmış böbrekler) vardı. Düşük dozlar (insan sistemik maruziyetinin 15 katı) yetişkin erkeklerde ve kadınlarda önemli toksisite göstermemiştir. Bununla birlikte, implantasyonların azalması, rezorpsiyonların artması ve fetüslerin yaşayabilirliğinin azalması gözlenmiştir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

LIVALO hamile kadınlarda kullanım için kontrendikedir, çünkü hamile kadınlarda güvenlik belirlenmemiştir ve hamilelik sırasında LIVALO tedavisine belirgin bir fayda yoktur. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterolden türetilen diğer biyolojik olarak aktif maddelerin sentezini azalttığından, LIVALO hamile kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. LIVALO hamilelik fark edilir edilmez kesilmelidir. LIVALO kullanımı ile ilgili yayınlanmış sınırlı veriler, ilaca bağlı büyük konjenital malformasyon veya düşük yapma riskini belirlemek için yetersizdir. Hayvan üreme çalışmalarında, hamile sıçanlara ve tavşanlara organogenez sırasında sırasıyla önerilen maksimum insan dozu (MRHD) olan 22 ve 4 kez maruz kaldığında oral yoldan pitavastatin uygulandığında embriyo-fetal toksisite veya konjenital malformasyon gözlenmemiştir.

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. Hamilelikte olumsuz sonuçlar, annenin sağlığına veya ilaç kullanımına bakılmaksızın ortaya çıkar. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.

Veri

İnsan Verileri

LIVALO ile ilgili yayınlanmış sınırlı veriler, uyuşturucuyla ilişkili büyük konjenital malformasyon veya düşük yapma riski bildirmemiştir. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadir konjenital anomaliler bildirilmiştir. Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine maruz kalan kadınlarda prospektif olarak takip edilen yaklaşık 100 gebelik gözden geçirilmesinde, konjenital anomaliler, spontan düşükler ve fetal ölümler / ölü doğumlar genel popülasyonda beklenen oranı aşmamıştır. Vaka sayısı, arka plan insidansı üzerinde konjenital anomalilerde 3 ila 4 kat artıştan daha fazla veya buna eşit bir artışı dışlamak için yeterlidir. Prospektif olarak takip edilen gebeliklerin% 89'unda, ilaç tedavisi hamilelikten önce başlatılmış ve hamilelik tespit edildiğinde ilk üç aylık dönemde bir noktada kesilmiştir.

Hayvan Verileri

Üreme toksisitesi çalışmaları, pitavastatinin sıçanlarda plasentayı geçtiğini ve gebelik sırasında 1 mg / kg / gün'lük tek bir dozun ardından fetal dokularda maternal plazma konsantrasyonlarının ≤% 36'sında bulunduğunu göstermiştir.

Organogenez sırasında oral gavaj ile 3, 10, 30 mg / kg / gün pitavastatin ile tedavi edilen gebe sıçanlarda embriyo-fetal gelişimsel çalışmalar yapılmıştır. 3 mg / kg / gün hiçbir yan etki gözlenmedi, sistemik maruziyet AUC'ye göre 4 mg / gün insan sistemik maruziyetinin 22 katı .

Fetal organogenez döneminde oral gavaj ile 0.1, 0.3, 1 mg / kg / gün pitavastatin ile tedavi edilen hamile tavşanlarda embriyo-fetal gelişimsel çalışmalar yapılmıştır. Test edilen tüm dozlarda (AUC'ye göre 4 mg / gün insan sistemik maruziyetinin 4 katı) azaltılmış vücut ağırlığı ve kürtajdan oluşan maternal toksisite gözlenmiştir.

Gebe sıçanlarda perinatal / postnatal çalışmalarda 0.1'de oral gavaj pitavastatin dozları verilmiştir, 0.3, 1, 3, 10, Organogenezden sütten kesime kadar 30 mg / kg / gün, ≥0.3 mg / kg / gün mortalite ve tüm dozlarda laktasyon bozukluğu içeren maternal toksisite, tüm doz gruplarında yenidoğanların sağkalımının azalmasına katkıda bulunmuştur (0.1 mg / kg / gün, AUC'ye göre 4 mg / gün dozunda yaklaşık 1 kez insan sistemik maruziyetini temsil eder).

Emzirme

Risk Özeti

LIVALO emzirme sırasında kontrendikedir. İlacın emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya ilacın süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında mevcut bilgi yoktur. Bununla birlikte, bu sınıftaki başka bir ilacın anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Emzirilen bir bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, hastalara LIVALO tedavisi sırasında emzirmenin önerilmediğini bildirin

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Doğum kontrolü

Dişiler

LIVALO hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. LIVALO ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanma konusunda üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiyelerde bulunun

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda LIVALO'nun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Kontrollü klinik çalışmalarda 1 mg ila 4 mg LIVALO'ya randomize edilen 2.800 hastanın 1.209'u (% 43) 65 yaş ve üzerindeydi. Yaşlı hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik veya güvenlik açısından anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Bununla birlikte, bazı yaşlı bireylerin daha fazla hassasiyeti göz ardı edilemez.

Böbrek Bozukluğu

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar (glomerüler filtrasyon oranı 30 - 59 mL / dak / 1.73 m² ve 15-29 mL / dk / 1.73 m² hemodiyaliz almamak) ve hemodiyaliz alan son dönem böbrek hastalığı, günde bir kez 1 mg LIVALO başlangıç dozu ve günde bir kez maksimum 2 mg LIVALO dozu almalıdır.

Karaciğer yetmezliği

LIVALO, açıklanamayan hepatik transaminaz düzeylerinde yükselmeler içerebilen aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir.

YAN ETKİLER

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Miyoglobinüri ve akut böbrek yetmezliği ve miyopati (miyozit dahil) ile rabdomiyoliz.
• Karaciğer Enzim Anormallikleri.

10 kontrollü klinik çalışmaya ve daha sonra 4 açık etiketli uzatma çalışmasına katılan 4.798 hastadan 3.291 hastaya günde 1 mg ila 4 mg pitavastatin uygulandı. Pitavastatinin (1 mg ila 4 mg) ortalama sürekli maruziyeti 36.7 hafta (medyan 51.1 hafta). Hastaların ortalama yaşı 60.9 (aralık; 18 yaş - 89 yaş) ve cinsiyet dağılımı% 48 erkek ve idi % 52 kadın. Hastaların yaklaşık% 93'ü Kafkas,% 7'si Asya / Hint,% 0.2'si Afrikalı ve% 0.3'ü İspanyol ve diğeriydi.

Klinik Çalışmalar Deneyimi

Çünkü LIVALO ile ilgili klinik çalışmalar değişen çalışma popülasyonlarında ve çalışma tasarımlarında yürütülmektedir, LIVALO'nun klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin klinik çalışmalarındaki ile doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen advers reaksiyonların sıklığını yansıtmayabilir.

Kontrollü klinik çalışmalarda ve plaseboya eşit veya daha yüksek bir oranda hastaların%% 2'sinde bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmiştir. Bu çalışmaların tedavi süresi 12 haftaya kadardı.

Tablo 1. Olumsuz Reaksiyonlar * Kısa Süreli Kontrollü Çalışmalarda LIVALO ve> Placebo ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 2.0'ı tarafından bildirilmiştir

Klinik çalışmalardan bildirilen diğer advers reaksiyonlar artralji, baş ağrısı, grip ve nazofarenjittir.

Aşağıdaki laboratuvar anormallikleri de bildirilmiştir: yüksek kreatin fosfokinaz, transaminazlar, alkalin fosfataz, bilirubin ve glikoz.

Kontrollü klinik çalışmalarda ve bunların açık etiketli uzantılarında, advers reaksiyonlar nedeniyle% 3.9 (1 mg),% 3.3 (2 mg) ve% 3.7 (4 mg) pitavastatin ile tedavi edilen hastalar kesildi. Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar şunlardır: yüksek kreatin fosfokinaz (4 mg'da% 0.6) ve miyalji (4 mg'da% 0.5).

LIVALO ile döküntü, kaşıntı ve ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir

Çift kör, randomize, kontrollü, 52 haftalık bir çalışmada, dislipidemili 252 HIV ile enfekte hasta günde bir kez LIVALO 4mg (n = 126) veya başka bir statin (n = 126) ile tedavi edildi. Tüm hastalar antiretroviral tedavi (darunavir hariç) alıyordu ve randomizasyondan en az 3 ay önce HIV-1 RNA'sı 200 kopya / mL'den az ve CD4 sayısı 200 hücre / μL'den fazla idi. LIVALO'nun güvenlik profili genellikle yukarıda açıklanan klinik çalışmalarda gözlemlenenlerle tutarlıydı. LIVALO ile tedavi edilen bir hastada (% 0.8), kendiliğinden düzelen normalin üst sınırının (10x ULN) 10 katını aşan bir pik kreatin fosfokinaz değeri vardı. LIVALO ile tedavi edilen dört hastada (% 3) en az bir ALT değeri 3x'i aşan ancak 5x ULN'den azdı, bunların hiçbiri ilacın kesilmesine yol açmadı. LIVALO ile tedavi edilen dört hastada (% 3) virolojik başarısızlık bildirilmiştir; bu, 200 kopya / mL'yi aşan HIV-1 RNA'nın doğrulanmış bir ölçümü olarak tanımlanmıştır ve bu da taban çizgisinden 2 kattan fazla bir artıştır.

Pazarlama Sonrası Deneyim

LIVALO'nun onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, piyasaya girişten bu yana bildirilen LIVALO tedavisi ile ilişkili advers reaksiyonlar şunları içerir: karın rahatsızlığı, karın ağrısı, dispepsi, bulantı, asteni, yorgunluk, halsizlik, hepatit, sarılık, ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği, baş dönmesi, hipoestezi, uykusuzluk, depresyon, interstisyel akciğer hastalığı, erektil disfonksiyon, kas spazmları ve.

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör., hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, karışıklık) statin kullanımı ile ilişkili. Bu bilişsel sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Raporlar genellikle zararlıdır ve statin kesildikten sonra, semptom başlangıcına (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğüne (3 haftalık medyan) değişken sürelerle geri dönüşümlüdür.

Statin kullanımı ile ilişkili bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati nadir raporları vardır.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Siklosporin

Siklosporin pitavastatin maruziyetini önemli ölçüde arttırdı. Siklosporinin LIVALO ile birlikte uygulanması kontrendikedir.

Eritromisin

Eritromisin pitavastatin maruziyetini önemli ölçüde arttırdı. Eritromisin alan hastalarda günde bir kez 1 mg LIVALO dozu aşılmamalıdır.

Rifampin

Rifampin pitavastatin maruziyetini önemli ölçüde arttırdı. Rifampin alan hastalarda, günde bir kez 2 mg LIVALO dozu aşılmamalıdır.

Gemfibrozil

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gemfibrozil ile birlikte uygulandığında miyopati / rabdomiyoliz riskinin artması nedeniyle, LIVALO'nun gemfibrozil ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Diğer Fibratlar

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile tedavi sırasında miyopati riskinin, diğer fibratların eşzamanlı uygulanmasıyla arttığı bilindiğinden, LIVALO, diğer fibratlarla birlikte kullanıldığında dikkatle uygulanmalıdır.

Niasin

LIVALO niasin ile kombinasyon halinde kullanıldığında iskelet kası etkileri riski artabilir; bu ortamda LIVALO dozajında bir azalma düşünülmelidir.

Kolşisin

Kolşisin ile birlikte uygulanan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları bildirilmiştir ve LIVALO'yu kolşisin ile reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

Warfarin

LIVALO'nun R ve S-warfarin ile önemli bir farmakokinetik etkileşimi yoktu. LIVALO'nun kronik warfarin tedavisi alan hastalara uygulandığında protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) üzerinde anlamlı bir etkisi yoktu. Bununla birlikte, varfarin alan hastalar, pitavastatin tedavilerine eklendiğinde PT ve INR'lerini izlemelidir.

Risk Özeti

LIVALO hamile kadınlarda kullanım için kontrendikedir, çünkü hamile kadınlarda güvenlik belirlenmemiştir ve hamilelik sırasında LIVALO tedavisine belirgin bir fayda yoktur. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterolden türetilen diğer biyolojik olarak aktif maddelerin sentezini azalttığından, LIVALO hamile kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. LIVALO hamilelik fark edilir edilmez kesilmelidir. LIVALO kullanımı ile ilgili yayınlanmış sınırlı veriler, ilaca bağlı büyük konjenital malformasyon veya düşük yapma riskini belirlemek için yetersizdir. Hayvan üreme çalışmalarında, hamile sıçanlara ve tavşanlara organogenez sırasında sırasıyla önerilen maksimum insan dozu (MRHD) olan 22 ve 4 kez maruz kaldığında oral yoldan pitavastatin uygulandığında embriyo-fetal toksisite veya konjenital malformasyon gözlenmemiştir.

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. Hamilelikte olumsuz sonuçlar, annenin sağlığına veya ilaç kullanımına bakılmaksızın ortaya çıkar. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.

Veri

İnsan Verileri

LIVALO ile ilgili yayınlanmış sınırlı veriler, uyuşturucuyla ilişkili büyük konjenital malformasyon veya düşük yapma riski bildirmemiştir. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadir konjenital anomaliler bildirilmiştir. Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine maruz kalan kadınlarda prospektif olarak takip edilen yaklaşık 100 gebelik gözden geçirilmesinde, konjenital anomaliler, spontan düşükler ve fetal ölümler / ölü doğumlar genel popülasyonda beklenen oranı aşmamıştır. Vaka sayısı, arka plan insidansı üzerinde konjenital anomalilerde 3 ila 4 kat artıştan daha fazla veya buna eşit bir artışı dışlamak için yeterlidir. Prospektif olarak takip edilen gebeliklerin% 89'unda, ilaç tedavisi hamilelikten önce başlatılmış ve hamilelik tespit edildiğinde ilk üç aylık dönemde bir noktada kesilmiştir.

Hayvan Verileri

Üreme toksisitesi çalışmaları, pitavastatinin sıçanlarda plasentayı geçtiğini ve gebelik sırasında 1 mg / kg / gün'lük tek bir dozun ardından fetal dokularda maternal plazma konsantrasyonlarının ≤% 36'sında bulunduğunu göstermiştir.

Organogenez sırasında oral gavaj ile 3, 10, 30 mg / kg / gün pitavastatin ile tedavi edilen gebe sıçanlarda embriyo-fetal gelişimsel çalışmalar yapılmıştır. 3 mg / kg / gün hiçbir yan etki gözlenmedi, sistemik maruziyet AUC'ye göre 4 mg / gün insan sistemik maruziyetinin 22 katı .

Fetal organogenez döneminde oral gavaj ile 0.1, 0.3, 1 mg / kg / gün pitavastatin ile tedavi edilen hamile tavşanlarda embriyo-fetal gelişimsel çalışmalar yapılmıştır. Test edilen tüm dozlarda (AUC'ye göre 4 mg / gün insan sistemik maruziyetinin 4 katı) azaltılmış vücut ağırlığı ve kürtajdan oluşan maternal toksisite gözlenmiştir.

Gebe sıçanlarda perinatal / postnatal çalışmalarda 0.1'de oral gavaj pitavastatin dozları verilmiştir, 0.3, 1, 3, 10, Organogenezden sütten kesime kadar 30 mg / kg / gün, ≥0.3 mg / kg / gün mortalite ve tüm dozlarda laktasyon bozukluğu içeren maternal toksisite, tüm doz gruplarında yenidoğanların sağkalımının azalmasına katkıda bulunmuştur (0.1 mg / kg / gün, AUC'ye göre 4 mg / gün dozunda yaklaşık 1 kez insan sistemik maruziyetini temsil eder).

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Miyoglobinüri ve akut böbrek yetmezliği ve miyopati (miyozit dahil) ile rabdomiyoliz.
• Karaciğer Enzim Anormallikleri.

10 kontrollü klinik çalışmaya ve daha sonra 4 açık etiketli uzatma çalışmasına katılan 4.798 hastadan 3.291 hastaya günde 1 mg ila 4 mg pitavastatin uygulandı. Pitavastatinin (1 mg ila 4 mg) ortalama sürekli maruziyeti 36.7 hafta (medyan 51.1 hafta). Hastaların ortalama yaşı 60.9 (aralık; 18 yaş - 89 yaş) ve cinsiyet dağılımı% 48 erkek ve idi % 52 kadın. Hastaların yaklaşık% 93'ü Kafkas,% 7'si Asya / Hint,% 0.2'si Afrikalı ve% 0.3'ü İspanyol ve diğeriydi.

Klinik Çalışmalar Deneyimi

Çünkü LIVALO ile ilgili klinik çalışmalar değişen çalışma popülasyonlarında ve çalışma tasarımlarında yürütülmektedir, LIVALO'nun klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin klinik çalışmalarındaki ile doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen advers reaksiyonların sıklığını yansıtmayabilir.

Kontrollü klinik çalışmalarda ve plaseboya eşit veya daha yüksek bir oranda hastaların%% 2'sinde bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmiştir. Bu çalışmaların tedavi süresi 12 haftaya kadardı.

Tablo 1. Olumsuz Reaksiyonlar * Kısa Süreli Kontrollü Çalışmalarda LIVALO ve> Placebo ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 2.0'ı tarafından bildirilmiştir

Klinik çalışmalardan bildirilen diğer advers reaksiyonlar artralji, baş ağrısı, grip ve nazofarenjittir.

Aşağıdaki laboratuvar anormallikleri de bildirilmiştir: yüksek kreatin fosfokinaz, transaminazlar, alkalin fosfataz, bilirubin ve glikoz.

Kontrollü klinik çalışmalarda ve bunların açık etiketli uzantılarında, advers reaksiyonlar nedeniyle% 3.9 (1 mg),% 3.3 (2 mg) ve% 3.7 (4 mg) pitavastatin ile tedavi edilen hastalar kesildi. Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar şunlardır: yüksek kreatin fosfokinaz (4 mg'da% 0.6) ve miyalji (4 mg'da% 0.5).

LIVALO ile döküntü, kaşıntı ve ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir

Çift kör, randomize, kontrollü, 52 haftalık bir çalışmada, dislipidemili 252 HIV ile enfekte hasta günde bir kez LIVALO 4mg (n = 126) veya başka bir statin (n = 126) ile tedavi edildi. Tüm hastalar antiretroviral tedavi (darunavir hariç) alıyordu ve randomizasyondan en az 3 ay önce HIV-1 RNA'sı 200 kopya / mL'den az ve CD4 sayısı 200 hücre / μL'den fazla idi. LIVALO'nun güvenlik profili genellikle yukarıda açıklanan klinik çalışmalarda gözlemlenenlerle tutarlıydı. LIVALO ile tedavi edilen bir hastada (% 0.8), kendiliğinden düzelen normalin üst sınırının (10x ULN) 10 katını aşan bir pik kreatin fosfokinaz değeri vardı. LIVALO ile tedavi edilen dört hastada (% 3) en az bir ALT değeri 3x'i aşan ancak 5x ULN'den azdı, bunların hiçbiri ilacın kesilmesine yol açmadı. LIVALO ile tedavi edilen dört hastada (% 3) virolojik başarısızlık bildirilmiştir; bu, 200 kopya / mL'yi aşan HIV-1 RNA'nın doğrulanmış bir ölçümü olarak tanımlanmıştır ve bu da taban çizgisinden 2 kattan fazla bir artıştır.

Pazarlama Sonrası Deneyim

LIVALO'nun onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, piyasaya girişten bu yana bildirilen LIVALO tedavisi ile ilişkili advers reaksiyonlar şunları içerir: karın rahatsızlığı, karın ağrısı, dispepsi, bulantı, asteni, yorgunluk, halsizlik, hepatit, sarılık, ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği, baş dönmesi, hipoestezi, uykusuzluk, depresyon, interstisyel akciğer hastalığı, erektil disfonksiyon, kas spazmları ve.

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör., hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, karışıklık) statin kullanımı ile ilişkili. Bu bilişsel sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Raporlar genellikle zararlıdır ve statin kesildikten sonra, semptom başlangıcına (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğüne (3 haftalık medyan) değişken sürelerle geri dönüşümlüdür.

Statin kullanımı ile ilişkili bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati nadir raporları vardır.

Pitavastatinin aşırı dozda görülmesi durumunda bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiğinde destekleyici önlemler alınmalıdır. Hemodiyalizin, pitavastatinin yüksek protein bağlanma oranı nedeniyle yararlı olması muhtemel değildir.

174 sağlıklı katılımcıda moksifloksasin ile randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 4 yollu paralel, aktif karşılaştırıcı bir çalışmada LIVALO, 16 mg'a kadar günlük dozlarda QTc aralığının veya kalp hızının klinik olarak anlamlı uzaması ile ilişkili değildi. (Önerilen maksimum günlük dozun 4 katı).

Emilim

Pitavastatin pik plazma konsantrasyonlarına oral uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Hem Cmax hem de AUC0-inf, tek bir LIVALO dozu için günde bir kez 1 ila 24 mg arasında yaklaşık dozla orantılı bir şekilde artmıştır. Pitavastatin oral çözeltisinin mutlak biyoyararlanımı% 51'dir. LIVALO'nun yüksek yağlı bir yemekle (% 50 yağ içeriği) uygulanması pitavastatin Cmax'ı% 43 azaltır, ancak pitavastatin EAA'yı önemli ölçüde azaltmaz. Pitavastatinin Cmax ve AUC'si akşam veya sabah ilaç uygulamasını takiben farklı değildi. 4 mg pitavastatin alan sağlıklı gönüllülerde, akşam dozunu takiben LDL-C için başlangıçtan yüzde değişim, sabah dozunu takip edenden biraz daha fazlaydı. Pitavastatin ince bağırsakta emildi, ancak kolonda çok az emildi.

Dağıtım

Pitavastatin, insan plazmasında, özellikle albümin ve alfa 1-asit glikoproteine bağlı% 99'dan fazla proteindir ve ortalama dağılım hacmi yaklaşık 148 L'dir. Pitavastatin ve / veya metabolitlerinin kan hücreleri ile ilişkisi minimaldir.

Metabolizma

Pitavastatin marjinal olarak CYP2C9 ve daha az ölçüde CYP2C8 tarafından metabolize edilir. İnsan plazmasındaki ana metabolit, üridin 5'-difosfat (UDP) glukuronosiltransferaz (UGT1A3 ve UGT2B7) ile ester tipi bir pitavastatin glukuronid konjugatı yoluyla oluşan laktondur.

Boşaltım

Oral olarak uygulanan radyoaktivitenin ortalama% 15'i, tek 32 mg ¹⁴C-etiketli pitavastatin dozu idrarla atılırken, dozun ortalama% 79'u 7 gün içinde dışkıyla atılır. Ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir.

Yarış

Farmakokinetik çalışmalarda pitavastatin Cmax ve AUC, Kafkas sağlıklı gönüllülerinkine kıyasla Siyah veya Afro-Amerikan sağlıklı gönüllülerde sırasıyla% 21 ve 5 daha düşüktü. Kafkas gönüllüleri ve Japon gönüllüler arasındaki farmakokinetik karşılaştırmada, Cmax ve AUC'de önemli bir fark yoktu

Cinsiyet

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllüleri karşılaştıran bir farmakokinetik çalışmada, pitavastatin Cmax ve AUC kadınlarda sırasıyla% 60 ve 54 daha yüksekti. Bunun klinik çalışmalarda kadınlarda LIVALO'nun etkinliği veya güvenliği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Geriatrik

Sağlıklı genç ve yaşlı (≥65 yaş) gönüllüleri karşılaştıran bir farmakokinetik çalışmada, pitavastatin Cmax ve AUC yaşlılarda sırasıyla% 10 ve 30 daha yüksekti. Bunun klinik çalışmalarda yaşlı kişilerde LIVALO'nun etkinliği veya güvenliği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Böbrek Bozukluğu

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı 30 - 59 mL / dak / 1.73 m²) ve hemodiyaliz alan son dönem böbrek yetmezliği olan pitavastatin AUC0-inf, sağlıklı gönüllülerinkinden sırasıyla% 102 ve 86 daha yüksekken, pitavastatin Cmax, sağlıklı gönüllülerinkinden sırasıyla% 60 ve 40 daha yüksektir. Hastalar pitavastatin dozundan hemen önce hemodiyaliz aldı ve farmakokinetik çalışma sırasında hemodiyalize girmedi. Hemodiyaliz hastalarında, sağlıklı gönüllülere ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalara kıyasla pitavastatinin ortalama bağlanmamış fraksiyonunda sırasıyla% 33 ve 36 artış vardır.

Başka bir farmakokinetik çalışmada, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar (glomerüler filtrasyon oranı 15 - 29 mL / dak / 1.73 m²) hemodiyaliz almayan tek bir doz LIVALO 4 mg uygulandı. AUC0-inf ve Cmax, sağlıklı gönüllülerinkine kıyasla sırasıyla% 36 ve 18 daha yüksekti. Şiddetli böbrek yetmezliği ve sağlıklı gönüllüleri olan her iki hasta için de proteine bağlı olmayan pitavastatinin ortalama yüzdesi yaklaşık% 0.6 idi.

Hafif böbrek yetmezliğinin pitavastatin maruziyeti üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Pitavastatinin yerleşimi sağlıklı gönüllülerde ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda karşılaştırıldı. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B hastalığı) olan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasındaki pitavastatin Cmax oranı 2.7 idi. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasındaki pitavastatin AUCinf oranı 3.8 idi. Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A hastalığı) olan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasındaki pitavastatin Cmax oranı 1.3 idi. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasındaki pitavastatin AUCinf oranı 1.6 idi. Orta derecede karaciğer yetmezliği, hafif karaciğer yetmezliği ve sağlıklı için ortalama pitavastatin t½ sırasıyla 15, 10 ve 8 saat idi.