Trandolapril And Verapamil Hydrochlorideer

O hidrocloridador de trandolapril e verapamil é indicado para o tratamento da hipertensão.

Este medicamento combinado fixo não está indicado para o tratamento inicial da hipertensão (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Ao usar o Trandolapril e o Hidroclorideiro Verapamil, deve-se considerar o fato de que um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, captopril, causou agranulocitose, particularmente em pacientes com insuficiência renal ou doença vascular do colágeno, e que os dados disponíveis são insuficientes para mostrar que o trandolapril não possui risco semelhante (ver AVISO -Neutropenia / Agranulocitose).

A faixa de dosagem usual recomendada de trandolapril para hipertensão é de 1 a 4 mg por dia, administrada em uma dose única ou em duas doses divididas. A faixa de dosagem usual recomendada de Isoptina-SR para hipertensão é de 120 a 480 mg por dia, administrada em uma dose única ou em duas doses divididas.

Os perigos (ver AVISO) do trandolapril são geralmente independentes da dose; os do verapamil são uma mistura de fenômenos dependentes da dose (principalmente tontura, bloqueio AV, constipação) e fenômenos independentes da dose, o primeiro muito mais comum que o segundo. A terapia com qualquer combinação de trandolapril e verapamil será, portanto, associada a ambos os conjuntos de riscos independentes da dose. Os efeitos colaterais dependentes da dose do verapamil não demonstraram ser diminuídos pela adição de trandolapril nem vice-versa.

Raramente, os riscos independentes da dose de trandolapril são graves. Minimizar os riscos independentes da dose, geralmente é apropriado iniciar a terapia com Trandolapril e cloridrato de verapamil somente após o paciente (uma) não conseguiu atingir o efeito anti-hipertensivo desejado com uma ou outra monoterapia na respectiva dose máxima recomendada e no intervalo de dosagem mais curto, ou (b) a dose de uma ou outra monoterapia não pode ser aumentada ainda mais devido aos efeitos colaterais limitantes da dose.

Os ensaios clínicos com Trandolapril e Hidroclorideiro Verapamil exploraram apenas doses uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo e / ou efeitos adversos da adição de 4 mg de trandolapril uma vez ao dia a uma dose de 240 mg de Isoptina-SR administrada duas vezes ao dia não foi estudado, nem os efeitos de adicionar apenas 180 mg de Isoptina -SR a 2 mg de trandolapril administrado duas vezes ao dia foi avaliado. No intervalo de doses de Isoptin-SR 120 a 240 mg uma vez ao dia e trandolapril 0,5 a 8 mg uma vez ao dia, os efeitos da combinação aumentam com doses crescentes de qualquer componente.

Terapia de substituição

Por conveniência, os pacientes que recebem trandolapril (até 8 mg) e verapamil (até 240 mg) em comprimidos separados, administrados uma vez ao dia, podem desejar receber comprimidos de Trandolapril e Hidrocloridário de Verapamil contendo as mesmas doses componentes.

O Trandolapril e o cloridrato de verapamil devem ser administrados com alimentos.

O hidrocloridador de trandolapril e verapamil é contra-indicado em pacientes hipersensíveis a qualquer inibidor da ECA ou verapamil.

Devido ao componente verapamil, o Trandolapril e o Hidrocloridante Verapamil estão contra-indicados em :

1. Disfunção ventricular esquerda grave (ver AVISO).
2. Hipotensão (pressão sistólica menor que 90 mmHg) ou choque cardiogênico.
3. Síndrome do seio doente (exceto em pacientes com um marcapasso ventricular artificial em funcionamento).
4. Bloco AV de segundo ou terceiro grau (exceto em pacientes com um marcapasso ventricular artificial em funcionamento).
5. Pacientes com vibração atrial ou fibrilação atrial e um trato de desvio acessório (por exemplo,. Síndromes Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine) (ver AVISO).

Devido ao componente trandolapril, o Trandolapril e o Hidrocloridador de Verapamil são contra-indicados em pacientes com histórico de angioedema relacionado ao tratamento anterior com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA).

Não co-administre aliscireno com Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil em pacientes com diabetes (consulte INTERAÇÕES DE DROGAS).

O hidrocloridador de trandolapril e verapamil é contra-indicado em combinação com um inibidor de neprilisina (por exemplo,.sacubitril). Não administre o hidrocloridador de Trandolapril e Verapamil dentro de 36 horas após a mudança para ou do sacubitril / valsartan, um inibidor de neprilisina (ver AVISO).

AVISO

Insuficiência Cardíaca

Componente Verapamil

O verapamil tem um efeito inotrópico negativo que, na maioria dos pacientes, é compensado por suas propriedades de redução de pós-carga (diminuição da resistência vascular sistêmica) sem prejuízo líquido do desempenho ventricular. Na experiência clínica com 4.954 pacientes, 87 (1,8%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva ou edema pulmonar. O verapamil deve ser evitado em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave (por exemplo,., fração de ejeção menor que 30%, pressão pulmonar da cunha acima de 20 mmHg ou sintomas graves de insuficiência cardíaca) e em pacientes com qualquer grau de disfunção ventricular se estiverem recebendo um bloqueador beta adrenérgico (ver INTERAÇÕES DE DROGAS). Pacientes com disfunção ventricular mais leve devem, se possível, ser controlados com doses ideais de digital e / ou diuréticos antes do tratamento com verapamil (observe interações com digoxina em: PRECAUTIONS).

Componente Trandolapril

O trandolapril, como inibidor da ECA, pode causar hipotensão excessiva em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ver AVISO -Hipotensão).

Hipotensão

Componente Verapamil

Ocasionalmente, a ação farmacológica do verapamil pode produzir uma diminuição da pressão arterial abaixo dos níveis normais, o que pode resultar em tonturas ou hipotensão sintomática.

Componente Trandolapril

O trandolapril pode causar hipotensão sintomática. Como outros inibidores da ECA, o trandolapril raramente foi associado a hipotensão sintomática em pacientes hipertensos não complicados. É provável que ocorra hipotensão sintomática em pacientes com depleção de sal ou volume como resultado de tratamento prolongado com diuréticos, restrição alimentar de sal, diálise, diarréia ou vômito. A depleção de volume e / ou sal deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com trandolapril (ver PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES DE DROGAS e REAÇÕES ADVERSAS).

Em estudos controlados, foi observada hipotensão em 0,6% dos pacientes que receberam qualquer combinação de trandolapril e verapamil HCl ER

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva concomitante, com ou sem insuficiência renal associada, a terapia com inibidores da ECA pode causar hipotensão excessiva, que pode estar associada a oligúria ou azotemia e, raramente, com insuficiência renal aguda e morte (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Se ocorrer hipotensão sintomática, o paciente deve ser colocado na posição supina e, se necessário, solução salina normal pode ser administrada por via intravenosa. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para doses adicionais; no entanto, doses mais baixas de verapamil HCl ER e / ou trandolapril ou terapia diurética concomitante reduzida devem ser consideradas.

Enzimas hepáticas elevadas / insuficiência hepática

Componente Verapamil

Foram relatadas elevações de transaminases com e sem elevações concomitantes na fosfatase alcalina e bilirrubina. Tais elevações às vezes têm sido transitórias e podem desaparecer mesmo diante do tratamento contínuo com verapamil. Vários casos de lesão hepatocelular relacionada ao verapamil foram comprovados por recallenge; metade deles apresentava sintomas clínicos (mal-estar, febre e / ou dor no quadrante superior direito), além de elevações do SGOT, SGPT e fosfatase alcalina.

Componente Trandolapril

Os inibidores da ECA raramente foram associados a uma síndrome de icterícia colestática, necrose hepática fulminante e morte. O mecanismo dessa síndrome não é compreendido. Os pacientes que recebem inibidores da ECA que desenvolvem icterícia devem interromper o inibidor da ECA e receber acompanhamento médico adequado.

Anormalidades hepáticas foram observadas em 3,2% dos pacientes que tomaram alguma das várias combinações de doses de trandolapril / verapamil. A monitorização periódica da função hepática em doentes a tomar Trandolapril e Hidrocloridrato de Verapamil é, portanto, prudente.

Trato de desvio acessório (síndromes Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong-Levine)

Componente Verapamil

Alguns pacientes com fibrilação atrial paroxística e / ou crônica ou vibração atrial e uma via AV acessória coexistente desenvolveram maior condução pré-grau através da via acessória que contorna o nó AV, produzindo uma resposta ventricular muito rápida ou fibrilação ventricular após receber verapamil intravenoso (ou digital) . Embora não tenha sido estabelecido um risco de ocorrência de verapamil oral, esses pacientes que recebem verapamil oral podem estar em risco e seu uso nesses pacientes é contra-indicado (ver CONTRA-INDICAÇÕES).

O tratamento geralmente é cardioversão DC. A cardioversão foi usada com segurança e eficácia após o verapamil oral.

Bloco atrioventricular

Componente Verapamil

O efeito do verapamil na condução AV e no nó SA pode levar a bloqueio AV de primeiro grau assintomático e bradicardia transitória, às vezes acompanhada de ritmos de escape nodal. O prolongamento do intervalo PR está correlacionado com as concentrações plasmáticas de verapamil, especialmente durante as fases iniciais de titulação da terapia. Graus mais altos de bloqueio AV, no entanto, eram raramente (0,8%) observados. O bloqueio de primeiro grau marcado ou o desenvolvimento progressivo para o bloco AV de segundo ou terceiro grau requer uma redução na dose ou, em casos raros, a descontinuação do verapamil HCl e a instituição de terapia apropriada, dependendo da situação clínica.

Pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS)

Componente Verapamil

Em 120 pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (a maioria refratária ou intolerante ao propranolol) que receberam terapia com verapamil em doses de até 720 mg / dia, foram observados vários efeitos adversos graves. Três pacientes morreram em edema pulmonar; todos tinham obstrução grave da saída do ventrículo esquerdo e histórico passado de disfunção ventricular esquerda. Oito outros pacientes apresentaram edema pulmonar e / ou hipotensão grave; pressão capilar anormalmente alta (acima de 20 mmHg) e uma obstrução acentuada da saída do ventrículo esquerdo estavam presentes na maioria desses pacientes. A bradicardia sinusal ocorreu em 11% dos pacientes, bloqueio AV de segundo grau em 4% e parada sinusal em 2%. Deve-se apreciar que esse grupo de pacientes teve uma doença grave com alta taxa de mortalidade. A maioria dos efeitos adversos respondeu bem à redução da dose e apenas raramente o verapamil teve que ser descontinuado.

Reações anafilactóides e possivelmente relacionadas

Presumivelmente, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina afetam o metabolismo de eicosanóides e polipeptídeos, incluindo bradicinina endógena, os pacientes que recebem inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, podem estar sujeitos a uma variedade de reações adversas, algumas delas graves.

Angioedema

Foi relatado angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e laringe em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo o trandolapril. Sintomas sugestivos de angioedema ou edema facial ocorreram em 0,13% dos pacientes tratados com trandolapril. Dois dos quatro casos foram fatais e resolvidos sem tratamento ou com medicação (corticosteróides). O angioedema associado ao edema da laringe pode ser fatal. Se ocorrer estridor laríngeo ou angioedema da face, língua ou glote, o tratamento com Trandolapril e Hidroclorideiro Verapamil deve ser interrompido imediatamente, o paciente tratado de acordo com os cuidados médicos aceitos e cuidadosamente observado até o inchaço desaparecer. Nos casos em que o inchaço é confinado ao rosto e aos lábios, a condição geralmente desaparece sem tratamento; anti-histamínicos podem ser úteis no alívio dos sintomas.

Onde houver envolvimento da língua, glote ou laringe, que possa causar obstrução das vias aéreas, a terapia de emergência, incluindo, entre outros, a solução subcutânea de epinefrina 1: 1.000 (0,3 a 0,5 mL) deve ser administrada imediatamente (consulte PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS) .

Pacientes que recebem co-administração de um inibidor da ECA com um inibidor de mTOR (alvo mamífero da rapamicina) (por exemplo,., temsirolimus, sirolimus, everolimus) ou um inibidor de neprilysina (por exemplo,., sacubitril) pode estar em risco aumentado de angioedema.

Reações anafilactóides durante a dessensibilização

Dois pacientes submetidos a tratamento dessensibilizante com veneno de himenópteros enquanto recebiam inibidores da ECA sofreram reações anafilactóides com risco de vida. Nos mesmos pacientes, essas reações não ocorreram quando os inibidores da ECA foram temporariamente retidos, mas reapareceram quando os inibidores da ECA foram inadvertidamente readministrados.

Reações anafilactóides durante a exposição à membrana

Foram relatadas reações anafilactóides em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Reações anafilactóides também foram relatadas em pacientes submetidos à aférese de lipoproteína de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano.

Neutropenia / Agranulocitose

Componente Trandolapril

Foi demonstrado que outro inibidor da ECA, o captopril, causa agranulocitose e depressão da medula óssea raramente em pacientes com hipertensão não complicada, mas com maior frequência em pacientes com insuficiência renal, especialmente se eles também têm uma doença vascular do colágeno, como lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia. Os dados disponíveis de ensaios clínicos de trandolapril ou Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil são insuficientes para mostrar que o trandolapril não causa agranulocitose a taxas semelhantes. Como com outros inibidores da ECA, deve ser considerado o monitoramento periódico da contagem de glóbulos brancos em pacientes com doença vascular do colágeno e / ou doença renal.

Toxicidade fetal

Categoria de gravidez D

Componente Trandolapril

O uso de medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte fetal e neonatal. Os oligoidrâmnios resultantes podem estar associados à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Os efeitos adversos neonatais potenciais incluem hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, interrompa o hidrocloridador de Trandolapril e Verapamil o mais rápido possível. Esses resultados adversos geralmente estão associados ao uso desses medicamentos no segundo e terceiro trimestre da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos que examinam anormalidades fetais após a exposição ao uso de anti-hipertensivos no primeiro trimestre não distinguiu medicamentos que afetam o sistema reninangiotensina de outros agentes anti-hipertensivos. O manejo adequado da hipertensão materna durante a gravidez é importante para otimizar os resultados para a mãe e o feto.

No caso incomum de que não há alternativa apropriada à terapia com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina para um paciente em particular, avalie a mãe do risco potencial para o feto. Realize exames de ultrassom serial para avaliar o ambiente intra-amniótico. Se for observado oligoidrâmnio, interrompa o hidrocloridante de Trandolapril e Verapamil, a menos que seja considerado salva-vidas para a mãe. O teste fetal pode ser apropriado, com base na semana da gravidez. Pacientes e médicos devem estar cientes, no entanto, de que os oligoidrâmnios podem não aparecer até depois que o feto sofreu ferimentos irreversíveis. Observe atentamente os bebês com histórias de no útero exposição ao hidrocloridador de trandolapril e verapamil para hipotensão, oligúria e hipercalemia (ver PRECAUÇÕES Uso pediátrico).

Doses de 0,8 mg / kg / dia (9,4 mg / m²/ dia em coelhos, 1000 mg / kg / dia (7000 mg / m²/ dia) em ratos e 25 mg / kg / dia (295 mg / m²/ dia) em macacos cynomolgus não produziu efeitos teratogênicos. Essas doses representam 10 e 3 vezes (coelhos), 1250 e 2564 vezes (ratos) e 312 e 108 vezes (macacos) a dose máxima projetada de 4 mg para humanos com base no peso corporal e na área da superfície corporal, assumindo respectivamente 50 kg de mulher.

Trandolapril em doses de 0,8 mg / kg / dia em coelhos, 100,0 mg / kg / dia em ratos e 25 mg / kg / dia em macacos cynomolgus (10, 1250 e 312 vezes a dose humana máxima projetada, respectivamente, assumindo uma mulher de 50 kg) não produziu efeitos teratogênicos.

PRECAUÇÕES

Uso em pacientes com função hepática comprometida

O hidrocloridador de trandolapril e verapamil não foi avaliado em indivíduos com insuficiência hepática.

Componente Verapamil

Uma vez que o verapamil é altamente metabolizado pelo fígado, deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática. A disfunção hepática grave prolonga a meia-vida de eliminação do verapamil de liberação imediata para cerca de 14 a 16 horas; portanto, aproximadamente 30% da dose administrada a pacientes com função hepática normal deve ser administrada a esses pacientes.

Monitoramento cuidadoso para prolongamento anormal do intervalo PR ou outros sinais de efeitos farmacológicos excessivos (ver Overdose) deve ser realizado.

Componente Trandolapril

As concentrações de trandolapril e trandolaprilat aumentam em pacientes com insuficiência hepática.

Use em pacientes com função renal prejudicada

O hidrocloridador de trandolapril e verapamil não foi avaliado em pacientes com insuficiência renal.

Componente Verapamil

Cerca de 70% de uma dose administrada de verapamil é excretada como metabólitos na urina. O verapamil não é removido por hemodiálise. Até que mais dados estejam disponíveis, o verapamil deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência renal. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao prolongamento anormal do intervalo PR ou a outros sinais de superdosagem (ver Overdose).

Componente Trandolapril

Como conseqüência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, podem ser previstas alterações na função renal em indivíduos suscetíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca grave cuja função renal pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, pode estar associado a oligúria e / ou azotemia progressiva e raramente com insuficiência renal aguda e / ou morte.

Em pacientes hipertensos com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, foram observados aumentos no nitrogênio da uréia no sangue e na creatinina sérica em alguns pacientes após a terapia com inibidores da ECA. Esses aumentos quase sempre foram reversíveis com a descontinuação do inibidor da ECA e / ou terapia diurética. Nesses pacientes, a função renal deve ser monitorada durante as primeiras semanas de terapia.

Alguns pacientes hipertensos sem doença vascular renal preexistente aparente desenvolveram aumentos na uréia no sangue e na creatinina sérica, geralmente menores e transitórios, especialmente quando inibidores da ECA foram administrados concomitantemente com um diurético. É mais provável que isso ocorra em pacientes com insuficiência renal pré-existente. Pode ser necessária redução da dose e / ou descontinuação de qualquer diurético e / ou inibidor da ECA.

A avaliação de pacientes hipertensos deve sempre incluir a avaliação da função renal (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Uso em pacientes com transmissão neuromuscular atenuada (diminuída)

Componente Verapamil

Foi relatado que o verapamil diminui a transmissão neuromuscular em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e que o verapamil prolonga a recuperação do vecurônio agente bloqueador neuromuscular. Pode ser necessário diminuir a dose de verapamil quando administrado a pacientes com transmissão neuromuscular atenuada (ver PRECAUÇÕES - Cirurgia / Anestesia).

Hipercalemia e diuréticos poupadores de potássio

Componente Trandolapril

Em ensaios clínicos, a hipercalemia (potássio sérico> 6,00 mEq / L) ocorreu em aproximadamente 0,4% dos pacientes hipertensos que receberam trandolapril e em 0,8% dos pacientes que receberam uma dose de trandolapril (0,5-8 mg) em combinação com uma dose de verapamil SR (120-240 mg). Na maioria dos casos, níveis séricos elevados de potássio foram valores isolados, que foram resolvidos apesar da terapia continuada. Nenhum desses pacientes foi descontinuado dos ensaios por causa de hipercalemia. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio e / ou substitutos do sal contendo potássio, que devem ser usados com cautela, se é que existem, com o trandolapril (ver PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES DE DROGAS).

Tosse

Presumivelmente, devido à inibição da degradação da bradicinina endógena, foi relatada tosse improdutiva persistente com todos os inibidores da ECA, sempre resolvendo após a descontinuação da terapia. A tosse induzida por inibidor da ECA deve ser considerada no diagnóstico diferencial de tosse. Em ensaios controlados de trandolapril, a tosse esteve presente em 2% dos pacientes com trandolapril e 0% dos pacientes que receberam placebo. Não havia evidência de uma relação com a dose.

Cirurgia / Anestesia

Componente Trandolapril

Em pacientes submetidos a cirurgia importante ou durante anestesia com agentes que produzem hipotensão, o trandolapril bloqueará a formação de angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão e for considerada devida a esse mecanismo, ela poderá ser corrigida pela expansão do volume (consulte PRECAUÇÕES -Uso em pacientes com transmissão neuromuscular atenuada (diminuída)).

Ivabradine

O uso simultâneo de verapamil aumenta a exposição à ivabradina e pode exacerbar bradicardia e distúrbios de condução. Evite a administração concomitante de verapamil e ivabradina.

Digitalis

O uso clínico de verapamil em pacientes digitalizados mostrou que a combinação é bem tolerada se as doses de digoxina forem ajustadas adequadamente. O tratamento crônico com verapamil pode aumentar os níveis séricos de digoxina em 50 a 75% durante a primeira semana de terapia, e isso pode resultar em toxicidade da digoxina. Em pacientes com cirrose hepática, a influência do verapamil na cinética da digoxina é ampliada. O verapamil pode reduzir a depuração corporal total e a depuração extra-renal da digitoxina em 27% e 29%, respectivamente. As doses de digoxina de manutenção devem ser reduzidas quando o verapamil é administrado, e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para evitar a super ou sub-digitalização. Sempre que houver suspeita de sobredigitalização, a dose diária de digoxina deve ser reduzida ou descontinuada temporariamente. Após a descontinuação de qualquer regime contendo verapamil, incluindo o hidrocloridador de Trandolapril e Verapamil (ER de cloridrato de trandolapril / verapamil), o paciente deve ser reavaliado para evitar a subdigitalização. Não foi encontrada interação farmacocinética clinicamente significativa entre o trandolapril (ou seus metabólitos) e a digoxina.

Lítio

Componente Verapamil

Foi relatada maior sensibilidade aos efeitos do lítio (neurotoxicidade) durante a terapia concomitante com verapamil-lítio, sem alterações ou aumento dos níveis séricos de lítio. Níveis séricos aumentados de lítio e sintomas de toxicidade do lítio foram relatados em pacientes recebendo terapia concomitante com inibidores de lítio e ECA. O hidrocloridador e o lítio de Trandolapril e Verapamil devem ser co-administrados com cautela, e recomenda-se o monitoramento frequente dos níveis séricos de lítio. Se um diurético também for usado, o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado.

Claritromicina

Hipotensão, bradiarritmias e acidose láctica foram observadas em pacientes recebendo claritromicina concomitante.

Eritromicina

Hipotensão, bradiarritmias e acidose láctica foram observadas em pacientes recebendo etilsuccinato de eritromicina simultâneo.

Cimetidina

A interação entre cimetidina e verapamil administrado cronicamente não foi estudada. Resultados variáveis na depuração foram obtidos em estudos agudos de voluntários saudáveis; a depuração do verapamil foi reduzida ou inalterada. Não foi encontrada interação farmacocinética clinicamente significativa entre o trandolapril (ou seus metabólitos) e a cimetidina.

Agentes antiarrítmicos

Componente Verapamil

Fosfato de disopiramida

Dados sobre possíveis interações entre verapamil e fosfato de disopiramida não estão disponíveis. Portanto, a disopiramida não deve ser administrada dentro de 48 horas antes ou 24 horas após a administração de verapamil.

Flecainide

Um estudo de voluntários saudáveis mostrou que a administração concomitante de flecainida e verapamil pode ter efeitos aditivos na contratilidade do miocárdio, condução AV e repolarização. A terapia concomitante com flecainida e verapamil pode resultar em efeito inotrópico negativo aditivo e prolongamento da condução atrioventricular.

Quinidina

Em um pequeno número de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS), o uso concomitante de verapamil e quinidina resultou em hipotensão significativa. Até que dados adicionais sejam obtidos, a terapia combinada de verapamil e quinidina em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica provavelmente deve ser evitada.

Os efeitos eletrofisiológicos da quinidina e verapamil na condução AV foram estudados em 8 pacientes. O verapamil neutralizou significativamente os efeitos da quinidina na condução AV. Houve um relato de níveis aumentados de quinidina durante a terapia com verapamil.

Agentes anti-hipertensivos

O uso concomitante de hidrocloridante de trandolapril e verapamil com outros agentes anti-hipertensivos, incluindo diuréticos, vasodilatadores, bloqueadores beta-adrenérgicos e antagonistas alfa, pode resultar em efeitos hipotensores aditivos. Há relatos de que o verapamil pode resultar em concentrações mais altas dos agonistas alfa prazosina e terazosina.

Bloqueio duplo do sistema Renin-Angiotensina (RAS)

Componente Trandolapril

O bloqueio duplo do SRA com bloqueadores dos receptores da angiotensina, inibidores da ECA ou aliscireno está associado a riscos aumentados de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação à monoterapia. A maioria dos pacientes que recebem a combinação de dois inibidores de SRA não obtém nenhum benefício adicional em comparação à monoterapia. Em geral, evite o uso combinado de inibidores de SRA. Monitore de perto a pressão arterial, a função renal e os eletrólitos em pacientes com Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil e outros agentes que afetam o SRA

Não co-administre aliscireno com Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil em pacientes com diabetes. Evite o uso de aliscireno com Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil em pacientes com insuficiência renal (TFG <60 ml / min).

Beta Bloqueadores

Componente Verapamil

A terapia concomitante com bloqueadores beta-adrenérgicos e verapamil pode resultar em efeitos negativos aditivos na freqüência cardíaca, condução atrioventricular e / ou contratilidade cardíaca. Estudos de interação medicamentosa indicaram que as concentrações máximas de metoprolol e propanolol são aumentadas após a administração de verapamil. O uso de verapamil em combinação com um bloqueador beta-adrenérgico deve ser usado apenas com cautela e monitoramento rigoroso.

Bradicardia assintomática (36 batimentos / min) com um marcapasso atrial errante foi observada em um paciente que recebe timolol concomitante (um bloqueador beta-adrenérgico) e verapamil oral.

Terapia Diurética Concomitante

Componente Trandolapril

Tal como acontece com outros inibidores da ECA, os pacientes em diuréticos, especialmente aqueles em terapia diurética recentemente instituída, podem ocasionalmente sofrer uma redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil. A possibilidade de exacerbação dos efeitos hipotensores com o hidrocloridante de Trandolapril e Verapamil pode ser minimizada pela interrupção do diurético ou pelo aumento cauteloso da ingestão de sal antes do início do tratamento com Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil. Se não for possível interromper o diurético, a dose inicial de Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil deve ser reduzida (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Não foi encontrada interação farmacocinética clinicamente significativa entre o trandolapril (ou seus metabólitos) e a furosemida.

Agentes aumentando o potássio sérico

Componente Trandolapril

O trandolapril pode atenuar a perda de potássio causada por diuréticos tiazídicos e aumentar o potássio sérico quando usado sozinho. O uso de diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio concomitantemente com inibidores da ECA pode aumentar o risco de hipercalemia. Se o uso concomitante de tais agentes for indicado, eles devem ser usados com cautela e com monitoramento adequado do potássio sérico (ver PRECAUÇÕES).

Inibidores da HMG-CoA Reductase ("Estatinas")

Componente verapamil

O uso de inibidores da HMG-CoA redutase que são substratos do CYP3A4 em combinação com verapamil foi associado a relatos de miopatia / rabdomiólise.

A administração concomitante de doses múltiplas de 10 mg de verapamil com 80 mg de sinvastatina resultou na exposição à sinvastatina 2,5 vezes a que se segue apenas à sinvastatina. Limite a dose de sinvastatina em pacientes em uso de verapamil a 10 mg por dia. Limite a dose diária de lovastatina a 40 mg. Doses mais baixas de partida e manutenção de outros substratos do CYP3A4 (por exemplo,., atorvastatina) pode ser necessária, pois o verapamil pode aumentar a concentração plasmática desses medicamentos.

Agentes anti-inflamatórios não esteroidais, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (inibidores da COX-2)

Componente Trandolapril

Em pacientes idosos, com depleção de volume (incluindo aqueles em terapia diurética) ou com função renal comprometida, a administração concomitante de AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-2, com inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, pode resultar em deterioração da função renal , incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são geralmente reversíveis. Monitore a função renal periodicamente em pacientes recebendo terapia com trandolapril e AINEs.

O efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, pode ser atenuado pelos AINEs.

Inibidor de Neprilisina

Componente Trandolapril

Pacientes em uso de inibidores concomitantes da neprilisina (por exemplo,., sacubitril) pode estar em risco aumentado de angioedema (ver AVISO).

Outro (componente Verapamil)

Nitratos

O verapamil foi administrado concomitantemente com nitratos de ação curta e longa, sem interações medicamentosas indesejáveis. O perfil farmacológico de ambos os medicamentos e a experiência clínica sugerem interações benéficas.

Carbamazepina

O verapamil pode aumentar as concentrações de carbamazepina durante a terapia combinada. Isso pode produzir efeitos colaterais da carbamazepina, como diplopia, dor de cabeça, ataxia ou tontura.

Agentes anti-infecciosos

A terapia com rifampicina pode reduzir acentuadamente a biodisponibilidade oral do verapamil. Houve relatos de que eritromicina e telitromicina podem aumentar as concentrações de verapamil.

Barbitúricos

A terapia fenobarbital pode aumentar a depuração do verapamil.

Agentes imunossupressores

A terapia com verapamil pode aumentar os níveis séricos de ciclosporina, sirolimus e tacrolimus.

Teofilina

A terapia com verapamil pode inibir a depuração e aumentar os níveis plasmáticos de teofilina.

Tranquilizadores / Anti-Depressivos

Devido ao metabolismo através do sistema enzimático CYP, houve relatos de que o verapamil pode aumentar as concentrações de buspirona, midazolam, almotriptano e imipramina.

Colchicina

A colchicina é um substrato para o CYP3A e o transportador de efluxo, P-gp. Sabe-se que o verapamil inibe o CYP3A e o P-gp. Quando o verapamil e a colchicina são administrados juntos, a inibição potencial da gp-P e / ou CYP3A pelo verapamil pode levar ao aumento da exposição à colchicina (ver PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES DE DROGAS).

Dabigatran

O verapamil, um inibidor da gp-P, aumenta a exposição ao dabigatrano (um inibidor da trombina) quando administrado concomitantemente; no entanto, nenhum ajuste da dose de dabigatrano é necessário quando administrado com verapamil.

De outros

As concentrações de verapamil podem ser aumentadas pela administração concomitante de inibidores de protease, como o ritonavir, e reduzidas pela administração concomitante de sulfinpirazona, ou erva de São João.

As concentrações de doxorrubicina podem ser aumentadas pela administração de verapamil.

Houve relatos de que o verapamil pode elevar as concentrações da gliburida antidiabética oral.

Anestésicos por inalação

Experimentos em animais mostraram que os anestésicos por inalação deprimem a atividade cardiovascular, diminuindo o movimento interno dos íons cálcio. Quando usados concomitantemente, anestésicos por inalação e antagonistas do cálcio, como o verapamil, devem ser titulados cuidadosamente para evitar depressão cardiovascular excessiva.

Agentes de bloqueio neuromusculares

Dados clínicos e estudos com animais sugerem que o verapamil pode potencializar a atividade de agentes bloqueadores neuromusculares (semelhantes a curare e despolarizante). Pode ser necessário diminuir a dose de verapamil e / ou a dose do agente bloqueador neuromuscular quando os medicamentos são utilizados concomitantemente.

Ouro

Reações nitritóides (sintomas incluem rubor facial, náusea, vômito e hipotensão) foram relatadas raramente em pacientes em terapia com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e terapia concomitante com inibidores da ECA, incluindo Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil.

Outro (componente Trandolapril)

Não foi encontrada interação farmacocinética clinicamente significativa entre o trandolapril (ou seus metabólitos) e a nifedipina.

O efeito anticoagulante da varfarina não foi significativamente alterado pelo trandolapril.

Alvo de mamíferos de inibidores de rapamicina (mTOR)

Pacientes em uso de inibidor concomitante de mTOR (por exemplo,.A terapia com temsirolimus, sirolimus, everolimus) pode estar em risco aumentado de angioedema (ver AVISO -Angioedema).

Agentes anti-diabéticos

O uso concomitante de inibidores da ECA, como o trandolapril com medicamentos antidiabéticos (insulina ou agentes hipoglicêmicos orais) pode resultar em aumento dos efeitos na redução da glicose no sangue.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Componente Verapamil

Um estudo de toxicidade de 18 meses em ratos, com um múltiplo baixo (6 vezes) da dose máxima recomendada em humanos, e não a dose máxima tolerada, não sugeriu um potencial tumorigênico. Não houve evidência de um potencial carcinogênico de verapamil administrado na dieta de ratos por dois anos em doses de 10, 35), e 120 mg / kg por dia ou aproximadamente 1x, 3,5x, e 12x, respectivamente, a dose diária máxima recomendada para humanos (480 mg por dia ou 9,6 mg / kg / dia).

O verapamil não foi mutagênico no teste de Ames em 5 cepas de teste a 3 mg por placa, com ou sem ativação metabólica.

Estudos em ratos fêmeas em doses diárias de dieta até 5,5 vezes (55 mg / kg / dia), a dose máxima recomendada em humanos não mostrou fertilidade prejudicada. Os efeitos na fertilidade masculina não foram determinados.

Componente Trandolapril

Estudos de longo prazo foram conduzidos com trandolapril oral administrado por gavagem a camundongos (78 semanas) e ratos (104 e 106 semanas). Não foi observada evidência de potencial carcinogênico em camundongos com doses de até 25 mg / kg / dia (85 mg / m²/ dia) ou ratos com doses de até 8 mg / kg / dia (60 mg / m²/ dia). Essas doses são 313 e 32 vezes (camundongos) e 100 e 23 vezes (ratos) a dose diária máxima humana recomendada (MRHDD) de 4 mg com base no peso corporal e na superfície corporal, assumindo respectivamente um indivíduo de 50 kg. O potencial genotóxico do trandolapril foi avaliado no teste de mutagenicidade microbiana (Ames), nos ensaios de mutação pontual e aberração cromossômica nas células V79 de hamster chinês e no teste de micronúcleos em camundongos. Não havia evidência de potencial mutagênico ou clastogênico neles in vitro e in vivo ensaios.

Os estudos de reprodução em ratos não mostraram comprometimento da fertilidade em doses de até 100 mg / kg / dia (710 mg / m²/ dia) de trandolapril, ou 1250 e 260 vezes o MRHDD, com base no peso corporal e na superfície corporal, respectivamente.

Gravidez

Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ser informadas sobre as consequências da exposição ao Trandolapril e ao cloridrato de verapamil durante a gravidez. Discuta as opções de tratamento com mulheres que planejam engravidar. Os pacientes devem ser solicitados a relatar gravidezes aos médicos o mais rápido possível.

Mães de enfermagem

O verapamil é excretado no leite humano. O trandolapril radiomarcado ou seus metabólitos são secretados no leite de rato. O hidrocloridador de trandolapril e verapamil não deve ser administrado a nutrizes.

Uso geriátrico

Em estudos controlados por placebo, onde 23% dos pacientes recebem

O hidrocloridador de trandolapril e verapamil foi avaliado em mais de 1.957 indivíduos e pacientes. Desses, 541 pacientes, incluindo 23% de idosos, participaram de ensaios clínicos controlados nos EUA e 251 foram estudados em ensaios clínicos controlados no exterior. Em ensaios clínicos com Trandolapril e Hidroclorideiro Verapamil, não foram observadas experiências adversas peculiares a este medicamento combinado. As experiências adversas que ocorreram foram limitadas àquelas que foram relatadas anteriormente com verapamil ou trandolapril. O hidrocloridador de trandolapril e verapamil foi avaliado quanto à segurança a longo prazo em 272 pacientes tratados por 1 ano ou mais. As experiências adversas eram geralmente leves e transitórias.

A descontinuação da terapia devido a eventos adversos nos estudos de hipertensão controlados por placebo nos EUA foi necessária em 2,6% e 1,9% dos pacientes tratados com Trandolapril And Verapamil Hydrochlorideer e placebo, respectivamente.

As experiências adversas que ocorreram em 1% ou mais dos 541 pacientes em ensaios de hipertensão controlados por placebo que foram tratados com uma variedade de combinações de trandolapril (0,5-8 mg) e verapamil (120240 mg) são mostradas abaixo.

EVENTOS ADVERSOS OCORRENTES em ≥ 1% dos PACIENTES de Hidrocloridadores de Trandolapril e Verapamil NOS JULGOS PLACONTROLADOS DOS EUA

Outras experiências adversas clínicas possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionadas ao tratamento medicamentoso que ocorrem em 0,3% ou mais dos pacientes tratados com combinações de trandolapril / verapamil com ou sem diurético concomitante em ensaios controlados ou não controlados (N = 990) e eventos clinicamente significativos menos frequentes (em itálico) incluem o seguinte:

Cardiovascular

Angina, bloqueio AV segundo grau, bloqueio do ramo, edema, rubor, hipotensão, infarto do miocárdio, palpitações, contrações ventriculares prematuras, alterações inespecíficas do ST-T, próximo à síncope, taquicardia.

Sistema nervoso central

Sonolência, hipestesia, insônia, perda de equilíbrio, parestesia, vertigem.

Dermatológico

Prurido, erupção cutânea.

Estados emocionais, mentais, sexuais

Ansiedade, impotência, orientação anormal.

Olho, Orelha, Nariz, Garganta

Epistaxe, zumbido, infecção do trato respiratório superior, visão turva.

Gastrointestinal

Diarréia, dispepsia, boca seca, náusea.

Função geral do corpo

Dor no peito, mal-estar, fraqueza.

Geniturinário

Endometriose, hematúria, noctúria, poliúria, proteinúria.

Hemopoiético

Leucócitos diminuídos, neutrófilos diminuídos.

Sistema músculo-esquelético

Artralgias / mialgias, gota (aumento do ácido úrico).

Pulmonar

Dispnéia.

Angioedema

Angioedema foi relatado em 3 (0,15%) pacientes que receberam Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil nos estudos dos EUA e no exterior (N = 1.957). O angioedema associado ao edema da laringe pode ser fatal. Se ocorrer angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe, o tratamento com Trandolapril e Hidroclorideiro de Verapamil deve ser interrompido e a terapia apropriada deve ser instituída imediatamente (ver AVISO).

Hipotensão

(Vejo AVISO). Em pacientes hipertensos, a hipotensão ocorreu em 0,6% e quase a síncope ocorreu em 0,1%. A hipotensão ou síncope foi motivo de descontinuação da terapia em 0,4% dos pacientes hipertensos.

Tratamento de reações adversas cardiovasculares agudas

A frequência de reações adversas cardiovasculares que requerem terapia é rara; portanto, a experiência com seu tratamento é limitada. Sempre que ocorrer hipotensão grave ou bloqueio AV completo após a administração oral de Trandolapril e Hidrocloridador de Verapamil (componente verapamil), as medidas de emergência apropriadas devem ser aplicadas imediatamente, por exemplo., HCl de isoproterenol administrado por via intravenosa, bitartarato de levarterenol, atropina (todas as doses usuais) ou gluconato de cálcio (solução a 10%). Em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS), agentes alfa-adrenérgicos (fenilefrina, bitartarato de metaraminol ou metoxamina) devem ser usados para manter a pressão arterial, e isoproterenol e levarterenol devem ser evitados. Se for necessário mais apoio, agentes inotrópicos (dopamina ou dobutamina) podem ser administrados. O tratamento e a dosagem reais devem depender da gravidade e da situação clínica e do julgamento e experiência do médico assistente.

De outros

Outras experiências adversas (além das da tabela e listadas acima) que foram relatadas com os componentes individuais estão listadas abaixo.

Componente Verapamil

Cardiovascular

(Vejo AVISO). CHF / edema pulmonar, bloqueio AV 3 °, dissociação atrioventricular, claudicação, púrpura (vasculite), síncope.

Sistema Digestivo

Hiperplasia gengival. O íleo paralítico reversível (após a descontinuação do verapamil) não-obstrutivo foi relatado com pouca frequência em associação com o uso de verapamil.

Hêmico e linfático

Equimose ou hematomas.

Sistema Nervoso

Acidente cerebrovascular, confusão, sintomas psicóticos, tremores, sonolência.

Pele

Exantema, perda de cabelo, hiperceratose, maculae, sudorese, urticária, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Urogenital

Ginecomastia, galactorréia / hiperprolactinemia, aumento da micção, menstruação irregular.

Componente Trandolapril

Estados emocionais, mentais, sexuais

Libido diminuída.

Gastrointestinal

Pancreatite.

Resultados dos testes de laboratório clínico

Hematologia

(Vejo AVISO). Glóbulos brancos baixos, neutrófilos baixos, linfócitos baixos, plaquetas baixas.

Eletrólitos séricos

Hipercalemia (ver PRECAUÇÕES), hiponatremia.

Testes de função renal

Aumentos nos níveis de nitrogênio da creatinina e uréia no sangue ocorreram em 1,1% e 0,3%, respectivamente, dos pacientes que receberam Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil com ou sem terapia com hidroclorotiazida. Nenhum desses aumentos exigiu a descontinuação do tratamento. É mais provável que ocorram aumentos nesses valores laboratoriais em pacientes com insuficiência renal ou em pré-tratados com diurético e, com base na experiência com outros inibidores da ECA, seja especialmente provável em pacientes com estenose da artéria renal (ver PRECAUÇÕES e AVISO).

Testes de função hepática

Ocorreram elevações das enzimas hepáticas (SGOT, SGPT, LDH e fosfatase alcalina) e / ou bilirrubina sérica. A descontinuação por enzimas hepáticas elevadas ocorreu em 0,9% dos pacientes (ver AVISO).

Experiência pós-marketing

Houve um único relatório pós-comercialização de paralisia (tetraparesia) associado ao uso combinado de verapamil e colchicina. Isso pode ter sido causado pela colchicina cruzando a barreira hematoencefálica devido à inibição do CYP3A4 e da gp-P pelo verapamil. O uso combinado de verapamil e colchicina não é recomendado (ver PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES DE DROGAS).

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de sobredosagem com Trandolapril e Hidrocloridante de Verapamil.

Componente Verapamil

A sobredosagem com verapamil pode levar a hipotensão pronunciada, bradicardia e anormalidades no sistema de condução (por exemplo,., ritmo juncional com dissociação AV e bloqueio AV de alto grau, incluindo asistole). Outros sintomas secundários à hipoperfusão (por exemplo,.acidose metabólica, hiperglicemia, hipercalemia, disfunção renal e convulsões) podem ser evidentes.

Trate todas as overdoses de verapamil como graves e mantenha a observação por pelo menos 48 horas, de preferência sob atendimento hospitalar contínuo. Consequências farmacodinâmicas atrasadas podem ocorrer com a formulação de liberação sustentada. Sabe-se que o verapamil diminui o tempo de trânsito gastrointestinal. Em casos de sobredosagem, ocasionalmente foi relatado que comprimidos de ISOPTIN SR formam concreções no estômago ou intestinos. Essas concreções não foram visíveis em radiografias simples do abdômen, e nenhum meio médico de esvaziamento gastrointestinal é de eficácia comprovada na remoção delas. A endoscopia pode ser razoavelmente considerada em casos de overdose quando os sintomas são extraordinariamente prolongados. O verapamil não pode ser removido por hemodiálise.

O tratamento da superdosagem deve ser favorável. A estimulação beta adrenérgica ou a administração parenteral de soluções de cálcio podem aumentar o fluxo de íons de cálcio através do canal lento e foram efetivamente usadas no tratamento de superdosagem deliberada com verapamil. As seguintes medidas podem ser consideradas :

Anormalidades no sistema de bradicardia e condução

Atropina, isoproterenol e ritmo cardíaco.

Hipotensão

Fluidos intravenosos, vasopressores (por exemplo,., dopamina, dobutamina), soluções de cálcio (por exemplo,., Solução de cloreto de cálcio a 10%).

Falhas cardíacas

Agentes inotrópicos (por exemplo,., isoproterenol, dopamina, dobutamina), diuréticos. A asistole deve ser tratada pelas medidas usuais, incluindo a ressuscitação cardiopulmonar.

Componente Trandolapril

O LD oral₅₀ de trandolapril em camundongos foi de 4875 mg / kg em homens e 3990 mg / kg em mulheres. Em ratos, uma dose oral de 5000 mg / kg causou baixa mortalidade (1 macho em 5; 0 fêmeas). Em cães, uma dose oral de 1000 mg / kg não causou mortalidade e não foram observados sinais clínicos anormais.

Nos seres humanos, a manifestação clínica mais provável seria sintomas atribuíveis a hipotensão grave. As determinações laboratoriais dos níveis séricos de trandolapril e seus metabólitos não estão amplamente disponíveis e, de qualquer forma, essas determinações não têm um papel estabelecido no tratamento da sobredosagem com trandolapril. Não há dados disponíveis para sugerir manobras fisiológicas (por exemplo,., manobras para alterar o pH da urina) podem acelerar a eliminação do trandolapril e de seus metabólitos. Não se sabe se o trandolapril ou o trandolaprilato podem ser removidos do corpo por hemodiálise.

A angiotensina II poderia presumivelmente servir como um antídoto antagonista específico no cenário de overdose de trandolapril, mas a angiotensina II é essencialmente indisponível fora das instalações de pesquisa dispersas. Como o efeito hipotensor do trandolapril é alcançado através da vasodilatação e hipovolemia eficaz, é razoável tratar a sobredosagem com trandolapril por infusão de solução salina normal.