Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark

O cloridrato de trandolapril e verapamil Glenmark está indicado no tratamento da hipertensão.

Este medicamento combinado fixo não está indicado para o tratamento inicial da hipertensão (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Ao usar o Cloridrato de Trandolapril e Verapamil Glenmark, deve-se considerar o fato de que um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, captopril, causou agranulocitose, particularmente em pacientes com insuficiência renal ou doença vascular do colágeno, e que os dados disponíveis são insuficientes para mostrar que o trandolapril não tem risco semelhante (Vejo AVISO -Neutropenia / Agranulocitose).

A faixa de dosagem usual recomendada de trandolapril para hipertensão é de 1 a 4 mg por dia, administrada em uma dose única ou em duas doses divididas. A faixa de dosagem usual recomendada de Isoptina-SR para hipertensão é de 120 a 480 mg por dia, administrada em uma dose única ou em duas doses divididas.

Os perigos (ver AVISO) do trandolapril são geralmente independentes da dose; os do verapamil são uma mistura de fenômenos dependentes da dose (principalmente tontura, bloqueio AV, constipação) e fenômenos independentes da dose, o primeiro muito mais comum que o segundo. A terapia com qualquer combinação de trandolapril e verapamil será, portanto, associada a ambos os conjuntos de riscos independentes da dose. Os efeitos colaterais dependentes da dose do verapamil não demonstraram ser diminuídos pela adição de trandolapril nem vice-versa.

Raramente, os riscos independentes da dose de trandolapril são graves. Minimizar os riscos independentes da dose, geralmente é apropriado iniciar o tratamento com Trandolapril e Cloridrato de Verapamil Glenmark somente após o paciente (uma) não conseguiu atingir o efeito anti-hipertensivo desejado com uma ou outra monoterapia na respectiva dose máxima recomendada e no intervalo de dosagem mais curto, ou (b) a dose de uma ou outra monoterapia não pode ser aumentada ainda mais devido aos efeitos colaterais limitantes da dose.

Os ensaios clínicos com Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark exploraram apenas doses uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo e / ou efeitos adversos da adição de 4 mg de trandolapril uma vez ao dia a uma dose de 240 mg de Isoptina-SR administrada duas vezes ao dia não foi estudado, nem os efeitos de adicionar apenas 180 mg de Isoptina -SR a 2 mg de trandolapril administrado duas vezes ao dia foi avaliado. No intervalo de doses de Isoptin-SR 120 a 240 mg uma vez ao dia e trandolapril 0,5 a 8 mg uma vez ao dia, os efeitos da combinação aumentam com doses crescentes de qualquer componente.

Terapia de substituição

Por conveniência, os pacientes que recebem trandolapril (até 8 mg) e verapamil (até 240 mg) em comprimidos separados, administrados uma vez ao dia, podem desejar receber comprimidos de Trindolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark contendo as mesmas doses componentes.

O cloridrato de trandolapril e verapamil Glenmark deve ser administrado com alimentos.

O hidrocloreto de trandolapril e verapamil Glenmark está contra-indicado em pacientes hipersensíveis a qualquer inibidor da ECA ou verapamil.

Devido ao componente verapamil, o Cloridrato de Trandolapril e Verapamil Glenmark está contra-indicado em :

1. Disfunção ventricular esquerda grave (ver AVISO).
2. Hipotensão (pressão sistólica menor que 90 mmHg) ou choque cardiogênico.
3. Síndrome do seio doente (exceto em pacientes com um marcapasso ventricular artificial em funcionamento).
4. Bloco AV de segundo ou terceiro grau (exceto em pacientes com um marcapasso ventricular artificial em funcionamento).
5. Pacientes com vibração atrial ou fibrilação atrial e um trato de desvio acessório (por exemplo,. Síndromes Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine) (ver AVISO).

Devido ao componente trandolapril, o Trandolapril e o cloridrato de verapamil Glenmark estão contra-indicados em pacientes com histórico de angioedema relacionado ao tratamento anterior com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA).

Não co-administre aliscireno com Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark em pacientes com diabetes (ver INTERAÇÕES DE DROGAS).

O cloridrato de trandolapril e verapamil Glenmark é contra-indicado em combinação com um inibidor de neprilisina (por exemplo,.sacubitril). Não administre o Cloridrato de Trandolapril e Verapamil Glenmark dentro de 36 horas após a mudança para ou de sacubitril / valsartan, um inibidor de neprilisina (ver AVISO).

AVISO

Insuficiência Cardíaca

Componente Verapamil

O verapamil tem um efeito inotrópico negativo que, na maioria dos pacientes, é compensado por suas propriedades de redução de pós-carga (diminuição da resistência vascular sistêmica) sem prejuízo líquido do desempenho ventricular. Na experiência clínica com 4.954 pacientes, 87 (1,8%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva ou edema pulmonar. O verapamil deve ser evitado em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave (por exemplo,., fração de ejeção menor que 30%, pressão pulmonar da cunha acima de 20 mmHg ou sintomas graves de insuficiência cardíaca) e em pacientes com qualquer grau de disfunção ventricular se estiverem recebendo um bloqueador beta adrenérgico (ver INTERAÇÕES DE DROGAS). Pacientes com disfunção ventricular mais leve devem, se possível, ser controlados com doses ideais de digital e / ou diuréticos antes do tratamento com verapamil (observe interações com digoxina em: PRECAUTIONS).

Componente Trandolapril

O trandolapril, como inibidor da ECA, pode causar hipotensão excessiva em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ver AVISO -Hipotensão).

Hipotensão

Componente Verapamil

Ocasionalmente, a ação farmacológica do verapamil pode produzir uma diminuição da pressão arterial abaixo dos níveis normais, o que pode resultar em tonturas ou hipotensão sintomática.

Componente Trandolapril

O trandolapril pode causar hipotensão sintomática. Como outros inibidores da ECA, o trandolapril raramente foi associado a hipotensão sintomática em pacientes hipertensos não complicados. É provável que ocorra hipotensão sintomática em pacientes com depleção de sal ou volume como resultado de tratamento prolongado com diuréticos, restrição alimentar de sal, diálise, diarréia ou vômito. A depleção de volume e / ou sal deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com trandolapril (ver PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES DE DROGAS e REAÇÕES ADVERSAS).

Em estudos controlados, foi observada hipotensão em 0,6% dos pacientes que receberam qualquer combinação de trandolapril e verapamil HCl ER

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva concomitante, com ou sem insuficiência renal associada, a terapia com inibidores da ECA pode causar hipotensão excessiva, que pode estar associada a oligúria ou azotemia e, raramente, com insuficiência renal aguda e morte (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Se ocorrer hipotensão sintomática, o paciente deve ser colocado na posição supina e, se necessário, solução salina normal pode ser administrada por via intravenosa. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para doses adicionais; no entanto, doses mais baixas de verapamil HCl ER e / ou trandolapril ou terapia diurética concomitante reduzida devem ser consideradas.

Enzimas hepáticas elevadas / insuficiência hepática

Componente Verapamil

Foram relatadas elevações de transaminases com e sem elevações concomitantes na fosfatase alcalina e bilirrubina. Tais elevações às vezes têm sido transitórias e podem desaparecer mesmo diante do tratamento contínuo com verapamil. Vários casos de lesão hepatocelular relacionada ao verapamil foram comprovados por recallenge; metade deles apresentava sintomas clínicos (mal-estar, febre e / ou dor no quadrante superior direito), além de elevações do SGOT, SGPT e fosfatase alcalina.

Componente Trandolapril

Os inibidores da ECA raramente foram associados a uma síndrome de icterícia colestática, necrose hepática fulminante e morte. O mecanismo dessa síndrome não é compreendido. Os pacientes que recebem inibidores da ECA que desenvolvem icterícia devem interromper o inibidor da ECA e receber acompanhamento médico adequado.

Anormalidades hepáticas foram observadas em 3,2% dos pacientes que tomaram alguma das várias combinações de doses de trandolapril / verapamil. A monitorização periódica da função hepática em doentes a tomar Trandolapril e Cloridrato de Verapamil Glenmark é, portanto, prudente.

Trato de desvio acessório (síndromes Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong-Levine)

Componente Verapamil

Alguns pacientes com fibrilação atrial paroxística e / ou crônica ou vibração atrial e uma via AV acessória coexistente desenvolveram maior condução pré-grau através da via acessória que contorna o nó AV, produzindo uma resposta ventricular muito rápida ou fibrilação ventricular após receber verapamil intravenoso (ou digital) . Embora não tenha sido estabelecido um risco de ocorrência de verapamil oral, esses pacientes que recebem verapamil oral podem estar em risco e seu uso nesses pacientes é contra-indicado (ver CONTRA-INDICAÇÕES).

O tratamento geralmente é cardioversão DC. A cardioversão foi usada com segurança e eficácia após o verapamil oral.

Bloco atrioventricular

Componente Verapamil

O efeito do verapamil na condução AV e no nó SA pode levar a bloqueio AV de primeiro grau assintomático e bradicardia transitória, às vezes acompanhada de ritmos de escape nodal. O prolongamento do intervalo PR está correlacionado com as concentrações plasmáticas de verapamil, especialmente durante as fases iniciais de titulação da terapia. Graus mais altos de bloqueio AV, no entanto, eram raramente (0,8%) observados. O bloqueio de primeiro grau marcado ou o desenvolvimento progressivo para o bloco AV de segundo ou terceiro grau requer uma redução na dose ou, em casos raros, a descontinuação do verapamil HCl e a instituição de terapia apropriada, dependendo da situação clínica.

Pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS)

Componente Verapamil

Em 120 pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (a maioria refratária ou intolerante ao propranolol) que receberam terapia com verapamil em doses de até 720 mg / dia, foram observados vários efeitos adversos graves. Três pacientes morreram em edema pulmonar; todos tinham obstrução grave da saída do ventrículo esquerdo e histórico passado de disfunção ventricular esquerda. Oito outros pacientes apresentaram edema pulmonar e / ou hipotensão grave; pressão capilar anormalmente alta (acima de 20 mmHg) e uma obstrução acentuada da saída do ventrículo esquerdo estavam presentes na maioria desses pacientes. A bradicardia sinusal ocorreu em 11% dos pacientes, bloqueio AV de segundo grau em 4% e parada sinusal em 2%. Deve-se apreciar que esse grupo de pacientes teve uma doença grave com alta taxa de mortalidade. A maioria dos efeitos adversos respondeu bem à redução da dose e apenas raramente o verapamil teve que ser descontinuado.

Reações anafilactóides e possivelmente relacionadas

Presumivelmente, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina afetam o metabolismo de eicosanóides e polipeptídeos, incluindo bradicinina endógena, os pacientes que recebem inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, podem estar sujeitos a uma variedade de reações adversas, algumas delas graves.

Angioedema

Foi relatado angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e laringe em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo o trandolapril. Sintomas sugestivos de angioedema ou edema facial ocorreram em 0,13% dos pacientes tratados com trandolapril. Dois dos quatro casos foram fatais e resolvidos sem tratamento ou com medicação (corticosteróides). O angioedema associado ao edema da laringe pode ser fatal. Se ocorrer estridor laríngeo ou angioedema da face, língua ou glote, o tratamento com Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark deve ser interrompido imediatamente, o paciente tratado de acordo com os cuidados médicos aceitos e cuidadosamente observado até o inchaço desaparecer. Nos casos em que o inchaço é confinado ao rosto e aos lábios, a condição geralmente desaparece sem tratamento; anti-histamínicos podem ser úteis no alívio dos sintomas.

Onde houver envolvimento da língua, glote ou laringe, que possa causar obstrução das vias aéreas, a terapia de emergência, incluindo, entre outros, a solução subcutânea de epinefrina 1: 1.000 (0,3 a 0,5 mL) deve ser administrada imediatamente (consulte PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS) .

Pacientes que recebem co-administração de um inibidor da ECA com um inibidor de mTOR (alvo mamífero da rapamicina) (por exemplo,., temsirolimus, sirolimus, everolimus) ou um inibidor de neprilysina (por exemplo,., sacubitril) pode estar em risco aumentado de angioedema.

Reações anafilactóides durante a dessensibilização

Dois pacientes submetidos a tratamento dessensibilizante com veneno de himenópteros enquanto recebiam inibidores da ECA sofreram reações anafilactóides com risco de vida. Nos mesmos pacientes, essas reações não ocorreram quando os inibidores da ECA foram temporariamente retidos, mas reapareceram quando os inibidores da ECA foram inadvertidamente readministrados.

Reações anafilactóides durante a exposição à membrana

Foram relatadas reações anafilactóides em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Reações anafilactóides também foram relatadas em pacientes submetidos à aférese de lipoproteína de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano.

Neutropenia / Agranulocitose

Componente Trandolapril

Foi demonstrado que outro inibidor da ECA, o captopril, causa agranulocitose e depressão da medula óssea raramente em pacientes com hipertensão não complicada, mas com maior frequência em pacientes com insuficiência renal, especialmente se eles também têm uma doença vascular do colágeno, como lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia. Os dados disponíveis de ensaios clínicos de trandolapril ou Trandolapril e cloridrato de verapamil Glenmark são insuficientes para mostrar que o trandolapril não causa agranulocitose a taxas semelhantes. Como com outros inibidores da ECA, deve ser considerado o monitoramento periódico da contagem de glóbulos brancos em pacientes com doença vascular do colágeno e / ou doença renal.

Toxicidade fetal

Categoria de gravidez D

Componente Trandolapril

O uso de medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez reduz a função renal fetal e aumenta a morbidade e a morte fetal e neonatal. Os oligoidrâmnios resultantes podem estar associados à hipoplasia pulmonar fetal e deformações esqueléticas. Os efeitos adversos neonatais potenciais incluem hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, interrompa o Trandolapril e o cloridrato de verapamil Glenmark o mais rápido possível. Esses resultados adversos geralmente estão associados ao uso desses medicamentos no segundo e terceiro trimestre da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos que examinam anormalidades fetais após a exposição ao uso de anti-hipertensivos no primeiro trimestre não distinguiu medicamentos que afetam o sistema reninangiotensina de outros agentes anti-hipertensivos. O manejo adequado da hipertensão materna durante a gravidez é importante para otimizar os resultados para a mãe e o feto.

No caso incomum de que não há alternativa apropriada à terapia com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina para um paciente em particular, avalie a mãe do risco potencial para o feto. Realize exames de ultrassom serial para avaliar o ambiente intra-amniótico. Se for observado oligoidrâmnio, interrompa o Trandolapril e o cloridrato de verapamil Glenmark, a menos que seja considerado salva-vidas para a mãe. O teste fetal pode ser apropriado, com base na semana da gravidez. Pacientes e médicos devem estar cientes, no entanto, de que os oligoidrâmnios podem não aparecer até depois que o feto sofreu ferimentos irreversíveis. Observe atentamente os bebês com histórias de no útero exposição ao cloridrato de trandolapril e verapamil Glenmark para hipotensão, oligúria e hipercalemia (ver PRECAUÇÕES Uso pediátrico).

Doses de 0,8 mg / kg / dia (9,4 mg / m²/ dia em coelhos, 1000 mg / kg / dia (7000 mg / m²/ dia) em ratos e 25 mg / kg / dia (295 mg / m²/ dia) em macacos cynomolgus não produziu efeitos teratogênicos. Essas doses representam 10 e 3 vezes (coelhos), 1250 e 2564 vezes (ratos) e 312 e 108 vezes (macacos) a dose máxima projetada de 4 mg para humanos com base no peso corporal e na área da superfície corporal, assumindo respectivamente 50 kg de mulher.

Trandolapril em doses de 0,8 mg / kg / dia em coelhos, 100,0 mg / kg / dia em ratos e 25 mg / kg / dia em macacos cynomolgus (10, 1250 e 312 vezes a dose humana máxima projetada, respectivamente, assumindo uma mulher de 50 kg) não produziu efeitos teratogênicos.

PRECAUÇÕES

Uso em pacientes com função hepática comprometida

O cloridrato de trandolapril e verapamil Glenmark não foi avaliado em indivíduos com insuficiência hepática.

Componente Verapamil

Uma vez que o verapamil é altamente metabolizado pelo fígado, deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática. A disfunção hepática grave prolonga a meia-vida de eliminação do verapamil de liberação imediata para cerca de 14 a 16 horas; portanto, aproximadamente 30% da dose administrada a pacientes com função hepática normal deve ser administrada a esses pacientes.

Monitoramento cuidadoso para prolongamento anormal do intervalo PR ou outros sinais de efeitos farmacológicos excessivos (ver Overdose) deve ser realizado.

Componente Trandolapril

As concentrações de trandolapril e trandolaprilat aumentam em pacientes com insuficiência hepática.

Use em pacientes com função renal prejudicada

O cloridrato de trandolapril e verapamil Glenmark não foi avaliado em pacientes com insuficiência renal.

Componente Verapamil

Cerca de 70% de uma dose administrada de verapamil é excretada como metabólitos na urina. O verapamil não é removido por hemodiálise. Até que mais dados estejam disponíveis, o verapamil deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência renal. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao prolongamento anormal do intervalo PR ou a outros sinais de superdosagem (ver Overdose).

Componente Trandolapril

Como conseqüência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, podem ser previstas alterações na função renal em indivíduos suscetíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca grave cuja função renal pode depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com inibidores da ECA, incluindo o trandolapril, pode estar associado a oligúria e / ou azotemia progressiva e raramente com insuficiência renal aguda e / ou morte.

Em pacientes hipertensos com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, foram observados aumentos no nitrogênio da uréia no sangue e na creatinina sérica em alguns pacientes após a terapia com inibidores da ECA. Esses aumentos quase sempre foram reversíveis com a descontinuação do inibidor da ECA e / ou terapia diurética. Nesses pacientes, a função renal deve ser monitorada durante as primeiras semanas de terapia.

Alguns pacientes hipertensos sem doença vascular renal preexistente aparente desenvolveram aumentos na uréia no sangue e na creatinina sérica, geralmente menores e transitórios, especialmente quando inibidores da ECA foram administrados concomitantemente com um diurético. É mais provável que isso ocorra em pacientes com insuficiência renal pré-existente. Pode ser necessária redução da dose e / ou descontinuação de qualquer diurético e / ou inibidor da ECA.

A avaliação de pacientes hipertensos deve sempre incluir a avaliação da função renal (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Uso em pacientes com transmissão neuromuscular atenuada (diminuída)

Componente Verapamil

Foi relatado que o verapamil diminui a transmissão neuromuscular em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e que o verapamil prolonga a recuperação do vecurônio agente bloqueador neuromuscular. Pode ser necessário diminuir a dose de verapamil quando administrado a pacientes com transmissão neuromuscular atenuada (ver PRECAUÇÕES - Cirurgia / Anestesia).

Hipercalemia e diuréticos poupadores de potássio

Componente Trandolapril

Em ensaios clínicos, a hipercalemia (potássio sérico> 6,00 mEq / L) ocorreu em aproximadamente 0,4% dos pacientes hipertensos que receberam trandolapril e em 0,8% dos pacientes que receberam uma dose de trandolapril (0,5-8 mg) em combinação com uma dose de verapamil SR (120-240 mg). Na maioria dos casos, níveis séricos elevados de potássio foram valores isolados, que foram resolvidos apesar da terapia continuada. Nenhum desses pacientes foi descontinuado dos ensaios por causa de hipercalemia. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio e / ou substitutos do sal contendo potássio, que devem ser usados com cautela, se é que existem, com o trandolapril (ver PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES DE DROGAS).

Tosse

Presumivelmente, devido à inibição da degradação da bradicinina endógena, foi relatada tosse improdutiva persistente com todos os inibidores da ECA, sempre resolvendo após a descontinuação da terapia. A tosse induzida por inibidor da ECA deve ser considerada no diagnóstico diferencial de tosse. Em ensaios controlados de trandolapril, a tosse esteve presente em 2% dos pacientes com trandolapril e 0% dos pacientes que receberam placebo. Não havia evidência de uma relação com a dose.

Cirurgia / Anestesia

Componente Trandolapril

Em pacientes submetidos a cirurgia importante ou durante anestesia com agentes que produzem hipotensão, o trandolapril bloqueará a formação de angiotensina II secundária à liberação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão e for considerada devida a esse mecanismo, ela poderá ser corrigida pela expansão do volume (consulte PRECAUÇÕES -Uso em pacientes com transmissão neuromuscular atenuada (diminuída)).

Ivabradine

O uso simultâneo de verapamil aumenta a exposição à ivabradina e pode exacerbar bradicardia e distúrbios de condução. Evite a administração concomitante de verapamil e ivabradina.

Digitalis

O uso clínico de verapamil em pacientes digitalizados mostrou que a combinação é bem tolerada se as doses de digoxina forem ajustadas adequadamente. O tratamento crônico com verapamil pode aumentar os níveis séricos de digoxina em 50 a 75% durante a primeira semana de terapia, e isso pode resultar em toxicidade da digoxina. Em pacientes com cirrose hepática, a influência do verapamil na cinética da digoxina é ampliada. O verapamil pode reduzir a depuração corporal total e a depuração extra-renal da digitoxina em 27% e 29%, respectivamente. As doses de digoxina de manutenção devem ser reduzidas quando o verapamil é administrado, e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para evitar a super ou sub-digitalização. Sempre que houver suspeita de sobredigitalização, a dose diária de digoxina deve ser reduzida ou descontinuada temporariamente. Após a descontinuação de qualquer regime contendo verapamil, incluindo Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark (ER de cloridrato de trandolapril / verapamil), o paciente deve ser reavaliado para evitar a subdigitalização. Não foi encontrada interação farmacocinética clinicamente significativa entre o trandolapril (ou seus metabólitos) e a digoxina.

Lítio

Componente Verapamil

Foi relatada maior sensibilidade aos efeitos do lítio (neurotoxicidade) durante a terapia concomitante com verapamil-lítio, sem alterações ou aumento dos níveis séricos de lítio. Níveis séricos aumentados de lítio e sintomas de toxicidade do lítio foram relatados em pacientes recebendo terapia concomitante com inibidores de lítio e ECA. O cloridrato de trandolapril e verapamil Glenmark e lítio devem ser co-administrados com cautela, e recomenda-se o monitoramento frequente dos níveis séricos de lítio. Se um diurético também for usado, o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado.

Claritromicina

Hipotensão, bradiarritmias e acidose láctica foram observadas em pacientes recebendo claritromicina concomitante.

Eritromicina

Hipotensão, bradiarritmias e acidose láctica foram observadas em pacientes recebendo etilsuccinato de eritromicina simultâneo.

Cimetidina

A interação entre cimetidina e verapamil administrado cronicamente não foi estudada. Resultados variáveis na depuração foram obtidos em estudos agudos de voluntários saudáveis; a depuração do verapamil foi reduzida ou inalterada. Não foi encontrada interação farmacocinética clinicamente significativa entre o trandolapril (ou seus metabólitos) e a cimetidina.

Agentes antiarrítmicos

Componente Verapamil

Fosfato de disopiramida

Dados sobre possíveis interações entre verapamil e fosfato de disopiramida não estão disponíveis. Portanto, a disopiramida não deve ser administrada dentro de 48 horas antes ou 24 horas após a administração de verapamil.

Flecainide

Um estudo de voluntários saudáveis mostrou que a administração concomitante de flecainida e verapamil pode ter efeitos aditivos na contratilidade do miocárdio, condução AV e repolarização. A terapia concomitante com flecainida e verapamil pode resultar em efeito inotrópico negativo aditivo e prolongamento da condução atrioventricular.

Quinidina

Em um pequeno número de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS), o uso concomitante de verapamil e quinidina resultou em hipotensão significativa. Até que dados adicionais sejam obtidos, a terapia combinada de verapamil e quinidina em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica provavelmente deve ser evitada.

The electrophysiological effects of quinidine and verapamil on AV conduction were studied in 8 patients. Verapamil significantly counteracted the effects of quinidine on AV conduction. There has been a report of increased quinidine levels during verapamil therapy.

Antihypertensive Agents

Concomitant use of Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark with other antihypertensive agents including diuretics, vasodilators, beta-adrenergic blockers, and alpha-antagonists may result in additive hypotensive effects. There are reports that verapamil may result in higher concentrations of the alpha-agonists prazosin and terazosin.

Dual Blockade Of The Renin-Angiotensin System (RAS)

Trandolapril Component

Dual blockade of the RAS with angiotensin receptor blockers, ACE inhibitors, or aliskiren is associated with increased risks of hypotension, hyperkalemia, and changes in renal function (including acute renal failure) compared to monotherapy. Most patients receiving the combination of two RAS inhibitors do not obtain any additional benefit compared to monotherapy. In general, avoid combined use of RAS inhibitors. Closely monitor blood pressure, renal function and electrolytes in patients on Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark and other agents that affect the RAS.

Do not co-administer aliskiren with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark in patients with diabetes. Avoid use of aliskiren with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark in patients with renal impairment (GFR <60 ml/min).

Beta Blockers

Verapamil Component

Concomitant therapy with beta-adrenergic blockers and verapamil may result in additive negative effects on heart rate, atrioventricular conduction, and/or cardiac contractility. Drug interaction studies have indicated that the maximum concentrations of metoprolol and propanolol are increased after the administration of verapamil. The use of verapamil in combination with a beta-adrenergic blocker should be used only with caution, and close monitoring.

Asymptomatic bradycardia (36 beats/min) with a wandering atrial pacemaker has been observed in a patient receiving concomitant timolol (a beta-adrenergic blocker) eyedrops and oral verapamil.

Concomitant Diuretic Therapy

Trandolapril Component

As with other ACE inhibitors, patients on diuretics, especially those on recently instituted diuretic therapy, may occasionally experience an excessive reduction of blood pressure afterinitiation of therapy with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark. The possibility of exacerbation of hypotensive effects with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark may be minimized by either discontinuing the diuretic or cautiously increasing salt intake prior to initiation of treatment with Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark. If it is not possible to discontinue the diuretic, the starting dose of Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark should be reduced (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). No clinically significant pharmacokinetic interaction has been found between trandolapril (or its metabolites) and furosemide.

Agents Increasing Serum Potassium

Trandolapril Component

Trandolapril can attenuate potassium loss caused by thiazide diuretics and increase serum potassium when used alone. Use of potassium-sparing diuretics (spironolactone, triamterene, or amiloride), potassium supplements, or potassium-containing salt substitutes concomitantly with ACE inhibitors can increase the risk of hyperkalemia. If concomitant use of such agents is indicated, they should be used with caution and with appropriate monitoring of serum potassium (see PRECAUTIONS).

HMG-CoA Reductase Inhibitors (“Statins”)

Verapamil component

The use of HMG-CoA reductase inhibitors that are CYP3A4 substrates in combination with verapamil has been associated with reports of myopathy/rhabdomyolysis.

Co-administration of multiple doses of 10 mg of verapamil with 80 mg simvastatin resulted in exposure to simvastatin 2.5-fold that following simvastatin alone. Limit the dose of simvastatin in patients on verapamil to 10 mg daily. Limit the daily dose of lovastatin to 40 mg. Lower starting and maintenance doses of other CYP3A4 substrates (e.g., atorvastatin) may be required as verapamil may increase the plasma concentration of these drugs.

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents Including Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors (COX-2 Inhibitors)

Trandolapril Component

In patients who are elderly, volume-depleted (including those on diuretic therapy), or with compromised renal function, co-administration of NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors, with ACE inhibitors, including trandolapril, may result in deterioration of renal function, including possible acute renal failure. These effects are usually reversible. Monitor renal function periodically in patients receiving trandolapril and NSAID therapy.

The antihypertensive effect of ACE inhibitors, including trandolapril may be attenuated by NSAIDs.

Neprilysin Inhibitor

Trandolapril Component

Patients taking concomitant neprilysin inhibitors (e.g., sacubitril) may be at increased risk for angioedema (see WARNINGS).

Other (Verapamil Component)

Nitrates

Verapamil has been given concomitantly with short-and long-acting nitrates without any undesirable drug interactions. The pharmacologic profile of both drugs and the clinical experience suggest beneficial interactions.

Carbamazepine

Verapamil may increase carbamazepine concentrations during combined therapy. This may produce carbamazepine side effects such as diplopia, headache, ataxia, or dizziness.

Anti-Infective Agents

Therapy with rifampin may markedly reduce oral verapamil bioavailability. There have been reports that erythromycin and telithromycin may increase concentrations of verapamil.

Barbiturates

Phenobarbital therapy may increase verapamil clearance.

Immunosuppressive Agents

Verapamil therapy may increase serum levels of cyclosporin, sirolimus and tacrolimus.

Theophylline

Verapamil therapy may inhibit the clearance and increase the plasma levels of theophylline.

Tranquilizers/ Anti-Depressants

Due to metabolism via the CYP enzyme system, there have been reports that verapamil may increase the concentrations of buspirone, midazolam, almotriptan and imipramine.

Colchicine

Colchicine is a substrate for both CYP3A and the efflux transporter, P-gp. Verapamil is known to inhibit CYP3A and P-gp. When verapamil and colchicine are administered together, the potential inhibition of P-gp and/or CYP3A by verapamil may lead to increased exposure to colchicine (see PRECAUTIONS and DRUG INTERACTIONS).

Dabigatran

Verapamil, a P-gp inhibitor, increases exposure to dabigatran (a thrombin inhibitor) when administered concomitantly; however, no dose adjustment of dabigatran is required when administered with verapamil.

Other

Concentrations of verapamil may be increased by the concomitant administration of protease inhibitors such as ritonavir, and reduced by the concomitant administration of sulfinpyrazone, or St John’s Wort.

Concentrations of doxorubicin may be increased by the administration of verapamil.

There have been reports that verapamil may elevate the concentrations of the oral anti-diabetic glyburide.

Inhalation Anesthetics

Animal experiments have shown that inhalation anesthetics depress cardiovascular activity by decreasing the inward movement of calcium ions. When used concomitantly, inhalation anesthetics and calcium antagonists, such as verapamil, should be titrated carefully to avoid excessive cardiovascular depression.

Neuromuscular Blocking Agents

Clinical data and animal studies suggest that verapamil may potentiate the activity of neuromuscular blocking agents (curare-like and depolarizing). It may be necessary to decrease the dose of verapamil and/or the dose of the neuromuscular blocking agent when the drugs are used concomitantly.

Gold

Nitritoid reactions (symptoms include facial flushing, nausea, vomiting and hypotension) have been reported rarely in patients on therapy with injectable gold (sodium aurothiomalate) and concomitant ACE inhibitor therapy including Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark.

Other (Trandolapril Component)

No clinically significant pharmacokinetic interaction has been found between trandolapril (or its metabolites) and nifedipine.

The anticoagulant effect of warfarin was not significantly changed by trandolapril.

Mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) Inhibitors

Patients taking concomitant mTOR inhibitor (e.g., temsirolimus, sirolimus, everolimus) therapy may be at increased risk for angioedema (see WARNINGS -Angioedema).

Anti-Diabetic Agents

The concomitant use of ACE inhibitors such as trandolapril with antidiabetic medications (insulin or oral hypoglycemic agents) may result in increased blood glucose lowering effects.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Verapamil Component

An 18-month toxicity study in rats, at a low multiple (6 fold) of the maximum recommended human dose, and not the maximum tolerated dose, did not suggest a tumorigenic potential. There was no evidence of a carcinogenic potential of verapamil administered in the diet of rats for two years at doses of 10, 35, and 120 mg/kg per day or approximately 1x, 3.5x, and 12x, respectively, the maximum recommended human daily dose (480 mg per day or 9.6 mg/kg/day).

Verapamil was not mutagenic in the Ames test in 5 test strains at 3 mg per plate, with or without metabolic activation.

Studies in female rats at daily dietary doses up to 5.5 times (55 mg/kg/day) the maximum recommended human dose did not show impaired fertility. Effects on male fertility have not been determined.

Trandolapril Component

Long-term studies were conducted with oral trandolapril administered by gavage to mice (78 weeks) and rats (104 and 106 weeks). No evidence of carcinogenic potential was seen in mice dosed up to 25 mg/kg/day (85 mg/m²/day) or rats dosed up to 8 mg/kg/day (60 mg/m²/day). These doses are 313 and 32 times (mice), and 100 and 23 times (rats) the maximum recommended human daily dose (MRHDD) of 4 mg based on body-weight and body-surfacearea, respectively assuming a 50 kg individual. The genotoxic potential of trandolapril was evaluated in the microbial mutagenicity (Ames) test, the point mutation and chromosome aberration assays in Chinese hamster V79 cells, and the micronucleus test in mice. There was no evidence of mutagenic or clastogenic potential in these in vitro and in vivo assays.

Reproduction studies in rats did not show any impairment of fertility at doses up to 100 mg/kg/day (710 mg/m²/day) of trandolapril, or 1250 and 260 times the MRHDD on the basis of body-weight and body-surface-area, respectively.

Pregnancy

Female patients of childbearing age should be told about the consequences of exposure to Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Patients should be asked to report pregnancies to their physicians as soon as possible.

Nursing Mothers

Verapamil is excreted in human milk. Radiolabeled trandolapril or its metabolites are secreted in rat milk. Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Glenmark should not be administered to nursing mothers.

Geriatric Use

In placebo-controlled studies, where 23% of patients recei

O cloridrato de trandolapril e verapamil Glenmark foi avaliado em mais de 1.957 indivíduos e pacientes. Desses, 541 pacientes, incluindo 23% de idosos, participaram de ensaios clínicos controlados nos EUA e 251 foram estudados em ensaios clínicos controlados no exterior. Em ensaios clínicos com Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark, não foram observadas experiências adversas peculiares a este medicamento combinado. As experiências adversas que ocorreram foram limitadas àquelas que foram relatadas anteriormente com verapamil ou trandolapril. O cloridrato de trandolapril e verapamil Glenmark foi avaliado quanto à segurança a longo prazo em 272 pacientes tratados por 1 ano ou mais. As experiências adversas eram geralmente leves e transitórias.

A descontinuação da terapia devido a eventos adversos nos estudos de hipertensão controlados por placebo nos EUA foi necessária em 2,6% e 1,9% dos pacientes tratados com Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark e placebo, respectivamente.

As experiências adversas que ocorreram em 1% ou mais dos 541 pacientes em ensaios de hipertensão controlados por placebo que foram tratados com uma variedade de combinações de trandolapril (0,5-8 mg) e verapamil (120240 mg) são mostradas abaixo.

EVENTOS ADVERSOS OCORRENTES em ≥ 1% dos PACIENTES Glenmark de cloridrato de trandolapril e verapamil nos ensaios clínicos dos EUA

Outras experiências adversas clínicas possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionadas ao tratamento medicamentoso que ocorrem em 0,3% ou mais dos pacientes tratados com combinações de trandolapril / verapamil com ou sem diurético concomitante em ensaios controlados ou não controlados (N = 990) e eventos clinicamente significativos menos frequentes (em itálico) incluem o seguinte:

Cardiovascular

Angina, bloqueio AV segundo grau, bloqueio do ramo, edema, rubor, hipotensão, infarto do miocárdio, palpitações, contrações ventriculares prematuras, alterações inespecíficas do ST-T, próximo à síncope, taquicardia.

Sistema nervoso central

Sonolência, hipestesia, insônia, perda de equilíbrio, parestesia, vertigem.

Dermatológico

Prurido, erupção cutânea.

Estados emocionais, mentais, sexuais

Ansiedade, impotência, orientação anormal.

Olho, Orelha, Nariz, Garganta

Epistaxe, zumbido, infecção do trato respiratório superior, visão turva.

Gastrointestinal

Diarréia, dispepsia, boca seca, náusea.

Função geral do corpo

Dor no peito, mal-estar, fraqueza.

Geniturinário

Endometriose, hematúria, noctúria, poliúria, proteinúria.

Hemopoiético

Leucócitos diminuídos, neutrófilos diminuídos.

Sistema músculo-esquelético

Artralgias / mialgias, gota (aumento do ácido úrico).

Pulmonar

Dispnéia.

Angioedema

Angioedema foi relatado em 3 (0,15%) pacientes que receberam Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark em estudos nos EUA e no exterior (N = 1.957). O angioedema associado ao edema da laringe pode ser fatal. Se ocorrer angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e / ou laringe, o tratamento com Trandolapril e cloridrato de verapamil Glenmark deve ser interrompido e a terapia apropriada deve ser instituída imediatamente (ver AVISO).

Hipotensão

(Vejo AVISO). Em pacientes hipertensos, a hipotensão ocorreu em 0,6% e quase a síncope ocorreu em 0,1%. A hipotensão ou síncope foi motivo de descontinuação da terapia em 0,4% dos pacientes hipertensos.

Tratamento de reações adversas cardiovasculares agudas

A frequência de reações adversas cardiovasculares que requerem terapia é rara; portanto, a experiência com seu tratamento é limitada. Sempre que ocorrer hipotensão grave ou bloqueio AV completo após a administração oral de Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark (componente verapamil), as medidas de emergência apropriadas devem ser aplicadas imediatamente, por exemplo., HCl de isoproterenol administrado por via intravenosa, bitartarato de levarterenol, atropina (todas as doses usuais) ou gluconato de cálcio (solução a 10%). Em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS), agentes alfa-adrenérgicos (fenilefrina, bitartarato de metaraminol ou metoxamina) devem ser usados para manter a pressão arterial, e isoproterenol e levarterenol devem ser evitados. Se for necessário mais apoio, agentes inotrópicos (dopamina ou dobutamina) podem ser administrados. O tratamento e a dosagem reais devem depender da gravidade e da situação clínica e do julgamento e experiência do médico assistente.

De outros

Outras experiências adversas (além das da tabela e listadas acima) que foram relatadas com os componentes individuais estão listadas abaixo.

Componente Verapamil

Cardiovascular

(Vejo AVISO). CHF / edema pulmonar, bloqueio AV 3 °, dissociação atrioventricular, claudicação, púrpura (vasculite), síncope.

Sistema Digestivo

Hiperplasia gengival. O íleo paralítico reversível (após a descontinuação do verapamil) não-obstrutivo foi relatado com pouca frequência em associação com o uso de verapamil.

Hêmico e linfático

Equimose ou hematomas.

Sistema Nervoso

Acidente cerebrovascular, confusão, sintomas psicóticos, tremores, sonolência.

Pele

Exantema, perda de cabelo, hiperceratose, maculae, sudorese, urticária, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Urogenital

Ginecomastia, galactorréia / hiperprolactinemia, aumento da micção, menstruação irregular.

Componente Trandolapril

Estados emocionais, mentais, sexuais

Libido diminuída.

Gastrointestinal

Pancreatite.

Resultados dos testes de laboratório clínico

Hematologia

(Vejo AVISO). Glóbulos brancos baixos, neutrófilos baixos, linfócitos baixos, plaquetas baixas.

Eletrólitos séricos

Hipercalemia (ver PRECAUÇÕES), hiponatremia.

Testes de função renal

Aumentos nos níveis de nitrogênio da creatinina e uréia no sangue ocorreram em 1,1% e 0,3%, respectivamente, dos pacientes que receberam Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark com ou sem terapia com hidroclorotiazida. Nenhum desses aumentos exigiu a descontinuação do tratamento. É mais provável que ocorram aumentos nesses valores laboratoriais em pacientes com insuficiência renal ou em pré-tratados com diurético e, com base na experiência com outros inibidores da ECA, seja especialmente provável em pacientes com estenose da artéria renal (ver PRECAUÇÕES e AVISO).

Testes de função hepática

Ocorreram elevações das enzimas hepáticas (SGOT, SGPT, LDH e fosfatase alcalina) e / ou bilirrubina sérica. A descontinuação por enzimas hepáticas elevadas ocorreu em 0,9% dos pacientes (ver AVISO).

Experiência pós-marketing

Houve um único relatório pós-comercialização de paralisia (tetraparesia) associado ao uso combinado de verapamil e colchicina. Isso pode ter sido causado pela colchicina cruzando a barreira hematoencefálica devido à inibição do CYP3A4 e da gp-P pelo verapamil. O uso combinado de verapamil e colchicina não é recomendado (ver PRECAUÇÕES e INTERAÇÕES DE DROGAS).

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de sobredosagem com Trandolapril e Hidrocloreto de Verapamil Glenmark.

Componente Verapamil

A sobredosagem com verapamil pode levar a hipotensão pronunciada, bradicardia e anormalidades no sistema de condução (por exemplo,., ritmo juncional com dissociação AV e bloqueio AV de alto grau, incluindo asistole). Outros sintomas secundários à hipoperfusão (por exemplo,.acidose metabólica, hiperglicemia, hipercalemia, disfunção renal e convulsões) podem ser evidentes.

Trate todas as overdoses de verapamil como graves e mantenha a observação por pelo menos 48 horas, de preferência sob atendimento hospitalar contínuo. Consequências farmacodinâmicas atrasadas podem ocorrer com a formulação de liberação sustentada. Sabe-se que o verapamil diminui o tempo de trânsito gastrointestinal. Em casos de sobredosagem, ocasionalmente foi relatado que comprimidos de ISOPTIN SR formam concreções no estômago ou intestinos. Essas concreções não foram visíveis em radiografias simples do abdômen, e nenhum meio médico de esvaziamento gastrointestinal é de eficácia comprovada na remoção delas. A endoscopia pode ser razoavelmente considerada em casos de overdose quando os sintomas são extraordinariamente prolongados. O verapamil não pode ser removido por hemodiálise.

O tratamento da superdosagem deve ser favorável. A estimulação beta adrenérgica ou a administração parenteral de soluções de cálcio podem aumentar o fluxo de íons de cálcio através do canal lento e foram efetivamente usadas no tratamento de superdosagem deliberada com verapamil. As seguintes medidas podem ser consideradas :

Anormalidades no sistema de bradicardia e condução

Atropina, isoproterenol e ritmo cardíaco.

Hipotensão

Fluidos intravenosos, vasopressores (por exemplo,., dopamina, dobutamina), soluções de cálcio (por exemplo,., Solução de cloreto de cálcio a 10%).

Falhas cardíacas

Agentes inotrópicos (por exemplo,., isoproterenol, dopamina, dobutamina), diuréticos. A asistole deve ser tratada pelas medidas usuais, incluindo a ressuscitação cardiopulmonar.

Componente Trandolapril

O LD oral₅₀ de trandolapril em camundongos foi de 4875 mg / kg em homens e 3990 mg / kg em mulheres. Em ratos, uma dose oral de 5000 mg / kg causou baixa mortalidade (1 macho em 5; 0 fêmeas). Em cães, uma dose oral de 1000 mg / kg não causou mortalidade e não foram observados sinais clínicos anormais.

Nos seres humanos, a manifestação clínica mais provável seria sintomas atribuíveis a hipotensão grave. As determinações laboratoriais dos níveis séricos de trandolapril e seus metabólitos não estão amplamente disponíveis e, de qualquer forma, essas determinações não têm um papel estabelecido no tratamento da sobredosagem com trandolapril. Não há dados disponíveis para sugerir manobras fisiológicas (por exemplo,., manobras para alterar o pH da urina) podem acelerar a eliminação do trandolapril e de seus metabólitos. Não se sabe se o trandolapril ou o trandolaprilato podem ser removidos do corpo por hemodiálise.

A angiotensina II poderia presumivelmente servir como um antídoto antagonista específico no cenário de overdose de trandolapril, mas a angiotensina II é essencialmente indisponível fora das instalações de pesquisa dispersas. Como o efeito hipotensor do trandolapril é alcançado através da vasodilatação e hipovolemia eficaz, é razoável tratar a sobredosagem com trandolapril por infusão de solução salina normal.