Xigduoxr

O xigduoxr (dapagliflozina e metformina HCl de liberação prolongada) é indicado como um complemento à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com dapagliflozina e metformina é apropriado.

Limitações de uso

Xigduoxr não é recomendado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou cetoacidose diabética.

Dosagem recomendada

• Os profissionais de saúde devem individualizar a dose inicial de Xigduoxr com base no tratamento atual do paciente.

Pacientes com deficiência renal

Avalie a função renal antes de iniciar a terapia com Xigduoxr e periodicamente depois.

Xigduoxr está contra-indicado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) abaixo de 60 mL / min / 1,73 m².

Não é necessário ajuste da dose para Xigduoxr em doentes com compromisso renal ligeiro (eGFR de 60 mL / min / 1,73 m² ou superior).

Descontinuação para procedimentos de imagem de contraste iodado

Interrompa o Xigduoxr no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com histórico de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberão contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem; reinicie o Xigduoxr se a função renal estiver estável.

Xigduoxr está contra-indicado em pacientes com :

• Compromisso renal moderado a grave (eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m²), doença renal em estágio terminal ou pacientes em diálise.
• História de uma reação de hipersensibilidade grave à dapagliflozina ou hipersensibilidade ao cloridrato de metformina.
• Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Acidose láctica

Houve casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina, incluindo casos fatais. Esses casos tiveram um início sutil e foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como mal-estar, mialgias, dor abdominal, dificuldade respiratória ou aumento da sonolência; no entanto, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ocorreram com acidose grave.

A acidose láctica associada à metformina foi caracterizada por concentrações elevadas de lactato no sangue ( > 5 mmol / litro) acidose do intervalo de ânions (sem evidência de cetonúria ou cetonemia) e uma proporção aumentada de lactato: piruvato; níveis plasmáticos de metformina geralmente> 5 mcg / mL. A metformina diminui a captação hepática de lactato, aumentando os níveis sanguíneos de lactato, o que pode aumentar o risco de acidose láctica, especialmente em pacientes em risco.

Se houver suspeita de acidose láctica associada à metformina, medidas gerais de suporte devem ser instituídas imediatamente em um ambiente hospitalar, juntamente com a descontinuação imediata do Xigduoxr.

Em pacientes tratados com Xigduoxr com diagnóstico ou forte suspeita de acidose láctica, recomenda-se hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover a metformina acumulada (o cloridrato de metformina é dializável, com uma depuração de até 170 mL / minuto em boas condições hemodinâmicas). A hemodiálise muitas vezes resultou na reversão dos sintomas e na recuperação.

Eduque os pacientes e suas famílias sobre os sintomas da acidose láctica e, se esses sintomas ocorrerem, instrua-os a interromper o XIGDUO XR e relate esses sintomas ao médico.

Para cada um dos fatores de risco conhecidos e possíveis para a acidose láctica associada à metformina, são fornecidas abaixo recomendações para reduzir o risco e gerenciar a acidose láctica associada à metformina :

Compromisso renal

Os casos de acidose láctica associados à metformina pós-comercialização ocorreram principalmente em pacientes com insuficiência renal significativa. O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica associada à metformina aumenta com a gravidade da insuficiência renal, porque a metformina é substancialmente excretada pelo rim. As recomendações clínicas baseadas na função renal do paciente incluem:

Antes de iniciar o Xigduoxr, obtenha uma taxa de filtragem glomerular estimada (eGFR).

Xigduoxr está contra-indicado em pacientes com um eGFR menor que 60 mL / minuto / 1,73 m².

Obtenha um eGFR pelo menos anualmente em todos os pacientes que tomam Xigduoxr. Em pacientes com risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal (por exemplo,., idosos), a função renal deve ser avaliada com mais frequência.

Interações medicamentosas

O uso concomitante de Xigduoxr com medicamentos específicos pode aumentar o risco de acidose láctica metforminassociada: aqueles que prejudicam a função renal, resultam em alterações hemodinâmicas significativas, interferem no equilíbrio ácido-base ou aumentam o acúmulo de metformina (por exemplo,. drogas catiônicas). Portanto, considere um monitoramento mais frequente dos pacientes.

Idade 65 ou maior

O risco de acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente, porque pacientes idosos têm maior probabilidade de ter comprometimento hepático, renal ou cardíaco do que pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.

Estudos radiológicos com contraste: A administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes tratados com metformina levou a uma diminuição aguda da função renal e à ocorrência de acidose láctica. Pare o Xigduoxr no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com histórico de comprometimento hepático, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que receberão contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem e reinicie o Xigduoxr se a função renal estiver estável.

Cirurgia e outros procedimentos

A retenção de alimentos e líquidos durante procedimentos cirúrgicos ou outros pode aumentar o risco de depleção de volume, hipotensão e insuficiência renal. O Xigduoxr deve ser interrompido temporariamente enquanto os pacientes restringem a ingestão de alimentos e líquidos.

Estados hipóxicos

Vários dos casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram no cenário de insuficiência cardíaca congestiva aguda (particularmente quando acompanhada de hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio, sepse e outras condições associadas à hipoxemia têm sido associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Quando esses eventos ocorrerem, interrompa o Xigduoxr.

Consumo excessivo de álcool

O álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato e isso pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina. Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool enquanto recebe XIGDUO XR

Compromisso hepático

Pacientes com insuficiência hepática desenvolveram-se com casos de acidose láctica associada à metformina. Isso pode ser devido à depuração prejudicada do lactato, resultando em níveis mais altos de sangue no lactato. Portanto, evite o uso de Xigduoxr em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática.

Hipotensão

A dapagliflozina causa contração intravascular do volume. Hipotensão sintomática pode ocorrer após o início da dapagliflozina, particularmente em pacientes com insuficiência renal (eGFR menor que 60 mL / min / 1,73 m²), pacientes idosos ou pacientes em diuréticos de alça.

Antes de iniciar o Xigduoxr em pacientes com uma ou mais dessas características, o status do volume deve ser avaliado e corrigido. Monitore os sinais e sintomas de hipotensão após o início da terapia.

Cetoacidose

Relatos de cetoacidose, uma condição grave com risco de vida que requer hospitalização urgente foram identificados na vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 que tomam inibidores da co-transportadora de glicose e sódio 2 (SGLT2), incluindo dapagliflozina. Foram notificados casos fatais de cetoacidose em doentes a tomar dapagliflozina. Xigduoxr não está indicado no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1.

Pacientes tratados com Xigduoxr que apresentam sinais e sintomas consistentes com acidose metabólica grave devem ser avaliados quanto à cetoacidose, independentemente dos níveis de glicose no sangue, pois a cetoacidose associada ao Xigduoxr pode estar presente, mesmo que os níveis de glicose no sangue sejam inferiores a 250 mg / dL. Se houver suspeita de cetoacidose, Xigduoxr deve ser descontinuado, o paciente deve ser avaliado e o tratamento imediato deve ser instituído. O tratamento da cetoacidose pode exigir a substituição de insulina, líquidos e carboidratos.

Em muitos dos relatórios pós-comercialização, e particularmente em pacientes com diabetes tipo 1, a presença de cetoacidose não foi imediatamente reconhecida e a instituição do tratamento foi adiada porque a apresentação dos níveis de glicose no sangue estava abaixo dos normalmente esperados para cetoacidose diabética (geralmente inferior a 250 mg / dL). Os sinais e sintomas na apresentação foram consistentes com a desidratação e acidose metabólica grave e incluíram náusea, vômito, dor abdominal, mal-estar generalizado e falta de ar. Em alguns casos, mas não em todos, fatores predisponentes à cetoacidose, como redução da dose de insulina, doença febril aguda, ingestão calórica reduzida devido a doença ou cirurgia, distúrbios pancreáticos sugerindo deficiência de insulina (por exemplo,., diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia pancreática) e abuso de álcool foram identificados.

Antes de iniciar o Xigduoxr, considere fatores na história do paciente que podem predispor à cetoacidose, incluindo deficiência de insulina pancreática por qualquer causa, restrição calórica e abuso de álcool. Em pacientes tratados com Xigduoxr, considere o monitoramento da cetoacidose e a interrupção temporária do Xigduoxr em situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo,., jejum prolongado devido a doença aguda ou cirurgia).

Lesão nos rins agudos e comprometimento na função renal

A dapagliflozina causa contração intravascular do volume e pode causar insuficiência renal. Houve relatos pós-comercialização de lesão renal aguda, alguns exigindo hospitalização e diálise, em pacientes recebendo dapagliflozina: alguns relatos envolveram pacientes com menos de 65 anos de idade.

Antes de iniciar o Xigduoxr, considere fatores que podem predispor os pacientes a lesões renais agudas, incluindo hipovolemia, insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva e medicamentos concomitantes (diuréticos, inibidores da ECA, ARBs, AINEs). Considere interromper temporariamente o Xigduoxr em qualquer ambiente de ingestão oral reduzida (como doença aguda ou jejum) ou perdas de líquidos (doença gastrointestinal ou exposição excessiva ao calor); monitorar pacientes quanto a sinais e sintomas de lesão renal aguda. Se ocorrer lesão renal aguda, interrompa o Xigduoxr imediatamente e institua o tratamento.

A dapagliflozina aumenta a creatinina sérica e diminui a eGFR. Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal podem ser mais suscetíveis a essas alterações. Reações adversas relacionadas à função renal podem ocorrer após o início do Xigduoxr. A função renal deve ser avaliada antes do início do Xigduoxr e monitorada periodicamente posteriormente. Xigduoxr está contra-indicado em pacientes com um eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m².

Urosepsis e pielonefrite

Houve relatos pós-comercialização de infecções graves do trato urinário, incluindo urosepsia e pielonefrite, que requerem hospitalização em pacientes que recebem inibidores da SGLT2, incluindo dapagliflozina. O tratamento com inibidores da SGLT2 aumenta o risco de infecções do trato urinário. Avalie os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecções do trato urinário e trate imediatamente, se indicado.

Use com medicamentos conhecidos para causar hipoglicemia

Dapagliflozin

Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. A dapagliflozina pode aumentar o risco de hipoglicemia quando combinada com insulina ou um secretago de insulina. Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina ou secretagoga de insulina para minimizar o risco de hipoglicemia quando esses agentes são usados em combinação com Xigduoxr.

Cloridrato de metformina

A hipoglicemia não ocorre em pacientes que recebem metformina isoladamente em circunstâncias usuais de uso, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, quando o exercício extenuante não é compensado pela suplementação calórica ou durante o uso concomitante com outros agentes redutores de glicose (como sulfonilureias e insulina) ou etanol. Pacientes idosos, debilitados ou desnutridos e com insuficiência adrenal ou hipofisária ou intoxicação alcoólica são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. Pode ser difícil reconhecer hipoglicemia em idosos e em pessoas que tomam betaadrenérgicos bloqueadores.

Concentrações de vitamina B12

Em ensaios clínicos controlados de metformina com duração de 29 semanas, foi observada uma diminuição nos níveis subnormais dos níveis séricos de vitamina B12 anteriormente normais, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos pacientes. Essa diminuição, possivelmente devido à interferência na absorção de B12 do complexo do fator intrínseco B12, é, no entanto, muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da suplementação de metformina ou vitamina B12. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes em uso de Xigduoxr e quaisquer anormalidades aparentes devem ser adequadamente investigadas e gerenciadas.

Certos indivíduos (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12 ou cálcio) parecem estar predispostos ao desenvolvimento de níveis subnormais de vitamina B12. Nesses pacientes, medições rotineiras de vitamina B12 sérica em intervalos de 2 a 3 anos podem ser úteis.

Infecções micóticas genitais

A dapagliflozina aumenta o risco de infecções micóticas genitais. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais tiveram maior probabilidade de desenvolver infecções micóticas genitais. Monitore e trate adequadamente.

Aumentos no colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)

Aumentos no LDL-C ocorrem com dapagliflozina. Monitore o LDL-C e trate por padrão de atendimento após iniciar o Xigduoxr.

Câncer de bexiga

Em 22 estudos clínicos, foram relatados casos recém-diagnosticados de câncer de bexiga em 10/6045 pacientes (0,17%) tratados com dapagliflozina e 1/3512 pacientes (0,03%) tratados com placebo / comparador. Depois de excluir pacientes nos quais a exposição ao medicamento em estudo foi inferior a um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 4 casos com dapagliflozina e nenhum caso com placebo / comparador. Os fatores de risco para câncer de bexiga e a hematúria (um indicador potencial de tumores pré-existentes) foram equilibrados entre os braços de tratamento no início do estudo. Havia poucos casos para determinar se o surgimento desses eventos está relacionado à dapagliflozina.

Não existem dados suficientes para determinar se a dapagliflozina afeta os tumores pré-existentes da bexiga. Consequentemente, o XIGDUO XR não deve ser utilizado em pacientes com câncer de bexiga ativo. Em pacientes com histórico prévio de câncer de bexiga, os benefícios do controle glicêmico versus riscos desconhecidos para a recorrência do câncer com Xigduoxr devem ser considerados.

Resultados Macrovasculares

Não houve estudos clínicos que estabeleçam evidências conclusivas de redução de risco macrovascular com Xigduoxr.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA (Guia de Medicação).

Instruções

Instrua os pacientes a ler o Guia de Medicamentos antes de iniciar o tratamento com Xigduoxr e relê-lo sempre que a receita for renovada.

Informe os pacientes sobre os riscos e benefícios potenciais do Xigduoxr e sobre modos alternativos de terapia. Informe também os pacientes sobre a importância da adesão às instruções alimentares, atividade física regular, monitoramento periódico da glicose no sangue e testes de HbA1c, reconhecimento e tratamento da hipoglicemia e hiperglicemia e avaliação de complicações do diabetes. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente durante períodos de estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pois os requisitos de medicação podem mudar.

Informe os pacientes que a incidência de hipoglicemia pode aumentar quando Xigduoxr é adicionado a um secretago de insulina (por exemplo,., sulfonilureia) ou insulina.

Instrua a paciente a informar imediatamente seu médico se estiver grávida ou planeja engravidar. Com base em dados de animais, o Xigduoxr pode causar danos fetais no segundo e terceiro trimestres da gravidez.

Instrua a paciente a informar imediatamente seu médico se estiver amamentando ou planejando amamentar. Não se sabe se o Xigduoxr é excretado no leite materno; no entanto, com base em dados de animais, o Xigduoxr pode causar danos aos lactentes.

Informe os pacientes que as reações adversas mais comuns associadas ao uso de Xigduoxr são infecções micóticas genitais femininas, nasofaringite, infecções do trato urinário, diarréia, dor de cabeça, náusea e vômito.

Instrua os pacientes que o XIGDUO XR deve ser engolido inteiro e não esmagado ou mastigado, e que os ingredientes inativos podem ocasionalmente ser eliminados nas fezes como uma massa macia que pode se parecer com o comprimido original.

Instrua os pacientes a tomar Xigduoxr apenas conforme prescrito. Se faltar uma dose, aconselhe os pacientes a tomá-la assim que for lembrada, a menos que esteja quase na hora da próxima dose; nesse caso, os pacientes devem pular a dose esquecida e tomar o medicamento no próximo horário programado regularmente. Aconselhe os pacientes a não tomar 2 comprimidos de XIGDUO XR ao mesmo tempo, a menos que instruído de outra forma pelo seu médico.

Acidose láctica

Informe os pacientes sobre os riscos de acidose láctica devido ao componente metformina e seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento. Aconselhe os pacientes a interromper o Xigduoxr imediatamente e a notificar imediatamente seu médico se houver hiperventilação inexplicável, mialgia, mal-estar, sonolência incomum, tontura, batimentos cardíacos lentos ou irregulares, sensação de sensação de frio (especialmente nas extremidades) ou outros sintomas inespecíficos. Os sintomas gastrointestinais são comuns durante o início do tratamento com metformina e podem ocorrer durante o início da terapia com Xigduoxr; no entanto, informe os pacientes a consultar seu médico se desenvolverem sintomas inexplicáveis. Embora seja improvável que os sintomas gastrointestinais que ocorrem após a estabilização estejam relacionados ao medicamento, essa ocorrência de sintomas deve ser avaliada para determinar se pode ser devido à acidose láctica ou a outras doenças graves.

Aconselhe os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool enquanto recebe Xigduoxr.

Informe os pacientes sobre a importância de testes regulares da função renal e parâmetros hematológicos ao receber tratamento com Xigduoxr.

Instrua os pacientes a informar seu médico que estão tomando Xigduoxr antes de qualquer procedimento cirúrgico ou radiológico, pois a descontinuação temporária do Xigduoxr pode ser necessária até que a função renal seja confirmada como normal.

Hipotensão

Informe os pacientes que pode ocorrer hipotensão sintomática com o Xigduoxr e aconselhe-os a entrar em contato com o médico se sentirem tais sintomas. Informe os pacientes que a desidratação pode aumentar o risco de hipotensão e ter ingestão adequada de líquidos.

Cetoacidose

Informe os pacientes que a cetoacidose é uma condição grave para risco de vida. Foram relatados casos de cetoacidose durante o uso de dapagliflozina. Instrua os pacientes a verificar cetonas (quando possível) se ocorrerem sintomas consistentes com cetoacidose, mesmo que a glicose no sangue não esteja elevada. Se ocorrerem sintomas de cetoacidose (incluindo náusea, vômito, dor abdominal, cansaço e respiração difícil), instrua os pacientes a interromper o Xigduoxr e procurar aconselhamento médico imediatamente.

Lesão aguda no rim

Informe os pacientes que foi relatada lesão renal aguda durante o uso de dapagliflozina. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente se tiverem reduzido a ingestão oral (devido a doença aguda ou jejum) ou aumento de perdas de líquidos (devido a vômitos, diarréia ou exposição excessiva ao calor), pois pode ser apropriado interromper temporariamente o uso de Xigduoxr nesses ambientes.

Infecções graves do trato urinário

Informe os pacientes sobre o potencial de infecções do trato urinário, que podem ser graves. Forneça informações sobre os sintomas de infecções do trato urinário. Aconselhe-os a procurar aconselhamento médico imediatamente se esses sintomas ocorrerem.

Infecções micóticas genitais em mulheres (por exemplo,.Vulvovaginite)

Informe as pacientes do sexo feminino que podem ocorrer infecções por levedura vaginal e forneça informações sobre os sinais e sintomas de infecções por levedura vaginal. Aconselhe-os sobre as opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.

Infecções micóticas genitais em homens (por exemplo,.Balanite)

Informe os pacientes do sexo masculino que infecções fúngicas do pênis (por exemplo,., balanite ou balanopostite) pode ocorrer, especialmente em pacientes com histórico prévio. Forneça informações sobre os sinais e sintomas de balanite e balanopostite (erupção cutânea ou vermelhidão da glande ou prepúcio do pênis). Aconselhe-os sobre as opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.

Reações de hipersensibilidade

Informe os pacientes que reações graves de hipersensibilidade (por exemplo,., urticária e angioedema) foram relatados com os componentes do XIGDUO XR. Aconselhe os pacientes a relatar imediatamente quaisquer sinais ou sintomas que sugiram reação alérgica ou angioedema e a não tomar mais o medicamento até que consultem os médicos prescritores.

Câncer de bexiga

Informe os pacientes a relatar prontamente quaisquer sinais de hematúria macroscópica ou outros sintomas potencialmente relacionados ao câncer de bexiga.

Testes de laboratório

Devido ao mecanismo de ação da dapagliflozina, os pacientes que tomam Xigduoxr apresentam um resultado positivo para glicose na urina.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Xigduoxr

Não foram realizados estudos em animais com Xigduoxr para avaliar carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Os dados a seguir são baseados nos resultados dos estudos com dapagliflozina e metformina individualmente.

Dapagliflozin

A dapagliflozina não induziu tumores em camundongos ou ratos em nenhuma das doses avaliadas em estudos de carcinogenicidade de 2 anos. As doses orais em camundongos consistiram em 5, 15 e 40 mg / kg / dia em homens e 2, 10 e 20 mg / kg / dia em mulheres, e as doses orais em ratos foram de 0,5, 2 e 10 mg / kg / dia para homens e mulheres. As doses mais altas avaliadas em camundongos foram aproximadamente 72 vezes (homens) e 105 vezes (mulheres) a dose clínica de 10 mg / dia com base na exposição à AUC. Em ratos, a dose mais alta foi de aproximadamente 131 vezes (homens) e 186 vezes (mulheres) a dose clínica de 10 mg / dia com base na exposição à AUC.

A dapagliflozina foi negativa no ensaio de mutagenicidade de Ames e foi positiva em uma série de in vitro ensaios de clastogenicidade na presença de ativação de S9 e em concentrações ≥ 100 μg / mL. A dapagliflozina foi negativa para a clastogenicidade em uma série de in vivo estudos que avaliaram micronúcleos ou reparo de DNA em ratos com exposição multiplicam> 2100 vezes a dose clínica.

Não houve sinal de carcinogenicidade ou mutagenicidade em estudos com animais, sugerindo que a dapagliflozina não representa um risco genotóxico para os seres humanos.

A dapagliflozina não teve efeitos no acasalamento, fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos ou fêmeas tratados com múltiplos de exposição ≤ 1708 e 998 vezes as doses humanas máximas recomendadas em homens e mulheres, respectivamente.

Cloridrato de metformina

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos (duração de dose de 104 semanas) e camundongos (duração de dose de 91 semanas) em doses de até 900 e 1500 mg / kg / dia, inclusive. Essas doses são aproximadamente 4 vezes o MRHD de 2000 mg, com base nas comparações da área da superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em camundongos machos ou fêmeas. Da mesma forma, não houve potencial tumorigênico observado com a metformina em ratos machos. Houve, no entanto, um aumento da incidência de pólipos uterinos estromais benignos em ratos fêmeas tratadas com 900 mg / kg / dia.

Não houve evidência de um potencial mutagênico de metformina a seguir in vitro testes: teste de Ames (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo) ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Resultados no in vivo o teste de micronúcleo do mouse também foi negativo.

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 3 vezes o MRHD com base nas comparações da área da superfície corporal.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados de Xigduoxr ou seus componentes individuais em mulheres grávidas. Com base nos resultados de estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em animais, a dapagliflozina, um componente do Xigduoxr, pode afetar o desenvolvimento renal e a maturação. Em um estudo com ratos juvenis, o aumento da incidência e / ou gravidade das dilatações pélvicas e tubulares renais ficou evidente na dose mais baixa testada, que foi aproximadamente 15 vezes a exposição clínica de uma dose de 10 mg.

Esses resultados ocorreram com exposições a medicamentos durante períodos de desenvolvimento animal que se correlacionam com o segundo e o terceiro trimestres da gravidez humana. Durante a gravidez, considere terapias alternativas apropriadas, especialmente durante o segundo e o terceiro trimestre. Xigduoxr deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Dapagliflozin

Em um estudo de toxicidade juvenil, quando a dapagliflozina foi administrada diretamente a ratos jovens do dia pós-natal (PND) 21 até o PND 90 em doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / dia, foram relatados pesos renais aumentados e dilatações pélvicas e tubulares renais em todos os níveis. A exposição na dose mais baixa testada foi 15 vezes a dose clínica máxima, com base na AUC. As dilatações pélvicas e tubulares renais observadas em animais juvenis não reverteram completamente dentro do período de recuperação aproximado de 1 mês.

Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, ratos maternos foram dosados do dia 6 da gestação até o dia 21 da lactação em doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / dia, e filhotes foram indiretamente expostos no útero e durante a lactação. Foi observada incidência ou gravidade aumentada de dilatação pélvica renal em filhotes adultos de barragens tratadas a 75 mg / kg / dia (as exposições maternas e pup dapagliflozina foram 1415 vezes e 137 vezes, respectivamente, os valores humanos na dose clínica). Foram observadas reduções relacionadas à dose no peso corporal do filhote em doses ≥ 1 mg / kg / dia (aproximadamente ≥ 19 vezes a dose clínica). Não foram observados efeitos adversos nos parâmetros do desenvolvimento em 1 mg / kg / dia, ou aproximadamente 19 vezes a dose clínica.

Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos, a dapagliflozina foi administrada por intervalos que coincidem com o primeiro período do trimestre de organogênese em humanos. Não foram observadas toxicidades no desenvolvimento em coelhos em nenhuma dose testada. Em ratos, a dapagliflozina não foi embrioletal nem teratogênica em doses de até 75 mg / kg / dia ou 1441 vezes a dose clínica máxima de 10 mg. Em doses mais altas em ratos, foram observadas malformações dos vasos sanguíneos, costelas, vértebras, manústria e variações esqueléticas nos fetos em ≥ 150 mg / kg ou 2344 vezes a dose clínica de 10 mg.

Cloridrato de metformina

A metformina não era teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg / kg / dia. Isso representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes o MRHD de 2000 mg, com base em comparações de área da superfície corporal para ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou uma barreira placentária parcial à metformina.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o Xigduoxr é excretado no leite humano. Em estudos realizados com os componentes individuais, a dapagliflozina (níveis de alcance 0,49 vezes o encontrado no plasma materno) e a metformina são excretadas no leite de ratos lactantes.

Dados em ratos juvenis expostos diretamente à dapagliflozina mostraram risco para o rim em desenvolvimento (dilatações pélvicas e tubulares renais) durante a maturação. Como a maturação renal humana ocorre no útero e nos primeiros 2 anos de vida em que a exposição à lactação pode ocorrer, pode haver risco para o rim humano em desenvolvimento. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes por dapagliflozina, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o Xigduoxr, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Xigduoxr em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Xigduoxr

Nenhuma alteração da dose de Xigduoxr é recomendada com base na idade. Recomenda-se uma avaliação mais frequente da função renal em pacientes idosos.

Dapagliflozin

Um total de 1424 (24%) dos 5936 pacientes tratados com dapagliflozina tinha 65 anos ou mais e 207 (3,5%) pacientes tinham 75 anos ou mais em um conjunto de 21 estudos clínicos, controlados e controlados, de segurança e eficácia, duplo-cegos, controlados e controlados, de dapagliflozina. Após controlar o nível de função renal (eGFR), a eficácia foi semelhante em pacientes com menos de 65 anos e naqueles com 65 anos ou mais. Em pacientes com idade ≥ 65 anos, uma proporção maior de pacientes tratados com dapagliflozina teve reações adversas relacionadas à depleção de volume e insuficiência renal ou falha em comparação com pacientes tratados com placebo.

Cloridrato de metformina

Estudos clínicos controlados de metformina não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens, embora outra experiência clínica relatada não tenha identificado diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Sabe-se que a metformina é substancialmente excretada pelo rim e porque o risco de acidose láctica com metformina é maior em pacientes com função renal moderada a grave. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa e o maior risco de acidose láctica. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.

Pacientes com comprometimento renal leve (eGFR ≥ 60 a <90 mL / min / 1,73 m²)

Dapagliflozin

O conjunto de 21 estudos clínicos de segurança e eficácia controlados por placebo, duplo-cego, ativo e controlado por placebo (dapagliflozina em monoterapia ou em combinação com outras terapias antidiabéticas) incluiu 53% (4906/9339) dos pacientes com insuficiência renal leve. O perfil de segurança em pacientes com insuficiência renal leve é semelhante ao da população em geral.

Compromisso hepático

O uso de metformina em pacientes com insuficiência hepática tem sido associado a alguns casos de acidose láctica. Xigduoxr não é recomendado em doentes com compromisso hepático.

As seguintes reações adversas importantes são descritas abaixo e em outras partes da rotulagem :

• Acidose láctica
• Hipotensão
• Cetoacidose
• Lesão aguda nos rins e comprometimento na função renal
• Urosepse e pielonefrite
• Use com medicamentos conhecidos para causar hipoglicemia
• Concentrações de vitamina B12
• Infecções micóticas genitais
• Aumentos no colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
• Câncer de bexiga

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dapagliflozina e cloridrato de metformina

Dados de um grupo pré-especificado de pacientes de 8 estudos de curto prazo, controlados por placebo, de dapagliflozina, co-administrados com metformina, liberação imediata ou prolongada, foram usados para avaliar a segurança. Esse pool incluiu vários estudos complementares (metformina isoladamente e em combinação com uma dipeptidil peptidase-4 [DPP4] inibidor e metformina, ou insulina e metformina, 2 combinação inicial com estudos de metformina, e 2 estudos de pacientes com doença cardiovascular [CVD] e diabetes tipo 2 que receberam o tratamento habitual [com metformina como terapia de fundo]. Para estudos que incluíram terapia de fundo com e sem metformina, apenas pacientes que receberam metformina foram incluídos no pool controlado por placebo de 8 estudos. Nestes 8 estudos, 983 pacientes foram tratados uma vez ao dia com dapagliflozina 10 mg e metformina e 1185 foram tratados com placebo e metformina. Esses 8 estudos fornecem uma duração média de exposição de 23 semanas. A idade média da população era de 57 anos e 2% tinham mais de 75 anos. Cinquenta e quatro por cento (54%) da população era do sexo masculino; 88% brancos, 6% asiáticos e 3% negros ou afro-americanos. No início, a população tinha diabetes por uma média de 8 anos, a hemoglobina média A1c (HbA1c) era de 8,4% e a função renal era normal ou levemente prejudicada em 90% dos pacientes e com insuficiência moderada em 10% dos pacientes.

A incidência geral de eventos adversos para o pool de 8 estudos, de curto prazo, controlado por placebo, em pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg e metformina foi de 60,3% em comparação com 58,2% no grupo placebo e metformina. A descontinuação da terapia devido a eventos adversos em pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg e metformina foi de 4% em comparação com 3,3% no grupo placebo e metformina. Os eventos mais comumente relatados que levaram à descontinuação e relatados em pelo menos 3 pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg e metformina foram insuficiência renal (0,7%), aumento da creatinina no sangue (0,2%), diminuição da depuração da creatinina renal (0,2%) e urinária infecção do trato (0,2%).

A Tabela 1 mostra reações adversas comuns associadas ao uso de dapagliflozina e metformina. Essas reações adversas não estavam presentes no início do estudo, ocorreram mais comumente na dapagliflozina e metformina do que no placebo e ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina 5 mg ou dapagliflozina 10 mg.

Tabela 1: Reações adversas em estudos controlados por placebo relatados em ≥ 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina e metformina

Cloridrato de metformina

Em ensaios de monoterapia controlados por placebo de liberação prolongada de metformina, diarréia e náusea / vômito foram relatados em> 5% dos pacientes tratados com metformina e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo (9,6% versus 2,6% para diarréia e 6,5% versus 1,5% para náusea / vômito). A diarréia levou à descontinuação do medicamento do estudo em 0,6% dos pacientes tratados com liberação prolongada de metformina.

Conjunto de 12 estudos controlados por placebo para dapagliflozina 5 e 10 mg

Dapagliflozin

Os dados da Tabela 2 são derivados de 12 estudos controlados por placebo, variando de 12 a 24 semanas. Em 4 estudos, a dapagliflozina foi usada como monoterapia e em 8 estudos a dapagliflozina foi usada como complemento da terapia antidiabética de fundo ou como terapia combinada com metformina.

Esses dados refletem a exposição de 2338 pacientes à dapagliflozina com uma duração média de exposição de 21 semanas. Os pacientes receberam placebo (N = 1393), dapagliflozina 5 mg (N = 1145) ou dapagliflozina 10 mg (N = 1193) uma vez ao dia. A idade média da população era de 55 anos e 2% tinham mais de 75 anos. Cinqüenta por cento (50%) da população eram do sexo masculino; 81% eram brancos, 14% eram asiáticos e 3% eram negros ou afro-americanos. No início, a população tinha diabetes por uma média de 6 anos, tinha um HbA1c médio de 8,3% e 21% haviam estabelecido complicações microvasculares do diabetes. A função renal basal foi normal ou levemente prejudicada em 92% dos pacientes e moderadamente prejudicada em 8% dos pacientes (média de eGFR 86 mL / min / 1,73 m²).

A Tabela 2 mostra reações adversas comuns associadas ao uso de dapagliflozina. Essas reações adversas não estavam presentes no início do estudo, ocorreram mais comumente na dapagliflozina do que no placebo e ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina 5 mg ou dapagliflozina 10 mg.

Tabela 2: Reações adversas em estudos controlados por placebo relatados em ≥ 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina

Conjunto de 13 estudos controlados por placebo para dapagliflozin 10 mg

A segurança e tolerabilidade da dapagliflozina 10 mg também foram avaliadas em um conjunto maior de estudos controlados por placebo. Esse pool combinou 13 estudos controlados por placebo, incluindo 3 estudos em monoterapia, 9 complementos aos estudos de terapia antidiabética de fundo e uma combinação inicial com o estudo da metformina. Nestes 13 estudos, 2360 pacientes foram tratados uma vez ao dia com dapagliflozina 10 mg por um período médio de exposição de 22 semanas. A idade média da população era de 59 anos e 4% tinham mais de 75 anos. Cinqüenta e oito por cento (58%) da população eram do sexo masculino; 84% eram brancos, 9% eram asiáticos e 3% eram negros ou afro-americanos. No início, a população tinha diabetes por uma média de 9 anos, tinha um HbA1c médio de 8,2% e 30% haviam estabelecido doença microvascular. A função renal basal foi normal ou levemente prejudicada em 88% dos pacientes e moderadamente prejudicada em 11% dos pacientes (equipe média de 82 mL / min / 1,73 m²).

Depleção de volume

A dapagliflozina causa uma diurese osmótica, o que pode levar a reduções no volume intravascular. As reações adversas relacionadas à depleção de volume (incluindo relatos de desidratação, hipovolemia, hipotensão ortostática ou hipotensão) são mostradas na Tabela 3 para os pools controlados por placebo de 12 estudos e 13 estudos, de curto prazo.

Tabela 3: Reações adversas da depleção de volume¹ em Estudos Clínicos com Dapagliflozina

Compromisso da função renal

O uso de dapagliflozina foi associado a aumentos na creatinina sérica e a reduções na eGFR (ver Tabela 4). Em pacientes com função renal normal ou levemente comprometida no início do estudo, a creatinina sérica e a eGFR retornaram aos valores basais na semana 24. As reações adversas relacionadas ao renal, incluindo insuficiência renal e aumento da creatinina no sangue, foram mais frequentes em pacientes tratados com dapagliflozina (ver Tabela 5). Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal foram mais suscetíveis a essas reações adversas (ver Tabela 5). Foram observadas reduções sustentadas no eGFR em pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m²).

Tabela 4: Alterações na creatinina sérica e no eGFR associadas à dapagliflozina no conjunto de 12 estudos controlados por placebo e estudo moderado de comprometimento renal

Tabela 5: Proporção de pacientes com reação adversa relacionada ao comprometimento renal pelo menos um

A segurança da dapagliflozina foi avaliada em um estudo de pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m²). Neste estudo, 13 pacientes apresentaram fraturas ósseas por períodos de tratamento de até 104 semanas. Não ocorreram fraturas no grupo placebo, 5 ocorreram no grupo dapagliflozina 5 mg e 8 ocorreram no grupo dapagliflozina 10 mg. Oito dessas 13 fraturas ocorreram em pacientes com um eGFR basal de 30 a 45 mL / min / 1,73 m². Onze das 13 fraturas foram relatadas nas primeiras 52 semanas. Não havia padrão aparente em relação ao local anatômico da fratura.

Hipoglicemia

A frequência da hipoglicemia por estudo é mostrada na Tabela 6. A hipoglicemia foi mais frequente quando a dapagliflozina foi adicionada à sulfonilureia ou insulina.

Tabela 6: Incidência de Major¹ e menor² Hipoglicemia em estudos controlados por placebo

Infecções micóticas genitais

As infecções micóticas genitais foram mais frequentes com o tratamento com dapagliflozina. Infecções micóticas genitais foram relatadas em 0,9% dos pacientes que receberam placebo, 5,7% em dapagliflozina 5 mg e 4,8% em dapagliflozina 10 mg, no pool controlado por placebo de 12 estudos. A descontinuação do estudo devido à infecção genital ocorreu em 0% dos pacientes tratados com placebo e em 0,2% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg. As infecções foram relatadas com mais frequência em mulheres do que em homens (consulte a Tabela 2). As infecções micóticas genitais mais frequentemente relatadas foram infecções micóticas vulvovaginais em mulheres e balanite em homens. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais tiveram maior probabilidade de ter uma infecção micótica genital durante o estudo do que aqueles sem histórico prévio (10,0%, 23,1% e 25,0% versus 0,8%, 5,9% e 5,0% no placebo, dapagliflozina 5 mg e dapagliflozina, respectivamente) 10 mg.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade (por exemplo,., angioedema, urticária, hipersensibilidade) foram relatados com o tratamento com dapagliflozina. Em todo o programa clínico, foram relatadas reações anafiláticas graves e reações adversas cutâneas graves e angioedema em 0,2% dos pacientes tratados com comparador e 0,3% dos pacientes tratados com dapagliflozina. Se ocorrerem reações de hipersensibilidade, interrompa o uso de dapagliflozina; trate por padrão de atendimento e monitore até que os sinais e sintomas se resolvam.

Testes de laboratório

Aumento do hematócrito

Dapagliflozin

No conjunto de 13 estudos controlados por placebo, foram observados aumentos da linha de base nos valores médios de hematócrito em pacientes tratados com dapagliflozina a partir da Semana 1 e continuando até a Semana 16, quando foi observada a diferença média máxima da linha de base. Na semana 24, as alterações médias da linha de base no hematócrito foram de -0,33% no grupo placebo e 2,30% no grupo dapagliflozina 10 mg. Na semana 24, foram relatados valores de hematócrito> 55% em 0,4% dos pacientes tratados com placebo e 1,3% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg.

Aumento do fósforo inorgânico sérico

Dapagliflozin

No conjunto de 13 estudos controlados por placebo, foram relatados aumentos da linha de base nos níveis médios de fósforo sérico na semana 24 em pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg em comparação com pacientes tratados com placebo (aumentos médios de 0,13 mg / dL versus -0,04 mg / dL, respectivamente). Proporções mais altas de pacientes com anormalidades laboratoriais marcadas de hiperfosfatemia (≥ 5,6 mg / dL se tiver idade 17-65 ou ≥ 5,1 mg / dL se idade ≥ 66) foram relatadas no grupo dapagliflozina 10 mg versus o grupo placebo na semana 24 (1,7% versus 0,9%, respectivamente).

Aumento da dapagliflozina do colesterol da lipoproteína de baixa densidade

Dapagliflozin

No conjunto de 13 estudos controlados por placebo, foram relatadas alterações da linha de base nos valores lipídicos médios em pacientes tratados com dapagliflozint em comparação com pacientes tratados com placebo. A variação percentual média da linha de base na semana 24 foi de 0,0% versus 2,5% para o colesterol total e -1,0% versus 2,9% para o colesterol LDL nos grupos placebo e dapagliflozina 10 mg, respectivamente.

Concentrações de vitamina B12

Cloridrato de metformina

A metformina pode diminuir as concentrações séricas de vitamina B12. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes em uso de Xigduoxr e quaisquer anormalidades aparentes devem ser adequadamente investigadas e gerenciadas.

Experiência pós-comercialização

Dapagliflozin

Reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação de dapagliflozina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Cetoacidose
• Lesão aguda nos rins e comprometimento na função renal
• Urosepse e pielonefrite
• Erupção cutânea

Cloridrato de metformina

• Lesão hepática hepatocelular colestática, hepatocelular e mista

Dapagliflozin

Não houve relatos de sobredosagem durante o programa de desenvolvimento clínico da dapagliflozina. Em caso de overdose, entre em contato com o Poison Control Center. Também é razoável empregar medidas de suporte, conforme ditado pelo estado clínico do paciente. A remoção de dapagliflozina por hemodiálise não foi estudada.

Cloridrato de metformina

Ocorreu uma overdose de cloridrato de metformina, incluindo ingestão de quantidades> 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma associação causal com cloridrato de metformina foi estabelecida. A acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de overdose de metformina. A metformina é dializável com uma folga de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil para a remoção do medicamento acumulado de pacientes nos quais se suspeita de superdosagem com metformina.

Geral

Dapagliflozin

Foram observados aumentos na quantidade de glicose excretada na urina em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 após a administração de dapagliflozina (ver Figura 1). Doses de dapagliflozina de 5 ou 10 mg por dia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por 12 semanas resultaram em excreção de aproximadamente 70 gramas de glicose na urina por dia. Foi observada uma excreção quase máxima de glicose na dose diária de dapagliflozina de 20 mg. Essa excreção urinária de glicose com dapagliflozina também resulta em aumentos no volume urinário.

Figura 1: Lote de dispersão e linha de mudança ajustada da linha de base na quantidade de glicose urinária de 24 horas versus dose de dapagliflozina em indivíduos saudáveis e indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) (lote semi-lógico)

Eletrofisiologia Cardíaca

A dapagliflozina não foi associada ao prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc em doses diárias de até 150 mg (15 vezes a dose recomendada) em um estudo de indivíduos saudáveis. Além disso, não foi observado efeito clinicamente significativo no intervalo QTc após doses únicas de até 500 mg (50 vezes a dose recomendada) de dapagliflozina em indivíduos saudáveis.

Xigduoxr

Os comprimidos combinados de Xigduoxr são considerados bioequivalentes à administração concomitante de doses correspondentes de dapagliflozina (FARXIGA®) e cloridrato de metformina de liberação prolongada (GLUCOPHAGE® XR) administrados juntos como comprimidos individuais.

A administração de Xigduoxr em indivíduos saudáveis após uma refeição padrão em comparação com o estado de jejum resultou na mesma extensão de exposição para a liberação prolongada de dapagliflozina e metformina. Comparado ao estado de jejum, a refeição padrão resultou em uma redução de 35% e um atraso de 1 a 2 horas nas concentrações plasmáticas máximas de dapagliflozina. Este efeito dos alimentos não é considerado clinicamente significativo. Os alimentos não têm efeito relevante na farmacocinética da metformina quando administrados como comprimidos combinados com Xigduoxr.

Absorção

Dapagliflozin

Após administração oral de dapagliflozina, a concentração plasmática máxima (Cmax) é geralmente atingida dentro de 2 horas em estado de jejum. Os valores de Cmax e AUC aumentam a dose proporcionalmente com o aumento da dose de dapagliflozina na faixa de doses terapêuticas. A biodisponibilidade oral absoluta da dapagliflozina após a administração de uma dose de 10 mg é de 78%. A administração de dapagliflozina com uma refeição rica em gordura diminui sua Cmax em até 50% e prolonga a Tmax em aproximadamente 1 hora, mas não altera a AUC em comparação com o estado de jejum. Essas alterações não são consideradas clinicamente significativas e a dapagliflozina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Cloridrato de metformina

Após uma dose oral única de liberação prolongada de metformina, a Cmax é alcançada com um valor médio de 7 horas e um intervalo de 4 a 8 horas. A extensão da absorção de metformina (medida pela AUC) do comprimido de liberação prolongada de metformina aumentou aproximadamente 50% quando administrada com alimentos. Não houve efeito dos alimentos na Cmax e na Tmax da metformina.

Distribuição

Dapagliflozin

A dapagliflozina é aproximadamente 91% ligada às proteínas. A ligação às proteínas não é alterada em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Cloridrato de metformina

Não foram realizados estudos de distribuição com metformina de liberação prolongada; Contudo, o volume aparente de distribuição (V / F) de metformina após doses orais únicas de metformina de liberação imediata 850 mg, em média 654 ± 358 L. A metformina está ligada de forma insignificante às proteínas plasmáticas, em contraste com as sulfonilureias, com mais de 90% de proteína ligada. Partições de metformina em eritrócitos.

Metabolismo

Dapagliflozin

O metabolismo da dapagliflozina é mediado principalmente pelo UGT1A9; O metabolismo mediado pelo CYP é uma via de depuração menor em humanos. A dapagliflozina é extensamente metabolizada, principalmente para produzir dapagliflozina 3-O-glucuronida, que é um metabolito inativo. A dapagliflozina 3-O-glucuronida representou 61% de uma dose de 50 mg [14C] -dapagliflozina e é o componente predominante relacionado ao medicamento no plasma humano.

Cloridrato de metformina

Estudos intravenosos de dose única em indivíduos saudáveis demonstram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) ou excreção biliar.

Não foram realizados estudos de metabolismo com comprimidos de metformina de liberação prolongada.

Eliminação

Dapagliflozin

A dapagliflozina e os metabólitos relacionados são principalmente eliminados pela via renal. Após uma dose única de 50 mg de [14C] -dapagliflozina, 75% e 21% da radioatividade total são excretados na urina e nas fezes, respectivamente. Na urina, menos de 2% da dose é excretada como medicamento original. Nas fezes, aproximadamente 15% da dose é excretada como medicamento original. A meia-vida média terminal plasmática (t½) da dapagliflozina é de aproximadamente 12,9 horas após uma dose oral única de dapagliflozina 10 mg.

Cloridrato de metformina

A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% do medicamento absorvido é eliminado pela via renal nas primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.