Ranexa

Hastalar Ranexa Paketleme Eki ve Hasta Uyarı Kartı almalı ve her ziyaretinizde hasta uyarı ve ilaç listenizi doktorunuza sunmaları istenmelidir.

Dozaj

Ranexa 375 mg, 500 mg ve 750 mg geciktirici tabletler olarak mevcuttur.

Yetişkinler: önerilen başlangıç Ranexa dozu günde iki kez 375 mg'dır. 2-4 hafta sonra, doz günde iki kez 500 mg'a titre edilmeli ve hastanın cevabına bağlı olarak günde iki kez önerilen maksimum 750 mg doza titre edilmelidir.

Bir hastanın tedaviye bağlı yan etkileri varsa (ör. baş dönmesi, bulantı veya kusma), Ranexa'nın günde iki kez 500 mg veya 375 mg'a düşürülmesi gerekebilir. Doz azaltıldıktan sonra semptomlar düzelmezse, tedavi kesilmelidir.

CYP3A4 ve P-glikoprotein inhibitörleri (P-gp) ile eşzamanlı tedavi: Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda dikkatli doz titrasyonu önerilir (ör. diltiazem, flukonazol, eritromisin) veya P-gp inhibitörleri (ör. verapamil, siklosporin).

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği: Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-80 ml / dak) dikkatli doz titrasyonu önerilir. Ranexa, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml / dak) kontrendikedir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu: Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli doz titrasyonu önerilir. Ranexa, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

Daha yaşlı: Yaşlılarda dozistitrasyon dikkatle uygulanmalıdır. Yaşlı insanlar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalma nedeniyle ranolazin maruziyetinde artış olabilir. Olumsuz olayların insidansı yaşlılarda daha yüksekti.

Hafif: düşük kilolu hastalarda advers olay insidansı daha yüksekti (â ‰ ¤ 60 kg). Düşük kilolu hastalarda dozistitrasyon dikkatle uygulanmalıdır.

Konjestif Kalp Yetmezliği (CHF): Orta ila şiddetli CHF (NYHA sınıf III-IV) olan hastalarda dozistitrasyon dikkatle uygulanmalıdır.

Pediatrik popülasyon

18 yaşın altındaki çocuklarda Ranexa'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Veri yok

Uygulama şekli

Ranexa tabletleri tamamen yutulmalı ve ezilmemeli, kırılmamalı veya çiğnenmemelidir. Yiyecekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.

Diğer ilaçların ranolazin üzerindeki etkileri

CYP3A4 - veya P-gp inhibitörleri: Ranolazin, sitokrom CYP3A4'ün bir substratıdır. CYP3A4 inhibitörleri ranolazin plazma konsantrasyonlarını arttırır. Doza bağlı advers olayların potansiyeli (ör. bulantı, baş dönmesi) artan plazma konsantrasyonları ile de artabilir. Ketokonazol ile günde iki kez 200 mg ile birlikte tedavi, ranolazin tedavisi sırasında ranolazin aucunu 3.0 - 3.9 kat arttırdı. Ranolazinin güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombinasyonu (ör. İtrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon) kontrendikedir. Greyfurt suyu da güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür.

Orta derecede güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan diltiazem (günde bir kez 180 ila 360 mg), ortalama ranolazin kararlı durum konsantrasyonlarında 1.5 ila 2.4 kez doza bağlı artışlara neden olur. Diltiazem ve diğer orta derecede güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. eritromisin, flukonazol). Ranexa detitrasyonu gerekebilir.

Ranolazin, P-gp için bir substrattır. P-gp inhibitörleri (ör. siklosporin, verapamil) ranolazinin plazma seviyelerini arttırır. Verapamil (günde üç kez 120 mg) ranolazin kararlı durum konsantrasyonlarını 2.2 kat arttırır. P-gp inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda ranexa'nın dikkatli doz titrasyonu önerilir. Ranexa detitrasyonu gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri: Rifampisin (günde bir kez 600 mg) ranolazin kararlı durum konsantrasyonlarını yaklaşık% 95 azaltır. CYP3A4 indükleyicilerinin uygulanması sırasında Ranexa tedavisinden kaçınılmalıdır (ör. rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, St. John's wort).

CYP2D6 inhibitörleri: Ranolazin kısmen CYP2D6 tarafından metabolize edilir; bu nedenle, bu enzimin inhibitörleri ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Güçlü CYP2D6 inhibitörü paroksetin, günde iki kez 1000 mg ranolazinin kararlı durum plazma konsantrasyonlarını günde bir kez 20 mg'lık bir dozda 1.2 kat arttırdı. Doz ayarlaması gerekmez. Günde iki kez 500 mg dozda, güçlü bir CYP2D6 inhibitörünün birlikte uygulanması, ranolazin EAA'sında yaklaşık% 62'lik bir artışa yol açabilir.

Ranolazinin diğer ilaçlara etkileri

Ranolazin, orta ila güçlü bir P-gp inhibitörü ve hafif bir CYP3A4 inhibitörüdür ve P-gp veya CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonlarını artırabilir. P-gp ile taşınan ilaçların doku dağılımı arttırılabilir.

Hassas CYP3A4 substratlarının doz ayarlaması (ör. simvastatin, lovastatin) ve dar bir terapötik aralığa sahip CYP3A4 substratları (ör. siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) gerekli olabilir, çünkü RANEXA bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını artırabilir .

Mevcut veriler ranolazinin hafif bir CYP2D6 inhibitörü olduğunu göstermektedir. Ranexa günde iki kez 750 mg metoprololün plazma konsantrasyonlarını 1.8 kat arttırdı. Bu nedenle, metoprolol veya diğer CYP2D6 substratlarına maruz kalma (ör. propafenon ve flekainid veya daha az ölçüde trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler) Ranexa ile birlikte kullanım sırasında arttırılabilir ve bu ilaçların daha düşük dozları gerekebilir.

CYP2B6'yı inhibe etme potansiyeli değerlendirilmedi. CYP2B6 substratları ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (örn. bupropion, efavirenz, siklofosfamid).

Digoksin: ranexa ve digoksin eşzamanlı kullanımı ile plazma digoksin konsantrasyonlarında 1,5 kat artış bildirilmiştir. Bu nedenle, Ranexa tedavisinin başlamasından ve bitiminden sonra digoksin seviyeleri izlenmelidir.

Simvastatin: Simvastatin metabolizması ve klerensi büyük ölçüde CYP3A4'e bağlıdır. Ranexa günde iki kez 1000 mg, simvastatin lakton, simvastatinik asidin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık iki kez arttırdı. Rabdomiyoliz yüksek dozlarda simvastatin ile ilişkilendirilmiştir ve pazarlama sonrası deneyimde raneksa ve simvastatin alan hastalarda rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir. Herhangi bir Ranexa dozu alan hastalarda simvastatin dozunu günde bir kez 20 mg ile sınırlayın.

Atorvastatin: Ranexa günde iki kez 1000 mg, atorvastatinin Cmax ve AUC'sini günde bir kez 80 mg 1.4 veya arttırdı. 1.3 kez ve atorvastatin metabolitlerinin Cmax ve AUC değerlerini% 35'ten az değiştirdi. Ranexa alırken bir doz atorvastatin limiti ve yeterli klinik izleme düşünülebilir.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer statinler için bir doz limiti (ör. lovastatin) Ranexa alırken düşünülebilir.

Takrolimus, siklosporin, sirolimus, everolimus: Ranolazin uygulamasından sonra hastalarda bir CYP3A4 substratı olan takrolimusun plazma konsantrasyonlarında artış gözlenmiştir. Ranexa ve takrolimus uygulanırken takrolimus kan seviyelerinin izlenmesi ve takrolimus dozajının buna göre ayarlanması önerilir. Bu, dar bir terapötik aralığa sahip diğer CYP3A4 substratları için de önerilir (ör. siklosporin, sirolimus, everolimus).

Organik Katyon Taşıyıcı-2 (OCT2) tarafından taşınan tıbbi ürünler: metforminin plazma maruziyeti (Günde iki kez 1000 mg) RANEXA ile uygulandığında tip - 2-diyabetes mellituslu hastalarda günde iki kez 1.4 ve 1.8 kat 500 mg ve 1000 mg artmıştır. Diğer OCT2 substratlarına maruz kalma, pindolol ve vareniklin dahil ancak bunlarla sınırlı değildir, benzer ölçüde etkilenebilir.

Ranolazinin QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte tedavisinin farmakodinamik etkileşime yol açabileceği ve ventriküler aritmilerin potansiyel riskini artırabileceği teorik bir risk vardır. Bu tür ilaçlara örnek olarak bazı antihistaminikler verilebilir (ör. terfenadin, atemizol, mizolastin), bazı antiaritmikler (ör. kinidin, disopiramid, prokainamid), eritromisin ve trisiklik antidepresanlar (örn. imipramin, doksepin, amitriptilin).

Ranexa alan hastalarda olumsuz etkiler genellikle hafif ila orta şiddettedir ve genellikle tedavinin ilk 2 haftasında gelişir. Bunlar, Ranexa ile tedavi edilen toplam 1.030 hastanın kronik anjina pektoris ile katıldığı faz 3 klinik gelişim programı sırasında bildirilmiştir.

En azından tedaviyle ilişkili olabilecek advers olaylar aşağıda vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre listelenmiştir. Frekanslar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), olağandışı (> 1/1, 000 ila <1/100), nadir (> 1/10, 000 - <1 / 1,000) ve çok nadir (<1 / 10,00.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan: Anoreksiya, iştah azalması, dehidrasyon.

Nadiren: Hiponatremi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uykusuzluk, karışıklık durumu, halüsinasyon.

Nadiren: Oryantasyon bozukluğu.

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı.

Yaygın olmayan: Uyuşukluk, senkop, hipoestezi, uyku hali, titreme, zayıf duruş, parestezi.

Nadiren: Amnezi, depresif bilinç seviyesi, bilinç kaybı, koordinasyon bozuklukları, yürüyüş bozuklukları, parosmi.

Göz bozuklukları

Yaygın olmayan: bulanık görme, görme sorunları, diplopi.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, kulak çınlaması.

Nadiren: İşitme bozuklukları.

Vasküler hastalıklar

Olağandışı: sıcak basması, hipotansiyon.

Nadiren: periferik soğuk, ortostatik hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, burun kanaması.

Nadiren: Boyun, gerginlik.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, kusma, bulantı.

Yaygın olmayan: Karın ağrısı, ağız kuruluğu, hazımsızlık, şişkinlik, mide rahatsızlığı.

Nadiren: Pankreatit, erozif duodenit, oral hipestezi.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: kaşıntı, hiperhidrose.

Nadiren: Anjiyoödem, alerjik dermatit, ürtiker, soğuk ter, döküntü.

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Ekstremitede ağrı, kas krampları, eklemlerin şişmesi, kas güçsüzlüğü.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Disüri, hematüri, kromatüri.

Nadiren: akut böbrek yetmezliği, idrar retansiyonu.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Nadiren: erektil disfonksiyon.

Uygulama bölgesindeki genel bozukluklar ve durumlar

Yaygın: Asteni.

Yaygın olmayan: Yorgunluk, periferik ödem.

Soruşturmalar

Yaygın olmayan: artan kan kreatinin, artmış kan üre, uzun süreli Qt düzeltilmiş aralık, artmış trombosit sayısı veya beyaz kan hücresi sayısı, kilo kaybı.

Nadiren: karaciğer enzim düzeylerinde artış.

İstenmeyen olay profili genellikle MERLIN-TIMI 36 çalışmasında benzerdi. Bu uzun süreli çalışma, plasebo ve ranolazin hastalarında% 1'den az insidansla akut böbrek yetmezliği de bildirmiştir. Hastalarda incelemeler, diğer antianjinal ilaçlarla tedavi edilenlerde, Örneğin, diyabetli hastalar, Sınıf I ve II'de kalp yetmezliği veya obstrüktif solunum hastalığı, daha yüksek advers olay riski düşünülebilir, doğruladı, bu koşulların advers olayların insidansında klinik olarak anlamlı artışlarla ilişkili olmadığı.

PCI ranolazinden sonra eksik revaskülarizasyonu olan hastaların günde iki kez 1000 mg'a veya yaklaşık 70 hafta boyunca plasebo aldığı RIVER-PCI çalışmasında ranolazin ile tedavi edilen hastalarda advers olay insidansında artış gözlenmiştir. Bu çalışmada ranolaz grubunda konjestif kalp yetmezliği için daha yüksek bir raporlama oranı vardı (plasebo grubunda% 2.2'ye karşı% 1.0). Ek olarak, geçici bir iskemik atak günde iki kez 1000 mg ranolazin ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre daha yaygındı (% 1.0'a karşı. % 0.2); bununla birlikte inme insidansı tedavi grupları arasında benzerdi (ranolazin% 1.7'ye karşı plasebo% 1.5).

yaşlı, böbrek fonksiyon bozukluğu ve hafiflik: genel olarak, advers olaylar yaşlılarda ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yaygındı; ancak, bu alt gruplardaki olayların doğası genel popülasyondakine benzerdi. En sık bildirilen olaylardan, aşağıdaki olaylar raneksalı (plasebo düzeltilmiş frekans) yaşlı hastalarda (> 75 yaş) genç hastalara (<75 yaş) göre daha sık meydana geldi: kabızlık (% 8'e karşı% 5), bulantı (% 6'ya karşı% 3), hipotansiyon (% 5'e karşı% 5) ve kusma (% 4'e karşı.

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi> 30-80 ml / dak) normal böbrek fonksiyonu olan hastalara (kreatinin klerensi> 80 ml / dak) kıyasla, en sık bildirilen olaylar ve plasebo ile düzeltilmiş sıklığınız şunları içerir: kabızlık (% 8'e karşı% 4), baş dönmesi (% 7).

Genel olarak, yan etkilerin türü ve sıklığı benzerdi, vücut ağırlığı düşük olan hastalarda (â ‰ ¤ 60 kg) rapor edildi, daha yüksek kilolu hastaların (> 60 kg) ancak, aşağıdaki yaygın advers olayların plasebo ile düzeltilmiş sıklığı, düşük vücut ağırlığında daha şiddetli hastalara göre daha yüksekti: mide bulantısı (% 14'e karşılık% 2) Kusmak (% 6'ya karşı% 1) ve hipotansiyon (% 4'e karşılık% 2).

Laboratuvar bulguları: Sağlıklı gönüllülerde ve raneksa ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeylerinde küçük, klinik olarak önemsiz, geri dönüşümlü artışlar gözlenmiştir. Bu bulgularla ilişkili böbrek toksisitesi yoktu. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir böbrek fonksiyon çalışması, renal tübüler kreatinin sekresyonunun inhibisyonu doğrultusunda glomerüler filtrasyon oranını değiştirmeden kreatinin klerensinde bir azalma olduğunu gösterdi.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Farmakoterapötik grup: Diğer kalp preparatları, ATC kodu: C01EB18

Etki mekanizması: ranolazinin etki mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir. Ranolazin, kalp hücrelerinde geç sodyum akışını inhibe ederek bazı antianjinal etkilere sahip olabilir. Bu hücre içi sodyum birikimini azaltır ve sonuç olarak hücre içi kalsiyum aşırı yükünü azaltır. Ranolazinin, geç sodyum akışını azaltma üzerindeki etkileri yoluyla iskemi sırasında bu hücre içi iyonik dengesizlikleri azalttığı düşünülmektedir. Hücresel kalsiyum aşırı yükündeki bu azalmanın miyokardiyal gevşemeyi iyileştirmesi ve böylece sol ventrikül diyastolik sertliğinin azalması beklenmektedir. Ranolazin ile geç sodyum akışının inhibisyonunun klinik endikasyonları, QTc aralığında önemli bir azalma ve uzun QT sendromlu 5 hasta (SCN5A KPQ gen mutasyonu ile LQT3) ile yapılan açık bir çalışmada diyastolik gevşemede bir iyileşme ile sağlanır .

Bu etkiler kalp atış hızı, kan basıncı veya vazodilatasyondaki değişikliklere bağlı değildir.

Farmakodinamik etkiler

Hemodinamik etkiler: Tek başına veya diğer antianjinal ilaçlarla kombinasyon halinde kontrollü çalışmalarda ranolazin ile tedavi edilen hastalarda ortalama kalp atış hızında (dakikada <2 atım) ve ortalama sistolik kan basıncında (<3 mm Hg) minimum azalma gözlenmiştir.

Elektrokardiyografik etkiler: QTc aralığında doz ve plazma konsantrasyonuna bağlı artışlar (günde iki kez 1000 mg'da yaklaşık 6 ms), azalma T dalgası genliği ve bazı durumlarda Ranexa ile tedavi edilen hastalarda çentikli T dalgaları gözlenmiştir. Ranolazinin yüzey elektrokardiyogramı üzerindeki bu etkilerinin, ventriküler etki potansiyelini genişleten hızla düzelten potasyum akışının inhibisyonundan ve ventriküler etki potansiyelini kısaltan geç sodyum akışının inhibisyonundan kaynaklandığına inanılmaktadır. 1.308 hasta ve sağlıklı gönüllüden elde edilen birleşik verilerin popülasyon analizi, 1000 ng / ml ranolazin plazma konsantrasyonu başına 2.4 msn'lik temel değere kıyasla QTc'de ortalama bir artış gösterdi. Bu değer, 500 ve 750 mg'lık dozlardan sonra QTcF'deki (fridericias düzeltmesi) başlangıç değerine kıyasla ortalama değişikliklerin günde iki kez 1 olduğu merkezi klinik çalışmalardan elde edilen verilerle uyumludur. 9 ve 4.9 msn veya.. Klinik olarak anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda eğim daha yüksektir.

UA / NSTEMI ACS'li 6.560 hastada yapılan büyük bir sonuç çalışmasında (MERLIN-TIMI 36), genel mortalite (göreceli risk ranolazin: plasebo 0.99), ani kardiyak ölüm (göreceli risk ranolazin) riskinde raneksa ve plasebo arasında fark yoktu. : plasebo sıklığı 0.87) veya.

MERLIN-TIMI 36 çalışmasında, Ranexa ile tedavi edilen 3.162 hastada 7 günlük holter izleme temelinde hiçbir proaritmik etki gözlenmemiştir. Raneksa ile tedavi edilen hastalarda (% 80), ventriküler taşikardi> 8 atım (% 5'e karşı% 8) dahil olmak üzere plaseboya (% 87) kıyasla önemli ölçüde daha düşük aritmi insidansı vardı.

Klinik etkililik ve güvenlik: Klinik çalışmalar, Ranexa'nın kronik anjina pektoris hastalarının tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal ilaçları kullanırken etkinliğini ve güvenliğini göstermiştir.

Onayla ilgili CARISA, Ranexa çalışmasında, günde bir kez 50 mg atenolol, günde bir kez 5 mg amlodipin veya günde bir kez 180 mg diltiazem tedavisi eklendi. Sekiz yüz yirmi üç hastaya (% 23 kadın) günde iki kez 750 mg Ranexa, günde iki kez 1000 mg veya plasebo ile rastgele 12 haftalık tedavi verildi. Ranexa, ek tedavi olarak kullanıldığında incelenen her iki doz için eğitim süresini olukta 12 haftada uzatmada plasebodan daha etkiliydi. Bununla birlikte, iki doz arasında eğitim süresinde bir fark yoktu (plaseboya kıyasla 24 saniye; p â ‰ ¤ 0.03).

Ranexa, haftada anjina ataklarının sayısında ve plaseboya kıyasla kısa etkili nitrogliserin tüketiminde önemli bir azalmaya neden oldu. Tedavi sırasında ranolazine tolerans gelişmedi ve ani kesildikten sonra anjina ataklarında bir toparlanma gözlenmedi.

Kadınlarda eğitim süresinin iyileştirilmesi, günde iki kez 1000 mg'lık dozda erkeklerde iyileşmenin yaklaşık% 33'ünü aldatmıştır. Bununla birlikte, erkekler ve kadınlar anjina atakları ve nitrogliserin kullanım sıklığında benzer bir azalmaya sahipti. Günde iki kez 750 ve 1000 mg'da doza bağlı yan etkiler ve benzer etkinlik göz önüne alındığında, günde iki kez maksimum 750 mg doz önerilir.

İkinci bir çalışmada, ERICA, Ranexa, günde bir kez amlodipin tedavisine 10 mg eklenmiştir (maksimum işaretli doz). Beş yüz altmış beş hastaya rastgele günde iki kez 500 mg Ranexa başlangıç dozu veya 1 hafta boyunca plasebo verildi, ardından günde iki kez 1000 mg Ranexa veya günde bir kez 10 mg amlodipin ile eşzamanlı tedaviye ek olarak 6 haftalık tedavi verildi. . Ek olarak, çalışma popülasyonunun% 45'i de uzun etkili nitratlar aldı. Ranexa, plaseboya kıyasla haftada anjina atak sayısında (p = 0, .028) ve kısa etkili nitrogliserin (p = 0.014) tüketiminde önemli bir azalmaya neden oldu. Hem ortalama anjina atak sayısı hem de tüketilen nitrogliserin tabletleri haftada yaklaşık bir azalmıştır.

Ana doz bulma çalışmasında MARISA, ranolazin monoterapi olarak kullanıldı. Yüz doksan bir hasta, çapraz tasarımda günde iki kez 500 mg Ranexa, günde iki kez 1000 mg, günde iki kez 1500 mg ve her biri 1 hafta boyunca uygun bir plasebo ile randomize edildi. Ranexa, gözlemlenen bir doz-yanıt ilişkisi ile incelenen tüm dozlarda eğitim süresini, anjina pektorise kadar geçen süreyi ve 1 mm ST segmentinin depresyon süresini uzatmada plasebodan önemli ölçüde daha üstündü. Eğitim süresindeki iyileşme, günde iki kez 500 mg'da 24 saniyeden günde iki kez 1500 mg'da 46 saniyeye kadar üç doz ranolazin için plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlıydı ve bu da doza bağlı yanıt gösterdi. Bu çalışmada, eğitimin süresi 1500 mg grubunda en uzundu; bununla birlikte, yan etkilerde orantısız bir artış olmuştur ve 1500 mg doz daha fazla araştırılmamıştır.

Büyük bir sonuç çalışmasında (MERLIN-TIMI 36) UA / NSTEMI ACS'li 6.560 hastada genel mortalite riskinde fark yoktu (göreceli risk ranolazin: plasebo 0.99) ani kalp ölümü (göreceli risk ranolazin: plasebo 0.87) veya semptomatik belgelenmiş aritmilerin sıklığı (% 3.0'a karşılık% 3.1) standart tıbbi tedaviye eklendiğinde ranexa ve plasebo arasında (beta blokerler dahil, Kalsiyum kanal engelleyici, Nitrates, Trombosit agregasyon inhibitörleri, lipit düşürücü ilaçlar ve ACE inhibitörleri). MERLIN-TIMI 36'daki hastaların yaklaşık yarısında anjina öyküsü vardı. Sonuçlar, ranolazin hastalarındaki eğitim süresinin plasebo hastalarına göre 31 saniye daha uzun olduğunu göstermiştir (p = 0.002). Seattle Angina anketi, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla anjina sıklığı (p <0.001) dahil olmak üzere birçok boyut üzerinde önemli etkiler göstermiştir.

Kafkasyalı olmayanların küçük bir kısmı kontrollü klinik çalışmalara dahil edilmiştir, bu nedenle Kafkasyalı olmayanların etkileri ve güvenliği hakkında herhangi bir sonuç çıkarılamaz.

Faz-3 çift kör, plasebo kontrollü, olay kontrollü çalışma (NEHİR-PCI) kronik anjina pektoris öyküsü olan ve perkütan koroner müdahaleden sonra eksik revaskülarizasyon olan 18 yaşın üzerindeki 2604 hastada (PCI) hastalar günde iki kez 1000 mg'a kabul edilmedi (D. Ranolazing grubunda kompozit birincil sonlanım noktasında anlamlı bir fark yoktu (revaskülarizasyon olmadan iskemik revaskülarizasyon veya iskemik hastaneye yatış ilk oluşumuna kadar geçen süre) (% 26.2) plasebo grubuna kıyasla (% 28.3) sürüş oranı 0.95, % 95 CI 0.82-1. Ölüm riski, CV ölümü veya ciddi advers kardiyovasküler olaylar (MACE) ve kalp yetmezliği hastaneye yatış toplam popülasyondaki tedavi grupları arasında benzerdi; 75 yaş üstü hastalarda, ranolazin ile tedavi edildi, ancak, MACE plasebodan daha sık bildirilmiştir (% 17.0 vs% 11.3) 75 yaşın üzerindeki hastalarda tüm mortalite nedenlerinde sayısal bir artış olmuştur (% 9.2'ye karşı. % 5.1, p = 0, .074).

Raneksa oral uygulamasından sonra, pik plazma konsantrasyonları (C_Maks) 2 ila 6 saat arasında gözlemlenir. Kararlı duruma genellikle günde iki kez dozlamadan sonraki 3 gün içinde ulaşılır.

Emilim: Ranolazin tabletlerinin hemen salınımı ile oral yoldan verilmesinden sonra ranolazinin ortalama mutlak biyoyararlanımı, büyük bireyler arası değişkenlikle% 35 ila 50 arasındaydı. Ranexa maruziyeti doza orantılı olarak daha fazla artar. Doz günde iki kez 500 mg'dan 1000 mg'a çıkarıldığı için yatarak tedavi EAA'sında 2.5 ila 3 kat artış vardı. Sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakokinetik bir çalışmada, yatarak tedavi edilen C sahtekarlığı_Maks ortalama yaklaşık 1770 (SD 1040) ng / ml ve sabit AUC_0-12 günde iki kez 500 mg'lık bir dozdan sonra ortalama 13.700 (SD 8290) ng x h / ml. Gıda, ranolazin emiliminin hızını ve kapsamını etkilemez.

Dağılım: Ranolazinin yaklaşık% 62'si plazma proteinlerine, esas olarak alfa-1-asit glikoproteine ve zayıf albümine bağlanır. Ortalama sabit dağılım hacmi (V_ss) yaklaşık 180 L'dir .

Eliminasyon: Ranolazin esas olarak metabolizma ile elimine edilir. Dozun% 5'inden azı değişmeden idrar ve dışkıya atılır. Oral uygulamadan sonra 500 mg'lık tek bir doz [₁₄C] sağlıklı gönüllülerde ranolazin, idrardaki radyoaktivitenin% 73'ünü ve dışkıda% 25'ini geri kazanmıştır.

Ranolazinin klerensi doza bağımlıdır ve artan dozla azalır. Eliminasyon yarılanma ömrü intravenöz uygulamadan yaklaşık 2 saat sonradır. Ranolazinin oral uygulamasından sonra kararlı durum terminal yarılanma ömrü, emilim oranı sınırlı eliminasyon nedeniyle yaklaşık 7 saattir.

Biyotransformasyon: Ranolazin hızlı ve kapsamlı bir metabolizmaya maruz kalır. Sağlıklı erkek yetişkinlerde, tek bir oral 500 mg dozdan sonra ranolazin [₁₄C] -ranolazin plazmada radyoaktivitenin yaklaşık% 13'ü. İnsan plazmasında (47 metabolit), idrarda (> 100 metabolit) ve dışkıda (25 metabolit) çok sayıda metabolit bulundu. O-demetilasyon ve N-dealkilasyonun en önemli olduğu on dört ana yol tanımlanmıştır. in vitro İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan çalışmalar, ranolazinin esas olarak CYP3A4 tarafından değil, aynı zamanda CYP2D6 tarafından da metabolize olduğunu göstermektedir. Günde iki kez 500 mg'da, CYP2D6 aktivitesi olmayan deneklerde (zayıf metabolizörler, PM) CYP2D6 metabolizma kapasitesine (kapsamlı metabolizörler, EM) sahip olanlardan% 62 daha yüksek EAA vardı. Günde iki kez 1000 mg dozda karşılık gelen fark% 25 idi.

Özel hasta grupları

Çeşitli faktörlerin ranolazinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 928 anjina hastasında ve sağlıklı gönüllülerde popülasyon farmakokinetik değerlendirmesi değerlendirildi.

Cinsiyet etkileri: cinsiyetin farmakokinetik parametreler üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktu.

Yaşlı hastalar: tek başına yaşın farmakokinetik parametreler üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktu. Bununla birlikte, yaşlı insanlar böbrek fonksiyonunda yaşa bağlı bir azalma nedeniyle ranolazin maruziyetini arttırmış olabilir.

Vücut ağırlığı: 70 kg ağırlığındaki deneklerle karşılaştırıldığında, 40 kg ağırlığındaki deneklerde maruziyetin 1,4 kat arttığı tahmin edilmektedir.

CHF: NYHA sınıf III ve IV'ün plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 1.3 katı daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

Böbrek yetmezliği: Böbrek fonksiyonunun ranolazinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren bir çalışmada, ranolazin EAA, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara göre ortalama 1, 7 ila 2 kat daha yüksekti. Böbrek yetmezliği olan hastalarda EAA'da bireyler arası büyük bir değişkenlik olmuştur. Böbrek fonksiyonlarında azalma ile metabolit EAA arttı. Farmakolojik olarak aktif bir ranolazin metabolitinin EAA değeri, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda beş kat artmıştır.

Farmakokinetik popülasyon analizinde, orta derecede bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 40 ml / dak) ranolazin maruziyetinde 1.2 kat artış olduğu tahmin edilmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin - klerens 10-30 ml / dak) ranolazin maruziyetinde 1.3 ila 1.8 kat artış olduğu tahmin edilmiştir.

Diyalizin ranolazinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

karaciğer fonksiyon bozukluğu: Ranolazinin farmakokinetiği, hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda araştırılmıştır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veri yoktur. Ranolazin EAA hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda etkilenmedi, ancak orta derecede bozukluğu olan hastalarda 1.8 kat arttı. Qt uzaması bu hastalarda daha belirgindi.

Pediatrik popülasyon: ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediatrik popülasyonda (<18 yaş) incelenmemiştir.

Tüm ranolazin uzun süreli salınan tabletler için yardımcı maddeler:

Karnauba mumu

Hipromelloz

Magnezyum stearat

Metakrilik asit etil akrilat kopolimeri (1: 1)

Mikrokristalin selüloz

Sodyum hidroksit

Titanyum dioksit

375 mg tablet için ek yardımcılar:

Makrogol

Polisorbat 80

Mavi # 2 / İndigo Karmin Alüminyum Göl (E132)

500 mg tablet için ek yardımcılar:

Makrogol

Polivinil alkol kısmı hidrolize

Demir oksit sarı (E172)

Demir oksit kırmızısı (E172)

Talk

750 mg tablet için ek yardımcılar:

Gliserol triasetat

Laktoz monohidrat

Mavi # 1 / Parlak Mavi FCF Alüminyum Göl (E133) ve Sarı # 5 / Tartrazin Alüminyum Göl (E102)

Ranexa 375 mg uzun süreli salınan tabletler:

EU / 1/08/462/001 Blister ambalajında 60 tablet

EU / 1/08/462/002 Şişede 60 tablet

EU / 1/08/462/007 Blister ambalajında 30 tablet

EU / 1/08/462/008 Blister ambalajında 100 tablet

Ranexa 500 mg geciktirici tabletler:

EU / 1/08/462/003 Blister ambalajında 60 tablet

EU / 1/08/462/004 Şişede 60 tablet

EU / 1/08/462/009 Blister ambalajında 30 tablet

EU / 1/08/462/010 Blister ambalajında 100 tablet

Ranexa 750 mg geciktirici tabletler:

EU / 1/08/462/005 Blister ambalajında 60 tablet

EU / 1/08/462/006 Şişede 60 tablet

EU / 1/08/462/011 Blister ambalajında 30 tablet

EU / 1/08/462/012 Blister ambalajında 100 tablet