Caroza

Caroza

Ranolazin

Karoza, yetişkinlerde, birinci basamak antianjinal tedavilere (beta-blokerler ve/veya kalsiyum antagonistleri gibi) yetersiz kontrol edilen veya hoşgörüsüz olan stabil anjina pektorisli hastaların semptomatik tedavisi için ek tedavi olarak endikedir.

Hastalara Caroza paket broşürü ve hasta Uyarı kartı verilmeli ve her ziyarette hasta Uyarı kartı ve ilaç listesini sağlık uzmanlarına sunmaları talimatı verilmelidir.

Pozoloji

Caroza, 375 mg, 500 mg ve 750 mg uzun süreli salımlı tabletler olarak mevcuttur.

Yetişkinlikler: Karoza'nın önerilen başlangıç dozu günde iki kez 375 mg'dır. 2-4 hafta sonra, doz günde iki kez 500 mg'a titre edilmeli ve hastanın cevabına göre günde iki kez önerilen maksimum 750 mg dozuna titre edilmelidir.

Bir hasta tedaviye bağlı advers olaylar yaşarsa (örneğin baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma), günde iki kez 500 mg veya 375 mg'a kadar Karoza titrasyonu gerekebilir. Doz azaltıldıktan sonra semptomlar düzelmezse, tedavi kesilmelidir.

CYP3A4 ve P-glikoprotein (p-gp) inhibitörleri ile birlikte tedavi: Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri (örneğin diltiazem, flukonazol, eritromisin) veya P-gp inhibitörleri (örneğin verapamil, siklosporin) ile tedavi edilen hastalarda dikkatli doz titrasyonu önerilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

Börek yetmezliği Dikkatli doz titrasyon hafif olan hastalarda (kreatinin 30-80 ml/dak izni) böbrek yetmezliği orta şiddette için tavsiye edilir. Caroza şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (kreatinin klirensi < 30 ml/dak).

Karaciger yetmezliği Dikkatli doz titrasyon hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilir. Caroza, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Yaşlı: Yaşlı hastalarda doz titrasyonu dikkatle yapılmalıdır. Yaşlılar, böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalma nedeniyle ranolazine Maruz kalmayı arttırmış olabilir. Yaşlılarda advers olay insidansı daha yüksekti.

Düşük ağırlık: Düşük kilolu hastalarda advers olay insidansı daha yüksekti (a‰¤ 60 kg). Düşük kilolu hastalarda doz titrasyonu dikkatle yapılmalıdır.

Konjestif kalp yetersizliği (CHF): Orta ila şiddetli CHF (NYHA Sınıf III-IV) olan hastalarda doz titrasyonu dikkatle uygulanmalıdır.

Pediatrik nüfus

18 yaşın altındaki çocuklarda Karoza'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Hiçbir veri mevcut değildir

Uygulama yöntemi

Caroza tabletleri tamamen yutulmalı ve ezilmemeli, kırılmamalı veya çiğnenmemelidir. Hem gıda ile hem de gıda olmadan alınabilirler.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dak).

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği.

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması (örneğin, itrakonazol, Ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon).

Amiodaron dışındaki sınıf Ia (örneğin kinidin) veya sınıf III (örneğin dofetilid, sotalol) antiaritmiklerin eşzamanlı uygulanması.

Dikkat reçete ya da kimi hastalar için ranolazine uptitrating kullandı artmış maruziyet bekleniyor :

- Orta derecede CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması.

- P-gp inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması.

- Hafif karaciğer yetmezliği.

- Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-80 ml/dak).

- Yaşlı.

- Düşük kilolu hastalar (a‰¤ 60 kg).

- Orta ila şiddetli CHF'Lİ hastalar (NYHA Sınıf III-IV).

Bu faktörlerin bir kombinasyonu olan hastalarda, ek maruz kalma artışları beklenmektedir. Bağımlı yan etkiler görülebilir doz. Bu faktörlerin birçoğunun bir kombinasyonu olan hastalarda Karoza kullanılıyorsa, advers olayların izlenmesi sık olmalı, doz azaltılmalı ve gerekirse tedavi kesilmelidir.

Bu farklı alt gruplarda advers olaylara yol açan artan maruz kalma riski, CYP2D6 aktivitesi olmayan hastalarda (zayıf metabolizörler, PM) CYP2D6 metabolizasyon kapasitesine sahip deneklere (geniş metabolizörler, EM) göre daha yüksektir). Yukarıdaki önlemler bir CYP2D6 PM hastasındaki riske dayanmaktadır ve CYP2D6 durumu bilinmediğinde gereklidir. CYP2D6 EM durumu olan hastalarda önlemlere daha az ihtiyaç vardır. Hastanın CYP2D6 durumu belirlenmişse (e.bin dolar. Genotipleme ile) veya daha önce EM olarak bilinen Caroza, yukarıdaki risk faktörlerinden birkaçının bir kombinasyonuna sahip olduklarında bu hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılabilir

QT uzaması Plazma konsantrasyonu-QTc ilişkisinin eğimi 7 2 yaklaşık olarak eşit olan 2.4 milisaniye başına 1000 ng/ml, - ranolazine 500 ila 1000 mg günde iki kez için plazma konsantrasyon aralığında milisaniye artış olacağı tahmin edildi : hastalar ve sağlıklı gönüllülerden birlikte veri toplum tabanlı analiz gösterdi. Bu nedenle, konjenital veya uzun QT sendromu öyküsü olan hastaların tedavisinde, bilinen edinilmiş QT aralığı uzaması olan hastalarda ve QTc aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır.

İlaç-ilaç etkileri: CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulamanın etkinlik eksikliğine yol açması beklenmektedir. Caroza, CYP3A4 indükleyicileri (örneğin rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, St. John's Wort) ile tedavi edilen hastalarda kullanılmamalıdır.

Börek yetmezliği: Böbrek fonksiyonu yaşla birlikte azalır ve bu nedenle ranolazin ile tedavi sırasında düzenli aralıklarla böbrek fonksiyonunu kontrol etmek önemlidir.

< 750 mg tablet>

Laktoz: Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonunun nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.

Azo renklendirici ajan E102: Bu ilaç, alerjik reaksiyonlara neden olabilecek azo boya maddesi E102 içerir.

Caroza'nın makine kullanma ve kullanma yeteneği üzerindeki etkileri üzerine hiçbir çalışma yapılmamıştır. Karoza, baş dönmesi, bulanık görme, diplopi, kafa karışıklığı, koordinasyon bozukluğu , halüsinasyona neden olabilir, bu da araba kullanma ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.

Karoza alan hastalarda istenmeyen etkiler genellikle hafif ila orta şiddette olup genellikle tedavinin ilk 2 haftasında gelişir. Bunlar, Caroza ile tedavi edilen toplam 1.030 kronik anjina hastasını içeren Faz 3 klinik gelişim programı sırasında bildirilmiştir.

En azından muhtemelen tedavi ile ilgili olduğu düşünülen advers olaylar, vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans tarafından aşağıda listelenmiştir. Frekanslar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), nadir (> 1/1,000 ila < 1/100), nadir (> 1/10,000 ila < 1/1,000) ve çok nadir (< 1/10, 000) olarak tanımlanır.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Nadir: anoreksiya, iştah azalması, dehidratasyon.

Nadir: hiponatremi

Psikiyatrik bozukluklar

Nadir: anksiyete, uykusuzluk, kafa karışıklığı, halüsinasyon.

Nadir: oryantasyon.

Sinir sistemi bozuklukları

Ortak: baş dönmesi, baş ağrısı.

Nadir: uyuşukluk, bayılma, hipoestezi, uyuşukluk, titreme, postural baş dönmesi, parestezi.

Nadir: amnezi, depresif bilinç seviyesi, bilinç kaybı, koordinasyon bozukluğu, yürüme bozukluğu, parosmi.

Göz hastalıkları

Nadir: bulanık görme, görme bozukluğu, diplopi.

Kulak ve labirent hastalıkları

Nadir: baş dönmesi, kulak çınlaması.

Nadir: işitme bozukluğu.

Vasküler bozuklar

Nadir: sıcak floş, hipotansiyon.

Nadir: periferik soğukluk, ortostatik hipotansiyon.

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Nadir: nefes darlığı, öksürük, burun kanaması.

Nadir: boğazda sıkışma.

Gastrointestinal bozukluklar

Ortak: kabızlık, kusma, mide bulantısı.

Nadir: karın ağrısı, ağız kuruluğu, dispepsi, şişkinlik, mide rahatsızlığı.

Nadir: pankreatit, eroziv duodenit, oral hipoestezi.

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Nadir: kaşıntı, hiperhidroz.

Nadir: anjiyoödem, alerjik dermatit, ürtiker, soğuk ter, döküntü.

Kaş-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozukları

Nadir: ekstremite ağrısı, kas kramp, eklem şişliği, kas zayıflığı.

Börek ve idrar bozukları

Nadir: idrar haematuria, chromaturia.

Nadir: akut böbrek yetmezliği, idrar retansiyonu.

Ürüneme sistemi ve meme bozuklukları

Nadir: erektil disfonksiyon.

Genel bozuklar ve uygulama alanı koşulları

Ortak: asteni.

Nadir: yorgunluk, periferik ödem.

Sorular

Nadir: artmış kan kreatinin, artmış kan üre, uzun QT düzeltilmiş aralığı, artmış trombosit veya beyaz kan hücresi sayısı, kilo kaybı.

Nadir: karaciğer enziminin yüksek seviyeleri.

Yan etki profili genellikle MERLİN-TİMİ 36 çalışmasında benzerdi. Bu uzun süreli çalışmada, plasebo ve ranolazin hastalarında insidansı %1'den az olan akut böbrek yetmezliği de bildirilmiştir. Diğer antianjinal tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde yan etkilerin riski daha yüksek olarak kabul edilebilir hastalarda değerlendirme, diyabet, Sınıf I ve II kalp yetmezliği veya obstrüktif hava yolu hastalığı, bu koşulları olumsuz olayların sıklığı klinik olarak anlamlı artış ile ilişkili olmadığını teyit ile örneğin hasta.

RİVER-PCI çalışmasında ranolazin ile tedavi edilen hastalar arasında, PCI sonrası eksik revaskülarizasyonu olan hastalara günde iki kez 1000 mg'a kadar ranolazin veya yaklaşık 70 hafta boyunca plasebo verildiği artmış advers olay insidansı gözlenmiştir. Bu çalışmada, ranolazin grubunda konjestif kalp yetmezliği için daha yüksek bir raporlama oranı vardı (2.2 % vs 1.Plaseboda %0). Ayrıca, geçici iskemik atak, plaseboya kıyasla günde iki kez 1000 mg ranolazin ile tedavi edilen hastalarda daha sık meydana geldi (1.0 % vs 0.Sırasıyla %2), ancak inme insidansı tedavi grupları arasında benzerdi (ranolazin 1.Plaseboya karşı %7 1.5%).

Yaşlılar, börek yetmezliği ve düşük ağırlık: Genel olarak, yaşlı hastalar ve böbrek yetmezliği olan hastalar arasında advers olaylar daha sık meydana geldi, ancak bu alt gruplardaki olay türleri genel popülasyonda gözlemlenenlere benzerdi. En sık rapor edilenlerden, aşağıdaki olaylar yaşlılarda (>75 yaş) Karoza (plasebo düzeltilmiş frekanslar) ile genç hastalara (< 75 yaş) göre daha sık meydana geldi: kabızlık (%8'e karşı %5), bulantı (%6'ya karşı %3), hipotansiyon (%5'e karşı %1) ve kusma (%4'e karşı %1).

Hastalar ile hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi > 30-80 ml/dak) kıyasla olanlar ile böbrek fonksiyonları normal (kreatinin klerensi > 80 ml/dak.) en yaygın bildirilen olaylar ve plasebo-düzeltilmiş frekansları dahil: kabızlık (%8 karşı %4), baş dönmesi (%7 karşı %5) ve bulantı (%4'e karşı %2).

Genel olarak, (a‰¤ 60 kg), düşük vücut ağırlığı olan hastalarda rapor edilen yan etkilerin tipi ve sıklığı aşağıdaki yaygın yan etkiler frekansları düşük vücut ağırlığı (%4'e karşı %2): (6 karşısında %1%) (14% karşı %2), bulantı, kusma, hipotansiyon, ağır hastalarda daha yüksekti düzeltilmiş yüksek ağırlığına (>60 kg), ancak, plasebo hastalarında benzerdir.

Laboratuvar bulguları: Sağlıklı bireylerde ve Karoza ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeylerinde küçük, klinik olarak önemsiz, geri dönüşümlü yükselmeler gözlenmiştir. Bu bulgularla ilişkili böbrek toksisitesi yoktu. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir böbrek fonksiyonu çalışması, kreatinin tübüler sekresyonunun inhibisyonu ile tutarlı olarak glomerüler filtrasyon hızında herhangi bir değişiklik olmaksızın kreatinin klirensinde bir azalma olduğunu göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden, şüpheli advers reaksiyonları sarı kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Anjina hastalarında oral yüksek doz tolere edilebilirlik çalışmasında, baş dönmesi, bulantı ve kusma insidansı doza bağlı bir şekilde artmıştır. Bu advers olaylara ek olarak, sağlıklı gönüllülerde intravenöz aşırı doz çalışmasında diplopi, uyuşukluk ve senkop gözlendi. Doz aşımı durumunda, hasta yakından izlenmeli ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Ranolazinin yaklaşık %62'si plazma proteinlerine bağlanır ve bu nedenle hemodiyaliz ile tam klirensi olası değildir.

Farmakoterapötik grup: diğer kardiyak Preparatlar, ATC kodu: C01EB18

Etkisi mekanizasyonu: Ranolazinin etki mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir. Ranolazin, kalp hücrelerinde geç sodyum akımının inhibisyonu ile bazı antianjinal etkilere sahip olabilir. Bu, hücre içi sodyum birikimini azaltır ve sonuç olarak hücre içi kalsiyum aşırı yüklenmesini azaltır. Ranolazin, geç sodyum akımını azaltma eylemiyle, iskemi sırasında bu hücre içi iyonik dengesizlikleri azalttığı düşünülmektedir. Hücresel kalsiyum aşırı yüklenmesindeki bu azalmanın miyokard gevşemesini iyileştirmesi ve böylece sol ventrikül diyastolik sertliğini azaltması beklenmektedir. Ranolazin ile geç sodyum akımının inhibisyonunun klinik kanıtı, QTc aralığının önemli bir kısalması ve uzun QT sendromlu 5 hastanın açık etiketli bir çalışmasında diyastolik gevşemede bir iyileşme ile sağlanır (SCN5A a† † KPQ gen mutasyonuna sahip LQT3)

Bu etkiler kalp atış hızı, kan basıncı veya vazodilatasyondaki değişikliklere bağlı değildir.

Farmakodinamik etkiler

Hemodinamik etkiler: Kontrollü çalışmalarda ranolazin ile tek başına veya diğer antianjinal tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tedavi edilen hastalarda ortalama kalp hızında (< 2 atım / dakika) ve ortalama sistolik kan basıncında (< 3 mm Hg) minimum düşüşler gözlendi.

Elektrokardiyografik etkiler: Caroza ile tedavi edilen hastalarda QTc aralığında doz ve plazma konsantrasyonuna bağlı artışlar (günde iki kez 1000 mg'da yaklaşık 6 msec), T dalgası genliğinde azalma ve bazı durumlarda çentikli T dalgaları gözlenmiştir. Ranolazinin yüzey elektrokardiyogramı üzerindeki bu etkilerinin, ventriküler aksiyon potansiyelini uzatan hızlı rektifiye edici potasyum akımının inhibisyonundan ve ventriküler aksiyon potansiyelini kısaltan geç sodyum akımının inhibisyonundan kaynaklandığına inanılmaktadır. 1.308 hastadan ve sağlıklı gönüllülerden elde edilen kombine verilerin popülasyon analizi, qtc'de ortalama %2'lik bir başlangıç seviyesine göre bir artış olduğunu göstermiştir.1000 ng/ml ranolazin plazma konsantrasyonu başına 4 msec. Bu değer, günde iki kez 500 ve 750 mg dozlarından sonra qtcf'deki (Fridericia düzeltmesi) başlangıçtaki ortalama değişikliklerin 1 olduğu önemli klinik çalışmalardan elde edilen verilerle tutarlıdır.9 ve 4.Sırasıyla 9 msec. Klinik olarak anlamlı karaciğer yetmezliği olan hastalarda eğim daha yüksektir.

Ua/NSTEMI ACS'Lİ 6,560 hastada büyük bir sonuç çalışmasında (MERLİN-TIMI 36), Karoza ve plasebo arasında tüm neden ölüm riski (göreceli risk ranolazin:plasebo 0.99), ani kardiyak ölüm (göreceli risk ranolazin:plasebo 0.87) veya semptomatik belgelenmiş aritmilerin sıklığı (%3.0'a karşı %3.1) arasında fark yoktu.

MERLİN-TİMİ 36 çalışmasında 7 günlük Holter izlemesine dayanarak Caroza ile tedavi edilen 3,162 hastada proaritmik etki gözlenmedi. Ventriküler taşikardi > 8 atım (%5'e karşı %8) dahil olmak üzere, Karoza (%80) ile tedavi edilen hastalarda plaseboya (%87) kıyasla anlamlı olarak daha düşük bir aritmi insidansı vardı.

Klinik etkinlik ve güvenlik: Klinik çalışmalar, kronik anjinalı hastaların tedavisinde, tek başına veya diğer antianjinal ilaçlardan elde edilen fayda optimal olmadığında Caroza'nın etkinliğini ve güvenliğini göstermiştir.

Önemli çalışmada, CARİSA, Caroza, günde bir kez atenolol 50 mg, günde bir kez amlodipin 5 mg veya günde bir kez diltiazem 180 mg ile tedaviye eklenmiştir. Sekiz yüz yirmi üç hasta (%23 kadın) günde iki kez 750 mg, günde iki kez 1000 mg veya plasebo ile 12 haftalık tedavi almak için randomize edildi. Caroza, ek bir tedavi olarak kullanıldıĞında incelenen her iki doz için 12 hafta boyunca egzersiz süresini uzatmada plasebodan daha fazla etkinlik göstermiştir. Bununla birlikte, iki doz arasında egzersiz süresinde fark yoktu (plaseboya kıyasla 24 saniye, p a‰¤ 0.03).

Karoza, haftada anjina ataklarının sayısında ve plaseboya kıyasla kısa etkili nitrogliserin tüketiminde önemli bir azalmaya yol açtı. Tedavi sırasında ranolazine tolerans gelişmedi ve ani kesildikten sonra anjina ataklarında ribaund artışı gözlenmedi.

Kadınlarda egzersiz süresindeki iyileşme, günde iki kez 1000 mg doz seviyesinde erkeklerde iyileşmenin yaklaşık %33'ü idi. Bununla birlikte, erkekler ve kadınlar anjina ataklarının sıklığında ve nitrogliserin tüketiminde benzer düşüşlere sahipti. Doza bağlı yan etkiler ve günde iki kez 750 ve 1000 mg'da benzer etkinlik göz önüne alındığında, günde iki kez maksimum 750 mg doz önerilir.

İkinci bir çalışmada, Erica, Caroza günde bir kez 10 mg amlodipin ile tedaviye eklendi (maksimum etiketli doz). Beş yüz altmış beş hasta, günde iki kez 500 mg Karoza veya 1 hafta boyunca plasebo başlangıç dozu almak için randomize edildi, ardından günde iki kez 1000 mg Karoza veya plasebo ile 6 haftalık tedavi, günde bir kez 10 mg amlodipin ile eşzamanlı tedaviye ek olarak. Ek olarak, çalışma popülasyonunun %45'i de uzun etkili nitratlar aldı. Karoza, haftada anjina ataklarının sayısında önemli bir azalmaya yol açtı (p = 0.028) ve kısa etkili nitrogliserin tüketimi (p = 0.014) plasebo ile karşılaştırıldığında. Hem ortalama anjina ataklarının sayısı hem de tüketilen nitrogliserin tabletleri haftada yaklaşık bir azaldı.

Ana doz bulma çalışmasında, Marisa, ranolazin monoterapi olarak kullanıldı. Yüz doksan bir hasta, günde iki kez 500 mg, günde iki kez 1000 mg, günde iki kez 1500 mg ve her biri bir çapraz tasarımda 1 hafta boyunca eşleşen plasebo ile tedaviye randomize edildi. Caroza, gözlenen doz-yanıt ilişkisi ile çalışılan tüm dozlarda egzersiz süresini, anjina süresini ve 1 mm ST segment depresyonunu uzatmada plasebodan anlamlı olarak daha üstündü. Egzersiz süresindeki iyileşme, her üç ranolazin dozu için plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlıydı-günde iki kez 500 mg'da 24 saniyeden günde iki kez 1500 mg'da 46 saniyeye kadar, doza bağlı bir yanıt gösterdi. Bu çalışmada, egzersiz süresi 1500 mg grubunda en uzundu, ancak yan etkilerde orantısız bir artış vardı ve 1500 mg dozu daha fazla çalışılmadı.

Ua/NSTEMI ACS'Lİ 6,560 hastada büyük bir sonuç çalışmasında (MERLİN-TIMI 36), tüm nedenlere bağlı mortalite riskinde fark yoktu (göreceli risk ranolazin: plasebo 0.99), ani kardiyak ölüm (göreceli risk ranolazin: plasebo 0.87) veya semptomatik belgelenmiş aritmilerin sıklığı (3.0 % karşı 3.Standart ilaç tedavisine (beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, nitratlar, anti-trombosit ajanlar, lipid düşürücü ilaçlar ve ACE inhibitörleri dahil) eklendiğinde Karoza ve plasebo arasında %1).). Merlin-TİMİ 36'daki hastaların yaklaşık yarısında anjina öyküsü vardı. Sonuçlar, ranolazin hastalarında egzersiz süresinin plasebo hastalarına kıyasla 31 saniye daha uzun olduğunu gösterdi (p = 0.002). Seattle anjina anketi, anjina sıklığı da dahil olmak üzere çeşitli Boyutlar üzerinde önemli etkiler göstermiştir (p < 0.001), plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında.

Kontrollü klinik çalışmalara Kafkasyalıların küçük bir kısmı dahil edilmiştir, Bu nedenle Kafkasyalıların etkisi ve güvenliği ile ilgili hiçbir sonuç çıkarılamamıştır.

Perkütan koroner girişim (PKG) sonrası kronik anjina ve eksik revaskülarizasyon öyküsü olan >18 yaş arası 2604 hastada 3. fazda, çift kör, plasebo kontrollü, olay odaklı çalışma (RİVER-PKG) günde iki kez 1000 mg'a yükseltildi (mevcut Smpc'de onaylanmayan dozaj). Ranolazin grubunda (26) kompozit primer son nokta (iskemiye bağlı revaskülarizasyon veya iskemiye bağlı revaskülarizasyon olmaksızın hastaneye yatış) arasında anlamlı bir fark yoktu (iskemiye bağlı revaskülarizasyon olmadan iskemiye bağlı hastaneye yatış)..Plasebo grubuna karşı %2) (28.3%), tehlike oranı 0.95, 95 % CI 0.82-1.10 p = 0.48. (MACE) tüm nedenlere bağlı mortalite, KV Ölüm veya majör istenmeyen kardiyovasküler olaylar ve kalp yetmezliği hastaneye genel popülasyonda tedavi grupları arasında benzerdir, ancak, MACE daha sık hasta rapor edilmiştir (17 plasebo ile karşılaştırıldığında ranolazine ile tedavi 75 yıl > .0 % vs 11.Sırasıyla %3), Ayrıca > 75 yıl (9) olan hastalarda tüm neden mortalitesinde sayısal bir artış vardı.2 % vs. 5.1%, p = 0.074).

Caroza'nın oral uygulamasından sonra, pik plazma konsantrasyonları (C_maksimum) genellikle 2 ila 6 saat arasında gözlenir. Kararlı durum genellikle günde iki kez 3 gün içinde elde edilir.

Emme: Hemen salınan ranolazin tabletlerinin oral uygulamasından sonra ranolazinin ortalama mutlak biyoyararlanımı, büyük bireyler arası değişkenlik ile %35 ila %50 arasında değişmiştir. Karozaya maruz kalma, dozla orantılı olarak daha fazla artar. Doz günde iki kez 500 mg'dan 1000 mg'a yükseltildiği için kararlı durum AUC'DE 2.5 ila 3 kat artış oldu. Sağlıklı gönüllülerde farmakokinetik bir çalışmada, kararlı durum C_maksimum ortalama olarak, yaklaşık 1770 (SD 1040) ng/ml ve kararlı durum AUC idi_0-12 günde iki kez 500 mg'lık bir dozdan sonra ortalama 13.700 ng x h/ml (SD 8290) idi. Gıda, ranolazinin emilim oranını ve derecesini etkilemez.

Dağıtım: Ranolazinin yaklaşık %62'si plazma proteinlerine, özellikle alfa-1 asit glikoproteinine ve zayıf bir şekilde albümine bağlanır. Ortalama kararlı durum dağılımı hacmi (V_ss) yaklaşık 180 l'dir.

Eleme: Ranolazin öncelikle metabolizma ile elimine edilir. Dozun %5'inden azı idrar ve dışkıda değişmeden atılır. Tek bir 500 mg dozunun oral yoldan uygulanmasından sonra [¹⁴C] - ranolazin sağlıklı bireylere göre, radyoaktivitenin %73'ü idrarda ve %25'i dışkıda geri kazanıldı.

Ranolazinin klirensi doza bağımlıdır, artan doz ile azalır. Eliminasyon yarı ömrü, intravenöz uygulamadan yaklaşık 2 ila 3 saat sonra gerçekleşir. Ranolazinin oral uygulamasından sonra kararlı durumdaki terminal yarı ömrü, emilim oranı sınırlı eliminasyon nedeniyle yaklaşık 7 saattir.

Biyotransformasyon: Ranolazin hızlı ve kapsamlı metabolizmaya uğrar. Sağlıklı genç erişkinlerde, ranolazin, tek bir oral 500 mg dozunu takiben plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık %13'ünü oluşturur. [¹⁴C] - ranolazin. İnsan plazmasında (47 metabolit), idrarda (> 100 metabolit) ve dışkıda (25 metabolit) çok sayıda metabolit tanımlanmıştır. O-demetilasyon ve N-dealkilasyonun en önemli olduğu on dört birincil yol tanımlanmıştır. İn vitro insan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalar, ranolazinin esas olarak CYP3A4 tarafından değil, aynı zamanda CYP2D6 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Günde iki kez 500 mg'da, CYP2D6 aktivitesi olmayan denekler (zayıf metabolizörler, PM), CYP2D6 metabolizasyon kapasitesine sahip deneklere göre %62 daha yüksek AUC'YE sahipti (geniş metabolizörler, EM). Günde iki kez 1000 mg'lık bir dozda karşılık gelen fark %25 idi.

Özel popülasyonlar

Ranolazinin farmakokinetiği üzerindeki çeşitli faktörlerin etkisi, 928 anjina hastalarında ve sağlıklı deneklerde popülasyon farmakokinetik değerlendirmesinde değerlendirildi.

Cinsiyet etkileri: Cinsiyetin farmakokinetik parametreler üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktu.

Yaşlı hastalar Yalnız yaş kinetik parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi vardı. Bununla birlikte, yaşlılarda böbrek fonksiyonunda yaşa bağlı azalma nedeniyle ranolazine maruz kalma artmış olabilir.

Vücut ağırlığı: 70 kg ağırlığındaki deneklerle karşılaştırıldığında, 40 kg ağırlığındaki deneklerde maruziyetin yaklaşık 1.4 kat daha yüksek olduğu tahmin edildi.

KKY: CHF NYHA Sınıf III ve IV'ÜN yaklaşık 1.3 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarına sahip olduğu tahmin edildi.

Börek yetmezliği: Böbrek fonksiyonunun ranolazin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren bir çalışmada, ranolazin AUC, normal böbrek fonksiyonuna sahip deneklere kıyasla hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan deneklerde ortalama 1.7 - 2 kat daha yüksekti. Böbrek yetmezliği olan hastalarda auc'de büyük bir bireysel değişkenlik vardı. Metabolitlerin AUC'Sİ azalmış böbrek fonksiyonu ile artmıştır. Bir farmakolojik olarak aktif ranolazin metabolitinin AUC'Sİ, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 5 kat artmıştır.

Popülasyon farmakokinetik analizinde, orta derecede bozukluğu olan deneklerde (kreatinin klirensi 40 ml/dak) ranolazin maruziyetinde 1.2 kat artış tahmin edildi. Şiddetli böbrek yetmezliği olan deneklerde (kreatinin klirensi 10-30 ml/dak), ranolazin maruziyetinde 1.3 ila 1.8 kat artış tahmin edildi.

Diyalizin ranolazinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciger yetmezliği: Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ranolazinin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda veri yoktur. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda ranolazin AUC etkilenmedi, ancak orta derecede bozukluğu olan hastalarda 1.8 kat arttı. Bu hastalarda QT uzaması daha belirgindi.

Pediatrik nüfus: Ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediatrik popülasyonda incelenmemiştir (<18 yıl).

Diğer kardiyak Preparatlar, ATC kodu: C01EB18

Uygulanamaz

Özel bir gereklilik yok