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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 30.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
1 mg: Runde weiße Filmtablette. Auf der einen Seite mit „KC“ und auf der anderen Seite mit „1“ geprägt.
2 mg: Runde weiße Filmtablette. Auf der einen Seite mit „KC“ und auf der anderen Seite mit „2“ geprägt.
4 mg: Runde weiße Filmtablette. Auf der einen Seite mit „KC“ und auf der anderen Seite mit „4“ geprägt.
Lagerung und Handhabung
LIVALO-Tabletten zur oralen Verabreichung werden als weiße, filmbeschichtete Tabletten bereitgestellt, die 1 mg, 2 mg oder 4 mg Pitavastatin enthalten. Auf jedem Tablet ist auf der einen Seite „KC“ und auf der anderen Seite eine für die Tablet-Stärke spezifische Codenummer geprägt.
Verpackung
LIVALO (Pitavastatin) Tabletten werden geliefert als;
- NDC 66869-104-90: 1 mg. Runde weiße Filmtablette mit der Prägung „KC“ auf einer Seite und „1“ auf der Rückseite; HDPE-Flaschen mit 90 Tabletten
- NDC 66869-204-90: 2 mg. Runde weiße Filmtablette mit der Prägung „KC“ auf einer Seite und „2“ auf der Rückseite; HDPE-Flaschen mit 90 Tabletten
- NDC 66869-404-90: 4 mg. Runde weiße Filmtablette mit der Prägung „KC“ auf einer Seite und „4“ auf der Rückseite; HDPE-Flaschen mit 90 Tabletten
Lagerung
Bei Raumtemperatur zwischen 15 ° C und 30 ° C lagern. Vor Licht schützen.
Hergestellt von: Patheon, Inc. Cincinnati, OH 45237 USA oder Kowa Company, LTD Nagoya, 462-0024 Japan. Überarbeitet: November 2016
Die medikamentöse Therapie sollte ein Bestandteil der Intervention mit mehreren Risikofaktoren bei Personen sein, die Änderungen ihres Lipidprofils benötigen. Lipidverändernde Mittel sollten zusätzlich zu einer in gesättigten Fettsäuren und Cholesterin eingeschränkten Diät nur angewendet werden, wenn die Reaktion auf Ernährung und andere nichtpharmakologische Maßnahmen unzureichend war.
Primäre Hyperlipidämie und gemischte Dyslipidämie
LIVALO® ist als Zusatztherapie zur Ernährung angezeigt, um erhöhtes Gesamtcholesterin (TC), niedrig dichtem Lipoproteincholesterin (LDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Triglyceride (TG) und HDL-C bei erwachsenen Patienten mit zu senken primäre Hyperlipidämie oder gemischte Dyslipidämie.
Nutzungsbeschränkungen
Dosen von LIVALO von mehr als 4 mg einmal täglich waren in klinischen Studien vor dem Inverkehrbringen mit einem erhöhten Risiko für schwere Myopathie verbunden. 4 mg einmal täglich LIVALO-Dosierung nicht überschreiten
Die Wirkung von LIVALO auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
LIVALO wurde bei Fredrickson Typ I, III und V-Dyslipidämien nicht untersucht.
Allgemeine Dosierungsinformationen
Der Dosisbereich für LIVALO beträgt 1 bis 4 mg oral einmal täglich zu jeder Tageszeit mit oder ohne Nahrung. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 mg und die maximale Dosis beträgt 4 mg. Die Anfangsdosis und die Erhaltungsdosen von LIVALO sollten entsprechend den Patienteneigenschaften wie Therapieziel und Ansprechen individualisiert werden.
Nach dem Einweihen oder nach der Titration von LIVALO sollten die Lipidspiegel nach 4 Wochen analysiert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.
Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate 30 - 59 ml / min / 1,73 m)2 und 15 - 29 ml / min / 1,73 m2 Wenn keine Hämodialyse erhalten wird) sowie eine Hämodialyse im Endstadium sollten eine Anfangsdosis von LIVALO 1 mg einmal täglich und eine maximale Dosis von LIVALO 2 mg einmal täglich erhalten.
Verwendung mit Erythromycin
Bei Patienten, die Erythromycin einnehmen, sollte eine Dosis von LIVALO 1 mg einmal täglich nicht überschritten werden.
Mit Rifampin verwenden
Bei Patienten, die Rifampin einnehmen, sollte eine Dosis von LIVALO 2 mg einmal täglich nicht überschritten werden.
Die Anwendung von LIVALO ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:
- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen eine Komponente dieses Produkts. Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz und Urtikaria wurden mit LIVALO berichtet
- Patienten mit aktiver Lebererkrankung, zu denen ungeklärte anhaltende Erhöhungen der Lebertransaminase-Spiegel gehören können.
- Gleichzeitige Anwendung mit Cyclosporin.
- Schwangerschaft..
- Stillzeit. Es ist nicht bekannt, ob Pitavastatin in der Muttermilch enthalten ist. Ein anderes Medikament dieser Klasse geht jedoch in die Muttermilch über. Da HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bei gestillten Säuglingen möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen haben, sollten Frauen, die eine Behandlung mit Pitavastatin benötigen, ihre Säuglinge nicht stillen.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Skelettmuskeleffekte
Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen infolge von Myoglobinurie wurden mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich LIVALO, berichtet Diese Risiken können bei jeder Dosisstufe auftreten, nehmen jedoch dosisabhängig zu.
LIVALO sollte bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie mit Vorsicht verschrieben werden. Diese Faktoren umfassen fortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre), Nierenfunktionsstörung und unzureichend behandelte Hypothyreose. Das Risiko einer Myopathie kann auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Fibraten oder lipidmodifizierenden Dosen von Niacin erhöht sein. LIVALO sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei älteren Patienten oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Fibraten oder lipidmodifizierenden Dosen von Niacin mit Vorsicht angewendet werden.
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden zusammen mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren berichtet Colchicin und bei der Verschreibung von LIVALO mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmunmyopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; Muskelbiopsie zeigt nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.
Die LIVALO-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte Kreatinkinase (CK) -Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die LIVALO-Therapie sollte auch vorübergehend bei jedem Patienten mit einer akuten, schwerwiegenden Erkrankung zurückgehalten werden, die auf eine Myopathie hindeutet oder die Entwicklung eines Nierenversagens infolge einer Rhabdomyolyse prädisponiert (z.Sepsis, Hypotonie, Dehydration, größere Operationen, Traumata, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Anfälle). Allen Patienten sollte geraten werden, ungeklärte Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach Absetzen von LIVALO Muskelzeichen und -symptome bestehen bleiben
Leberenzymanomalien
Bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich LIVALO, wurde über Erhöhungen der Serumtransaminotransferase (Aspartataminotransferase [AST] / Serum-Glutamic-Pyruvic-Transaminase) berichtet. In den meisten Fällen wurden die Erhöhungen bei der Unterbrechung fortgesetzt und behoben.
In placebokontrollierten Phase-2-Studien wurde in den Placebo-, LIVALO 1 mg- oder LIVALO 2 mg-Gruppen keine ALT> 3-fache Obergrenze des Normalwerts beobachtet. Einer von 202 Patienten (0,5%), denen LIVALO 4 mg verabreicht wurde, hatte eine ALT> 3-fache Obergrenze des Normalwerts.
Es wird empfohlen, Leberenzymtests vor Beginn von LIVALO durchzuführen und wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten.
Es gab seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Pitavastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit LIVALO eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie sofort. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie LIVALO nicht neu
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte LIVALO bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren, mit Vorsicht angewendet werden. Eine aktive Lebererkrankung, zu der auch ungeklärte anhaltende Transaminaseerhöhungen gehören können, ist eine Kontraindikation für die Anwendung von LIVALO
Endokrine Funktion
Bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich LIVALO, wurde über Erhöhungen des HbA1c- und Nüchternserum-Glukosespiegels berichtet
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 92-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen, denen Pitavastatin verabreicht wurde, bei der maximal tolerierten Dosis von 75 mg / kg / Tag mit systemischer Wirkung maximale Exposition (AUC) 26-fache klinische maximale Exposition bei 4 mg / Tag, es fehlten arzneimittelbedingte Tumoren.
In einer 92-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten, denen Pitavastatin bei 1 verabreicht wurde, 5, 25 mg / kg / Tag durch orale Sonde war ein signifikanter Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsenfollikelzelltumoren bei 25 mg / kg / Tag zu verzeichnen, Dies entspricht einer 295-fachen systemischen Exposition des Menschen basierend auf der AUC bei einer maximalen menschlichen Dosis von 4 mg / Tag.
In einer 26-wöchigen transgenen Mausstudie (Tg rasH2), in der Tieren Pitavastatin mit 30, 75 und 150 mg / kg / Tag verabreicht wurde Durch orale Sonde wurden keine klinisch signifikanten Tumoren beobachtet.
Pitavastatin war im Ames-Test mit nicht mutagen Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit und ohne metabolische Aktivierung der Mikronukleus-Test nach einmaliger Verabreichung bei Mäusen und Mehrfachverabreichungen bei Ratten, der außerplanmäßige DNA-Synthesetest bei Ratten und ein Kometen-Assay bei Mäusen. Im Chromosomenaberrationstest wurde bei den höchsten getesteten Dosen eine Klastogenität beobachtet, die auch hohe Zytotoxizität hervorrief.
Pitavastatin hatte bei oralen Dosen von 10 bzw. 30 mg / kg / Tag bei systemischen Dosen keine nachteiligen Auswirkungen auf die männliche und weibliche Rattenfruchtbarkeit Expositionen 56- und 354-fache klinische Exposition bei 4 mg / Tag basierend auf AUC .
Die Behandlung mit Pitavastatin bei Kaninchen führte bei Männern und Frauen zu einer Mortalität von 1 mg / kg / Tag (30-fache klinische systemische Exposition bei 4 mg / Tag basierend auf der AUC) und höher während einer Fruchtbarkeitsstudie. Obwohl die Todesursache nicht bestimmt wurde, hatten Kaninchen grobe Anzeichen einer Nierentoxizität (Nieren weiß), was auf eine mögliche Ischämie hinweist. Niedrigere Dosen (15-fache systemische Exposition beim Menschen) zeigten bei erwachsenen Männern und Frauen keine signifikante Toxizität. Es wurden jedoch verringerte Implantationen, erhöhte Resorptionen und eine verringerte Lebensfähigkeit von Feten beobachtet.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
LIVALO ist für die Anwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert, da die Sicherheit bei schwangeren Frauen nicht nachgewiesen wurde und die Therapie mit LIVALO während der Schwangerschaft keinen offensichtlichen Nutzen hat. Da HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Cholesterinsynthese und möglicherweise die Synthese anderer aus Cholesterin gewonnener biologisch aktiver Substanzen verringern, kann LIVALO bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen. LIVALO sollte abgesetzt werden, sobald eine Schwangerschaft erkannt wird. Begrenzte veröffentlichte Daten zur Verwendung von LIVALO reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko schwerwiegender angeborener Missbildungen oder Fehlgeburten zu bestimmen. In Tierreproduktionsstudien wurden keine embryo-fetale Toxizität oder angeborene Missbildungen beobachtet, wenn trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese oral Pitavastatin verabreicht wurde, wobei Expositionen 22 bzw. 4-mal der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) entsprachen.
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Unerwünschte Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.
Daten
Humandaten
Begrenzte veröffentlichte Daten zu LIVALO haben kein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwerwiegende angeborene Missbildungen oder Fehlgeburten gemeldet. Nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gingen seltene Berichte über angeborene Anomalien ein. Bei einer Überprüfung von etwa 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ausgesetzt waren, übertrafen die Häufigkeit angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und Todesfälle / Totgeburten beim Fötus die in der Allgemeinbevölkerung erwartete Rate nicht. Die Anzahl der Fälle reicht aus, um einen 3- bis 4-fachen Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen. In 89% der prospektiv verfolgten Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten Trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.
Tierdaten
Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Pitavastatin bei Ratten die Plazenta passiert und in fetalen Geweben bei ≤ 36% der maternalen Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis von 1 mg / kg / Tag während der Schwangerschaft gefunden wird.
Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an trächtigen Ratten durchgeführt, die während der Organogenese mit 3, 10, 30 mg / kg / Tag Pitavastatin durch orale Sonde behandelt wurden. Bei 3 mg / kg / Tag wurden keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, systemische Exposition 22-fache systemische Exposition des Menschen bei 4 mg / Tag basierend auf der AUC
Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an trächtigen Kaninchen durchgeführt, die während des Zeitraums der fetalen Organogenese mit 0,1, 0,3, 1 mg / kg / Tag Pitavastatin durch orale Sonde behandelt wurden. Bei allen getesteten Dosen wurde eine maternale Toxizität beobachtet, die aus einem verringerten Körpergewicht und einer Abtreibung bestand (4-fache systemische Exposition des Menschen bei 4 mg / Tag basierend auf der AUC).
In perinatalen / postnatalen Studien an trächtigen Ratten wurden orale Sondendosen von Pitavastatin bei 0,1 verabreicht, 0,3, 1, 3, 10, 30 mg / kg / Tag von der Organogenese bis zum Absetzen, Die maternale Toxizität, bestehend aus einer Mortalität von ≥ 0,3 mg / kg / Tag und einer beeinträchtigten Laktation bei allen Dosen, trug zum verringerten Überleben von Neugeborenen in allen Dosisgruppen bei (0,1 mg / kg / Tag entspricht ungefähr der einmaligen systemischen Exposition des Menschen bei einer Dosis von 4 mg / Tag, basierend auf der AUC).
Stillzeit
Risikozusammenfassung
LIVALO ist während des Stillens kontraindiziert. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Es hat sich jedoch gezeigt, dass ein anderes Medikament dieser Klasse in die Muttermilch übergeht. Informieren Sie die Patienten aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, dass das Stillen während der Behandlung mit LIVALO nicht empfohlen wird
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Frauen
LIVALO kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, um während der Behandlung mit LIVALO eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von LIVALO bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von den 2.800 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien auf LIVALO 1 mg bis 4 mg randomisiert wurden, waren 1.209 (43%) 65 Jahre und älter. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen älteren Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate 30 - 59 ml / min / 1,73 m)2 und 15 - 29 ml / min / 1,73 m2 Wenn keine Hämodialyse erhalten wird) sowie eine Hämodialyse im Endstadium sollten eine Anfangsdosis von LIVALO 1 mg einmal täglich und eine maximale Dosis von LIVALO 2 mg einmal täglich erhalten.
Leberfunktionsstörung
LIVALO ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert, die ungeklärte anhaltende Erhöhungen der Lebertransaminase-Spiegel umfassen können.
SEITENWIRKUNGEN
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:
- Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und akutem Nierenversagen und Myopathie (einschließlich Myositis).
- Leberenzymanomalien.
Von 4.798 Patienten, die an 10 kontrollierten klinischen Studien und 4 nachfolgenden offenen Verlängerungsstudien teilnahmen, wurde 3.291 Patienten täglich 1 mg bis 4 mg Pitavastatin verabreicht. Die mittlere kontinuierliche Exposition von Pitavastatin (1 mg bis 4 mg) betrug 36,7 Wochen (Median 51,1 Wochen). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 60,9 Jahre (Bereich; 18 Jahre - 89 Jahre) und die Geschlechterverteilung betrug 48% der Männer und 52% Frauen. Ungefähr 93% der Patienten waren Kaukasier, 7% Asiaten / Indianer, 0,2% Afroamerikaner und 0,3% Hispanoamerikaner und andere.
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien zu LIVALO in verschiedenen Studienpopulationen und Studiendesigns durchgeführt werden, Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien von LIVALO beobachtet wurden, kann nicht direkt mit der in den klinischen Studien anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen wider, die in der klinischen Praxis beobachtet wurden.
Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der Patienten in kontrollierten klinischen Studien und mit einer Rate von oder gleich Placebo berichtet wurden, sind in Tabelle 1 gezeigt. Diese Studien hatten eine Behandlungsdauer von bis zu 12 Wochen.
Tabelle 1. Nebenwirkungen * Gemeldet von ≥ 2,0% der mit LIVALO und> Placebo behandelten Patienten in kurzfristig kontrollierten Studien
Unerwünschte Reaktionen * | Placebo N = 208 |
LIVALO 1 mg N = 309 |
LIVALO 2 mg N = 951 |
LIVALO 4 mg N = 1540 |
Rückenschmerzen | 2,9% | 3,9% | 1,8% | 1,4% |
Verstopfung | 1,9% | 3,6% | 1,5% | 2,2% |
Durchfall | 1,9% | 2,6% | 1,5% | 1,9% |
Myalgie | 1,4% | 1,9% | 2,8% | 3,1% |
Schmerzen in den Extremitäten | 1,9% | 2,3% | 0,6% | 0,9% |
* Nebenwirkungen nach MedDRA bevorzugter Begriff. |
Andere aus klinischen Studien berichtete Nebenwirkungen waren Arthralgie, Kopfschmerzen, Influenza und Nasopharyngitis.
Die folgenden Laboranomalien wurden ebenfalls berichtet: erhöhte Kreatinphosphokinase, Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin und Glucose.
In kontrollierten klinischen Studien und ihren offenen Verlängerungen wurden 3,9% (1 mg), 3,3% (2 mg) und 3,7% (4 mg) der mit Pitavastatin behandelten Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren: erhöhte Kreatinphosphokinase (0,6% auf 4 mg) und Myalgie (0,5% auf 4 mg).
Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz und Urtikaria wurden mit LIVALO berichtet
In einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten 52-wöchigen Studie wurden 252 HIV-infizierte Patienten mit Dyslipidämie entweder einmal täglich mit LIVALO 4 mg (n = 126) oder einem anderen Statin (n = 126) behandelt. Alle Patienten nahmen eine antiretrovirale Therapie (ohne Darunavir) ein und hatten vor der Randomisierung mindestens 3 Monate lang eine HIV-1-RNA von weniger als 200 Kopien / ml und eine CD4-Zahl von mehr als 200 Zellen / μl. Das Sicherheitsprofil von LIVALO stimmte im Allgemeinen mit dem in den oben beschriebenen klinischen Studien beobachteten überein. Ein mit LIVALO behandelter Patient (0,8%) hatte einen maximalen Kreatinphosphokinase-Wert, der das 10-fache der Obergrenze des Normalwerts (10-fache ULN) überstieg und sich spontan auflöste. Vier mit LIVALO behandelte Patienten (3%) hatten mindestens einen ALT-Wert von mehr als dem 3-fachen, jedoch weniger als das 5-fache der ULN, von denen keiner zum Absetzen des Arzneimittels führte. Virologisches Versagen wurde bei vier mit LIVALO behandelten Patienten (3%) berichtet, definiert als bestätigte Messung von HIV-1-RNA über 200 Kopien / ml, die ebenfalls mehr als das Zweifache gegenüber dem Ausgangswert betrug.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von LIVALO nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der LIVALO-Therapie, die seit der Markteinführung unabhängig von der Kausalitätsbewertung gemeldet wurden, umfassen Folgendes: Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein, Hepatitis, Gelbsucht, tödliches und nicht tödliches Leberversagen, Schwindel, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, interstitielle periphere Lungenerkrankung, erektile Muskelkrämpfe.
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).
Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin.
Drogeninteraktionen
Cyclosporin
Cyclosporin erhöhte die Pitavastatin-Exposition signifikant. Die gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin mit LIVALO ist kontraindiziert.
Erythromycin
Erythromycin erhöhte die Pitavastatin-Exposition signifikant. Bei Patienten, die Erythromycin einnehmen, sollte eine Dosis von LIVALO 1 mg einmal täglich nicht überschritten werden.
Rifampin
Rifampin erhöhte die Pitavastatin-Exposition signifikant. Bei Patienten, die Rifampin einnehmen, sollte eine Dosis von LIVALO 2 mg einmal täglich nicht überschritten werden.
Gemfibrozil
Aufgrund eines erhöhten Risikos für Myopathie / Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Gemfibrozil sollte die gleichzeitige Anwendung von LIVALO mit Gemfibrozil vermieden werden.
Andere Fibrate
Da bekannt ist, dass das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Fibrate erhöht ist, sollte LIVALO bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten mit Vorsicht angewendet werden.
Niacin
Das Risiko von Skelettmuskeleffekten kann erhöht werden, wenn LIVALO in Kombination mit Niacin angewendet wird. In dieser Einstellung sollte eine Verringerung der LIVALO-Dosierung in Betracht gezogen werden.
Colchicin
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren berichtet, die zusammen mit Colchicin verabreicht wurden, und bei der Verschreibung von LIVALO mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
Warfarin
LIVALO hatte keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung mit R- und S-Warfarin. LIVALO hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Prothrombinzeit (PT) und das International Normalized Ratio (INR), wenn es Patienten verabreicht wurde, die eine chronische Warfarin-Behandlung erhielten. Bei Patienten, die Warfarin erhalten, sollten PT und INR jedoch überwacht werden, wenn Pitavastatin zu ihrer Therapie hinzugefügt wird.
Risikozusammenfassung
LIVALO ist für die Anwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert, da die Sicherheit bei schwangeren Frauen nicht nachgewiesen wurde und die Therapie mit LIVALO während der Schwangerschaft keinen offensichtlichen Nutzen hat. Da HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Cholesterinsynthese und möglicherweise die Synthese anderer aus Cholesterin gewonnener biologisch aktiver Substanzen verringern, kann LIVALO bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen. LIVALO sollte abgesetzt werden, sobald eine Schwangerschaft erkannt wird. Begrenzte veröffentlichte Daten zur Verwendung von LIVALO reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko schwerwiegender angeborener Missbildungen oder Fehlgeburten zu bestimmen. In Tierreproduktionsstudien wurden keine embryo-fetale Toxizität oder angeborene Missbildungen beobachtet, wenn trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese oral Pitavastatin verabreicht wurde, wobei Expositionen 22 bzw. 4-mal der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) entsprachen.
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Unerwünschte Ergebnisse in der Schwangerschaft treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.
Daten
Humandaten
Begrenzte veröffentlichte Daten zu LIVALO haben kein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwerwiegende angeborene Missbildungen oder Fehlgeburten gemeldet. Nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gingen seltene Berichte über angeborene Anomalien ein. Bei einer Überprüfung von etwa 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ausgesetzt waren, übertrafen die Häufigkeit angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und Todesfälle / Totgeburten beim Fötus die in der Allgemeinbevölkerung erwartete Rate nicht. Die Anzahl der Fälle reicht aus, um einen 3- bis 4-fachen Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen. In 89% der prospektiv verfolgten Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten Trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.
Tierdaten
Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Pitavastatin bei Ratten die Plazenta passiert und in fetalen Geweben bei ≤ 36% der maternalen Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis von 1 mg / kg / Tag während der Schwangerschaft gefunden wird.
Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an trächtigen Ratten durchgeführt, die während der Organogenese mit 3, 10, 30 mg / kg / Tag Pitavastatin durch orale Sonde behandelt wurden. Bei 3 mg / kg / Tag wurden keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, systemische Exposition 22-fache systemische Exposition des Menschen bei 4 mg / Tag basierend auf der AUC
Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an trächtigen Kaninchen durchgeführt, die während des Zeitraums der fetalen Organogenese mit 0,1, 0,3, 1 mg / kg / Tag Pitavastatin durch orale Sonde behandelt wurden. Bei allen getesteten Dosen wurde eine maternale Toxizität beobachtet, die aus einem verringerten Körpergewicht und einer Abtreibung bestand (4-fache systemische Exposition des Menschen bei 4 mg / Tag basierend auf der AUC).
In perinatalen / postnatalen Studien an trächtigen Ratten wurden orale Sondendosen von Pitavastatin bei 0,1 verabreicht, 0,3, 1, 3, 10, 30 mg / kg / Tag von der Organogenese bis zum Absetzen, Die maternale Toxizität, bestehend aus einer Mortalität von ≥ 0,3 mg / kg / Tag und einer beeinträchtigten Laktation bei allen Dosen, trug zum verringerten Überleben von Neugeborenen in allen Dosisgruppen bei (0,1 mg / kg / Tag entspricht ungefähr der einmaligen systemischen Exposition des Menschen bei einer Dosis von 4 mg / Tag, basierend auf der AUC).
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:
- Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und akutem Nierenversagen und Myopathie (einschließlich Myositis).
- Leberenzymanomalien.
Von 4.798 Patienten, die an 10 kontrollierten klinischen Studien und 4 nachfolgenden offenen Verlängerungsstudien teilnahmen, wurde 3.291 Patienten täglich 1 mg bis 4 mg Pitavastatin verabreicht. Die mittlere kontinuierliche Exposition von Pitavastatin (1 mg bis 4 mg) betrug 36,7 Wochen (Median 51,1 Wochen). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 60,9 Jahre (Bereich; 18 Jahre - 89 Jahre) und die Geschlechterverteilung betrug 48% der Männer und 52% Frauen. Ungefähr 93% der Patienten waren Kaukasier, 7% Asiaten / Indianer, 0,2% Afroamerikaner und 0,3% Hispanoamerikaner und andere.
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien zu LIVALO in verschiedenen Studienpopulationen und Studiendesigns durchgeführt werden, Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien von LIVALO beobachtet wurden, kann nicht direkt mit der in den klinischen Studien anderer HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verglichen werden und spiegelt möglicherweise nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen wider, die in der klinischen Praxis beobachtet wurden.
Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der Patienten in kontrollierten klinischen Studien und mit einer Rate von oder gleich Placebo berichtet wurden, sind in Tabelle 1 gezeigt. Diese Studien hatten eine Behandlungsdauer von bis zu 12 Wochen.
Tabelle 1. Nebenwirkungen * Gemeldet von ≥ 2,0% der mit LIVALO und> Placebo behandelten Patienten in kurzfristig kontrollierten Studien
Unerwünschte Reaktionen * | Placebo N = 208 |
LIVALO 1 mg N = 309 |
LIVALO 2 mg N = 951 |
LIVALO 4 mg N = 1540 |
Rückenschmerzen | 2,9% | 3,9% | 1,8% | 1,4% |
Verstopfung | 1,9% | 3,6% | 1,5% | 2,2% |
Durchfall | 1,9% | 2,6% | 1,5% | 1,9% |
Myalgie | 1,4% | 1,9% | 2,8% | 3,1% |
Schmerzen in den Extremitäten | 1,9% | 2,3% | 0,6% | 0,9% |
* Nebenwirkungen nach MedDRA bevorzugter Begriff. |
Andere aus klinischen Studien berichtete Nebenwirkungen waren Arthralgie, Kopfschmerzen, Influenza und Nasopharyngitis.
Die folgenden Laboranomalien wurden ebenfalls berichtet: erhöhte Kreatinphosphokinase, Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin und Glucose.
In kontrollierten klinischen Studien und ihren offenen Verlängerungen wurden 3,9% (1 mg), 3,3% (2 mg) und 3,7% (4 mg) der mit Pitavastatin behandelten Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren: erhöhte Kreatinphosphokinase (0,6% auf 4 mg) und Myalgie (0,5% auf 4 mg).
Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz und Urtikaria wurden mit LIVALO berichtet
In einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten 52-wöchigen Studie wurden 252 HIV-infizierte Patienten mit Dyslipidämie entweder einmal täglich mit LIVALO 4 mg (n = 126) oder einem anderen Statin (n = 126) behandelt. Alle Patienten nahmen eine antiretrovirale Therapie (ohne Darunavir) ein und hatten vor der Randomisierung mindestens 3 Monate lang eine HIV-1-RNA von weniger als 200 Kopien / ml und eine CD4-Zahl von mehr als 200 Zellen / μl. Das Sicherheitsprofil von LIVALO stimmte im Allgemeinen mit dem in den oben beschriebenen klinischen Studien beobachteten überein. Ein mit LIVALO behandelter Patient (0,8%) hatte einen maximalen Kreatinphosphokinase-Wert, der das 10-fache der Obergrenze des Normalwerts (10-fache ULN) überstieg und sich spontan auflöste. Vier mit LIVALO behandelte Patienten (3%) hatten mindestens einen ALT-Wert von mehr als dem 3-fachen, jedoch weniger als das 5-fache der ULN, von denen keiner zum Absetzen des Arzneimittels führte. Virologisches Versagen wurde bei vier mit LIVALO behandelten Patienten (3%) berichtet, definiert als bestätigte Messung von HIV-1-RNA über 200 Kopien / ml, die ebenfalls mehr als das Zweifache gegenüber dem Ausgangswert betrug.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von LIVALO nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der LIVALO-Therapie, die seit der Markteinführung unabhängig von der Kausalitätsbewertung gemeldet wurden, umfassen Folgendes: Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein, Hepatitis, Gelbsucht, tödliches und nicht tödliches Leberversagen, Schwindel, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, interstitielle periphere Lungenerkrankung, erektile Muskelkrämpfe.
Es gab seltene Postmarketing-Berichte über kognitive Beeinträchtigungen (z.Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörung, Verwirrung) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht sinnvoll und nach Absetzen des Statins reversibel, mit variablen Zeiten bis zum Auftreten der Symptome (1 Tag bis Jahre) und der Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).
Es gab seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin.
Es ist keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung von Pitavastatin bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und nach Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse aufgrund des hohen Proteinbindungsverhältnisses von Pitavastatin von Nutzen ist.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 4-Wege-Parallel-Aktivvergleichsstudie mit Moxifloxacin bei 174 gesunden Teilnehmern war LIVALO nicht mit einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTc-Intervalls oder der Herzfrequenz bei Tagesdosen bis zu 16 mg verbunden (4-fache der empfohlenen maximalen Tagesdosis).
Absorption
Die maximalen Plasmakonzentrationen von Pitavastatin werden etwa 1 Stunde nach oraler Verabreichung erreicht. Sowohl Cmax als auch AUC0-inf nahmen bei einzelnen LIVALO-Dosen einmal täglich in ungefähr dosisproportionaler Weise von 1 auf 24 mg zu. Die absolute Bioverfügbarkeit von Pitavastatin-Lösung zum Einnehmen beträgt 51%. Die Verabreichung von LIVALO mit einer fettreichen Mahlzeit (50% Fettgehalt) verringert die Pitavastatin-Cmax um 43%, verringert jedoch die Pitavastatin-AUC nicht signifikant. Die Cmax und AUC von Pitavastatin unterschieden sich nach abendlicher oder morgendlicher Verabreichung des Arzneimittels nicht. Bei gesunden Probanden, die 4 mg Pitavastatin erhielten, war die prozentuale Veränderung von LDL-C nach der abendlichen Dosierung gegenüber dem Ausgangswert etwas größer als nach der morgendlichen Dosierung. Pitavastatin wurde im Dünndarm absorbiert, im Dickdarm jedoch nur sehr wenig.
Verteilung
Pitavastatin ist zu mehr als 99% im menschlichen Plasma gebunden, hauptsächlich an Albumin und Alpha-1-Säure-Glykoprotein, und das mittlere Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 148 l. Die Assoziation von Pitavastatin und / oder seinen Metaboliten mit den Blutzellen ist minimal.
Stoffwechsel
Pitavastatin wird durch CYP2C9 und in geringerem Maße durch CYP2C8 marginal metabolisiert. Der Hauptmetabolit im menschlichen Plasma ist das Lacton, das über ein Pitavastatin-Glucuronid-Konjugat vom Estertyp durch Uridin-5'-diphosphat (UDP) -Glucuronosyltransferase (UGT1A3 und UGT2B7) gebildet wird.
Ausscheidung
Ein Mittelwert von 15% der Radioaktivität von oral verabreichtem, einzelnem 32 mg 14Die C-markierte Pitavastatin-Dosis wurde im Urin ausgeschieden, während ein Mittelwert von 79% der Dosis innerhalb von 7 Tagen in den Kot ausgeschieden wurde. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 12 Stunden.
Rennen
In pharmakokinetischen Studien waren Pitavastatin Cmax und AUC bei gesunden Probanden in Schwarz oder Afroamerikanern um 21 bzw. 5% niedriger als bei gesunden Probanden im Kaukasus. Im pharmakokinetischen Vergleich zwischen kaukasischen Freiwilligen und japanischen Freiwilligen gab es keine signifikanten Unterschiede bei Cmax und AUC
Geschlecht
In einer pharmakokinetischen Studie, in der gesunde männliche und weibliche Freiwillige verglichen wurden, waren Pitavastatin Cmax und AUC bei Frauen um 60 bzw. 54% höher. Dies hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit von LIVALO bei Frauen in klinischen Studien.
Geriatrie
In einer pharmakokinetischen Studie, in der gesunde junge und ältere (≥ 65 Jahre) Freiwillige verglichen wurden, waren Pitavastatin Cmax und AUC bei älteren Menschen um 10 bzw. 30% höher. Dies hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit von LIVALO bei älteren Probanden in klinischen Studien.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate von 30 - 59 ml / min / 1,73 m2) und Nierenerkrankungen im Endstadium, die Hämodialyse erhalten, Pitavastatin AUC0-inf ist 102 bzw. 86% höher als die von gesunden Probanden, während Pitavastatin Cmax 60 bzw. 40% höher ist als die von gesunden Probanden. Die Patienten erhielten unmittelbar vor der Pitavastatin-Dosierung eine Hämodialyse und wurden während der pharmakokinetischen Studie nicht hämodialyse. Hämodialysepatienten haben einen Anstieg der mittleren ungebundenen Pitavastatin-Fraktion um 33 bzw. 36% im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung.
In einer anderen pharmakokinetischen Studie Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate 15 - 29 ml / min / 1,73 m)2) ohne Hämodialyse wurde eine Einzeldosis von LIVALO 4 mg verabreicht. Die AUC0-inf und die Cmax waren 36 bzw. 18% höher als die gesunder Freiwilliger. Sowohl bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung als auch bei gesunden Probanden betrug der mittlere Prozentsatz an proteinungebundenem Pitavastatin ungefähr 0,6%.
Die Wirkung einer leichten Nierenfunktionsstörung auf die Pitavastatin-Exposition wurde nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Die Disposition von Pitavastatin wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit unterschiedlich starker Leberfunktionsstörung verglichen. Das Verhältnis von Pitavastatin Cmax zwischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B-Krankheit) und gesunden Probanden betrug 2,7. Das Verhältnis von Pitavastatin AUCinf zwischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden betrug 3,8. Das Verhältnis von Pitavastatin Cmax zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A-Krankheit) und gesunden Probanden betrug 1,3. Das Verhältnis von Pitavastatin AUCinf zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden betrug 1,6. Das mittlere Pitavastatin t½ für mittelschwere Leberfunktionsstörungen, leichte Leberfunktionsstörungen und gesunde Gesundheit betrug 15, 10 bzw. 8 Stunden.