Zyglip

Zyglip 160 mg Os comprimidos são indicados como um complemento à dieta e outros tratamentos não farmacológicos (por exemplo,. exercício, redução de peso) para o seguinte:

- Tratamento de hipertrigliceridemia grave com ou sem colesterol baixo em HDL.

- Hiperlipidemia mista quando uma estatina é contra-indicada ou não é tolerada.

- Hiperlipidemia mista em pacientes com alto risco cardiovascular, além de estatina, quando triglicerídeos e colesterol HDL não são adequadamente controlados.

Hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista

Zyglip é indicado como terapia adjuvante à dieta para reduzir o colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), colesterol total (total-c), triglicerídeos (TG) e apolopoproteína B (Apo B) e aumentar o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes adultos com hipercolesterol misto ou.

Hipertrigliceridemia grave

Zyglip também é indicado como terapia adjuvante à dieta para tratamento de pacientes adultos com hipertrigliceridemia grave. Melhorar o controle glicêmico em pacientes diabéticos mostrando que a quilomicronemia em jejum geralmente evita a necessidade de intervenção farmacológica.

Níveis marcadamente elevados de triglicerídeos séricos (por exemplo,. > 2.000 mg / dL) pode aumentar o risco de desenvolver pancreatite. O efeito da terapia com fenofibrato na redução desse risco não foi adequadamente estudado.

Limitações importantes de uso

O fenofibrato em uma dose equivalente a 150 mg de Zyglip não demonstrou reduzir a morbimortalidade da doença cardíaca coronária em 2 ensaios clínicos grandes e randomizados de pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Posology:

Adults: The recommended dose is one tablet containing 160 mg Zyglip taken once daily. Patients currently taking one Zyglip 200mg capsule can be changed to one Zyglip 160 mg tablet without further dose adjustment.

Elderly patients (> 65 years old): No dose adjustment is necessary. The usual dose is recommended, except for decreased renal function with estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2 (see Patients with renal impairment).

Patients with renal impairment: Zyglip should not be used if severe renal impairment, defined as eGFR <30 mL/min per 1.73 m2, is present.

If eGFR is between 30 and 59 mL/min per 1.73 m2, the dose of Zyglip should not exceed 100mg standard or 67 mg micronized once daily.

If, during follow-up, the eGFR decreases persistently to <30 mL/min per 1.73 m2, Zyglip should be discontinued.

Paediatric population: The safety and efficacy of Zyglip in children and adolescents younger than 18 years has not been established. No data are available. Therefore the use of Zyglip is not recommended in paediatric subjects under 18 years.

Hepatic disease: Patients with hepatic disease have not been studied.

Dietary measures initiated before therapy should be continued.

If after several months of Zyglip administration (e.g. 3 months) serum lipid levels have not been reduced satisfactorily, complementary or different therapeutic measures should be considered.

Method of administration: Tablets should be swallowed whole during a meal.

Dosing Information

Zyglip Capsules should be given with meals thereby optimizing the absorption of the medication.

Patients should be advised to swallow Zyglip capsules whole. Do not open, crush, dissolve or chew capsules.

Patients should be placed on an appropriate lipid-lowering diet before receiving Zyglip, and should continue this diet during treatment with Zyglip.

The initial treatment for dyslipidemia is dietary therapy specific for the type of lipoprotein abnormality. Excess body weight and excess alcoholic intake may be important factors in hypertriglyceridemia and should be addressed prior to any drug therapy. Physical exercise can be an important ancillary measure. Diseases contributory to hyperlipidemia, such as hypothyroidism or diabetes mellitus should be looked for and adequately treated. Estrogen therapy, thiazide diuretics and beta-blockers, are sometimes associated with massive rises in plasma triglycerides, especially in subjects with familial hypertriglyceridemia. In such cases, discontinuation of the specific etiologic agent may obviate the need for specific drug therapy of hypertriglyceridemia.

Periodic determination of serum lipids should be obtained during initial therapy in order to establish the lowest effective dose of Zyglip. Therapy should be withdrawn in patients who do not have an adequate response after two months of treatment with the maximum recommended dose of 150 mg per day.

Consideration should be given to reducing the dosage of Zyglip if lipid levels fall significantly below the targeted range.

Primary Hypercholesterolemia or Mixed Dyslipidemia

The dose of Zyglip is 150 mg once daily.

Severe Hypertriglyceridemia

The initial dose is 50 to 150 mg per day. Dosage should be individualized according to patient response, and should be adjusted if necessary following repeat lipid determination at 4 to 8 week intervals.

The maximum dose of Zyglip is 150 mg once daily.

Impaired Renal Function

In patients with mild-to-moderate renal impairment, treatment with Zyglip should be initiated at a dose of 50 mg per day, and increased only after evaluation of the effects on renal function and lipid levels at this dose.

The use of Zyglip should be avoided in patients with severe renal impairment.

Geriatric Patients

Dose selection for the elderly should be made on the basis of renal function.

- insuficiência hepática (incluindo cirrose biliar),

- insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada <30 mL / min / 1,73 m2)

- crianças,

- hipersensibilidade ao Zyglip ou a qualquer componente deste medicamento

- fotoalergia conhecida ou reação fototóxica durante o tratamento com fibratos ou cetoprofeno

- doença da vesícula biliar.

Pancreatite crônica ou aguda, com exceção da pancreatite aguda devido a hipertrigliceridemia grave

Zyglip está contra-indicado em :

• pacientes com insuficiência renal grave, incluindo aqueles que recebem diálise.
• pacientes com doença hepática ativa, incluindo aqueles com cirrose biliar primária e anormalidades inexplicáveis da função hepática persistente.
• pacientes com doença da vesícula biliar preexistente.
• doentes com hipersensibilidade conhecida ao fenofibrato ou ácido fenofíbrico.
• nutrizes.

Liver function:

As with other lipid lowering agents, increases have been reported in transaminase levels in some patients. In the majority of cases these elevations were transient, minor and asymptomatic. It is recommended that transaminase levels be monitored every 3 months during the first 12 months of treatment. Attention should be paid to patients who develop increase in transaminase levels and therapy should be discontinued if ASAT and ALAT levels increase to more than 3 times the upper limit of the normal range or 100 IU.

Pancreatitis:

Pancreatitis has been reported in patients taking Zyglip This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia, a direct drug effect, or a secondary phenomenon mediated through bilary tract stone or sludge formation, resulting in the obstruction of the common bile duct.

Muscle:

Muscle toxicity, including very rare cases of rhabdomyolysis, has been reported with administration of fibrates and other lipid-lowering agents. The incidence of this disorder increases in cases of hypoalbuminaemia and previous renal insufficiency. Muscle toxicity should be suspected in patients presenting diffuse myalgia, myositis, muscular cramps and weakness and/or marked increases in CPK (levels exceeding 5 times the normal range). In such cases treatment with Zyglip should be stopped.

Patients with pre-disposing factors for myopathy and/or rhabdomyolysis, including age above 70 years old, personal or familial history of hereditary muscular disorders, renal impairment, hypothyroidism and high alcohol intake, may be at an increased risk of developing rhabdomyolysis. For these patients, the putative benefits and risks of Zyglip therapy should be carefully weighed up.

The risk of muscle toxicity may be increased if the drug is administered with another fibrate or an HMG-CoA reductase inhibitor, especially in cases of pre-existing muscular disease. Consequently, the co-prescription of Zyglip with a statin should be reserved to patients with severe combined dyslipidaemia and high cardiovascular risk without any history of muscular disease.

This combination therapy should be used with caution and patients should be monitored closely for signs of muscle toxicity.

For hyperlipidaemic patients taking oestrogens or contraceptives containing oestrogens it should be ascertained whether the hyperlipidaemia is of primary or secondary nature (possible elevation of lipid values caused by oral oestrogen).

As Zyglip 160 mg tablets contains lactose, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.

Renal function:

Zyglip is contraindicated in severe renal impairment.

Zyglip should be used with caution in patients with mild to moderate renal insufficiency. Dose should be adjusted in patients whose estimated glomerular filtration rate is 30 to 59 mL/min/1.73 m2.

Reversible elevations in serum creatinine have been reported in patients receiving Zyglip monotherapy or co-administered with statins. Elevations in serum creatinine were generally stable over time with no evidence for continued increases in serum creatinine with long therapy and tended to return to baseline following discontinuation of treatment.

During clinical trials, 10% of patients had a creatinine increase from baseline greater than 30 µmol/L with co-administered Zyglip and simvastatin versus 4.4% with statin monotherapy. 0.3% of patients receiving co-administration had clinically relevant increases in creatinine to values >200 µmol/L.

Treatment should be interrupted when creatinine level is 50% above the upper limit of normal.

It is recommended that creatinine is measured during the first 3 months after initiation of treatment and periodically thereafter.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Coronary Heart Disease Morbidity and Mortality

The effect of Zyglip on coronary heart disease morbidity and mortality and non-cardiovascular mortality has not been established.

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid (ACCORD Lipid) trial was a randomized placebo-controlled study of 5518 patients with type 2 diabetes mellitus on background statin therapy treated with fenofibrate. The mean duration of follow-up was 4.7 years. Fenofibrate plus statin combination therapy showed a non-significant 8% relative risk reduction in the primary outcome of major adverse cardiovascular events (MACE), a composite of non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, and cardiovascular disease death (hazard ratio [HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08) (p=0.32) as compared to statin monotherapy. In a gender subgroup analysis, the hazard ratio for MACE in men receiving combination therapy versus statin monotherapy was 0.82 (95% CI 0.69-0.99), and the hazard ratio for MACE in women receiving combination therapy versus statin monotherapy was 1.38 (95% CI 0.98-1.94) (interaction p=0.01). The clinical significance of this subgroup finding is unclear.

The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study was a 5-year randomized, placebo-controlled study of 9795 patients with type 2 diabetes mellitus treated with fenofibrate. Fenofibrate demonstrated a non-significant 11% relative reduction in the primary outcome of coronary heart disease events (hazard ratio [HR] 0.89, 95% CI 0.75-1.05, p=0.16) and a significant 11% reduction in the secondary outcome of total cardiovascular disease events (HR 0.89 [0.80-0.99], p=0.04). There was a non-significant 11% (HR 1.11 [0.95, 1.29], p=0.18) and 19% (HR 1.19 [0.90, 1.57], p=0.22) increase in total and coronary heart disease mortality, respectively, with fenofibrate as compared to placebo.¹

Because of chemical, pharmacological, and clinical similarities between fenofibrate, clofibrate, and gemfibrozil, the adverse findings in 4 large randomized, placebo-controlled clinical studies with these other fibrate drugs may also apply to Zyglip.

In the Coronary Drug Project, a large study of post myocardial infarction patients treated for 5 years with clofibrate, there was no difference in mortality seen between the clofibrate group and the placebo group. There was however, a difference in the rate of cholelithiasis and cholecystitis requiring surgery between the two groups (3.0% vs. 1.8%).

In a study conducted by the World Health Organization (WHO), 5000 subjects without known coronary artery disease were treated with placebo or clofibrate for 5 years and followed for an additional one year. There was a statistically significant, higher age-adjusted all-cause mortality in the clofibrate group compared with the placebo group (5.70% vs. 3.96%, p= < 0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes, including malignancy, post-cholecystectomy complications, and pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.

The Helsinki Heart Study was a large (n=4081) study of middle aged men without a history of coronary artery disease. Subjects received either placebo or gemfibrozil for 5 years, with a 3.5 year open extension afterward. Total mortality was numerically higher in the gemfibrozil randomization group but did not achieve statistical significance (p=0.19, 95% confidence interval for relative risk G:P=0.91-1.64). Although cancer deaths trended higher in the gemfibrozil group (p=0.11), cancers (excluding basal cell carcinoma) were diagnosed with equal frequency in both study groups. Due to the limited size of the study, the relative risk of death from any cause was not shown to be different than that seen in the 9 year follow-up data from the WHO study (RR=1.29).

A secondary prevention component of the Helsinki Heart Study enrolled middle-aged men excluded from the primary prevention study because of known or suspected coronary heart disease. Subjects received gemfibrozil or placebo for 5 years. Although cardiac deaths trended higher in the gemfibrozil group, this was not statistically significant (hazard ratio 2.2, 95% confidence interval: 0.94-5.05).

Skeletal Muscle

Fibrates increase the risk for myopathy and have been associated with rhabdomyolysis. The risk for serious muscle toxicity appears to be increased in elderly patients and in patients with diabetes, renal insufficiency, or hypothyroidism.

Data from observational studies indicate that the risk for rhabdomyolysis is increased when fibrates, in particular gemfibrozil, are co-administered with an HMG-CoA reductase inhibitor (statin). The combination should be avoided unless the benefit of further alterations in lipid levels is likely to outweigh the increased risk of this drug combination.

Myopathy should be considered in any patient with diffuse myalgias, muscle tenderness or weakness, and/or marked elevations of creatine phosphokinase (CPK) levels.

Patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever. Creatine phosphokinase (CPK) levels should be assessed in patients reporting these symptoms, and Zyglip therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed.

Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with fenofibrates co-administered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing fenofibrate with colchicine.

Liver Function

Fenofibrate at doses equivalent to 100 mg to 150 mg Zyglip per day has been associated with increases in serum transaminases [AST (SGOT) or ALT (SGPT)]. In a pooled analysis of 10 placebo-controlled trials of fenofibrate, increases to > 3 times the upper limit of normal of ALT occurred in 5.3% of patients taking fenofibrate versus 1.1% of patients treated with placebo. The incidence of increases in transaminases observed with fenofibrate therapy may be dose related. When transaminase determinations were followed either after discontinuation of treatment or during continued treatment, a return to normal limits was usually observed.

Chronic active hepatocellular and cholestatic hepatitis associated with fenofibrate therapy have been reported after exposures of weeks to several years. In extremely rare cases, cirrhosis has been reported in association with chronic active hepatitis.

Baseline and regular monitoring of liver tests, including ALT should be performed for the duration of therapy with Zyglip, and therapy discontinued if enzyme levels persist above three times the normal limit.

Serum Creatinine

Elevations in serum creatinine have been reported in patients on fenofibrate. These elevations tend to return to baseline following discontinuation of fenofibrate. The clinical significance of these observations is unknown. Monitor renal function in patients with renal impairment taking Zyglip. Renal monitoring should also be considered for patients taking Zyglip and are at risk for renal insufficiency, such as the elderly and patients with diabetes.

Cholelithiasis

Fenofibrate, like clofibrate and gemfibrozil, may increase cholesterol excretion into the bile, leading to cholelithiasis. If cholelithiasis is suspected, gallbladder studies are indicated. Zyglip therapy should be discontinued if gallstones are found.

Coumarin Anticoagulants

Caution should be exercised when Zyglip is given in conjunction with coumarin anticoagulants. Zyglip may potentiate the anticoagulant effects of these agents resulting in prolongation of the Prothrombin Time/International Normalized Ratio (PT/INR). To prevent bleeding complications, frequent monitoring of PT/INR and dose adjustment of the anticoagulant are recommended until PT/INR has stabilized.

Pancreatitis

Pancreatitis has been reported in patients taking fenofibrate, gemfibrozil, and clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia, a direct drug effect, or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Hematologic Changes

Mild to moderate decreases in hemoglobin, hematocrit, and white blood cell decreases have been observed in patients following initiation of fenofibrate therapy. However, these levels stabilize during long term administration. Thrombocytopenia and agranulocytosis have been reported in individuals treated with fenofibrate. Periodic monitoring of red and white blood cell counts is recommended during the first 12 months of Zyglip administration.

Hypersensitivity Reactions

Acute hypersensitivity reactions including severe skin rashes such as Steven-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis requiring patient hospitalization and treatment with steroids have been reported in individuals treated with fenofibrate. Urticaria was seen in 1.1 vs. 0% and rash in 1.4 vs. 0.8% of fenofibrate and placebo patients respectively in controlled trials.

Venothromboembolic Disease

In the FIELD trial, pulmonary embolus (PE) and deep vein thrombosis (DVT) were observed at higher rates in the fenofibrate than the placebo-treated group. Of 9,795 patients enrolled in FIELD, 4,900 in the placebo group and 4,895 in the fenofibrate group. For DVT, there were 48 events (1%) in the placebo group and 67 (1%) in the fenofibrate group (p = 0.074); and for PE, there were 32 (0.7%) events in the placebo group and 53 (1%) in the fenofibrate group (p = 0.022).

In the Coronary Drug Project, a higher proportion of the clofibrate group experienced definite or suspected fatal or nonfatal pulmonary embolism or thrombophlebitis than the placebo group (5.2% vs. 3.3% at 5 years; p < 0.01).

Paradoxical Decreases in HDL Cholesterol Levels

There have been postmarketing and clinical trial reports of severe decreases in HDL cholesterol levels (as low as 2 mg/dL) occurring in diabetic and non-diabetic patients initiated on fibrate therapy. The decrease in HDL-C is mirrored by a decrease in apolipoprotein A1. This decrease has been reported to occur within 2 weeks to years after initiation of fibrate therapy. The HDL-C levels remain depressed until fibrate therapy has been withdrawn; the response to withdrawal of fibrate therapy is rapid and sustained. The clinical significance of this decrease in HDL-C is unknown. It is recommended that HDL-C levels be checked within the first few months after initiation of fibrate therapy. If a severely depressed HDL-C level is detected fibrate therapy should be withdrawn, and the HDL-C level monitored until it has returned to baseline, and fibrate therapy should not be re-initiated.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

Safety in pregnant women has not been established. There are no adequate and well controlled studies of fenofibrate in pregnant women. Fenofibrate should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

In female rats given oral dietary doses of 15, 75, and 300 mg/kg/day of fenofibrate from 15 days prior to mating through weaning, maternal toxicity was observed at 0.3 times the maximum recommended human dose (MRHD), based on body surface area comparisons; mg/m².

In pregnant rats given oral dietary doses of 14, 127, and 361 mg/kg/day from gestation day 6-15 during the period of organogenesis, adverse developmental findings were not observed at 14 mg/kg/day (less than 1 times the MRHD, based on body surface area comparisons; mg/m²). At higher multiples of human doses evidence of maternal toxicity was observed.

In pregnant rabbits given oral gavage doses of 15, 150, and 300 mg/kg/day from gestation day 6-18 during the period of organogenesis and allowed to deliver, aborted litters were observed at 150 mg/kg/day (10 times the MRHD, based on body surface area comparisons: mg/m²). No developmental findings were observed at 15 mg/kg/day (at less than 1 times the MRHD, based on body surface area comparisons; mg/m²).

In pregnant rats given oral dietary doses of 15, 75, and 300 mg/kg/day from gestation day 15 through lactation day 21 (weaning), maternal toxicity was observed at less than 1 times the MRHD, based on body surface area comparisons; mg/m².

Nursing Mothers

Fenofibrate should not be used in nursing mothers. A decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients.

Geriatric Use

Fenofibrate is substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Since elderly patients have a higher incidence of renal impairment, the dose selection for the elderly should be made on the basis of renal function. Fenofibrate exposure is not influenced by age. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Zyglip.

Renal Impairment

The use of Zyglip should be avoided in patients who have severe renal impairment. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Hepatic Impairment

The use of Zyglip has not been evaluated in patients with hepatic impairment.

As frequências de eventos adversos são classificadas de acordo com o seguinte: Muito comum (> 1/10), Comum (> 1/100, <1/10), Pouco frequentes (> 1/1000, <1/100), Raros (> 1 / 10.000, <1 / 1.000), muito raro (

Gastrointestinal:

Frequentes: distúrbios digestivos, gástricos ou intestinais (dor abdominal, náusea, vômito, diarréia e flatulência) com gravidade moderada

Pouco frequentes: Pancreatite *

Distúrbios hepato-biliares :

Frequentes: Níveis moderadamente elevados de transaminases séricas (consulte Precauções especiais para uso).

Pouco frequentes: desenvolvimento de cálculos biliares

Muito raros: episódios de hepatite. Quando sintomas (por exemplo,. icterícia, prurido) indicativo de hepatite, testes laboratoriais devem ser realizados para verificação e Zyglip descontinuado, se aplicável (consulte Avisos Especiais).

Sistema cardiovascular:

Pouco frequentes: tromboembolismo (embolia pulmonar, trombose venosa profunda *)

Afecção da pele e tecidos subcutâneos :

Pouco frequentes: erupções cutâneas, prurido, urticária ou reações de fotosensibilidade.

Raros: alopecia

Muito raros: fotosensibilidade cutânea com eritema, vesiculação ou nodulação em partes da pele expostas à luz solar ou à luz artificial (por exemplo,. lâmpada solar) em casos individuais (mesmo após muitos meses de uso não complicado)

Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos :

Raros: mialgia difusa, miosite, cãibras musculares e fraqueza

Desconhecido: rabdomiólise

Doenças do sangue e do sistema linfático :

Raros: diminuição da hemoglobina e leucócitos

Distúrbio do sistema nervoso :

Raros: astenia sexual

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais.

Desconhecido: pneumopatias intersticiais

Investigação

Pouco frequentes: aumentos na creatinina e na uréia séricas

* No estudo FIELD, foi observado um estudo randomizado controlado por placebo, realizado em 9795 pacientes com diabetes mellitus tipo II, um aumento estatisticamente significativo nos casos de pancreatite em pacientes que receberam Zyglip versos pacientes que receberam placebo. (0,8% versus 05% p = 0,031. No mesmo estudo, foi relatado um aumento estatisticamente significativo na incidência de embolia pulmonar (0,7% no grupo placebo versus 1,1% no grupo Zyglip; p = 0,022) e um aumento estatisticamente não significativo nas trombose venosa profunda (placebo 1,0% [48/4900 pacientes] versus Zyglip 1,4% [67/4895 pacientes] p = 0,074)

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir a taxa observada na prática clínica.

As reações adversas relatadas por 2% ou mais dos pacientes tratados com fenofibrato (e maior que o placebo) durante os ensaios duplo-cegos, controlados por placebo, independentemente da causalidade, estão listadas na Tabela 1 abaixo. Eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento em 5,0% dos pacientes tratados com fenofibrato e em 3,0% tratados com placebo. Aumentos nos testes de função hepática foram os eventos mais frequentes, causando a descontinuação do tratamento com fenofibrato em 1,6% dos pacientes em ensaios duplo-cegos.

Tabela 1: Reações adversas relatadas por 2% ou mais dos pacientes tratados com fenofibrato e maior que o placebo durante os ensaios duplo-cegos e controlados por placebo

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de fenofibrato: mialgia, rabdomiólise, pancreatite, insuficiência renal aguda, espasmo muscular, hepatite, cirrose, anemia, artralgia, diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, diminuição dos glóbulos brancos, astenia e níveis de colesterol HDL gravemente deprimidos. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Nenhum caso de superdosagem foi relatado. Nenhum antídoto específico é conhecido. Se houver suspeita de overdose, trate sintomaticamente e institua medidas de suporte apropriadas, conforme necessário. O ziglip não pode ser eliminado por hemodiálise.

Não existe tratamento específico para sobredosagem com Zyglip. O atendimento geral de suporte do paciente é indicado, incluindo monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico, caso ocorra uma overdose. Se indicado, a eliminação do medicamento não absorvido deve ser alcançada por emese ou lavagem gástrica. As precauções usuais devem ser observadas para manter as vias aéreas. Como o fenofibrato está altamente ligado às proteínas plasmáticas, a hemodiálise não deve ser considerada.

Agentes redutores lipídicos séricos / redutores / fibratos de colesterol e triglicerídeos.

Código ATC: C10 AB 05

O Zyglip é um derivado do ácido fíbrico cujos efeitos de modificação lipídica relatados em humanos são mediados pela ativação do receptor ativado por proliferador de peroxissomo alfa (PPARÎ ±).

Através da ativação do PPARÎ ±, o Zyglip aumenta a lipólise e a eliminação de partículas ricas em triglicerídeos atergênicos do plasma, ativando a lipoproteína lipase e reduzindo a produção de apoproteína CIII. A ativação do PPARÎ ± também induz um aumento na síntese de apoproteínas AI e AII

Os efeitos acima mencionados de Zyglip nas lipoproteínas levam a uma redução nas frações de densidade muito baixa e baixa (VLDL e LDL) contendo apoproteína B e a um aumento na fração de lipoproteína de alta densidade (HDL) contendo apoproteína AI e AII

Além disso, através da modulação da síntese e do catabolismo das frações VLDL, o Zyglip aumenta a depuração do LDL e reduz o LDL denso pequeno, cujos níveis são elevados no fenótipo da lipoproteína aterogênica, um distúrbio comum em pacientes em risco de doença cardíaca coronária.

Durante os ensaios clínicos com Zyglip, o colesterol total foi reduzido em 20 a 25%, os triglicerídeos em 40 a 55% e o colesterol HDL aumentou em 10 a 30%.

Em pacientes hipercolesterolêmicos, onde os níveis de colesterol LDL são reduzidos em 20 a 35%, o efeito geral no colesterol resulta em uma diminuição nas proporções de colesterol total em relação ao colesterol HDL, Colesterol LDL para colesterol HDL, ou Apo B para Apo AI, todos são marcadores de risco atergênico.

Devido ao seu efeito significativo no colesterol LDL e triglicerídeos, o tratamento com Zyglip deve ser benéfico em pacientes hipercolesterolêmicos com ou sem hipertrigliceridemia, incluindo hiperlipoproteinemia secundária, como diabetes mellitus tipo 2.

Atualmente, não há resultados de ensaios clínicos controlados a longo prazo para demonstrar a eficácia do Zyglip na prevenção primária ou secundária de complicações ateroscleróticas.

Depósitos extravasculares de colesterol (xantoma tendinoso e tuberoso) podem ser marcadamente reduzidos ou mesmo totalmente eliminados durante a terapia com Zyglip.

Pacientes com níveis elevados de fibrinogênio tratados com Zyglip mostraram reduções significativas nesse parâmetro, assim como aqueles com níveis elevados de Lp (a). Outros marcadores inflamatórios, como a proteína C reativa, são reduzidos com o tratamento com Zyglip.

O efeito uricosúrico do Zyglip, levando a uma redução nos níveis de ácido úrico de aproximadamente 25%, deve ser um benefício adicional nos pacientes dislipidêmicos com hiperuricemia.

Foi demonstrado que o Zyglip possui um efeito anti-agregatório nas plaquetas em animais e em um estudo clínico, que mostrou uma redução na agregação plaquetária induzida pelo ADP, ácido araquidônico e epinefrina.

Há evidências de que o tratamento com fibratos pode reduzir os eventos de doenças cardíacas coronárias, mas não demonstrou diminuir todas as causas de mortalidade na prevenção primária ou secundária de doenças cardiovasculares.

O estudo lipídico Ação para controlar o risco cardiovascular no diabetes (ACCORD) foi um estudo randomizado controlado por placebo de 5518 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com Zyglip, além da sinvastatina. A terapia com ziglip mais sinvastatina não mostrou diferenças significativas em comparação com a monoterapia com sinvastatina no resultado primário composto de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte cardiovascular (taxa de risco [HR] 0,92, IC 95% 0,79-1,08, p = 0,32; redução absoluta do risco: 0,7%. No subgrupo pré-especificado de pacientes dislipidêmicos, definido como aqueles no nível mais baixo de HDL-C (â34 mg / dl ou 0,88 mmol / L) e o mais alto nível de TG (> 204 mg / dl ou 2,3 mmol / L) na linha de base, A terapia com ziglip mais sinvastatina demonstrou uma redução relativa de 31% em comparação com a monoterapia com sinvastatina para o resultado primário composto (taxa de risco [HR] 0,69, IC 95% 0,49-0,97, p = 0,03 ; redução absoluta do risco: 4,95%). Outra análise de subgrupo pré-especificado identificou uma interação estatisticamente significativa tratamento por gênero (p = 0,01), indicando um possível benefício de tratamento da terapia combinada em homens (p = 0,037), mas um risco potencialmente mais alto para o resultado primário em mulheres tratadas com terapia combinada em comparação com monoterapia com sinvastatina (p = 0,069). Isso não foi observado no subgrupo de pacientes com dislipidemia acima mencionado, mas também não havia evidências claras de benefício em mulheres dislipidêmicas tratadas com Zyglip mais sinvastatina, e um possível efeito prejudicial nesse subgrupo não pôde ser excluído.

Níveis elevados de total de c, LDL-C e apo B e níveis reduzidos de HDL-C e seu complexo de transporte, Apo AI e Apo AII, são fatores de risco para aterosclerose. Investigações epidemiológicas estabeleceram que a morbimortalidade cardiovascular varia diretamente com o nível de c total, LDL-C e triglicerídeos e inversamente com o nível de HDL-C. O efeito independente de aumentar o HDL-C ou diminuir os triglicerídeos (TG) no risco de morbimortalidade cardiovascular não foi determinado.

O ácido fenofíbrico, o metabolito ativo do fenofibrato, produz reduções no colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B, triglicerídeos totais e lipoproteína rica em triglicerídeos (VLDL) em pacientes tratados. Além disso, o tratamento com fenofibrato resulta em aumentos na lipoproteína de alta densidade (HDL) e apolipoproteínas AI e AII

Zyglip 160 mg é um comprimido contendo 160 mg de Zyglip micronizado e está disponível em supra-biodisponível (maior biodisponibilidade) em comparação com as formulações anteriores.

Absorção: Concentrações plasmáticas máximas (C_máx) ocorrem dentro de 4 a 5 horas após a administração oral. As concentrações plasmáticas são estáveis durante o tratamento contínuo em qualquer indivíduo.

A absorção de Zyglip aumenta quando administrada com alimentos.

Distribuição: O ácido fenofíbrico está fortemente ligado à albumina plasmática (mais de 99%).

Meia-vida plasmática : A meia-vida de eliminação plasmática do ácido fenofíbrico é de aproximadamente 20 horas.

Metabolismo e excreção : Não é possível detectar Zyglip inalterado no plasma, onde o principal metabolito é o ácido fenofíbrico. A droga é excretada principalmente na urina. Praticamente todo o medicamento é eliminado em 6 dias. O ziglip é principalmente excretado na forma de ácido fenofíbrico e seu conjugado glucuronídeo. Em pacientes idosos, a depuração plasmática total aparente do ácido fenofíbrico não é modificada.

Estudos cinéticos após a administração de uma dose única e tratamento contínuo demonstraram que o medicamento não se acumula. O ácido fenofíbrico não é eliminado por hemodiálise.

A extensão e a taxa de absorção do ácido fenofíbrico após a administração de cápsulas de Zyglip de 150 mg são equivalentes em condições de baixa gordura e alta gordura alimentadas a 160 mg de comprimidos de TriCor®.

O fenofibrato é um pró-medicamento do ácido fenofíbrico ativo da fração química. O fenofibrato é convertido por hidrólise do éster no corpo em ácido fenofíbrico, que é o constituinte ativo mensurável na circulação. Num estudo de biodisponibilidade com cápsulas de Zyglip 200 mg, após administração de dose única, a concentração plasmática (AUC) para o composto original fenofibrato foi de aproximadamente 40 μg / mL em comparação com 204 μg / mL para o metabolito, ácido fenofíbrico. No mesmo estudo, observou-se que a meia-vida era de 0,91 horas para o composto original versus 16,76 horas para o metabolito.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do fenofibrato não pode ser determinada, pois o composto é praticamente insolúvel em meio aquoso adequado para injeção. No entanto, o fenofibrato é bem absorvido pelo trato gastrointestinal. Após administração oral em voluntários saudáveis, aproximadamente 60% de uma dose única de fenofibrato radiomarcado apareceu na urina, principalmente como ácido fenofíbrico e seu conjugado glucuronato, e 25% foram excretados nas fezes. Os níveis plasmáticos máximos de ácido fenofíbrico ocorrem dentro de aproximadamente 5 horas após a administração oral.

A absorção do fenofibrato aumenta quando administrada com alimentos. Com o Zyglip, a extensão da absorção é aumentada em aproximadamente 58% e 25% em condições alimentadas com alto teor de gordura e alimentação com baixo teor de gordura, em comparação com as condições de jejum, respectivamente.

Num estudo de biodisponibilidade de dose única e dose múltipla com cápsulas de Zyglip 200 mg, a extensão da absorção (AUC) do ácido fenofíbrico, o principal metabolito do fenofibrato, foi 42% maior no estado estacionário em comparação com a administração de dose única. A taxa de absorção (Cmax) do ácido fenofíbrico foi 73% maior após doses múltiplas do que após a administração de dose única.

A extensão da absorção de Zyglip em termos do valor da AUC do ácido fenofíbrico aumentou de maneira menos que proporcional, enquanto a taxa de absorção em termos de valor Cmax do ácido fenofíbrico aumentou proporcionalmente em relação à dose.

Distribuição

Após doses múltiplas de fenofibrato, o estado estacionário do ácido fenofíbrico é alcançado após 5 dias. As concentrações plasmáticas de ácido fenofíbrico no estado estacionário são ligeiramente mais que o dobro daquelas após uma dose única. A ligação às proteínas séricas foi de aproximadamente 99% em indivíduos normais e hiperlipidêmicos.

Metabolismo

Após administração oral, o fenofibrato é rapidamente hidrolisado por esterases no metabolito ativo, ácido fenofibrico; o fenofibrato inalterado é detectado em baixas concentrações plasmáticas em comparação com o ácido fenofíbrico durante a maior parte da dose única e em vários períodos de dosagem.

O ácido fenofíbrico é conjugado principalmente com ácido glucurônico e depois excretado na urina. Uma pequena quantidade de ácido fenofíbrico é reduzida na fração carbonil para um metabólito do benzidrol que é, por sua vez, conjugado com ácido glucurônico e excretado na urina.

In vitro e in vivo os dados do metabolismo indicam que nem o fenofibrato nem o ácido fenofíbrico sofrem metabolismo oxidativo (por exemplo,., citocromo P450) em uma extensão significativa.

Eliminação

Após a absorção, o fenofibrato é principalmente excretado na urina na forma de metabólitos, principalmente ácido fenofíbrico e glucuronido do ácido fenofíbrico. Após a administração de fenofibrato radiomarcado, aproximadamente 60% da dose apareceu na urina e 25% foram excretados nas fezes.

O ácido fenofíbrico é eliminado com uma meia-vida de aproximadamente 20 horas, permitindo uma dose diária.

Geriatria

Em voluntários idosos de 77 a 87 anos, a aparente depuração oral do ácido fenofíbrico após uma dose oral única de fenofibrato foi de 1,2 L / h, o que se compara a 1,1 L / h em adultos jovens. Isso indica que uma dose equivalente de Zyglip pode ser usada em idosos com função renal normal, sem aumentar o acúmulo do medicamento ou dos metabólitos.

Pediatria

A farmacocinética do Zyglip não foi estudada em doentes pediátricos.

Gênero

Não foi observada diferença farmacocinética entre homens e mulheres para o fenofibrato.

Corrida

A influência da raça na farmacocinética do fenofibrato não foi estudada, no entanto o fenofibrato não é metabolizado por enzimas conhecidas por exibir variabilidade interétnica.

Compromisso renal

A farmacocinética do ácido fenofíbrico foi examinada em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave. Pacientes com comprometimento renal leve (taxa de filtração glomerular estimada em 60-89 ml / min / 1,73m²) a moderado (eGFR 30-59 mL / min / 1,73m²) apresentaram exposição semelhante, mas foi observado um aumento na meia-vida do ácido fenofíbrico em comparação com o de indivíduos saudáveis. Pacientes com insuficiência renal grave (eGFR <30 mL / min / 1,73m²) mostraram um aumento de 2,7 vezes na exposição ao ácido fenofíbrico e aumento do acúmulo de ácido fenofíbrico durante a administração crônica em comparação com a de indivíduos saudáveis. Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, o tratamento com Zyglip deve ser iniciado na dose de 50 mg por dia e aumentado somente após avaliação dos efeitos na função renal e nos níveis lipídicos nessa dose. Com base nesses achados, o uso de Zyglip deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em doentes com compromisso hepático.

Interações medicamentosas

In vitro estudos usando microssomas hepáticos humanos indicam que o fenofibrato e o ácido fenofíbrico não são inibidores das isoformas do citocromo P450 (CYP) CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. São inibidores fracos do CYP2C8, CYP2C19 e CYP2A6 e inibidores leves a moderados do CYP2C9 em concentrações terapêuticas.

A Tabela 2 descreve os efeitos dos medicamentos co-administrados na exposição sistêmica ao ácido fenofíbrico. A Tabela 3 descreve os efeitos do fenofibrato nos medicamentos co-administrados.

Tabela 2: Efeitos de medicamentos co-administrados na exposição sistêmica de ácidos fenofíbricos da administração de fenofibratos

Quadro 3. Efeitos do fenofibrato na exposição sistêmica de medicamentos co-administrados