Dilena

Menopoz Nedeniyle Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi

Menopoz Nedeniyle Vulvar ve Vajinal Atrofinin Orta ila Şiddetli Belirtilerinin Tedavisi

Kullanım Sınırlaması

Sadece menopoza bağlı orta ila şiddetli vulvar ve vajinal atrofi semptomlarının tedavisi için reçete edilirken, topikal vajinal ürünler düşünülmelidir.

Hipogonadizm, Kastrasyon veya Primer Yumurtalık Yetmezliğine Bağlı Hipoöstrojenizmin Tedavisi

Postmenopozal Osteoporozun Önlenmesi

Kullanım Sınırlaması

Sadece postmenopozal osteoporozun önlenmesi için reçete yazarken, tedavi sadece önemli osteoporoz riski olan kadınlar için düşünülmeli ve östrojen olmayan ilaçlar dikkatle düşünülmelidir.

Menopoz Nedeniyle Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi

Genellikle, uterusu olan postmenopozal bir kadın için östrojen reçete edildiğinde, endometriyal kanser riskini azaltmak için bir progestin de düşünülmelidir. Rahimsiz bir kadının progestine ihtiyacı yoktur. Bununla birlikte, bazı durumlarda, endometriozis öyküsü olan histerektomize kadınların progestine ihtiyacı olabilir.

Tek başına veya bir progestin ile kombinasyon halinde östrojen kullanımı, en düşük etkili dozda ve bireysel kadın için tedavi hedefleri ve riskleriyle tutarlı en kısa süre için olmalıdır. Postmenopozal kadınlar, tedavinin hala gerekli olup olmadığını belirlemek için periyodik olarak klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirilmelidir.

Menopoz Nedeniyle Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi

Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın. Terapi, tedavi hedefleri ile tutarlı olarak en düşük etkili dozda ve en kısa sürede başlatılmalıdır. İlacı inceltme veya bırakma girişimleri 3 ila 6 aylık aralıklarla yapılmalıdır.

Menopoz Nedeniyle Vulvar ve Vajinal Atrofinin Orta ila Şiddetli Belirtilerinin Tedavisi

Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın. Terapi, tedavi hedefleri ile tutarlı olarak en düşük etkili dozda ve en kısa sürede başlatılmalıdır. İlacı inceltme veya bırakma girişimleri 3 ila 6 aylık aralıklarla yapılmalıdır.

Hipogonadizm, Kastrasyon veya Primer Yumurtalık Yetmezliğine Bağlı Hipoöstrojenizmin Tedavisi

Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın. Semptomları kontrol etmek için doz gerektiği şekilde ayarlanmalıdır. En düşük etkili dozda klinik yanıtlar (semptomların hafifletilmesi), özellikle bozulmamış uterusu olan kadınlarda Dilena transdermal sisteminin uygulanmasının sağlanması için rehber olmalıdır.

Postmenopozal Osteoporozun Önlenmesi

Tedaviye haftada bir kez cilde uygulanan günde 0.025 mg ile başlayın.

Dilena Transdermal Sisteminin Uygulanması

Site Seçimi

• Dilena'nın yapışkan tarafı, alt karın veya kalça üst çeyreğinin temiz, kuru bir bölgesine yerleştirilmelidir.
• Dilena göğüslere veya göğüslerin yakınına uygulanmamalıdır.
• Uygulama yerleri, aynı siteye yapılan uygulamalar arasında en az 1 haftalık bir aralıkla döndürülmelidir.
• Seçilen alan yağlı, hasarlı veya tahriş olmamalıdır. Belden kaçınılmalıdır, çünkü sıkı giysiler transdermal sistemi ovalayabilir.
• Oturmanın Dilena'yı yerinden edeceği alanlara uygulamadan da kaçınılmalıdır.

Uygulama

• Dilena, kese açıldıktan ve koruyucu astar çıkarıldıktan hemen sonra uygulanmalıdır.
• Dilena, özellikle kenarların etrafında iyi temas olduğundan emin olarak en az 10 saniye boyunca parmaklarla sıkıca bastırılmalıdır.
• Sistem kalkarsa, yapışmayı sürdürmek için basınç uygulayın.
• Bir sistemin düşmesi durumunda, sistemi farklı bir yere tekrar uygulayın. Sistem yeniden uygulanamazsa, 7 günlük doz aralığının geri kalanı için yeni bir sistem uygulanmalıdır.
• 7 günlük dozlama aralığı boyunca herhangi bir zamanda yalnızca bir sistem takılmalıdır.
• Dilena kullanılırken yüzme, banyo yapma veya sauna kullanma araştırılmamıştır ve bu faaliyetler sistemin yapışmasını ve estradiol dağıtımını azaltabilir.

Dilena Transdermal Sisteminin Kaldırılması

• Cildin tahriş olmasını önlemek için Dilena'nın çıkarılması dikkatli ve yavaş yapılmalıdır.
• Dilena sisteminin çıkarılmasından sonra cilt üzerinde herhangi bir yapıştırıcı kalırsa, alanın 15 dakika kurumasını bekleyin. Daha sonra bölgeyi yağ bazlı bir krem veya losyonla hafifçe ovalamak yapışkan kalıntıyı çıkarmalıdır.
• Kullanılmış yamalar hala bazı aktif hormonlar içerir. Her yama dikkatlice ikiye katlanmalıdır, böylece atmadan önce kendine yapışır.

Genellikle, uterusu olan postmenopozal bir kadın için östrojen reçete edildiğinde, endometriyal kanser riskini azaltmak için bir progestin de düşünülmelidir.

Rahimsiz bir kadının progestine ihtiyacı yoktur. Bununla birlikte, bazı durumlarda, endometriozis öyküsü olan histerektomize kadınların progestine ihtiyacı olabilir.

Tek başına veya bir progestin ile kombinasyon halinde östrojen kullanımı, en düşük etkili dozda ve bireysel kadın için tedavi hedefleri ve riskleriyle tutarlı en kısa süre için olmalıdır. Postmenopozal kadınlar, tedavinin hala gerekli olup olmadığını belirlemek için periyodik olarak klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirilmelidir.

Menopoz Nedeniyle Orta ila Şiddetli Vazomotor Semptomların Tedavisi

Dilena, sağ veya sol üst uyluğun derisine günde bir kez uygulanmalıdır. Uygulama yüzey alanı yaklaşık 5 x 7 inç olmalıdır (yaklaşık iki avuç içi baskısının boyutu). Birim doz paketinin tüm içeriği her gün uygulanmalıdır. Potansiyel cilt tahrişini önlemek için, Dilena alternatif günlerde sağ veya sol üst uyluğa uygulanmalıdır. Dilena yüz, göğüs veya tahriş olmuş cilde veya vajinaya veya etrafına uygulanmamalıdır. Uygulamadan sonra, jel giyinmeden önce kurumasına izin verilmelidir. Uygulama yeri Dilena uygulandıktan sonra 1 saat içinde yıkanmamalıdır. Jelin gözlerle temasından kaçınılmalıdır. Uygulamadan sonra eller yıkanmalıdır.

Genellikle kadınlar 0.25 gram dozaj gücünde başlatılmalıdır.

Dilena, aşağıdaki koşullardan herhangi birine sahip kadınlarda kontrendikedir:

• Teşhis edilmemiş anormal genital kanama
• Meme kanseri hakkında bilinen, şüphelenilen veya öyküsü
• Bilinen veya şüphelenilen östrojene bağlı neoplazi
• Aktif DVT, PE veya bu koşulların geçmişi
• Aktif arteriyel tromboembolik hastalık (örneğin, inme ve MI) veya bu koşulların geçmişi
• Bilinen anafilaktik reaksiyon veya Dilena ile anjiyoödem
• Bilinen karaciğer yetmezliği veya hastalığı
• Bilinen protein C, protein S veya antitrombin eksikliği veya bilinen diğer trombofilik bozukluklar
• Bilinen veya şüphelenilen hamilelik

Dilena, aşağıdaki koşullardan herhangi birine sahip kadınlarda kullanılmamalıdır:

• Teşhis edilmemiş anormal genital kanama
• Meme kanseri hakkında bilinen, şüphelenilen veya öyküsü
• Bilinen veya şüphelenilen östrojene bağlı neoplazi
• Aktif DVT, PE veya bu koşulların geçmişi
• Aktif arteriyel tromboembolik hastalık (örneğin, inme ve MI) veya bu koşulların geçmişi
• Bilinen anafilaktik reaksiyon veya Dilena'ya anjiyoödem
• Bilinen karaciğer yetmezliği veya hastalığı
• Bilinen protein C, protein S veya antitrombin eksikliği veya bilinen diğer trombofilik bozukluklar
• Bilinen veya şüphelenilen hamilelik

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kardiyovasküler Bozukluklar

Tek başına östrojen tedavisi ile inme ve DVT riskinde artış olduğu bildirilmiştir. Östrojen artı progestin tedavisi ile PE, DVT, inme ve MI riskinde artış olduğu bildirilmiştir. Bunlardan herhangi birinin meydana gelmesi veya şüphelenilmesi durumunda, progestin tedavisi olan veya olmayan östrojen derhal kesilmelidir.

Arteriyel vasküler hastalık (örneğin, hipertansiyon, diabetes mellitus, tütün kullanımı, hiperkolesterolemi ve obezite) ve / veya venöz tromboembolizm (VTE) (örneğin, VTE, obezite ve sistemik lupus eritematozus'un kişisel geçmişi veya aile öyküsü) uygun şekilde yönetilmelidir.

İnme

WHI östrojen tek başına substudisinde, plasebo alan aynı yaş grubundaki kadınlara kıyasla (50 ila 79 yaş arası günlük CE (0.625 mg) alan kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı bir inme riski bildirilmiştir (10.000 kadın başına 45'e karşı 33) yıl). Risk artışı 1. yılda gösterilmiştir ve devam etmiştir. İnme meydana gelirse veya şüphelenilirse, tek başına östrojen tedavisi derhal kesilmelidir.

50 ila 59 yaşlarındaki kadınların alt grup analizleri, plasebo alanlara karşı tek başına CE (0.625 mg) alan kadınlar için inme riskinin artmadığını göstermektedir (10.000 kadın-yılda 18'e karşı 21).¹

WHI östrojen artı progestin substudisinde, günlük CE alan 50 ila 79 yaşlarındaki kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı bir inme riski bildirilmiştir (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) plasebo alan aynı yaş grubundaki kadınlara kıyasla (33'e karşı 10.000 kadın yılda 25). Risk artışı ilk yıldan sonra ortaya çıktı ve devam etti.¹ İnme meydana gelirse veya şüphelenilirse, östrojen artı progestin tedavisi derhal kesilmelidir.

Koroner Kalp Hastalığı

WHI östrojen-tek başına substudisinde, plaseboya kıyasla tek başına östrojen alan kadınlarda koroner kalp hastalığı (KKH) olayları (ölümcül olmayan MI, sessiz MI veya KKH ölümü olarak tanımlanır) üzerinde genel bir etki bildirilmemiştir².

50 ila 59 yaşlarındaki kadınların alt grup analizleri, menopozdan bu yana 10 yıldan az olan kadınlarda (10.000 kadın-yılda 8'e karşı 16) KKH olaylarında (plaseboya kıyasla tek başına CE [0.625 mg]) istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir azalma olduğunu göstermektedir. ).¹

WHI östrojen artı progestin substudisinde, plasebo alan kadınlara kıyasla günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) alan kadınlarda bildirilen istatistiksel olarak anlamlı olmayan artmış CHD olayları riski vardı (10.000 kadın-yılda 41'e karşı 34) .¹ 1. yılda göreceli riskte bir artış olduğu ve 2-5. Yıllarda göreceli riskin azaltılmasına yönelik bir eğilim rapor edilmiştir.

Dokümante kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda (n = 2.763), ortalama 66.7 yaşında, kardiyovasküler hastalığın ikincil önlenmesinin kontrollü bir klinik çalışmasında (Kalp ve Östrojen / Progestin Replasman Çalışması [HERS]), günlük CE (0.625 mg) ile tedavi artı MPA (2.5 mg) kardiyovasküler fayda göstermedi. Ortalama 4.1 yıllık takip sırasında, CE artı MPA ile tedavi, koroner kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda genel KKH olaylarının oranını azaltmamıştır. CE artı MPA ile tedavi edilen grupta 1. yılda plasebo grubuna göre daha fazla KKH olayı vardı, ancak sonraki yıllarda değil. Orijinal HERS denemesinden toplam 2.321 kadın, HERS, II'nin açık etiket uzantısına katılmayı kabul etti. HERS II'deki ortalama takip, toplam 6.8 yıl boyunca 2.7 yıl daha oldu. CHD olaylarının oranları CE artı MPA grubundaki kadınlar ve HERS, HERS II ve genel olarak plasebo grubu arasında karşılaştırılabilirdi.

Venöz Tromboembolizm

WHI östrojen tek başına substudisinde, günlük CE (0.625 mg) alan kadınlar için plaseboya kıyasla VTE (DVT ve PE) riski artmıştır (10.000 kadın yılı başına 30'a karşı 22), ancak DVT istatistiksel anlamlılığa ulaştı (10.000 kadın yılı başına 23'e karşı 15). VTE riskindeki artış ilk 2 yıl boyunca gösterilmiştir³ Bir VTE meydana gelirse veya şüphelenilirse, tek başına östrojen tedavisi derhal kesilmelidir.

WHI östrojen artı progestin substudisinde, plasebo alan kadınlara kıyasla günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) alan kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı 2 kat daha fazla VTE bildirilmiştir (10.000 kadın yılda 35'e karşı 17). Hem DVT (10.000 kadın yılı başına 26'ya karşı 13) hem de PE (10.000 kadın yılı başına 18'e karşı 8) için istatistiksel olarak önemli risk artışları gösterilmiştir. VTE riskindeki artış ilk yıl boyunca gösterildi ve devam etti⁴ Bir VTE meydana gelirse veya şüphelenilirse, östrojen artı progestin tedavisi derhal kesilmelidir.

Mümkünse, östrojenler, tromboembolizm riskinin artmasıyla ilişkili tipte ameliyattan en az 4 ila 6 hafta önce veya uzun süreli immobilizasyon dönemlerinde kesilmelidir.

Malign Neoplazmlar

Endometrial Kanser

Rahim olan bir kadında karşılanmamış östrojen tedavisi kullanımı ile endometriyal kanser riskinin arttığı bildirilmiştir. Karşılıksız östrojen kullanıcıları arasında bildirilen endometriyal kanser riski, kullanıcı olmayanlara göre yaklaşık 2 ila 12 kat daha fazladır ve tedavi süresine ve östrojen dozuna bağlı olarak ortaya çıkar. Çoğu çalışma, östrojenlerin kullanımı ile ilişkili 1 yıldan az bir süre için önemli bir artış riski göstermemektedir. En büyük risk, 5 ila 10 yıl veya daha fazla süreyle 15 ila 24 kat artan risklerle uzun süreli kullanımla ilişkili olarak ortaya çıkar. Bu riskin östrojen tedavisi kesildikten sonra en az 8 ila 15 yıl devam ettiği gösterilmiştir.

Östrojen veya östrojen artı progestin tedavisi kullanan tüm kadınların klinik gözetimi önemlidir. Teşhis edilmemiş kalıcı veya tekrarlayan anormal genital kanaması olan postmenopozal kadınlarda maligniteyi dışlamak için, belirtildiğinde yönlendirilmiş veya rastgele endometriyal örnekleme dahil olmak üzere yeterli teşhis önlemleri alınmalıdır.

Doğal östrojenlerin kullanımının, eşdeğer östrojen dozunun sentetik östrojenlerinden farklı bir endometriyal risk profili ile sonuçlandığına dair bir kanıt yoktur. Postmenopozal kadınlarda östrojen tedavisine progestin eklenmesinin, endometriyal kanserin öncüsü olabilecek endometriyal hiperplazi riskini azalttığı gösterilmiştir.

Meme kanseri

Sadece östrojen kullanıcılarında meme kanseri hakkında bilgi veren en önemli randomize klinik çalışma, günlük CE'nin (0.625 mg) WHI substudisidir. WHI östrojen tek başına substudisinde, ortalama 7.1 yıllık bir takipten sonra, günlük CE tek başına invaziv meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkili değildi [göreceli risk (RR) 0.80]⁵.

Östrojen artı progestin kullanıcılarında meme kanseri hakkında bilgi veren en önemli randomize klinik çalışma, günlük CE (0.625 mg) artı MPA'nın (2.5 mg) WHI substudisidir. Ortalama 5.6 yıllık bir takipten sonra, östrojen artı progestin substudisi, günlük CE artı MPA alan kadınlarda invaziv meme kanseri riskinin arttığını bildirdi

Bu substudide, kadınların yüzde 26'sı tarafından östrojen-tek başına veya östrojen artı progestin tedavisinin önceden kullanımı bildirilmiştir. İnvaziv meme kanseri riski 1.24 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 33 vakaya karşı 41 idi. Hormon tedavisinin önceden kullanıldığını bildiren kadınlar arasında, invaziv meme kanseri için göreceli risk 1.86 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 25 vakaya karşı 46 idi. Önceden hormon tedavisi kullanmadığını bildiren kadınlar arasında, invaziv meme kanseri riski 1.09 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 36 vakaya karşı 40 idi. Aynı substudide, invaziv meme kanserlerinin daha büyük olduğu, düğüm pozitif olma olasılığı daha yüksekti ve plasebo grubuna kıyasla CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) grubunda daha ileri bir aşamada teşhis edildi. Metastatik hastalık nadirdi ve iki grup arasında belirgin bir fark yoktu. Histolojik alt tip, derece ve hormon reseptör durumu gibi diğer prognostik faktörler gruplar arasında farklılık göstermedi⁶.

WHI klinik çalışmasına uygun olarak, gözlemsel çalışmalar ayrıca östrojen artı progestin tedavisi için meme kanseri riskinin arttığını ve birkaç yıl kullanımdan sonra östrojen-tek başına tedavi için daha küçük bir risk olduğunu bildirmiştir. Risk kullanım süresi ile arttı ve tedaviyi bıraktıktan yaklaşık 5 yıl sonra taban çizgisine döndüğü ortaya çıktı (sadece gözlemsel çalışmaların durduktan sonra risk hakkında önemli verileri var). Gözlemsel çalışmalar ayrıca, östrojen artı progestin tedavisi ile tek başına östrojen tedavisine kıyasla meme kanseri riskinin daha yüksek olduğunu ve daha önce belirgin hale geldiğini göstermektedir. Bununla birlikte, bu çalışmalar genellikle farklı östrojen artı progestin kombinasyonları, dozları veya uygulama yolları arasında meme kanseri riskinde önemli bir değişiklik bulamamıştır.

Tek başına östrojen ve östrojen artı progestin kullanımının, daha fazla değerlendirme gerektiren anormal mamogramlarda bir artışa neden olduğu bildirilmiştir.

Tüm kadınlar bir sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından yıllık meme muayeneleri almalı ve aylık meme kendi kendine muayeneleri yapmalıdır. Ek olarak, mamografi muayeneleri hasta yaşı, risk faktörleri ve önceki mamogram sonuçlarına göre planlanmalıdır.

Yumurtalık Kanseri

WHI östrojeni artı progestin substudi, istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir yumurtalık kanseri riski olduğunu bildirdi. Ortalama 5.6 yıllık bir takipten sonra, CE artı MPA için plaseboya karşı yumurtalık kanseri için göreceli risk 1.58 (yüzde 95 CI, 0.77-3.24) idi. CE artı MPA için plaseboya karşı mutlak risk 10.000 kadın yılı başına 3 vakaya karşı 4 idi.⁷ 17 prospektif ve 35 retrospektif epidemiyoloji çalışmasının meta-analizi, menopoz semptomları için hormonal tedavi kullanan kadınların yumurtalık kanseri riski arttığını bulmuştur. Vaka kontrol karşılaştırmaları kullanılarak yapılan birincil analiz, 17 prospektif çalışmadan 12.110 kanser vakasını içermiştir. Hormonal tedavinin mevcut kullanımı ile ilişkili göreceli riskler 1.41 (% 95 güven aralığı [CI] 1.32 ila 1.50); maruz kalma süresine göre risk tahminlerinde fark yoktu (5 yıldan az [3 yıllık medyan] vs. kanser teşhisi öncesinde 5 yıldan fazla [10 yıllık medyan] kullanım). Kombine akım ve son kullanımla ilişkili göreceli risk (kanser tanısından 5 yıl önce kullanımda durdurulmuş) 1.37 (% 95 CI 1.27 ila 1.48) idi ve yüksek risk hem östrojen hem de östrojen artı progestin ürünleri için önemliydi. Bununla birlikte, yumurtalık kanseri riskinin artmasıyla ilişkili hormon tedavisi kullanımının kesin süresi bilinmemektedir.

Muhtemel Demans

WHIMS östrojen-yalnız yardımcı WHI çalışmasında, 65 ila 79 yaş arası 2.947 histerektomize kadın popülasyonu günlük CE (0.625 mg) - tek başına veya plaseboya randomize edildi.

Ortalama 5.2 yıllık bir takipten sonra, tek başına östrojen grubundaki 28 kadına ve plasebo grubundaki 19 kadına olası demans teşhisi kondu. Tek başına CE için plaseboya karşı olası demans riski 1.49'dur (yüzde 95 CI, 0.83-2.66). Tek başına CE için plaseboya karşı olası demans riski 37 iken 10.000 kadın yılı başına 25 olgudur⁸.

WHIMS östrojen artı progestin yardımcı çalışmasında, 65 ila 79 yaş arası menopoz sonrası 4.532 kadın popülasyonu günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) veya plaseboya randomize edildi. Ortalama 4 yıllık bir takipten sonra, CE artı MPA grubundaki 40 kadına ve plasebo grubundaki 21 kadına olası demans teşhisi kondu. Plaseboya karşı CE artı MPA için olası demans riski 2.05'tir (yüzde 95 CI, 1.21-3.48). CE artı MPA için plaseboya karşı olası demans riski 45 iken 10.000 kadın yılı başına 22 vakaydı⁸.

WHIMS östrojen ve östrojen artı progestin yardımcı çalışmalarındaki iki popülasyondan elde edilen veriler WHIMS protokolünde planlandığı gibi toplandığında, olası demans için bildirilen genel göreceli risk 1.76 (yüzde 95 CI, 1.19-2.60) idi. Her iki yan çalışma da 65 ila 79 yaşlarındaki kadınlarda yapıldığından, bu bulguların menopoz sonrası genç kadınlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir⁸.

Safra kesesi hastalığı

Östrojen alan postmenopozal kadınlarda ameliyat gerektiren safra kesesi hastalığı riskinde 2 ila 4 kat artış bildirilmiştir.

Hiperkalsemi

Östrojen uygulaması meme kanseri ve kemik metastazı olan kadınlarda ciddi hiperkalsemiye yol açabilir. Hiperkalsemi meydana gelirse, ilacın kullanımı durdurulmalı ve serum kalsiyum seviyesini azaltmak için uygun önlemler alınmalıdır.

Görsel Anormallikler

Östrojen alan kadınlarda retina vasküler tromboz bildirilmiştir. Ani kısmi veya tam görme kaybı veya ani proptoz, diplopi veya migren başlangıcı varsa, muayeneyi bekleyen ilaçları bırakın. Muayene papilödem veya retina vasküler lezyonlarını ortaya çıkarırsa, östrojenler kalıcı olarak kesilmelidir.

Bir Kadının Histerektomi Olmadığı Bir Progestinin Eklenmesi

Bir östrojen uygulama döngüsünün 10 veya daha fazla günü veya sürekli bir rejimde günlük östrojen ile progestin ilavesi çalışmaları, endometriyal hiperplazi insidansının, sadece östrojen tedavisinden kaynaklanacağından daha düşük olduğunu bildirmiştir. Endometrial hiperplazi, endometriyal kanserin öncüsü olabilir.

Bununla birlikte, östrojene bağlı rejimlere kıyasla progestinlerin östrojenlerle kullanımı ile ilişkili olabilecek olası riskler vardır. Bunlar arasında meme kanseri riski artar.

Yüksek Tansiyon

Az sayıda vaka raporunda, kan basıncındaki önemli artışlar östrojenlere idiyosenkratik reaksiyonlara bağlanmıştır. Büyük, randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, östrojenlerin kan basıncı üzerinde genel bir etkisi görülmemiştir.

Hipertrigliseridemi

Önceden var olan hipertrigliseridemisi olan kadınlarda östrojen tedavisi, pankreatite yol açan plazma trigliseritlerinin yükselmeleri ile ilişkili olabilir. Pankreatit meydana gelirse tedaviyi bırakmayı düşünün.

Karaciğer Bozukluğu ve / veya Geçmiş Kolestatik Sarılık Tarihi

Östrojenler, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda zayıf metabolize olabilir. Geçmiş östrojen kullanımı veya hamilelik ile ilişkili kolestatik sarılık öyküsü olan kadınlar için dikkatli olunmalı ve tekrarlama durumunda ilaç kesilmelidir.

Hipotiroidizm

Östrojen uygulaması tiroid bağlayıcı globulin (TBG) seviyelerinin artmasına neden olur. Normal tiroid fonksiyonuna sahip kadınlar, daha fazla tiroid hormonu yaparak artan TBG'yi telafi edebilir, böylece normal aralıkta serbest T4 ve T3 serum konsantrasyonlarını koruyabilir. Östrojen alan tiroid hormonu replasman tedavisine bağımlı kadınlar, tiroid replasman tedavisinin dozlarının arttırılmasını gerektirebilir. Bu kadınlar, serbest tiroid hormon seviyelerini kabul edilebilir bir aralıkta tutmak için tiroid fonksiyonlarını izlemelidir.

Sıvı Tutma

Östrojenler bir dereceye kadar sıvı tutulmasına neden olabilir. Kardiyak veya böbrek yetmezliği gibi bu faktörden etkilenebilecek rahatsızlıkları olan kadınlar, tek başına östrojen reçete edildiğinde dikkatli gözlem gerektirir.

Hipokalsemi

Östrojen tedavisi, östrojene bağlı hipokalsemi oluşabileceğinden hipoparatiroidili kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Endometriozisin alevlenmesi

Histerektomi sonrası östrojen-tek başına tedavi ile tedavi edilen kadınlarda, rezidüel endometriyal implantların malign transformasyonu vakaları bildirilmiştir. Histerektomi sonrası rezidüel endometriozisi olduğu bilinen kadınlar için progestin ilavesi düşünülmelidir.

Kalıtsal Anjiyoödem

Ekzojen östrojenler, kalıtsal anjiyoödemli kadınlarda anjiyoödem semptomlarını şiddetlendirebilir.

Diğer Koşulların Alevlenmesi

Östrojen tedavisi astım, diabetes mellitus, epilepsi, migren, porfiri, sistemik lupus eritematozus ve hepatik hemanjiyomların alevlenmesine neden olabilir ve bu koşullara sahip kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Laboratuvar Testleri

Serum folikülü uyarıcı hormon (FSH) ve estradiol seviyelerinin orta ila şiddetli vazomotor semptomların ve orta ila şiddetli vulvar ve vajinal atrofi semptomlarının tedavisinde yararlı olduğu gösterilmemiştir.

İlaç-Laboratuvar Test Etkileşimleri

Hızlandırılmış protrombin zamanı, kısmi tromboplastin zamanı, ve trombosit toplama süresi; trombosit sayısında artış; artan faktörler II, VII antijeni, VIII antijeni, VIII pıhtılaştırıcı aktivite, IX, X, XII, VII-X kompleksi, II-VII-X kompleksi, ve beta-tromboglobulin; antifaktör Xa ve antitrombin III seviyelerinde azalma, azalmış antitrombin III aktivitesi; fibrinojen ve fibrinojen aktivitesinin artması; plazminojen antijeni ve aktivitesinde artış.

Proteine bağlı iyot (PBI), T4 seviyeleri (sütun veya radyoimmünoanaliz ile) veya radyoimmünoanaliz ile T3 seviyeleri ile ölçüldüğü gibi dolaşımdaki toplam tiroid hormonunun artmasına neden olan artan TBG seviyeleri. T3 reçine alımı azalır ve yüksek TBG yansıtılır. Serbest T4 ve serbest T3 konsantrasyonları değişmez. Tiroid replasman tedavisi gören kadınlar daha yüksek dozlarda tiroid hormonu gerektirebilir.

Diğer bağlanma proteinleri serumda, örneğin kortikosteroid bağlanma globulin (CBG), cinsiyet hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) içinde yükselebilir ve bu da toplam dolaşımdaki kortikosteroidlerin ve seks steroidlerinin artmasına neden olur. Testosteron ve estradiol gibi serbest hormon konsantrasyonları azaltılabilir. Diğer plazma proteinleri arttırılabilir (anjiyotensinojen / renin substratı, alfa-l-antitripsin, seruloplazmin).

Plazma yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve HDL arttı₂ kolesterol subfraksiyon konsantrasyonları, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonu ve artmış trigliserit seviyeleri.

Bozulmuş glikoz toleransı.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı hasta etiketlemesi (HASTA BİLGİLERİ ve Kullanım Talimatları)

Vajinal Kanama

Postmenopozal kadınları vajinal kanamayı en kısa sürede sağlık uzmanlarına bildirmenin önemi konusunda bilgilendirin.

Östrojen-Yalnız Terapi ile Olası Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar

Postmenopozal kadınları, kardiyovasküler bozukluklar, malign neoplazmalar ve olası demans dahil olmak üzere östrojen-tek başına tedavinin olası ciddi advers reaksiyonları hakkında bilgilendirin.

Olası Daha Az Ciddi Ama Östrojen-Yalnız Terapi ile Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Postmenopozal kadınları baş ağrısı, meme ağrısı ve hassasiyet, bulantı ve kusma gibi östrojene bağlı tedavinin olası daha az ciddi ancak yaygın advers reaksiyonları hakkında bilgilendirin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Bazı hayvan türlerinde doğal ve sentetik östrojenlerin uzun süreli sürekli uygulanması, meme, rahim, serviks, vajina, testis ve karaciğerin karsinomlarının sıklığını arttırır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Dilena hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Erken hamilelik sırasında yanlışlıkla östrojen ve progestin kullanan kadınlarda doğan çocuklarda doğum kusurları riski çok azdır veya hiç yoktur.

Hemşirelik Anneler

Laktasyon sırasında Dilena kullanılmamalıdır. Emziren kadınlara östrojen uygulamasının anne sütünün miktarını ve kalitesini azalttığı gösterilmiştir. Östrojen tedavisi alan kadınların anne sütünde saptanabilir miktarlarda östrojen tespit edilmiştir. Hemşirelik bir kadına Dilena transdermal sistemi uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Dilena çocuklarda endike değildir. Pediatrik popülasyonda klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Geriatrik Kullanım

Dilena kullanan klinik çalışmalarda yer alan ve 65 yaşın üzerindeki kişilerin Dilena'ya yanıtlarında genç deneklerden farklı olup olmadığını belirlemek için yeterli sayıda geriatrik kadın bulunmamaktadır.

Kadın Sağlığı Girişimi Çalışmaları

WHI östrojen-tek başına substudisinde (plaseboya karşı tek başına CE [0.625 mg]), 65 yaşından büyük kadınlarda göreceli inme riski daha yüksekti.

WHI östrojen artı progestin substudisinde (günlük CE [0.625 mg] artı MPA [2.5 mg] plaseboya karşı), 65 yaşından büyük kadınlarda göreceli olarak ölümcül olmayan inme ve invaziv meme kanseri riski daha yüksekti.

Kadın Sağlığı Girişimi Bellek Çalışması

65 ila 79 yaş arası postmenopozal kadınların WHIMS yardımcı çalışmalarında, plaseboya kıyasla östrojen veya östrojen artı progestin alan kadınlarda olası demans gelişme riski artmıştır.

Her iki yan çalışma da 65 ila 79 yaşlarındaki kadınlarda yapıldığından, bu bulguların menopoz sonrası genç kadınlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir⁸.

Böbrek Bozukluğu

Bakım hemodiyalizi alan son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olan postmenopozal kadınlarda, toplam estradiol serum seviyeleri başlangıçta ve oral estradiol dozlarını takiben normal deneklerden daha yüksektir. Bu nedenle, normal böbrek fonksiyonu olan bireylerde kullanılan geleneksel transdermal estradiol dozları, ESRD'nin idame hemodiyalizi alan postmenopozal kadınlar için aşırı olabilir.

Karaciğer yetmezliği

Östrojenler karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda zayıf metabolize olabilir ve dikkatle uygulanmalıdır.

REFERANSLAR

1. Rossouw JE ve diğ. Menopoz Sonrası Hormon Tedavisi ve Menopozdan Bu Yana ve Yaşa Göre Kardiyovasküler Hastalık Riski. JAMA. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J, vd. Konjuge At Östrojenleri ve Koroner Kalp Hastalığı. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD ve diğ. Rahimsiz Kadınlarda Venöz Tromboz ve Konjuge At Östrojeni. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M ve diğ. Östrojen Plus Progestin ve Venöz Tromboz Riski. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML ve diğ. Konjuge At Östrojenlerinin Histerektomi Sonrası Kadınlarda Meme Kanseri ve Mamografi Taramasına Etkileri. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski RT ve diğ. Sağlıklı Postmenopozal Kadınlarda Östrojen Plus Progestinin Meme Kanseri ve Mamografi Üzerindeki Etkisi. JAMA. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL ve diğ. Östrojen Plus Progestinin Jinekolojik Kanserler ve İlişkili Teşhis Prosedürleri Üzerindeki Etkileri. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA ve diğ. Konjuge At Östrojenleri ve Postmenopozal Kadınlarda Olası Demans ve Hafif Bilişsel Bozukluk İnsidansı. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kardiyovasküler Bozukluklar

Tek başına östrojen tedavisi ile inme ve DVT riskinde artış olduğu bildirilmiştir. Östrojen artı progestin tedavisi ile PE, DVT, inme ve MI riskinde artış olduğu bildirilmiştir.

Bunlardan herhangi birinin meydana gelmesi veya şüphelenilmesi durumunda, progestin tedavisi olan veya olmayan östrojen derhal kesilmelidir.

Arteriyel vasküler hastalık (örneğin, hipertansiyon, diabetes mellitus, tütün kullanımı, hiperkolesterolemi ve obezite) ve / veya venöz tromboembolizm (VTE) (örneğin, VTE, obezite ve sistemik lupus eritematozus'un kişisel geçmişi veya aile öyküsü) uygun şekilde yönetilmelidir.

İnme

WHI östrojen tek başına substudisinde, plasebo alan aynı yaş grubundaki kadınlara kıyasla (50 ila 79 yaş arası günlük CE (0.625 mg) alan kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı bir inme riski bildirilmiştir (10.000 kadın başına 45'e karşı 33) yıl). Risk artışı 1. yılda gösterilmiştir ve devam etmiştir. İnme meydana gelirse veya şüphelenilirse, tek başına östrojen tedavisi derhal kesilmelidir.

50 ila 59 yaşlarındaki kadınların alt grup analizleri, plasebo alanlara karşı tek başına CE (0.625 mg) alan kadınlar için inme riskinin artmadığını göstermektedir (10.000 kadın-yılda 18'e karşı 21).¹

WHI östrojen artı progestin substudisinde, plasebo alan aynı yaş grubundaki kadınlara kıyasla günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) alan 50 ila 79 yaş arası kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı bir inme riski bildirilmiştir (33) 10.000 kadın-yılda 25'e karşı). Risk artışı ilk yıldan sonra ortaya çıktı ve devam etti.¹ İnme meydana gelirse veya şüphelenilirse, östrojen artı progestin tedavisi derhal kesilmelidir.

Koroner Kalp Hastalığı

WHI östrojen-tek başına substudisinde, plaseboya kıyasla tek başına östrojen alan kadınlarda koroner kalp hastalığı (KKH) olayları (ölümcül olmayan MI, sessiz MI veya KKH ölümü olarak tanımlanır) üzerinde genel bir etki bildirilmemiştir².

50 ila 59 yaşlarındaki kadınların alt grup analizleri, menopozdan bu yana 10 yıldan az olan kadınlarda (10.000 kadın-yılda 8'e karşı 16) CHD olaylarında (plaseboya kıyasla sadece CE [0.625 mg]) istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir azalma olduğunu göstermektedir. .¹

WHI östrojen artı progestin substudisinde, plasebo alan kadınlara kıyasla günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) alan kadınlarda bildirilen istatistiksel olarak anlamlı olmayan artmış CHD olayları riski vardı (10.000 kadın-yılda 41'e karşı 34) .¹ 1. yılda göreceli riskte bir artış olduğu ve 2-5. Yıllarda göreceli riskin azaltılmasına yönelik bir eğilim rapor edilmiştir.

Dokümante kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda (n = 2.763, ortalama 66.7 yaş), kardiyovasküler hastalığın ikincil önlenmesinin kontrollü bir klinik çalışmasında (Kalp ve Östrojen / Progestin Replasman Çalışması [HERS]), günlük CE (0.625) ile tedavi mg) artı MPA (2.5 mg) kardiyovasküler fayda göstermedi. Ortalama 4.1 yıllık takip sırasında, CE artı MPA ile tedavi, koroner kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda genel KKH olaylarının oranını azaltmamıştır. CE artı MPA ile tedavi edilen grupta 1. yılda plasebo grubuna göre daha fazla KKH olayı vardı, ancak sonraki yıllarda değil. Orijinal HERS denemesinden iki bin, üç yüz yirmi bir (2.321) kadın, HERS, HERS II'nin açık etiket uzantısına katılmayı kabul etti. HERS II'deki ortalama takip, toplam 6.8 yıl boyunca 2.7 yıl daha oldu. CHD olaylarının oranları CE artı MPA grubundaki kadınlar ve HERS, HERS II ve genel olarak plasebo grubu arasında karşılaştırılabilirdi.

Venöz Tromboembolizm

WHI östrojen tek başına substudisinde, günlük CE (0.625 mg) alan kadınlar için plaseboya kıyasla VTE (DVT ve PE) riski artmıştır (10.000 kadın yılı başına 30'a karşı 22), ancak DVT istatistiksel anlamlılığa ulaştı (10.000 kadın yılı başına 23'e karşı 15). VTE riskindeki artış ilk 2 yıl boyunca gösterilmiştir³ Bir VTE meydana gelirse veya şüphelenilirse, tek başına östrojen tedavisi derhal kesilmelidir.

WHI östrojen artı progestin substudisinde, plasebo alan kadınlara kıyasla günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) alan kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı 2 kat daha fazla VTE bildirilmiştir (10.000 kadın yılda 35'e karşı 17). Hem DVT (10.000 kadın yılı başına 26'ya karşı 13) hem de PE (10.000 kadın yılı başına 18'e karşı 8) için istatistiksel olarak önemli risk artışları gösterilmiştir. VTE riskindeki artış ilk yıl boyunca gösterildi ve devam etti⁴ Bir VTE meydana gelirse veya şüphelenilirse, östrojen artı progestin tedavisi derhal kesilmelidir.

Mümkünse, östrojenler, tromboembolizm riskinin artmasıyla ilişkili tipte ameliyattan en az 4 ila 6 hafta önce veya uzun süreli immobilizasyon dönemlerinde kesilmelidir.

Malign Neoplazmlar

Endometrial Kanser

Rahim olan bir kadında karşılanmamış östrojen tedavisi kullanımı ile endometriyal kanser riskinin arttığı bildirilmiştir. Karşılıksız östrojen kullanıcıları arasında bildirilen endometriyal kanser riski, kullanıcı olmayanlara göre yaklaşık 2 ila 12 kat daha fazladır ve tedavi süresine ve östrojen dozuna bağlı olarak ortaya çıkar. Çoğu çalışma, östrojenlerin kullanımı ile ilişkili 1 yıldan az bir süre için önemli bir artış riski göstermemektedir. En büyük risk, 5 ila 10 yıl veya daha uzun süre 15 ila 24 kat artmış risk ile uzun süreli kullanımla ilişkili gibi görünmektedir ve bu riskin östrojen tedavisi kesildikten sonra en az 8 ila 15 yıl devam ettiği gösterilmiştir.

Östrojen veya östrojen artı progestin tedavisi kullanan tüm kadınların klinik gözetimi önemlidir. Teşhis edilmemiş kalıcı veya tekrarlayan anormal genital kanaması olan postmenopozal kadınlarda maligniteyi dışlamak için, belirtildiğinde yönlendirilmiş veya rastgele endometriyal örnekleme dahil olmak üzere yeterli teşhis önlemleri alınmalıdır. Doğal östrojenlerin kullanımının, eşdeğer östrojen dozunun sentetik östrojenlerinden farklı bir endometriyal risk profili ile sonuçlandığına dair bir kanıt yoktur. Postmenopozal östrojen tedavisine progestin eklenmesinin, endometriyal kanserin öncüsü olabilecek endometriyal hiperplazi riskini azalttığı gösterilmiştir.

Meme kanseri

Sadece östrojen kullanıcılarında meme kanseri hakkında bilgi veren en önemli randomize klinik çalışma, günlük CE'nin (0.625 mg) WHI substudisidir. WHI östrojen tek başına substudisinde, ortalama 7.1 yıllık bir takipten sonra, günlük CE tek başına invaziv meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkili değildi [göreceli risk (RR) 0.80]⁵.

Östrojen artı progestin kullanıcılarında meme kanseri hakkında bilgi veren en önemli randomize klinik çalışma, günlük CE (0.625 mg) artı MPA'nın (2.5 mg) WHI substudisidir. Ortalama 5.6 yıllık bir takipten sonra, östrojen artı progestin substudisi, günlük CE artı MPA alan kadınlarda invaziv meme kanseri riskinin arttığını bildirdi. Bu substudide, östrojen-alone veya östrojen artı progestin tedavisinin önceden kullanımı kadınların yüzde 26'sı tarafından bildirilmiştir. İnvaziv meme kanseri riski 1.24 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 33 vakaya karşı 41 idi. Hormon tedavisinin önceden kullanıldığını bildiren kadınlar arasında, invaziv meme kanseri için göreceli risk 1.86 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 25 vakaya karşı 46 idi. Önceden hormon tedavisi kullanmadığını bildiren kadınlar arasında, invaziv meme kanseri riski 1.09 idi ve mutlak risk, plaseboya kıyasla CE artı MPA için 10.000 kadın yılı başına 36 vakaya karşı 40 idi. Aynı substudide, invaziv meme kanserlerinin daha büyük olduğu, düğüm pozitif olma olasılığı daha yüksekti ve plasebo grubuna kıyasla CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) grubunda daha ileri bir aşamada teşhis edildi. Metastatik hastalık nadirdi ve iki grup arasında belirgin bir fark yoktu. Histolojik alt tip, derece ve hormon reseptör durumu gibi diğer prognostik faktörler gruplar arasında farklılık göstermedi⁶.

WHI klinik çalışmasına uygun olarak, gözlemsel çalışmalar ayrıca östrojen artı progestin tedavisi için meme kanseri riskinin arttığını ve birkaç yıl kullanımdan sonra östrojen-tek başına tedavi için daha küçük bir risk olduğunu bildirmiştir. Risk kullanım süresi ile arttı ve tedaviyi bıraktıktan yaklaşık 5 yıl sonra taban çizgisine döndüğü ortaya çıktı (sadece gözlemsel çalışmaların durduktan sonra risk hakkında önemli verileri var). Gözlemsel çalışmalar ayrıca, östrojen artı progestin tedavisi ile tek başına östrojen tedavisine kıyasla meme kanseri riskinin daha yüksek olduğunu ve daha önce belirgin hale geldiğini göstermektedir. Bununla birlikte, bu çalışmalar genellikle farklı östrojen artı progestin kombinasyonları, dozları veya uygulama yolları arasında meme kanseri riskinde önemli bir değişiklik bulamamıştır.

Tek başına östrojen ve östrojen artı progestin kullanımının, daha fazla değerlendirme gerektiren anormal mamogramlarda bir artışa neden olduğu bildirilmiştir.

Tüm kadınlar bir sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından yıllık meme muayeneleri almalı ve aylık meme kendi kendine muayeneleri yapmalıdır. Ek olarak, mamografi muayeneleri hasta yaşı, risk faktörleri ve önceki mamogram sonuçlarına göre planlanmalıdır.

Yumurtalık Kanseri

WHI östrojeni artı progestin substudi, istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir yumurtalık kanseri riski olduğunu bildirdi. Ortalama 5.6 yıllık bir takipten sonra, CE artı MPA için plaseboya karşı yumurtalık kanseri için göreceli risk 1.58 idi [yüzde 95 CI, 0.77-3.24]. CE artı MPA için plaseboya karşı mutlak risk 10.000 kadın yılı başına 3 vakaya karşı 4 idi.⁷

17 prospektif ve 35 retrospektif epidemiyoloji çalışmasının meta-analizi, menopoz semptomları için hormonal tedavi kullanan kadınların yumurtalık kanseri riski arttığını bulmuştur. Vaka kontrol karşılaştırmaları kullanılarak yapılan birincil analiz, 17 prospektif çalışmadan 12.110 kanser vakasını içermiştir. Hormonal tedavinin mevcut kullanımı ile ilişkili göreceli riskler 1.41 (% 95 güven aralığı [CI] 1.32 ila 1.50); maruz kalma süresine göre risk tahminlerinde fark yoktu (5 yıldan az [3 yıllık medyan] vs. kanser teşhisi öncesinde 5 yıldan fazla [10 yıllık medyan] kullanım). Kombine akım ve son kullanımla ilişkili nispi risk (kanser tanısından 5 yıl önce kullanımda durdurulmuş) 1.37 (% 95 CI 1.271.48) idi ve yüksek risk hem östrojen hem de östrojen artı progestin ürünleri için önemliydi. Bununla birlikte, yumurtalık kanseri riskinin artmasıyla ilişkili hormon tedavisi kullanımının kesin süresi bilinmemektedir.

Muhtemel Demans

WHIMS östrojen-yalnız yardımcı WHI çalışmasında, 65 ila 79 yaş arası 2.947 histerektomize kadın popülasyonu günlük CE (0.625 mg) - tek başına veya plaseboya randomize edildi.

Ortalama 5.2 yıllık bir takipten sonra, tek başına östrojen grubundaki 28 kadına ve plasebo grubundaki 19 kadına olası demans teşhisi kondu. Tek başına CE için plaseboya karşı olası demans riski 1.49'dur (yüzde 95 CI, 0.83-2.66). Tek başına CE için plaseboya karşı olası demans riski 37 iken 10.000 kadın yılı başına 25 olgudur⁸.

WHIMS östrojen artı progestin yardımcı çalışmasında, 65 ila 79 yaş arası menopoz sonrası 4.532 kadın popülasyonu günlük CE (0.625 mg) artı MPA (2.5 mg) veya plaseboya randomize edildi. Ortalama 4 yıllık bir takipten sonra, CE artı MPA grubundaki 40 kadına ve plasebo grubundaki 21 kadına olası demans teşhisi kondu. Plaseboya karşı CE artı MPA için olası demans riski 2.05'tir (yüzde 95 CI, 1.21-3.48). CE artı MPA için plaseboya karşı olası demans riski 45 iken 10.000 kadın yılı başına 22 vakaydı⁸.

WHIMS östrojen ve östrojen artı progestin yardımcı çalışmalarındaki iki popülasyondan elde edilen veriler WHIMS protokolünde planlandığı gibi toplandığında, olası demans için bildirilen genel göreceli risk 1.76 (yüzde 95 CI, 1.19-2.60) idi. Her iki yan çalışma da 65 ila 79 yaşlarındaki kadınlarda yapıldığından, bu bulguların menopoz sonrası genç kadınlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir⁸.

Safra kesesi hastalığı

Östrojen alan postmenopozal kadınlarda ameliyat gerektiren safra kesesi hastalığı riskinde 2 ila 4 kat artış bildirilmiştir.

Hiperkalsemi

Östrojen uygulaması meme kanseri ve kemik metastazı olan kadınlarda ciddi hiperkalsemiye yol açabilir. Hiperkalsemi meydana gelirse, ilacın kullanımı durdurulmalı ve serum kalsiyum seviyesini azaltmak için uygun önlemler alınmalıdır.

Görsel Anormallikler

Östrojen alan hastalarda retina vasküler tromboz bildirilmiştir. Ani kısmi veya tam görme kaybı veya ani proptoz, diplopi veya migren başlangıcı varsa, muayeneyi bekleyen ilaçları bırakın. Muayene papilödem veya retina vasküler lezyonlarını ortaya çıkarırsa, östrojenler kalıcı olarak kesilmelidir.

Bir Kadının Histerektomi Olmadığı Bir Progestinin Eklenmesi

Bir östrojen uygulama döngüsünün 10 veya daha fazla günü veya sürekli bir rejimde günlük östrojen ile progestin ilavesi çalışmaları, endometriyal hiperplazi insidansının, sadece östrojen tedavisinden kaynaklanacağından daha düşük olduğunu bildirmiştir. Endometrial hiperplazi, endometriyal kanserin öncüsü olabilir.

Bununla birlikte, östrojene bağlı rejimlere kıyasla progestinlerin östrojenlerle kullanımı ile ilişkili olabilecek olası riskler vardır. Bunlar arasında meme kanseri riski artar.

Yüksek Tansiyon

Az sayıda vaka raporunda, kan basıncındaki önemli artışlar östrojenlere idiyosenkratik reaksiyonlara bağlanmıştır. Büyük, randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, östrojenlerin kan basıncı üzerinde genel bir etkisi görülmemiştir.

Hipertrigliseridemi

Önceden var olan hipertrigliseridemisi olan kadınlarda östrojen tedavisi, pankreatite yol açan plazma trigliseritlerinin yükselmeleri ile ilişkili olabilir. Pankreatit meydana gelirse tedaviyi bırakmayı düşünün.

Karaciğer Bozukluğu ve / veya Geçmiş Kolestatik Sarılık Tarihi

Östrojenler karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda zayıf metabolize olabilir. Geçmiş östrojen kullanımı veya hamilelik ile ilişkili kolestatik sarılık öyküsü olan kadınlar için dikkatli olunmalı ve tekrarlama durumunda ilaç kesilmelidir.

Hipotiroidizm

Östrojen uygulaması tiroid bağlayıcı globulin (TBG) seviyelerinin artmasına neden olur. Normal tiroid fonksiyonuna sahip kadınlar, daha fazla tiroid hormonu yaparak artan TBG'yi telafi edebilir, böylece normal aralıkta serbest T4 ve T3 serum konsantrasyonlarını korurlar. Östrojen alan tiroid hormonu replasman tedavisine bağımlı kadınlar, tiroid replasman tedavisinin dozlarının arttırılmasını gerektirebilir. Bu kadınlar, serbest tiroid hormon seviyelerini kabul edilebilir bir aralıkta tutmak için tiroid fonksiyonlarını izlemelidir.

Sıvı Tutma

Östrojenler bir dereceye kadar sıvı tutulmasına neden olabilir. Kardiyak veya böbrek yetmezliği gibi bu faktörden etkilenebilecek rahatsızlıkları olan kadınlar, tek başına östrojen reçete edildiğinde dikkatli gözlem gerektirir.

Hipokalsemi

Östrojen tedavisi, östrojene bağlı hipokalsemi oluşabileceğinden hipoparatiroidili kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Endometriozisin alevlenmesi

Histerektomi sonrası östrojen-tek başına tedavi ile tedavi edilen kadınlarda, rezidüel endometriyal implantların malign transformasyonu vakaları bildirilmiştir. Histerektomi sonrası rezidüel endometriozisi olduğu bilinen kadınlar için progestin ilavesi düşünülmelidir.

Kalıtsal Anjiyoödem

Ekzojen östrojenler, kalıtsal anjiyoödemli kadınlarda anjiyoödem semptomlarını şiddetlendirebilir.

Diğer Koşulların Alevlenmesi

Östrojen tedavisi astım, diabetes mellitus, epilepsi, migren, porfiri, sistemik lupus eritematozus ve hepatik hemanjiyomların alevlenmesine neden olabilir ve bu koşullara sahip kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Işığa duyarlılık / Fotoalerji

Doğrudan güneşe maruz kalmanın Dilena uygulama bölgelerine etkileri klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Güneş Koruyucu ve Topikal Çözümlerin Uygulanması

Diğer onaylı topikal östrojen jel ürünleri kullanılarak yapılan çalışmalar, güneş kremlerinin topikal olarak uygulanan östrojen jellerinin sistemik maruziyetini değiştirme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir.

Güneş kremlerinin ve diğer topikal losyonların Dilena'nın sistemik maruziyeti üzerindeki etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Alkol Tabanlı Jellerin Yanıcılığı

Alkol bazlı jeller yanıcıdır. Jel kuruyana kadar ateş, alev veya sigara içmekten kaçının. Topikal ilaç ürününün giysi veya diğer bariyerlerle uygulandığı alanın jel tamamen kuruyana kadar oklüzyonu önerilmez.

Estradiol Transferi ve Yıkamanın Etkileri Potansiyeli

Dilena uygulama yerlerinin fiziksel temasını takiben bir kişiden diğerine ilaç transferi potansiyeli vardır. Erkeklere kadın temaslarından aktarılabilirliği değerlendiren bir çalışmada, erkek deneklerde taban çizgisine göre bazı estradiol seviyeleri yükselmiştir; ancak, bu çalışmadaki aktarılabilirlik derecesi sonuçsuz kalmıştır. Jel tamamen kuruyana kadar hastalara diğer kişilerle cilt temasından kaçınmaları önerilir. Uygulama yeri kurutulduktan sonra örtülmelidir (giydirilmelidir).

Uygulama alanının uygulamadan 1 saat sonra sabun ve su ile yıkanması, ortalama toplam 24 saatlik östradiole maruz kalmanın yüzde 30 ila 38 oranında azalmasına neden oldu. Bu nedenle, hastalar uygulamadan sonra en az bir saat boyunca uygulama bölgesini yıkamaktan kaçınmalıdır.

Laboratuvar Testleri

Serum folikülü uyarıcı hormon (FSH) ve estradiol seviyelerinin orta ila şiddetli vazomotor semptomların tedavisinde yararlı olduğu gösterilmemiştir.

İlaç-Laboratuvar Test Etkileşimleri

Hızlandırılmış protrombin zamanı, kısmi tromboplastin zamanı, ve trombosit toplama süresi; trombosit sayısında artış; artan faktörler II, VII antijeni, VIII antijeni, VIII pıhtılaştırıcı aktivite, IX, X, XII, VII-X kompleksi, II-VII-X kompleksi, ve beta-tromboglobulin; anti-faktör Xa ve antitrombin III seviyelerinde azalma, azalmış antitrombin III aktivitesi; fibrinojen ve fibrinojen aktivitesinin artması; plazminojen antijeni ve aktivitesinde artış.

Proteine bağlı iyot (PBI), T4 seviyeleri (sütun veya radyoimmünoanaliz ile) veya T3 seviyeleri ile radyoimmünoanaliz ile ölçüldüğü üzere, artan tiroid bağlanma globulin (TBG) seviyeleri, dolaşımdaki toplam tiroid hormon seviyelerinin artmasına neden olur. T3 reçine alımı azalır ve yüksek TBG yansıtılır. Serbest T4 ve serbest T3 konsantrasyonları değişmez. Tiroid replasman tedavisi gören kadınlar daha yüksek dozlarda tiroid hormonu gerektirebilir.

Diğer bağlanma proteinleri serumda, örneğin kortikosteroid bağlanma globulin (CBG), cinsiyet hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) içinde yükselebilir ve bu da toplam dolaşımdaki kortikosteroidlerin ve seks steroidlerinin artmasına neden olur. Testosteron ve estradiol gibi serbest hormon konsantrasyonları azaltılabilir. Diğer plazma proteinleri arttırılabilir (anjiyotensinojen / renin substratı, alfa-lantitripsin, seruloplazmin).

Artan plazma yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve HDL2 kolesterol alt fraksiyon konsantrasyonları, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonu, artmış trigliserit seviyeleri.

Bozulmuş glikoz toleransı.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA Onaylı Hasta Etiketleme.

Vajinal Kanama

Postmenopozal kadınları vajinal kanamayı en kısa sürede sağlık uzmanlarına bildirmenin önemi konusunda bilgilendirin.

Östrojen-Yalnız Terapi ile Olası Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar

Postmenopozal kadınları, Kardiyovasküler Bozukluklar, Malign Neoplazmalar ve Olası Demans dahil olmak üzere östrojene bağlı tedavinin olası ciddi advers reaksiyonları hakkında bilgilendirin.

Olası Daha Az Ciddi Ama Östrojen-Yalnız Terapi ile Daha Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Postmenopozal kadınları baş ağrısı, meme ağrısı ve hassasiyet, bulantı ve kusma gibi östrojene bağlı tedavinin olası daha az ciddi ancak yaygın advers reaksiyonları hakkında bilgilendirin.

Kullanım Talimatları

• Dilena günde bir kez, her gün aynı saatte uygulanmalıdır
• Dilena'yı temiz, kuru ve kırılmamış (kesik veya sıyrıksız) cilde uygulayın. Banyo veya duş alırsanız, cildiniz kuruduktan sonra Dilena'nızı uyguladığınızdan emin olun. Uygulama yeri giyinmeden veya yüzmeden önce tamamen kuru olmalıdır
• Dilena'yı sol veya sağ üst uyluğunuza uygulayın. Cilt tahrişini önlemeye yardımcı olmak için her gün sol ve sağ üst uyluk arasında geçiş yapın

UYGULAMAYA:

Adım 1 : Ellerinizi iyice yıkayın ve kurutun.

Adım 2 : Rahat bir pozisyonda oturun.

Adım 3 : Dilena paketini Şekil A'da gösterildiği gibi kesin veya yırtın

Şekil A

Adım 4 : Başparmağınızı ve işaret parmağınızı kullanarak, paketin tüm içeriğini Şekil B'de gösterildiği gibi üst uyluğun derisine sıkın

Şekil B

Adım 5 : Jeli, üst uyluğunuzdaki ince bir tabaka halinde, yaklaşık 5 x 7 inçlik bir alana veya Şekil C'de gösterildiği gibi iki avuç içi baskısına hafifçe yayın. Dilena'da masaj yapmak veya ovmak gerekli değildir.

Şekil C

Adım 6 : Giyinmeden önce jelin tamamen kurumasını bekleyin.

Adım 7 : Boş Dilena paketini çöp kutusuna atın.

Adım 8 : Kalan jeli çıkarmak ve Dilena'yı diğer insanlara aktarma şansını azaltmak için Dilena'yı uyguladıktan hemen sonra ellerinizi sabun ve suyla yıkayın.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Bazı hayvan türlerinde doğal ve sentetik östrojenlerin uzun süreli sürekli uygulanması, meme, rahim, serviks, vajina, testis ve karaciğerin karsinomlarının sıklığını arttırır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Dilena hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Erken hamilelik sırasında yanlışlıkla oral kontraseptif olarak östrojen ve progestin kullanan kadınlarda doğan çocuklarda doğum kusurları riski çok azdır veya hiç yoktur.

Hemşirelik Anneler

Laktasyon sırasında Dilena kullanılmamalıdır. Emziren kadınlara östrojen uygulamasının anne sütünün miktarını ve kalitesini azalttığı gösterilmiştir. Östrojen tedavisi alan kadınların anne sütünde saptanabilir miktarlarda östrojen tespit edilmiştir. Dilena emziren bir kadına uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Dilena çocuklarda endike değildir. Pediatrik popülasyonda klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Geriatrik Kullanım

Dilena kullanan çalışmalarda 65 yaşın üzerindeki kişilerin Dilena'ya yanıtlarında genç deneklerden farklı olup olmadığını belirlemek için yeterli sayıda geriatrik kadın bulunmamaktadır.

Kadın Sağlığı Girişimi Çalışmaları

WHI östrojen-tek başına substudisinde (plaseboya karşı tek başına CE [0.625 mg]), 65 yaşından büyük kadınlarda göreceli inme riski daha yüksekti.

WHI östrojen artı progestin substudisinde (günlük CE [0.625 mg] artı MPA [2.5 mg] plaseboya karşı), 65 yaşından büyük kadınlarda göreceli olarak ölümcül olmayan inme ve invaziv meme kanseri riski daha yüksekti.

Kadın Sağlığı Girişimi Bellek Çalışması

65 ila 79 yaş arası postmenopozal kadınların WHIMS yardımcı çalışmalarında, plaseboya kıyasla östrojen veya östrojen artı progestin alan kadınlarda olası demans gelişme riski artmıştır.

Her iki yan çalışma da 65 ila 79 yaşlarındaki kadınlarda yapıldığından, bu bulguların menopoz sonrası genç kadınlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir⁸.

Böbrek Bozukluğu

Böbrek yetmezliğinin Dilena'nın farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin Dilena'nın farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

REFERANSLAR

1. Rossouw JE ve diğ. Menopoz Sonrası Hormon Tedavisi ve Menopozdan Bu Yana ve Yaşa Göre Kardiyovasküler Hastalık Riski. JAMA.2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J, vd. Konjuge At Östrojenleri ve Koroner Kalp Hastalığı. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD ve diğ. Rahimsiz Kadınlarda Venöz Tromboz ve Konjuge At Östrojeni.Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M ve diğ. Östrojen Plus Progestin ve Venöz Tromboz Riski. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML ve diğ. Konjuge At Östrojenlerinin Histerektomi Sonrası Kadınlarda Meme Kanseri ve Mamografi Taramasına Etkileri. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski RT ve diğ. Sağlıklı Postmenopozal Kadınlarda Östrojen Plus Progestinin Meme Kanseri ve Mamografi Üzerindeki Etkisi. JAMA. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL ve diğ. Östrojen Plus Progestinin Jinekolojik Kanserler ve İlişkili Teşhis Prosedürleri Üzerindeki Etkileri. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA ve diğ. Konjuge At Östrojenleri ve Postmenopozal Kadınlarda Olası Demans ve Hafif Bilişsel Bozukluk İnsidansı. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde tartışılmaktadır:

• Kardiyovasküler Bozukluklar
• Malign Neoplazmlar

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Aşağıda açıklanan veriler, Dilena'nın 5 klinik çalışmasından toplanan verileri yansıtmaktadır. Toplam 614 kadın, plaseboya karşı randomize, çift kör klinik çalışmalarda 3 ay boyunca (günde 0.025 mg'da 193 kadın, günde 0.05 mg'da 201 kadın, günde 0.1 mg'da 194 kadın) Dilena'ya maruz bırakıldı. ve aktif karşılaştırıcıya karşı. Tüm kadınlar postmenopozaldi, serum estradiol seviyesi 20 pg / mL'den az ve haftada en az beş orta ila şiddetli sıcak basması veya başlangıçta herhangi bir şiddette haftada en az 15 sıcak basması vardı. Bu tabloya, Dilena'nın önlenmesi için rastgele, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada 6 ila 24 ay boyunca günde 0.025 mg (24 ayda N = 16) maruz kalan 25 postmenopozal histerektomize kadın dahildir. osteoporoz.

Tablo 1: Dilena Alan Kadınlarda ≥ Yüzde 5 ve Daha Sık Sık Bildirilen Tedaviye Bağlı Olumsuz Reaksiyonlar

Pazarlama Sonrası Deneyim

Dilena transdermal sisteminin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Genitoüriner Sistem

Kanama paternindeki değişiklikler, pelvik ağrı

Meme

Meme kanseri, meme ağrısı, meme hassasiyeti

Kardiyovasküler

Kan basıncındaki değişiklikler, çarpıntı, sıcak basması

Gastrointestinal

Kusma, karın ağrısı, karın şişliği, bulantı

Cilt

Alopesi, hiperhidroz, gece terlemeleri, ürtiker, döküntü

Gözler

Görme bozuklukları, kontakt lens intoleransı,

Merkezi Sinir Sistemi

Depresyon, migren, parestezi, baş dönmesi, anksiyete, sinirlilik, ruh hali değişimleri, sinirlilik, uykusuzluk, baş ağrısı

Çeşitli

Yorgunluk, menopoz semptomları, kilo artışı, uygulama bölgesi reaksiyonu, anafilaktik reaksiyonlar

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde tartışılmaktadır:

• Kardiyovasküler Bozukluklar.
• Malign Neoplazmlar.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Dilena, toplam 495 postmenopozal kadını (yüzde 86.5 Kafkas) içeren 12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada günde 0.25, 0.5 ve 1.0 gramlık dozlarda incelenmiştir. Herhangi bir tedavi grubunda yüzde 5'in üzerinde bir oranda meydana gelen advers olaylar Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1: 12 Haftalık Plasebo Kontrollü Dilena Çalışmasında Yaygın Olumsuz Reaksiyonlu * Konuların Nuber (%)

12 haftalık plasebo kontrollü bir Dilena çalışmasında, deneklerin <yüzde 1'inde uygulama bölgesi reaksiyonları görülmüştür.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Dilena'nın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Genitoüriner Sistem

Amenore, dismenore, yumurtalık kisti, vajinal akıntı

Göğüsler

Jinekomasti

Kardiyovasküler

Çarpıntı, ventriküler ekstrasistoller

Gastrointestinal

Şişkinlik

Cilt

Kaşıntı döküntüsü, ürtiker

Gözler

Retinal ven oklüzyonu

Merkezi Sinir Sistemi

Titreme

Çeşitli

Artralji, uygulama bölgesi döküntüsü, asteni, göğüs rahatsızlığı, yorgunluk, anormal hissetme, kalp atış hızı arttı, uykusuzluk, halsizlik, kas spazmları, ekstremitede ağrı, kilo arttı

Diğer hormon tedavisi formları alan hastalarda pazarlama sonrası ek advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Östrojenin aşırı dozlanması bulantı, kusma, meme hassasiyeti, karın ağrısı, uyuşukluk ve yorgunluk ve kadınlarda kanama çekilmesine neden olabilir. Doz aşımı tedavisi, uygun semptomatik bakım kurumu ile Dilena tedavisinin kesilmesinden oluşur.

Östrojenin aşırı dozlanması bulantı ve kusmaya, meme hassasiyetine, karın ağrısına, uyuşukluğa ve yorgunluğa neden olabilir ve kadınlarda geri çekilme kanaması oluşabilir. Doz aşımı tedavisi, uygun semptomatik bakım kurumu ile Dilena tedavisinin kesilmesinden oluşur.

Dilena için farmakodinamik veri yoktur.

Şu anda, Dilena için bilinen farmakodinamik veri yoktur.

Emilim

Dilena'nın transdermal uygulaması, yumurtlama döngüsünün erken foliküler fazında premenopozal kadınlar tarafından üretilenlerle karşılaştırılabilir ortalama serum estradiol konsantrasyonları üretir. Dilena transdermal sisteminin uygulanmasını takiben estradiolün farmakokinetiği, altı çalışmada 197 sağlıklı postmenopozal kadında araştırılmıştır. Çalışmaların beşinde, Dilena transdermal sistemi karına uygulandı ve altıncı bir çalışmada kalça ve karına uygulama karşılaştırıldı.

Dilena transdermal iletim sistemi, 7 günlük bir tedavi süresi boyunca sürekli dolaşımdaki estradiol seviyelerine yol açan bozulmamış cilt boyunca taşınan estradiolü sürekli olarak serbest bırakır. Transdermal uygulamadan sonra estradiolün sistemik mevcudiyeti, oral uygulamadan sonra yaklaşık 20 kat daha yüksektir. Bu fark, östradiol transdermal yolla verildiğinde ilk geçiş metabolizmasının olmamasından kaynaklanmaktadır.

Biyoyararlanım çalışmasında, Dilena 6.5 cm² referans olarak Dilena 12.5 cm² ile çalışılmıştır. İki boyuttan serumdaki ortalama estradiol seviyeleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: 6,5 cm² Transdermal Sistemin Uygulanması ve 12,5 cm² Dilena Transdermal Sisteminin Uygulanmasından Sonra Zaman Profiline Karşı Ortalama Serum 17β-Estradiol Konsantrasyonları

Menopoz sonrası 24 kadında iki transdermal sistem arasında 1 haftalık bir yıkama süresi olan 2 haftalık bir geçiş çalışmasında Dilena 6.5 cm² transdermal sistem için doz orantılılığı, Dilena 12.5 cm² transdermal sistem ile karşılaştırıldığında gösterilmiştir.

Menopoz sonrası 54 kadında yapılan 1 haftalık bir çalışmada Dilena transdermal sistemi (12.5 cm² ve 25 cm²) için doz orantılılığı da gösterilmiştir. Karına 25 cm² ve 12.5 cm² Dilena uygulaması sırasında östradiolün ortalama kararlı durum seviyeleri (Cavg) sırasıyla yaklaşık 80 ve 40 pg / mL idi.

Menopoz sonrası 24 kadında yapılan 3 haftalık çoklu uygulama çalışmasında, 25 cm² Dilena transdermal sistemi ortalama pik estradiol konsantrasyonları üretti (Cmax) yaklaşık 100 pg / mL. Her aşınma aralığının sonunda oluk değerleri (Cmin) yaklaşık 35 pg / mL idi. Her hafta neredeyse aynı serum eğrileri görülmüştür, vücutta östradiol birikiminin çok az olduğunu veya hiç olmadığını gösterir. Serum estron zirvesi ve oluk seviyeleri sırasıyla 60 ve 40 pg / mL idi.

Uygulama alanının etkisini karşılaştırmak için yapılan randomize, çapraz çalışma, tek bir dozda, menopoz sonrası 38 kadın, karın ve kalçalarda 1 hafta boyunca tek bir Dilena 25 cm² transdermal sistem giydi. Estradiol serum konsantrasyon profilleri Şekil 2'de gösterilmektedir. Cmax ve Cavg değerleri, kalça uygulaması ile karın uygulamasına göre sırasıyla yüzde 25 ve yüzde 17 daha yüksekti.

Şekil 2: Dilena Transdermal Sisteminin (25 cm²) 38 Postmenopozal Kadının Karın ve Kalçalarına Bir Haftalık Uygulanması İçin Gözlemlenen Ortalama (± SE) Estradiol Serum Konsantrasyonları

Tablo 2, Dilena transdermal sisteminin değerlendirilmesi sırasında belirlenen estradiol farmakokinetik parametrelerinin bir özetini sunmaktadır.

Tablo 2: Farmakokinetik Özet (Ortalama Estradiol Değerleri)

Karına uygulandıktan sonra her farmakokinetik parametrenin göreceli standart sapması ortalama yüzde 50 idi, bu da transdermal ilaç dağıtımı ile ilişkili önemli denekler arası değişkenliği gösterir. Kalçaya uygulandıktan sonra her farmakokinetik parametrenin göreceli standart sapması, karına uygulandıktan sonra daha düşüktü (örneğin, yüzde 62'ye karşı Cmax 39 ve yüzde 48'e karşı Cavg yüzde 35 için).

Dağıtım

Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygın olarak dağılır ve genellikle cinsiyet hormonu hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı kanda dolaşır.

Metabolizma

Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de büyük bir idrar metaboliti olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, konjügatların bağırsağa biliyer sekresyonu ve bağırsakta hidroliz ve ardından yeniden emilim yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur. Postmenopozal kadınlarda, dolaşımdaki östrojenlerin önemli bir kısmı, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estron sülfat olarak bulunur.

Boşaltım

Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır.

Yapışma

45 ila 75 yaş arası 112 sağlıklı kadında 6.5 cm² ve 12.5 cm² boyutlarında Dilena'ya karşılık gelen plasebo transdermal sistemlerin yapışma potansiyellerinin açık etiketli bir çalışması yapılmıştır. Her kadın, üst üste 3 hafta boyunca her iki transdermal sistemi haftalık olarak üst dış karın üzerine uyguladı. Alt karın ve kalça üst çeyreğinin Dilena için onaylanmış uygulama bölgeleri olduğu belirtilmelidir.

Yapışma değerlendirmesi, transdermal sistem aşınmasının her haftasının 2, 4, 5, 6, 7. Günlerinde görsel olarak yapıldı. Her büyüklükteki 333 transdermal sistem için toplam 1.654 yapışma gözlemi yapılmıştır.

Bu gözlemlerin yaklaşık yüzde 90'ı hem 6.5 cm² hem de 12.5 cm² transdermal sistemler için hiçbir artış göstermedi. Uygulanan toplam transdermal sistem sayısının yaklaşık yüzde 5'i her boyut için tam bir kopma gösterdi. 18.75 cm² ve 25 cm² boyutlarında transdermal sistemlerin (günde 0.075 mg ve günde 0.1 mg) yapışma potansiyelleri araştırılmamıştır.

Emilim

Estradiol, bozulmamış cilt boyunca ve pasif bir emilim süreci ile sistemik dolaşıma yayılır, stratum corneum boyunca difüzyon hız sınırlayıcı faktördür.

14 günlük Faz 1, çok dozlu bir çalışmada, Dilena, sağ veya sol üst uyluğun cildine günde bir kez dozlandıktan sonra hem AUC0-24 hem de Cmax için kararlı durumda doğrusal ve yaklaşık doz orantılı estradiol farmakokinetiği gösterdi ( Tablo 2).

Tablo 2: 14. günde Estradiol için ortalama (% CV) Farmakokinetik Parametreler (taban çizgisi için düzeltilmemiş) Birden Fazla Günlük Dilena Dozu% 0.1'den sonra

Estradiolün kararlı durum serum konsantrasyonu, günlük olarak Dilena'nın üst uyluğun derisine uygulanmasını takiben 12. güne kadar elde edilir. 14. günde günde bir kez dozlamayı takiben ortalama (SD) serum estradiol seviyeleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: 14. Günde Ortalama (SD) Serum Estradiol Konsantrasyonları (Taban Çizgisi için Düzeltilmemiş Değerler) Birden Fazla Günlük Dilena Dozu% 0.1'den sonra

Güneş kremlerinin ve diğer topikal losyonların Dilena'nın sistemik maruziyeti üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Topikal östrojen jel onaylı ürünler kullanılarak yapılan çalışmalar, güneş kremlerinin topikal olarak uygulanan östrojen jellerinin sistemik maruziyetini değiştirme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir.

Dağıtım

Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygın olarak dağılır ve genellikle cinsiyet hormonu hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı kanda dolaşır.

Metabolizma

Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de büyük bir idrar metaboliti olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, konjügatların bağırsağa biliyer sekresyonu ve bağırsakta hidroliz ve ardından yeniden emilim yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur. Postmenopozal kadınlarda, dolaşımdaki östrojenlerin önemli bir kısmı, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estron sülfat olarak bulunur.

Dilena'dan Estradiol, ilk geçiş metabolizmasını önler ve 0.42 ila 0.65 aralığında sabit durumda estradiol ila estron oranları sağlar.

Boşaltım

Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır. Estradiol için görünen terminal yarılanma ömrü, Dilena'nın uygulanmasını takiben yaklaşık 10 saatti.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar da dahil olmak üzere spesifik popülasyonlarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Estradiol Transferi Potansiyeli

Estradiol transferinin etkisi, bir uyluk üzerine topikal olarak 1.0 g Dilena (tek doz) uygulayan sağlıklı postmenopozal kadınlarda değerlendirildi. Jel uygulamasından bir ve 8 saat sonra, bir partnerle 15 dakika boyunca doğrudan uyluktan kolla temas kurdular. Erkek deneklerde östradiol seviyelerinin taban çizgisine göre bir miktar yükselmesi görülürken, bu çalışmada aktarılabilirlik derecesi kesin değildir.

Yıkamanın Etkileri

Uygulama yeri yıkamasının cilt yüzey seviyeleri ve estradiol serum konsantrasyonları üzerindeki etkisi, uyluktaki 200 cm²'lik bir alana 1.0 g Dilena uygulandıktan sonra 16 sağlıklı postmenopozal kadında belirlenmiştir. Uygulama alanının sabun ve su ile yıkanması, uygulamadan 1 saat sonra cildin yüzeyinden tespit edilebilir tüm östradiol miktarlarını çıkardı ve ortalama toplam 24 saatlik östradiole maruz kalmada yüzde 30 ila 38 oranında bir azalmaya neden oldu.