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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 06.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Ziaxel é indicado para o tratamento da pressão alta.
Esta preparação de combinação sólida não está indicada para a primeira terapia de pressão alta (consulte DOSAGE e ADMINISTRAÇÃO).
ao usar Ziaxel, deve-se ter em mente que um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, captopril, causou agranulocitose, particularmente em pacientes com insuficiência renal ou distúrbios do colágeno, e que os dados disponíveis são insuficientes para mostrar que o trandolapril não tem um risco semelhante ( Veja AVISO - neutropenia / agranulocitose).
O intervalo de doses usuais recomendado de trandolapril para pressão alta é de 1 a 4 mg por dia, administrado em uma dose única ou em duas doses divididas. O intervalo de doses usuais recomendado de isoptina-SR para pressão alta é de 120 a 480 mg por dia, administrado em uma dose única ou em duas doses divididas.
Os perigos (ver AVISO) do trandolapril são geralmente independentes da dose; os do verapamil são uma mistura de fenômenos dependentes da dose (principalmente tontura, bloqueio AV, constipação) e fenômenos independentes da dose, os primeiros dos quais são muito mais comuns que os últimos. A terapia com qualquer combinação de trandolapril e verapamil está, portanto, associada a ambos os perigos independentes da dose. Os efeitos colaterais relacionados à dose do verapamil não demonstraram ser reduzidos pela adição de trandolapril ou vice-versa.
Raramente os perigos independentes da dose do trandolapril são graves. Minimizar os riscos independentes da dose, é geralmente apropriado, somente então para iniciar a terapia com Ziaxel, se um paciente também (uma) não atingiu o efeito de redução da pressão arterial desejado com uma ou outra monoterapia na dose máxima recomendada e no intervalo de dosagem mais curto (b) a dose de uma ou outra monoterapia não pode ser aumentada devido a efeitos colaterais limitantes da dose.
Estudos clínicos com Ziaxel examinaram apenas doses uma vez ao dia. O efeito hipotensor e / ou efeitos colaterais da adição única de 4 mg de trandolapril a uma dose de 240 mg de isoptina-SR, que é administrado duas vezes por dia, não foram examinados, os efeitos da adição de 180 mg de isoptina-SR a 2 mg de trandolapril duas vezes ao dia ainda estavam, que foram administrados duas vezes por dia, classificado. No intervalo de doses de isoptina-SR 120 a 240 mg uma vez ao dia e trandolapril 0,5 a 8 mg uma vez ao dia, os efeitos da combinação aumentam com doses crescentes de ambos os componentes.
Terapia de substituição
Por uma questão de simplicidade, os pacientes que recebem trandolapril (até 8 mg) e verapamil (até 240 mg) em comprimidos separados, que são administrados uma vez ao dia, podem receber comprimidos de Ziaxel com as mesmas doses componentes.
Ziaxel deve ser administrado com alimentos.
O ziaxel está contra-indicado em pacientes hipersensíveis aos inibidores da ECA ou verapamil.
Devido ao componente verapamil, Ziaxel está contra-indicado em :
- Disfunção ventricular esquerda grave (ver AVISO).
- Hipotensão (pressão sistólica abaixo de 90 mmHg) ou choque cardiogênico.
- Síndrome do seio doente (exceto em pacientes com um marcapasso ventricular artificial em funcionamento).
- Bloco AV Segundo ou terceiro grau (exceto para pacientes com um marcapasso ventricular artificial em funcionamento).
- Pacientes com vibração atrial ou fibrilação atrial e um trato de desvio adicional (por exemplo,. Wolff-Parkinson-White, síndrome do baixo-ganong-levino) (ver AVISO).
Devido ao componente trandolapril, o Ziaxel é contra-indicado em pacientes com histórico de angioedema em conexão com o tratamento anterior com uma enzima de conversão da angiotensina (ECA).
Aliscireno não deve ser utilizado com Ziaxel em doentes com diabetes (ver EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS).
O ziaxel é contra-indicado em combinação com um inibidor da neprilisina (por exemplo,. sacubitrilo). O ziaxel não deve ser administrado dentro de 36 horas após a mudança para ou do sacubitril / valsartan, um inibidor da neprilisina (ver AVISO).
AVISO
Insuficiência cardíaca
Componente verapamil
O verapamil tem um efeito inotrópico negativo, que é compensado na maioria dos pacientes por sua redução de recarga (resistência vascular sistêmica reduzida) sem afetar o desempenho ventricular. Na experiência clínica com 4.954 pacientes, 87 (1,8%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva ou edema pulmonar. O verapamil deve ser evitado em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave., Fração de ejeção inferior a 30%, pressão da cunha pulmonar acima de 20 mmHg ou sintomas graves de insuficiência cardíaca) e em pacientes com qualquer grau de disfunção ventricular se você receber um bloqueador beta-adrenérgico (consulte EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS). Pacientes com disfunção ventricular mais leve devem, se possível, ser verificados com doses ideais de digital e / ou diuréticos antes do tratamento com verapamil (interações com digoxina Nota em: PRECAUÇÕES).
Componente de trandolapril
Como inibidor da ECA, o trandolapril pode causar hipotensão excessiva em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ver AVISO -Hipotonia).
Hipotensão
Componente verapamil
Ocasionalmente, os efeitos farmacológicos do verapamil podem baixar a pressão arterial abaixo dos níveis normais, o que pode levar a tonturas ou hipotensão sintomática.
Componente de trandolapril
O trandolapril pode causar hipotensão sintomática. Como outros inibidores da ECA, o trandolapril raramente foi associado a hipotensão sintomática em pacientes hipertensos não complicados. É provável que ocorra hipotensão sintomática em pacientes com baixo teor de sal ou volume devido ao tratamento prolongado com diuréticos, restrição de sal, diálise, diarréia ou vômito. A degradação do volume e / ou sal deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com trandolapril (ver PRECAUÇÕES e EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS e EFEITOS SECUNDÁRIOS).
Em estudos controlados, foi observada hipotensão em 0,6% dos pacientes que receberam uma combinação de trandolapril e verapamil HCl ER
Em pacientes com insuficiência cardíaca concomitante com ou sem insuficiência renal associada, a terapia com inibidores da ECA pode causar hipotensão excessiva, que pode estar associada a oligúria ou azotemia e raramente com insuficiência renal aguda e morte (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO).
Se ocorrer uma hipotensão sintomática, o paciente deve ser colocado na posição traseira e, se necessário, solução salina normal pode ser administrada por via intravenosa. Resposta hipotensiva temporária não é uma contra-indicação a doses adicionais; no entanto, doses mais baixas de verapamil HCl ER e / ou trandolapril ou terapia diurética simultânea reduzida devem ser consideradas.
Aumento das enzimas hepáticas / insuficiência hepática
Componente verapamil
Foram relatados aumentos nas transaminases com e sem aumentos simultâneos na fosfatase alcalina e na bilirrubina. Tais pesquisas às vezes eram temporárias e podem até desaparecer devido ao tratamento continuado com verapamil. Vários casos de lesões hepatocelulares associadas ao verapamil foram demonstrados por recallenge; metade deles apresentava sintomas clínicos (mominação, febre e / ou dor no quadrante superior direito), além de aumentos no SGOT, SGPT e fosfatase alcalina.
Componente de trandolapril
Os inibidores da ECA raramente foram associados à icterícia colestática, necrose hepática fulminante e síndrome da morte. O mecanismo dessa síndrome não é compreendido. Os pacientes que recebem inibidores da ECA que desenvolvem icterícia devem parar de tomar o inibidor da ECA e receber cuidados médicos adequados.
Anormalidades hepáticas foram encontradas em 3,2% dos pacientes que receberam uma das várias combinações de doses de trandolapril / verapamil. Portanto, é aconselhável uma monitorização regular da função hepática em pacientes que tomam Ziaxel.
Acessórios Bypass Tract (Síndrome de Wolff-Parkinson-Weiß ou Lown-Ganong-Levine)
Componente verapamil
Alguns pacientes com fibrilação atrial paroxística e / ou crônica ou vibração atrial e um caminho AV acessório coexistente desenvolveram uma transição pré-grade aumentada através do caminho acessório que contorna o nó AV, o que leva a uma reação ventricular muito rápida ou fibrilação ventricular após verapamil intravenoso ( ou digital). Embora um risco para essa ocorrência não tenha sido demonstrado com verapamil oral, os pacientes que recebem verapamil oral podem estar em risco e seu uso nesses pacientes é contra-indicado (ver CONTRA-INDICAÇÕES).
O tratamento geralmente é cardioversão DC. A cardioversão foi usada com segurança e eficácia após o verapamil oral.
Bloqueio atrioventricular
Componente verapamil
O efeito do verapamil na linha AV e no nó SA pode levar ao bloqueio AV assintomático de primeiro grau e bradicardia temporária, que às vezes é acompanhada por ritmos de escape do nó. O prolongamento do intervalo PR se correlaciona com as concentrações plasmáticas de verapamil, especialmente durante as fases iniciais de titulação da terapia. No entanto, graus mais altos de bloqueio AV raramente foram observados (0,8%). Um bloqueio pronunciado de primeiro grau ou um desenvolvimento progressivo para um bloco AV de segundo ou terceiro grau requer uma redução da dose ou, em casos raros, uma descontinuação do verapamil HCl e a introdução de terapia adequada, dependendo da situação clínica.
Pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS)
Componente verapamil
Uma variedade de efeitos colaterais graves foi observada em 120 pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (a maioria refratária ou intolerante ao propranolol) que receberam terapia com verapamil em doses de até 720 mg / dia. Três pacientes morreram de edema pulmonar; todos tinham obstrução grave da drenagem do ventrículo esquerdo e um histórico anterior de disfunção ventricular esquerda. Oito outros pacientes apresentaram edema pulmonar e / ou hipotensão grave; A maioria desses pacientes apresentava pressão capilar incomumente alta (acima de 20 mmHg) e obstrução acentuada da drenagem ventricular esquerda. A bradicardia sinusal ocorreu em 11% dos pacientes, bloqueio AV de segundo grau em 4% e parada sinusal em 2%. Deve-se estimar que esse grupo de pacientes teve uma doença grave com alta taxa de mortalidade. A maioria dos efeitos colaterais respondeu bem à redução da dose e o verapamil raramente precisou ser descontinuado.
Anafilactóides e reações possivelmente relacionadas
Presumivelmente, porque os inibidores da enzima de conversão da angiotensina afetam o metabolismo de eicosanóides e polipeptídeos, incluindo bradicinina endógena, pacientes que recebem inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, podem ser expostos a uma variedade de efeitos colaterais, alguns dos quais são graves.
Angioedema
Foi relatado angioedema facial, membro, lábio, língua, glote e laringe em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo o trandolapril. Sintomas sugerindo angioedema ou edema facial ocorreram em 0,13% dos pacientes tratados com trandolapril. Dois dos quatro casos foram com risco de vida e dissolvidos sem tratamento ou medicação (corticosteróides)). O angioedema associado ao edema da laringe pode ser fatal. Se a laringe ou angioedema da aparência da face, língua ou glote, o tratamento com Ziaxel deve ser interrompido imediatamente, tratado pacientemente de acordo com os cuidados médicos aceitos e cuidadosamente observado até que o inchaço desapareça. Nos casos em que o inchaço é limitado ao rosto e aos lábios, a condição geralmente desaparece sem tratamento; Anti-histamínicos podem ser úteis para aliviar os sintomas.
Se a língua, glote ou laringe estiver envolvida, que provavelmente causará obstrução das vias aéreas, a terapia de emergência, incluindo, entre outros, a solução subcutânea de adrenalina 1: 1.000 (0, 3 a 0, 5 mL), deve ser administrada imediatamente (consulte PRECAUÇÕES e EFEITOS DO NEVEL).
Pacientes que recebem administração simultânea de um inibidor da ECA com um inibidor da mTOR (alvo mamífero da rapamicina) (por exemplo,. temsirolimus, sirolimus, everolimus) ou um inibidor de neprilysina (por exemplo,. sacubitril) pode ter um risco aumentado de angioedeme.
Reações anafilactóides Durante a dessensibilização
Dois pacientes submetidos a tratamento de dessensibilização com veneno de himenópteros enquanto recebiam inibidores da ECA sofreram reações anafilactóides com risco de vida. Nos mesmos pacientes, essas reações não ocorreram quando os inibidores da ECA foram temporariamente retidos, mas ocorreram quando os inibidores da ECA foram acidentalmente registrados novamente.
Reações anafilactóides Durante a exposição à membrana
Foram relatadas reações anafilactóides em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados com um inibidor da ECA ao mesmo tempo. Reações anafilactóides também foram relatadas em pacientes submetidos à aférese de lipoproteína de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano.
Neutropenia / agranulocitose
Componente de trandolapril
Foi demonstrado que outro inibidor da ECA, o captopril, raramente causa agranulocitose e depressão da medula óssea em pacientes com hipertensão não complicada, mas com mais frequência em pacientes com insuficiência renal, especialmente se você também tem doença do tubo de colágeno, como lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia. Os dados disponíveis de estudos clínicos com trandolapril ou Ziaxel não são suficientes para mostrar que o trandolapril não causa agranulocitose com taxas semelhantes. Como com outros inibidores da ECA, deve ser considerado o monitoramento regular do número de glóbulos brancos em pacientes com tubo de colágeno e / ou doença renal.
toxicidade fetal
Categoria de gravidez D
Componente de trandolapril
O uso de medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte do feto e do recém-nascido. A oligoidrâmnion resultante pode estar associada à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Possíveis efeitos colaterais neonatais são hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Se for encontrada gravidez, interrompa o Ziaxel o mais rápido possível. Esses resultados adversos geralmente estão associados ao uso desses medicamentos no segundo e terceiro trimestres da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos que examinam anormalidades fetais após a exposição ao uso de anti-hipertensivos no primeiro trimestre não distinguiu medicamentos que afetam o sistema reninangiotensina de outros agentes anti-hipertensivos. O manejo adequado da hipertensão materna durante a gravidez é importante para otimizar os resultados para mãe e feto.
No caso incomum de não haver alternativa adequada à terapia com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina para um paciente em particular, a mãe aponta o risco potencial para o feto. Realize exames seriais de ultrassom para avaliar o ambiente intra-amniótico. Se for observado oligoidrâmnio, pare Ziaxel, a menos que seja considerado salvador para a mãe. Testes fetais podem ser apropriados com base na semana de gravidez. No entanto, pacientes e médicos devem estar cientes de que a oligoidrâmnion só pode ocorrer após o feto sofrer lesões irreversíveis. Assista bebês com você no útero Exposição ao ziaxel na hipotensão, oligúria e hipercalemia (ver PRECAUÇÕES - uso pediátrico).
Doses de 0,8 mg / kg / dia (9,4 mg / m2/ Dia em coelhos, 1000 mg / kg / dia (7000 mg / m2/ Dia) em ratos e 25 mg / kg / dia (295 mg / m2/ Dia) em macacos cynomolgus não mostrou efeitos teratogênicos. Essas doses representam 10 e 3 vezes (coelho), 1250 e 2564 vezes (ratos) e 312 e 108 vezes (macacos) a dose máxima projetada de 4 mg para humanos com base no peso corporal e na área da superfície corporal, cada uma assumindo uma mulher de 50 kg.
Trandolapril em doses de 0,8 mg / kg / dia em coelhos, 100,0 mg / kg / dia em ratos e 25 mg / kg / dia em macacos cynomolgus (10, 1250 e 312 vezes a dose humana máxima projetada, assumindo um efeito feminino de 50 kg) no ter.
PRECAUÇÕES
Uso em pacientes com insuficiência hepática
Ziaxel não foi estudado em indivíduos com compromisso hepático.
Componente verapamil
Como o verapamil é fortemente metabolizado pelo fígado, ele deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência hepática. A disfunção hepática grave estende a meia-vida de eliminação do verapamil com liberação imediata para aproximadamente 14 a 16 horas; portanto, esses pacientes devem receber cerca de 30% da dose administrada a pacientes com função hepática normal.
Monitoramento cuidadoso para prolongamento anormal do intervalo PR ou outros sinais de efeitos farmacológicos excessivos (ver TRADUÇÃO) deve ser realizado.
Componente de trandolapril
As concentrações de trandolapril e trandolaprilato aumentam em pacientes com insuficiência hepática.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Ziaxel não foi estudado em doentes com compromisso renal.
Componente verapamil
Cerca de 70% de uma dose de verapamil administrada é excretada na urina como metabólitos. O verapamil não é removido por hemodiálise. Até que mais dados estejam disponíveis, o verapamil deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao prolongamento anormal do intervalo PR ou a outros sinais de overdose (ver TRADUÇÃO).
Componente de trandolapril
Como resultado da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, podem ser esperadas alterações na função renal em pessoas suscetíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca grave cuja função renal pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, pode estar associado a oligúria e / ou azotemia progressiva e raramente com insuficiência renal aguda e / ou morte .
Em pacientes hipertensos com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, foi observado um aumento no nitrogênio da uréia no sangue e na creatinina sérica em alguns pacientes após o tratamento com inibidores da ECA. Esses aumentos quase sempre foram reversíveis após a interrupção do inibidor da ECA e / ou terapia diurética. Nesses pacientes, a função renal deve ser monitorada nas primeiras semanas de terapia.
Alguns pacientes hipertensos sem doença renal preexistente aparente desenvolveram um aumento na uréia no sangue e na creatinina sérica, que geralmente é menor e transitória, especialmente quando inibidores da ECA foram administrados simultaneamente com um diurético. Isso é mais comum em pacientes com insuficiência renal pré-existente. Pode ser necessária redução da dose e / ou descontinuação de um inibidor diurético e / ou da ECA.
a avaliação de pacientes hipertensos deve sempre incluir a avaliação da função renal (Vejo DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO).
Uso em pacientes com transmissão neuromuscular enfraquecida
Componente verapamil
Foi relatado que o verapamil reduz a transmissão neuromuscular em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e que o verapamil prolonga a recuperação do vecurônio bloqueador neuromuscular. Pode ser necessário reduzir a dose de verapamil quando administrado a pacientes com transmissão neuromuscular enfraquecida (ver PRECAUÇÕES - Cirurgia / anestesia).
Hipercaliemia e diuréticos que economizam potássio
Componente de trandolapril
Em estudos clínicos, hipercalemia (potássio sérico> 6,00 mEq / L) em cerca de 0,4% dos pacientes hipertensos que recebem trandolapril e em 0,8% dos pacientes que receberam uma dose de trandolapril (0,5-8 mg) em combinação com uma dose de verapamil SR (120-240 mg). Na maioria dos casos, níveis séricos elevados de potássio foram valores isolados que se dissolveram apesar da terapia continuada. Nenhum desses pacientes foi descontinuado devido a hipercalemia. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia são insuficiência renal, diabetes mellitus e uso simultâneo de diuréticos com sabor a potássio, suplementos de potássio e substitutos do sal contendo potássio / ou potássio, que, se é que devem ser usados com trandolapril (ver PRECAUÇÕES e EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS).
Tosse
Presumivelmente, devido à inibição da quebra da bradicinina endógena, foi relatada tosse não produtiva persistente em todos os inibidores da ECA, que sempre se dissolve após a descontinuação da terapia. A tosse induzida por inibidor da ECA deve ser considerada ao diagnosticar o diferencial da tosse. Em ensaios controlados com trandolapril, a tosse esteve presente em 2% dos pacientes com trandolapril e 0% dos pacientes com placebo. Não havia evidência de uma relação com a dose.
Cirurgia / anestesia
Componente de trandolapril
Em pacientes submetidos a cirurgia importante ou durante anestesia hipotensiva, o trandolapril bloqueia a formação de angiotensina II como resultado da liberação compensatória de renina. Se uma aparência de hipotensão for considerada devida a esse mecanismo, ela poderá ser corrigida pela expansão do volume (consulte PRECAUÇÕES -Uso em pacientes com transmissão neuromuscular enfraquecida).
Ivabradin
O uso concomitante de verapamil aumenta a exposição à ivabradina e pode exacerbar a bradicardia e distúrbios de condução. Evite a administração concomitante de verapamil e ivabradina.
Digitalizado
O uso clínico de verapamil em pacientes digitalizados mostrou que a combinação é bem tolerada se as doses de digoxina forem definidas corretamente. O tratamento crônico com verapamil pode aumentar os níveis séricos de digoxina em 50 a 75% na primeira semana de terapia, o que pode levar à toxicidade da digoxina. A influência do verapamil na cinética da digoxina é aumentada em pacientes com cirrose hepática. O verapamil pode reduzir a depuração corporal total e a depuração extra-renal da digitoxina em 27% ou.. As doses de digoxina de manutenção devem ser reduzidas quando o verapamil é administrado, e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para evitar excesso ou sub-digitalização. Se houver suspeita de sobredosagem, a dose diária de digoxina deve ser reduzida ou descontinuada temporariamente. Após a interrupção de um regime contendo verapamil, incluindo ziaxel (cloridrato de trandolapril / verapamil ER), o paciente deve ser reexaminado para evitar subdigitalização. Não foi encontrada interação farmacocinética clinicamente significativa entre o trandolapril (ou seus metabólitos) e a digoxina.
Lítio
Componente verapamil
Foi relatada maior sensibilidade aos efeitos do lítio (neurotoxicidade) durante a terapia concomitante com verapamil lítio sem alterar ou aumentar os níveis séricos de lítio. Níveis séricos elevados de lítio e sintomas de toxicidade do lítio foram relatados em pacientes recebendo terapia concomitante com inibidores de lítio e ECA. Ziaxel e lítio devem ser co-administrados com cautela, e recomenda-se o monitoramento frequente do nível de lítio no soro. Se um diurético também for usado, o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado.
Claritromicina
Hipotensão, bradiarritmiase e acidose láctica foram observadas em pacientes que receberam claritromicina ao mesmo tempo.
Eritromicina
Hipotensão, bradiarritmiase e acidose láctica foram observadas em pacientes recebendo succinato de etila eritromicina ao mesmo tempo.
Cimetidina
A interação entre cimetidina e verapamil administrado cronicamente não foi estudada. Resultados de depuração variável foram alcançados em estudos agudos em voluntários saudáveis; a depuração do verapamil foi reduzida ou inalterada. Não foi encontrada interação farmacocinética clinicamente significativa entre o trandolapril (ou seus metabólitos) e a cimetidina.
Medicamentos antiarrítmicos
Componente verapamil
Fosfato de disopiramida
Não há dados sobre possíveis interações entre o verapamil e o fosfato de disopiramida. Portanto, a disopiramida não deve ser administrada dentro de 48 horas antes ou 24 horas após a administração de verapamil.
Flecainide
Um estudo em voluntários saudáveis mostrou que a administração concomitante de flecainida e verapamil pode ter efeitos aditivos na contratilidade do miocárdio, transmissão AV e repolarização. A terapia concomitante com flecainida e verapamil pode levar a um efeito inotrópico negativo e a uma extensão da condução atrioventricular.
Chinidina
Em um pequeno número de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS), o uso concomitante de verapamil e quinidina resultou em hipotensão significativa. Até que mais dados estejam disponíveis, a terapia combinada de verapamil e quinidina em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica provavelmente deve ser evitada.
Os efeitos eletrofisiológicos da quinidina e verapamil na condução AV foram examinados em 8 pacientes. O verapamil neutralizou significativamente os efeitos da quinidina na linha AV. Níveis elevados de chinidina foram relatados durante a terapia com verapamil.
Agentes para baixar a pressão arterial
A administração concomitante de Ziaxel com outros agentes anti-hipertensivos, incluindo diuréticos, vasodilatadores, bloqueadores beta-adrenérgicos e antagonistas alfa, pode levar a aditivos que diminuem a pressão arterial. Há relatos de que o verapamil pode levar a concentrações mais altas de agonistas alfa prazosina e terazosina.
Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina (RAS)
Componente de trandolapril
O duplo bloqueio do SRA com bloqueadores dos receptores da angiotensina, inibidores da ECA ou aliscireno está associado a um risco aumentado de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação à monoterapia. A maioria dos pacientes que recebem a combinação de dois inibidores de SRA não recebe benefícios adicionais em comparação à monoterapia. Geralmente evite o uso combinado de inibidores de SRA. Monitore a pressão arterial, a função renal e os eletrólitos de perto em pacientes com ziaxel e outros agentes que afetam o ERA
Aliscireno não deve ser utilizado com Ziaxel em doentes com diabetes. Evite usar ziaxel aliscireno em pacientes com insuficiência renal (TFG <60 ml / min).
Bloqueadores beta
Componente verapamil
A terapia simultânea com bloqueadores beta-adrenérgicos e verapamil pode levar a efeitos negativos adicionais na freqüência cardíaca, condução atrioventricular e / ou contratilidade cardíaca. Estudos de interação medicamentosa mostraram que as concentrações máximas de metoprolol e propanolol são aumentadas após a administração de verapamil. O uso de verapamil em combinação com um bloqueador beta-adrenérgico deve ser usado com cautela e monitoramento rigoroso.
Bradicardia assintomática (36 batimentos / min) com um marcapasso atrial errante foi observada em um paciente que também recebeu timolol (bloqueador beta-adrenérgico) colírio e verapamil oral.
Terapia diurética acompanhante
Componente de trandolapril
Como com outros inibidores da ECA, pacientes com diuréticos, especialmente pacientes com terapia diurética iniciada recentemente, podem sofrer queda excessiva da pressão arterial após o início da terapia com Ziaxel. A possibilidade de agravar o efeito hipotensor com Ziaxel pode ser minimizada diminuindo o diurético ou aumentando cuidadosamente a ingestão de sal antes de iniciar o tratamento com Ziaxel. Se não for possível interromper o diurético, a dose inicial de Ziaxel deve ser reduzida (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO). Não foi encontrada interação farmacocinética clinicamente significativa entre o trandolapril (ou seus metabólitos) e a furosemida.
Meios de aumento do potássio sérico
Componente de trandolapril
O trandolapril pode reduzir a perda de potássio causada por diuréticos tiazídicos e aumentar o potássio sérico quando usado sozinho. O uso de diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, triamteren ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio ao mesmo tempo que os inibidores da ECA podem aumentar o risco de hipercalemia. Se o uso simultâneo de tais agentes for indicado, eles devem ser usados com cautela e com monitoramento adequado do potássio sérico (ver PRECAUÇÕES).
Inibidores da HMG-CoA redutase ("estatinas")
Componente verapamil
O uso de inibidores da HMG-CoA redutase que são substratos do CYP3A4 em combinação com verapamil foi associado a relatos de miopatia / rabdomiólise.
A administração concomitante de várias doses de 10 mg de verapamil com 80 mg de sinvastatina resultou em 2,5 vezes a exposição à sinvastatina após a sinvastatina isoladamente. Limite a dose de sinvastatina a 10 mg por dia em pacientes em uso de verapamil. Limite a dose diária de lovastatina a 40 mg. Doses mais baixas de partida e manutenção de outros substratos do CYP3A4 (por exemplo,. atorvastatina) pode ser necessária, pois o verapamil pode aumentar a concentração plasmática desses medicamentos.
Agentes anti-inflamatórios não esteróides Incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase 2 (inibidores da COX-2)
Componente de trandolapril
Em pacientes idosos com falta de volume (incluindo diuréticos) ou insuficiência renal, a administração concomitante de AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-2, com inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, pode resultar em insuficiência renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são geralmente reversíveis. Monitore a função renal regularmente em pacientes recebendo terapia com trandolapril e AINE.
O efeito de redução da pressão arterial dos inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, pode ser enfraquecido pelos AINEs.
Inibidor da neprilisina
Componente de trandolapril
Pacientes que estão tomando inibidores de neprilisina (por exemplo,. sacubitrilo) ao mesmo tempo pode ter um risco aumentado de angioedema (ver AVISO).
Outro (componente Verapamil)
Nitratos
O verapamil foi administrado simultaneamente com nitratos de ação curta e longa, sem interações medicamentosas indesejáveis. O perfil farmacológico de ambos os medicamentos e a experiência clínica indicam interações benéficas.
Carbamazepina
O verapamil pode aumentar as concentrações de carbamazepina durante a terapia combinada. Isso pode levar a efeitos colaterais da carbamazepina, como diplopia, dor de cabeça, ataxia ou tontura.
Anti-infectante
A terapia com rifampicina pode reduzir significativamente a biodisponibilidade oral do verapamil. Há relatos de que a eritromicina e a telitromicina podem aumentar as concentrações de verapamil.
Barbitúricos
A terapia fenobarbital pode aumentar a depuração do verapamil.
Imunossupressores
A terapia com verapamil pode aumentar os níveis séricos de ciclosporina, sirolimus e tacrolimus.
Teofilina
A terapia com verapamil pode inibir a depuração e aumentar os níveis plasmáticos de teofilina.
Sedativos / antidepressivos
Devido ao metabolismo através do sistema enzimático CYP, foi relatado que o verapamil aumenta as concentrações de buspiron, midazolam, almotriptano e imipramina.
Colchicina
A colchicina é um substrato para o CYP3A e o transportador de efluxo P-gp. Sabe-se que o verapamil inibe o CYP3A e o P-gp. Quando o verapamil e a colchicina são administrados juntos, a inibição potencial da gp-P e / ou CYP3A pelo verapamil pode levar ao aumento da exposição à colchicina (ver PRECAUÇÕES e EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS).
Dabigatran
O verapamil, um inibidor da gp-P, aumenta a exposição ao dabigatrano (um inibidor da trombina) quando administrado ao mesmo tempo; no entanto, nenhum ajuste da dose de dabigatrano é necessário quando administrado com verapamil.
De outros
As concentrações de verapamil podem ser aumentadas pela administração simultânea de inibidores da protease, como o ritonavir, e pela administração simultânea de sulfinpirazona ou St. O mosto de John será reduzido.
As concentrações de doxorrubicina podem ser aumentadas através da administração de verapamil.
Houve relatos de que o verapamil pode aumentar os níveis da gliburida antidiabética oral.
Anestésicos por inalação
Estudos em animais demonstraram que os anestésicos por inalação suprimem a atividade cardiovascular, reduzindo o movimento interno dos íons cálcio. Quando usados concomitantemente, anestésicos por inalação e bloqueadores dos canais de cálcio, como o verapamil, devem ser cuidadosamente titulados para evitar depressão cardiovascular excessiva.
Bloqueadores neuromusculares
Dados clínicos e estudos em animais sugerem que o verapamil pode potencializar a atividade de agentes bloqueadores neuromusculares (semelhantes a curare e despolarizante). Pode ser necessário reduzir a dose de verapamil e / ou a dose do agente bloqueador neuromuscular quando os medicamentos são utilizados ao mesmo tempo.
Ouro
Reações nitritóides (sintomas incluem rubor facial, náusea, vômito e hipotensão) raramente foram relatadas em pacientes recebendo terapia com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibição concomitante da ECA, incluindo ziaxel.
Outro (componente de trandolapril)
Não foi encontrada interação farmacocinética clinicamente significativa entre o trandolapril (ou seus metabólitos) e a nifedipina.
O efeito anticoagulante da varfarina não foi significativamente alterado pelo trandolapril.
Alvo de mamífero de rapamicina (mTOR) - inibidores
Pacientes que estão tomando um inibidor de mTOR (por exemplo,. temsirolimus, sirolimus, everolimus) ao mesmo tempo pode ter um risco aumentado de angioedema (ver AVISO -Angioedem).
Medicamentos antidiabéticos
O uso concomitante de inibidores da ECA, como o trandolapril com agentes antidiabéticos (insulina ou agentes hipoglicêmicos orais) pode levar a efeitos aumentados da redução do açúcar no sangue.
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Componente verapamil
Um estudo de toxicidade de 18 meses em ratos com um múltiplo baixo (6 vezes) da dose máxima recomendada em humanos e não a dose máxima tolerada não indicou um potencial tumoral. Não havia evidência do potencial carcinogênico do verapamil, que estava em doses de 10, 35 e 120 mg / kg por dia ou aproximadamente 1x, 3, 5 x ou. 12 x na dieta de ratos foi recomendada dose diária para humanos (480 mg por dia ou 9, 6 mg / kg / dia).
O verapamil não foi mutagênico no teste de Ames em 5 cepas de teste com 3 mg por placa com ou sem ativação metabólica.
Estudos em ratos fêmeas em doses diárias de dieta até 5, 5 vezes (55 mg / kg / dia) da dose máxima recomendada em humanos não mostraram fertilidade prejudicada. Os efeitos na fertilidade masculina não foram determinados.
Componente de trandolapril
Estudos de longo prazo foram realizados com trandolapril oral administrado por gavagem a camundongos (78 semanas) e ratos (104 e 106 semanas). Nenhuma evidência de potencial carcinogênico foi dosada em camundongos até 25 mg / kg / dia (85 mg / m2/ Dia) ou ratos com doses de até 8 mg / kg / dia (60 mg / m2/ Dia). Essas doses são 313 e 32 vezes (camundongos) e 100 e 23 vezes (ratos) a dose diária máxima recomendada para humanos (MRHDD) de 4 mg com base no peso corporal e na uréia da superfície corporal, cada uma assumindo um indivíduo de 50 kg. O potencial genotóxico do trandolapril foi examinado no teste de mutagenicidade microbiana (Ames), no teste de aberração por mutação pontual e cromossomo nas células V79 de hamster chinês e no teste de micronúcleo em camundongos. Não havia evidência de mutagênicos ou potencial clastogênico neles in vitro e in vivo - ensaios.
Os estudos de reprodução em ratos não mostraram comprometimento da fertilidade em doses de até 100 mg / kg / dia (710 mg / m2/ dia) de trandolapril ou 1250 e 260 vezes o MRHDD com base no peso corporal e na superfície corporal.
Gravidez
Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser informadas das consequências da exposição ao Ziaxel durante a gravidez. Discuta as opções de tratamento com mulheres que planejam engravidar. Os pacientes devem ser solicitados a relatar gravidezes aos médicos o mais rápido possível.
Mães que amamentam
O verapamil é excretado no leite materno. O trandolapril radicalmente rotulado ou seus metabólitos são excretados no leite de rato. Ziaxel não deve ser administrado a nutrizes.
Aplicação geriátrica
Em estudos controlados por placebo, nos quais 23% dos pacientes receberam
O ziaxel foi estudado em mais de 1.957 indivíduos e pacientes. Desses, 541 pacientes, incluindo 23% de idosos, participaram de ensaios clínicos controlados pelos EUA e 251 foram estudados em ensaios clínicos controlados no exterior. Não foram observados efeitos colaterais deste medicamento combinado em estudos clínicos com Ziaxel. As experiências adversas que ocorreram foram limitadas às relatadas anteriormente com verapamil ou trandolapril. O Ziaxel foi testado quanto à segurança a longo prazo em 272 pacientes tratados por um ano ou mais. As experiências adversas eram geralmente leves e temporárias.
A descontinuação da terapia devido a eventos adversos em estudos de hipertensão controlados por placebo foi necessária em 2,6% e 1,9% dos pacientes tratados com ziaxel e placebo.
Os efeitos colaterais em 1% ou mais dos 541 pacientes em estudos de hipertensão controlados por placebo tratados com várias combinações de trandolapril (0) .5-8 mg) e verapamil (120240 mg) são mostrados abaixo.
EFEITOS SECUNDÁRIOS em ≥ 1% dos PACIENTES Ziaxel nos JULGOS DE LUGAR DE LUGAR
Ziaxel (N = 541) % Incidência (% Atitude) | PLACEBO (N = 206) % Incidência (% Atitude) | |
Bloco AV de primeiro grau | 3,9 (0,2) | 0,5 (0,0) |
Bradicardia | 1,8 (0,0) | 0,0 (0,0) |
Bronquite | 1,5 (0,0) | 0,5 (0,0) |
Dor no peito | 2.2 (0.0) | 1,0 (0,0) |
2 | 3,3 (0,0) | 1,0 (0,0) |
3 | 4,6 (0,0) | 2,4 (0,0) |
1 | 1,5 (0,2) | 1,0 (0,0) |
3 | 3.1 (0.0) | 1,9 (0,5) |
Dispnéia | 1.3 (0.4) | 0,0 (0,0) |
1 | 1.3 (0.4) | 2,4 (0,0) |
< | 2,8 (0,4) | 2,4 (0,0) |
<(s) + | 8,9 (0,0) | 9,7 (0,5) |
Enzimas hepáticas aumentadas * | 2,8 (0,2) | 1,0 (0,0) |
1 | 1,5 (0,2) | 0,5 (0,0) |
Extremidade (s) da dor | 1.1 (0.2) | 0,5 (0,0) |
Dor de volta + | 2.2 (0.0) | 2,4 (0,0) |
Articulação da dor | 1,7 (0,0) | 1,0 (0,0) |
Infecção do trato respiratório superior (s) + | 5,4 (0,0) | 7,8 (0,0) |
Sobrecarga do trato respiratório superior + | 2,4 (0,0) | 3,4 (0,0) |
* também inclui aumento de SGPT, SGOT, fosfatase alcalina + A incidência de eventos adversos é maior no grupo placebo do que os pacientes com Ziaxel |
Outros efeitos colaterais clínicos que podem, provável, ou definitivamente, estar associado ao tratamento medicamentoso em 0, 3% ou mais dos pacientes tratados com ou sem um medicamento concomitante em estudos controlados ou não controlados com combinações de trandolapril / verapamil (N = 990) , e menos comum, eventos clinicamente significativos (cursivo) inclua o seguinte:
Cardiovascular
Angina, bloqueio AV de segundo grau, bloqueio de carga do feixe, edema, rubor, hipotensão, infarto do miocárdio, palpitações, contrações ventriculares prematuras, alterações inespecíficas do ST-T, quase síncope, taquicardia.
sistema nervoso central
Sonolência, hipestesia, insônia, perda de equilíbrio, parestesia, tontura.
Dermatológico
Prurido, erupção cutânea.
Estados emocionais, mentais e sexuais
Ansiedade, impotência, humores anormais.
Olho, orelha, nariz, garganta
Sangramentos nasais, zumbido, infecção respiratória superior, visão turva.
Trato digestivo
Diarréia, dispepsia, boca seca, náusea.
Função geral do corpo
Dor no peito, mal-estar, fraqueza.
Urogenital
Endometriose, hematúria, noctúria, poliúria, proteinúria.
Hemopoiético
Leucócitos diminuídos, neutrófilos diminuídos.
Sistema músculo-esquelético
Artralgia / mialgia, gota (aumento do ácido úrico).
>
Dispnéia.
Angioedema
Angioedema foi relatado em 3 (0,15%) pacientes que receberam Ziaxel em estudos nos EUA e no exterior (N = 1,957). O angioedema associado ao edema da laringe pode ser fatal. Se ocorrer um angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe, o tratamento com Ziaxel deve ser interrompido e a terapia apropriada deve ser iniciada imediatamente (ver AVISO).
Hipotensão
(Vejo AVISO). Pacientes hipotensos apresentaram hipotensão em 0,6% e síncope próxima em 0,1%. Hipotensão ou síncope foram uma causa de descontinuação da terapia em 0,4% dos pacientes hipertensos.
Tratamento de efeitos colaterais cardiovasculares agudos
A frequência de efeitos colaterais cardiovasculares que requerem terapia é rara; portanto, a experiência com o seu tratamento é limitada. Se após administração oral de Ziaxel (componente verapamil) ocorrer uma hipotensão grave ou um bloqueio AV completo, as medidas de emergência apropriadas devem ser tomadas imediatamente, por exemplo., isoproterenol-HCl administrado por via intravenosa, levarterenol-bitartarato, atropina (todas as doses usuais) ou gluconato de cálcio (solução a 10%). Em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS), agentes alfa-adrenérgicos (fenilefrina, bitartarato de metaraminol ou metoxamina) devem ser usados para manter a pressão arterial, e isopoterenol e levarterenol devem ser evitados. Se for necessário mais suporte, agentes inotrópicos (dopamina ou dobutamina) podem ser administrados. O tratamento e a dosagem reais devem depender da situação clínica e grave, bem como da avaliação e experiência do médico assistente.
De outros
Outras experiências indesejáveis (além das listadas na tabela e acima) que foram relatadas com cada componente estão listadas abaixo.
Componente verapamil
Cardiovascular
(Vejo AVISO). CHF / edema pulmonar, bloco AV 3 °, dissociação atrioventricular, Claudicatio, púrpura (vasculite), síncope.
Sistema digestivo
Hiperplasia gengival. O íleo paralítico reversível (após o desmame do verapamil) raramente foi relatado com o uso de verapamil.
Hêmico e linfático
Equimose ou hematomas.
Sistema nervoso
Acidente cerebrovascular, confusão, sintomas psicóticos, tremores, sonolência.
Pele
Exantema, perda de cabelo, hiperceratose, maculae, sudorese, urticária, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Urogenital
Ginecomastia, galactorréia / hiperprolactinemia, aumento da micção, menstruação manchada.
Componente de trandolapril
Estados emocionais, mentais e sexuais
Libido diminuída.
Trato digestivo
Pancreatite.
Testes clínicos de laboratório
Hematologia
(Vejo AVISO). Glóbulos brancos baixos, neutrófilos baixos, linfócitos baixos, plaquetas baixas.
Eletrólitos séricos
Hipercaliemia (ver PRECAUÇÕES), Hiponatremia.
Testes de função renal
Aumentos nos níveis sanguíneos de creatinina e nitrogênio da uréia ocorreram em 1,1% e. 0,3% dos pacientes que receberam Ziaxel com ou sem terapia com hidroclorotiazida. Nenhum desses aumentos exigiu a descontinuação do tratamento. É mais provável que esses valores laboratoriais aumentem em pacientes com insuficiência renal ou em pacientes que foram tratados anteriormente com diurético e, com base na experiência com outros inibidores da ECA, é particularmente provável que pacientes com estenose da artéria renal (ver PRECAUÇÕES e AVISO).
Testes de função hepática
Ocorreram elevações nas enzimas hepáticas (SGOT, SGPT, LDH e fosfatase alcalina) e / ou bilirrubina sérica. Abortos do aumento das enzimas hepáticas ocorreram em 0,9% dos pacientes (verAVISO ).
Pós-experiência de marketing
Havia um único relatório de pós-comercialização sobre tetraparese relacionado ao uso combinado de verapamil e colchicina. Isso pode ter sido causado pela colchicina, que excede a barreira hematoencefálica devido à inibição do CYP3A4 e da gp-P pelo verapamil. O uso combinado de verapamil e colchicina não é recomendado (ver PRECAUÇÕES E EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS).
Não há informações específicas sobre o tratamento da sobredosagem com Ziaxel.
Componente verapamil
A sobredosagem com verapamil pode levar a hipotensão pronunciada, bradicardia e anormalidades no sistema de controle (por exemplo,. ritmo pontual com dissociação AV e alto bloqueio AV, incluindo asistole). Sintomas diferentes da hipoperfusão (por exemplo,. acidose metabólica, hiperglicemia, hipercalemia, disfunção renal e cãibras) podem ser óbvias.
Trate todas as overdoses de verapamil como graves e mantenha a observação na vertical por pelo menos 48 horas, de preferência com atendimento hospitalar constante. Consequências farmacodinâmicas atrasadas podem ocorrer ao formular com liberação sustentável. Sabe-se que o verapamil reduz o tempo de trânsito gastrointestinal. Em casos de sobredosagem, foi relatado ocasionalmente que os comprimidos de ISOPTIN SR formam concrementos no estômago ou intestinos. Essas concreções não eram visíveis em raios-x simples do abdômen, e nenhum meio médico para esvaziar o trato gastrointestinal demonstrou ser eficaz na remoção. A endoscopia pode ser razoavelmente considerada em casos de overdose se os sintomas forem extraordinariamente longos. O verapamil não pode ser removido por hemodiálise.
O tratamento de uma overdose deve ser favorável. A estimulação beta-adrenérgica ou a administração parenteral de soluções de cálcio podem aumentar o fluxo de íons de cálcio no canal lento e foram usadas efetivamente no tratamento de uma overdose intencional com verapamil. As seguintes medidas podem ser consideradas :
Sistema de tubulação de bradicardia e anomalias
Atropina, isoproterenol e marcapasso.
Hipotensão
Líquidos intravenosos, vasopressores (por exemplo,. dopamina, dobutamina), soluções de cálcio (por exemplo,. Solução de cloreto de cálcio a 10%).
Insuficiência cardíaca
Agentes inotrópicos (por exemplo,. isoproterenol, dopamina, dobutamina), diuréticos. A asistole deve ser tratada através das medidas usuais, incluindo a ressuscitação cardiopulmonar.
Componente de trandolapril
O LD oral50 de trandolapril em camundongos Fraude 4875 mg / kg em homens e 3990 mg / kg em mulheres. Em ratos, uma dose oral de 5000 mg / kg causou baixa mortalidade (1 macho de 5; 0 fêmea). Uma dose oral de 1000 mg / kg não causou mortalidade em cães e não foram observados sinais clínicos anormais.
Nos seres humanos, as manifestações clínicas mais prováveis seriam sintomas devido a hipotensão grave. As determinações laboratoriais dos níveis séricos de trandolapril e seus metabólitos não são generalizadas e essas determinações não têm um papel estabelecido no tratamento da sobredosagem com trandolapril. Não há dados que sugiram que manobras fisiológicas (por exemplo,. manobras para alterar o pH da urina) podem acelerar a eliminação do trandolapril e seus metabólitos. Não se sabe se o trandolapril ou o trandolaprilato podem ser significativamente removidos do corpo por hemodiálise.
A angiotensina II provavelmente poderia servir como um antídoto antagonista específico ao interromper uma overdose de trandolapril, mas a angiotensina II não está essencialmente disponível fora das instalações de pesquisa. Como o efeito hipotensor do trandolapril é alcançado pela vasodilatação e hipovolemia efetiva, faz sentido tratar uma overdose de trandolapril infundindo uma solução salina normal.