Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 17.03.2022
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Formas e forças de dosagem
XIGDUO XR é uma combinação de dapagliflozina e metformina Lançamento estendido do HCl. Os comprimidos de XIGDUO XR estão disponíveis na seguinte dosagem formas e pontos fortes :
- Os comprimidos de 5 mg / 500 mg são laranja, biconvexos, em forma de cápsula e comprimidos revestidos por película com “1070” e “5/500” gravados um lado e liso no verso.
- Os comprimidos de 5 mg / 1000 mg são rosa a rosa escuro, biconvexos comprimidos revestidos por película e de forma oval com “1071” e “5/1000” gravado em um lado e liso no verso.
- Os comprimidos de 10 mg / 500 mg são rosa, biconvexos, em forma de cápsula e comprimidos revestidos por película com a gravação “1072” e “10/500” de um lado e liso no verso.
- Os comprimidos de 10 mg / 1000 mg são amarelos a amarelo escuro comprimidos revestidos por película biconvexos, ovais e com “1073” e "10/1000" gravado em um lado e liso no verso.
XIGDUO® XR (dapagliflozina e metformina HCl comprimidos de libertação prolongada tenha marcações de um lado, são simples no verso lado e estão disponíveis nos pontos fortes e pacotes listados na Tabela 15.
Tabela 15: Apresentações do tablet XIGDUO XR
Força do tablet | Cor / forma do comprimido revestido por película | Marcações de tablet | Tamanho da embalagem | Código NDC |
5/500 mg | laranja, biconvexo, em forma de cápsula | "1070" e "5/500" gravados em um lado e lisos no verso. | Frasco de 30 | 0310-6250-30 |
Frasco de 500 | 0310-6250-50 | |||
5/1000 mg | rosa a rosa escuro, biconvexo, formato oval | "1071" e "5/1000" gravados em um lado e lisos no verso. | Frasco de 30 | 0310-6260-30 |
Frasco de 60 | 0310-6260-60 | |||
Frasco de 90 | 0310-6260-90 | |||
Frasco de 400 | 0310-6260-40 | |||
10/500 mg | rosa, biconvexo, em forma de cápsula | "1072" e "10/500" gravados em um lado e lisos no verso. | Frasco de 30 | 0310-6270-30 |
Frasco de 500 | 0310-6270-50 | |||
10/1000 mg | amarelo a amarelo escuro, biconvexo, formato oval | "1073" e "10/1000" gravados em um lado e lisos no verso | Frasco de 30 | 0310-6280-30 |
Frasco de 90 | 0310-6280-90 | |||
Frasco de 400 | 0310-6280-40 |
Armazenamento e manuseio
Armazene de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F).
Distribuído por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Revisado: março de 2017
XIGDUO XR (dapagliflozina e a liberação prolongada de metformina HCl) é indicada como um complemento à dieta e ao exercício melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com dapagliflozina e metformina é apropriado.
Limitações de uso
XIGDUO XR não é recomendado para pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou cetoacidose diabética.
Dosagem recomendada
- Os profissionais de saúde devem individualizar o início dose de XIGDUO XR com base no tratamento atual do paciente.
Pacientes com deficiência renal
Avalie a função renal antes de iniciar a terapia com XIGDUO XR e periodicamente depois.
XIGDUO XR está contra-indicado em pacientes com um taxa estimada de filtração glomerular (eGFR) abaixo de 60 mL / min / 1,73 m².
Não é necessário ajuste da dose para XIGDUO XR em pacientes com compromisso renal leve (eGFR de 60 mL / min / 1,73 m² ou superior).
Descontinuação para procedimentos de imagem de contraste iodado
Interrompa o XIGDUO XR no momento ou antes de um procedimento de imagem de contraste iodado em pacientes com histórico de fígado doença, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que serão administrados contraste iodado intra-arterial. Reavalie o eGFR 48 horas após a imagem procedimento; reinicie o XIGDUO XR se a função renal estiver estável.
XIGDUO XR está contra-indicado em pacientes com :
- Compromisso renal moderado a grave (eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m²), doença renal em estágio terminal ou pacientes em diálise.
- História de uma reação de hipersensibilidade grave a dapagliflozina ou hipersensibilidade ao cloridrato de metformina.
- Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo diabética cetoacidose, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
Houve casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina, incluindo casos fatais. Esses casos tiveram um início sutil e foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como mal-estar mialgias, dor abdominal, dificuldade respiratória ou aumento da sonolência; no entanto, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ocorreram com acidose grave.
A acidose láctica associada à metformina foi caracterizada por concentrações elevadas de lactato no sangue (> 5 mmol / litro), acidose do intervalo de ânions (sem evidência de cetonúria ou cetonemia) e aumento do lactato : razão piruvato; níveis plasmáticos de metformina geralmente> 5 mcg / mL. Metformina diminui a captação hepática de lactato, aumentando os níveis sanguíneos de lactato, o que pode aumentar o risco de acidose láctica, especialmente em pacientes em risco.
Se houver suspeita de acidose láctica associada à metformina, medidas gerais de apoio devem ser instituídas prontamente em um hospital configuração, juntamente com a descontinuação imediata do XIGDUO XR .
Em pacientes tratados com XIGDUO XR com diagnóstico ou força suspeita de acidose láctica, recomenda-se hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remova a metformina acumulada (cloridrato de metformina é dializável, com uma folga de até 170 mL / minuto sob boa hemodinâmica condições). A hemodiálise muitas vezes resultou na reversão dos sintomas e recuperação.
Eduque os pacientes e suas famílias sobre os sintomas de acidose láctica e se esses sintomas ocorrerem, instrua-os a interromper o XIGDUO XR e relate esses sintomas ao seu médico.
Para cada um dos fatores de risco conhecidos e possíveis acidose láctica associada à metformina, recomendações para reduzir o risco de e gerenciar acidose láctica associada à metformina são fornecidos abaixo :
Compromisso renal
A acidose láctica associada à metformina pós-comercialização casos ocorreram principalmente em pacientes com insuficiência renal significativa. O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica associada à metformina aumenta com a gravidade da insuficiência renal porque a metformina é substancialmente excretado pelo rim. Recomendações clínicas baseadas no a função renal do paciente inclui:
Antes de iniciar o XIGDUO XR, obtenha uma estimativa taxa de filtração glomerular (eGFR).
XIGDUO XR está contra-indicado em pacientes com um eGFR menos de 60 mL / minuto / 1,73 m².
Obtenha um eGFR pelo menos anualmente em todos os pacientes que tomam XIGDUO XR. Em pacientes com risco aumentado para o desenvolvimento renal deficiência (por exemplo,., idosos), a função renal deve ser avaliada mais frequentemente.
Interações medicamentosas
O uso concomitante de XIGDUO XR com específico os medicamentos podem aumentar o risco de acidose láctica metforminassociada: aqueles que prejudicar a função renal, resultar em alterações hemodinâmicas significativas, interferir equilíbrio ácido-base ou aumento do acúmulo de metformina (por exemplo,. drogas catiônicas). Portanto, considere o monitoramento mais frequente de pacientes.
Idade 65 ou maior
O risco de metformina associada a acidose láctica aumenta com a idade do paciente, porque os pacientes idosos têm maior probabilidade de comprometimento hepático, renal ou cardíaco do que pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.
Estudos radiológicos com contraste: administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes tratados com metformina a uma diminuição aguda da função renal e a ocorrência de acidose láctica. Pare o XIGDUO XR no momento ou antes de uma imagem de contraste iodada procedimento em pacientes com histórico de insuficiência hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca; ou em pacientes que serão administrados com iodo intra-arterial contraste. Reavalie o eGFR 48 horas após o procedimento de imagem e reinicie XIGDUO XR se a função renal for estável.
Cirurgia e outros procedimentos
Retenção de alimentos e líquidos durante a cirurgia ou outra procedimentos podem aumentar o risco de depleção de volume, hipotensão e renal deficiência. XIGDUO XR deve ser temporariamente descontinuado enquanto os pacientes o fazem ingestão restrita de alimentos e líquidos.
Estados hipóxicos
Vários dos casos de pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreu no cenário agudo insuficiência cardíaca congestiva (particularmente quando acompanhada de hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio sepse e outras condições associadas à hipoxemia foram associadas com acidose láctica e também pode causar azotemia pré-renal. Quando tais eventos ocorrer, descontinuar XIGDUO XR .
Consumo excessivo de álcool
O álcool potencializa o efeito da metformina no lactato metabolismo e isso pode aumentar o risco de láctico associado à metformina acidose. Avise os pacientes contra a ingestão excessiva de álcool enquanto estiver recebendo XIGDUO XR .
Compromisso hepático
Pacientes com insuficiência hepática se desenvolveram casos de acidose láctica associada à metformina. Isso pode ser devido a problemas depuração do lactato, resultando em níveis mais altos de sangue no lactato. Portanto, evite uso de XIGDUO XR em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de hepático doença.
Hipotensão
A dapagliflozina causa contração intravascular do volume. Hipotensão sintomática pode ocorrer após o início da dapagliflozina, particularmente em pacientes com insuficiência renal (eGFR menor que 60 mL / min / 1,73 m²), pacientes idosos ou pacientes em loop diuréticos.
Antes de iniciar o XIGDUO XR em pacientes com um ou mais dessas características, o status do volume deve ser avaliado e corrigido. Monitore os sinais e sintomas de hipotensão após o início da terapia.
Cetoacidose
Relatos de cetoacidose, um sério risco de vida condição que requer hospitalização urgente foi identificada vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 tomar inibidores da co-transportadora 2 de glicose e sódio (SGLT2), incluindo dapagliflozin. Casos fatais de cetoacidose foram relatados em pacientes tomando dapagliflozin. XIGDUO XR não está indicado no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1.
Pacientes tratados com XIGDUO XR que apresentam sinais e sintomas consistentes com acidose metabólica grave devem ser avaliados cetoacidose, independentemente dos níveis de glicose no sangue, como a cetoacidose associada XIGDUO XR pode estar presente mesmo que os níveis de glicose no sangue sejam inferiores a 250 mg / dL Se houver suspeita de cetoacidose, o XIGDUO XR deve ser descontinuado, o paciente deve ser avaliado e deve ser instituído tratamento imediato. Tratamento de a cetoacidose pode exigir a substituição de insulina, líquidos e carboidratos.
Em muitos dos relatórios de pós-comercialização, e particularmente em pacientes com diabetes tipo 1, a presença de cetoacidose não foi imediata reconhecido e instituição de tratamento foi atrasado por apresentar sangue os níveis de glicose estavam abaixo daqueles normalmente esperados para cetoacidose diabética (geralmente menos de 250 mg / dL). Sinais e sintomas na apresentação foram consistentes com desidratação e acidose metabólica grave e náusea, vômito dor abdominal, mal-estar generalizado e falta de ar. Em alguns, mas não todos os casos, fatores predisponentes à cetoacidose, como redução da dose de insulina doença febril aguda, ingestão calórica reduzida devido a doença ou cirurgia distúrbios pancreáticos sugerindo deficiência de insulina (por exemplo,., diabetes tipo 1 história de pancreatite ou cirurgia pancreática) e abuso de álcool foram identificado.
Antes de iniciar o XIGDUO XR, considere os fatores no história do paciente que pode predispor à cetoacidose, incluindo pancreático deficiência de insulina por qualquer causa, restrição calórica e abuso de álcool. No os pacientes tratados com XIGDUO XR consideram o monitoramento da cetoacidose e descontinuação temporária do XIGDUO XR em situações clínicas conhecidas como predisponentes cetoacidose (por exemplo,., jejum prolongado devido a doença aguda ou cirurgia).
Lesão nos rins agudos e comprometimento na função renal
A dapagliflozina causa contração intravascular do volume e pode causar insuficiência renal. Houve relatos pós-comercialização de lesão renal aguda alguns que necessitam de hospitalização e diálise, em pacientes recebendo dapagliflozin: alguns relatos envolveram pacientes com menos de 65 anos de idade.
Antes de iniciar o XIGDUO XR, considere os fatores que podem predispor os pacientes a lesão renal aguda, incluindo hipovolemia, renal crônica insuficiência, insuficiência cardíaca congestiva e medicamentos concomitantes (diuréticos, inibidores da ECA, ARBs, AINEs). Considere interromper temporariamente XIGDUO XR em qualquer ambiente de ingestão oral reduzida (como doença aguda ou jejum) ou perdas de líquidos (doença gastrointestinal ou exposição excessiva ao calor); monitorar pacientes quanto a sinais e sintomas de lesão renal aguda. Se rim agudo ocorre lesão, interrompa o XIGDUO XR imediatamente e institua o tratamento.
A dapagliflozina aumenta a creatinina sérica e diminui eGFR. Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal podem ser mais suscetível a essas mudanças. As reações adversas relacionadas à função renal podem ocorrer após iniciar o XIGDUO XR. Renal a função deve ser avaliada antes do início do XIGDUO XR e monitorada periodicamente depois. XIGDUO XR está contra-indicado em pacientes com um eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m².
Urosepsis e pielonefrite
Houve relatos pós-comercialização de urinário sério infecções do trato, incluindo urosepsia e pielonefrite hospitalização em pacientes recebendo inibidores da SGLT2, inclusive dapagliflozin. O tratamento com inibidores da SGLT2 aumenta o risco de urinário infecções do trato. Avalie os pacientes quanto a sinais e sintomas do trato urinário infecções e tratar prontamente, se indicado.
Use com medicamentos conhecidos para causar hipoglicemia
Dapagliflozin
Sabe-se que os secretálogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. A dapagliflozina pode aumentar o risco de hipoglicemia quando combinada com insulina ou um secretago de insulina. Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina ou secretagoga de insulina minimizar o risco de hipoglicemia quando esses agentes são usados em combinação com XIGDUO XR .
Cloridrato de metformina
Hipoglicemia não ocorre em pacientes recebendo metformina sozinha em circunstâncias usuais de uso, mas pode ocorrer quando calórico a ingestão é deficiente, quando o exercício extenuante não é compensado pela caloria suplementação ou durante o uso concomitante com outros agentes redutores de glicose (como sulfonilureias e insulina) ou etanol. Idosos, debilitados ou pacientes desnutridos e com insuficiência adrenal ou hipofisária ou a intoxicação alcoólica é particularmente suscetível a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas que o são tomando medicamentos bloqueadores betaadrenérgicos.
Concentrações de vitamina B12
Em ensaios clínicos controlados de metformina de 29 semanas duração, uma diminuição dos níveis subnormais de vitamina B12 sérica anteriormente normal níveis, sem manifestações clínicas, foram observados em aproximadamente 7% dos pacientes. Essa diminuição, possivelmente devido à interferência na absorção de B12 de o complexo fator intrínseco B12 é, no entanto, muito raramente associado anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da metformina ou suplementação de vitamina B12. Medição de parâmetros hematológicos em um a base anual é recomendada em pacientes com XIGDUO XR e quaisquer anormalidades aparentes deve ser adequadamente investigado e gerenciado.
Certos indivíduos (aqueles com vitamina B12 inadequada ou ingestão ou absorção de cálcio) parece estar predisposta ao desenvolvimento subnormal níveis de vitamina B12. Nesses pacientes, medições rotineiras de vitamina B12 no soro em intervalos de 2 a 3 anos pode ser útil.
Infecções micóticas genitais
A dapagliflozina aumenta o risco de micótico genital infecções. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais foram mais provável que desenvolva infecções micóticas genitais. Monitore e trate adequadamente.
Aumentos no colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
Aumentos no LDL-C ocorrem com dapagliflozina. Monitore o LDL-C e trate por padrão de atendimento depois iniciando o XIGDUO XR .
Câncer de bexiga
Em 22 estudos clínicos, casos recém-diagnosticados de câncer de bexiga foram relatados em 10/6045 pacientes (0,17%) tratados com dapagliflozina e 1/3512 pacientes (0,03%) tratados com placebo / comparador. Depois de excluindo pacientes em quem a exposição ao medicamento estudado foi inferior a um ano no hora do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 4 casos com dapagliflozina e nenhum caso com placebo / comparador. Fatores de risco para câncer de bexiga e hematúria (a indicador potencial de tumores pré-existentes) foram equilibrados entre o tratamento braços na linha de base. Havia poucos casos para determinar se o surgimento desses eventos está relacionado à dapagliflozina.
Não há dados suficientes para determinar se a dapagliflozina afeta os tumores pré-existentes da bexiga. Consequentemente, XIGDUO XR não deve ser usado em pacientes com câncer de bexiga ativo. Em pacientes com histórico prévio de câncer de bexiga, os benefícios do controle glicêmico versus riscos desconhecidos de recorrência do câncer com XIGDUO XR devem ser considerados.
Resultados Macrovasculares
Não houve estudos clínicos estabelecendo evidência conclusiva de redução de risco macrovascular com XIGDUO XR .
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Paciente aprovado pela FDA Rotulagem (Guia de Medicação).
Instruções
Instrua os pacientes a ler o Guia de Medicamentos antes de iniciar o tratamento com XIGDUO XR e reler cada um hora em que a receita é renovada.
Informe os pacientes sobre o riscos e benefícios potenciais do XIGDUO XR e de modos alternativos de terapia. Informe também os pacientes sobre a importância da adesão às instruções alimentares atividade física regular, monitoramento periódico da glicose no sangue e testes de HbA1c reconhecimento e manejo de hipoglicemia e hiperglicemia e avaliação de complicações do diabetes. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente durante períodos de estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, como medicação os requisitos podem mudar.
Informe os pacientes que o a incidência de hipoglicemia pode aumentar quando XIGDUO XR é adicionado a uma insulina secretago (por exemplo,., sulfonilureia) ou insulina.
Instrua o paciente a imediatamente informar o médico se estiver grávida ou planeja engravidar. Com base em dados de animais, o XIGDUO XR pode causar danos fetais no segundo e no terceiro trimestre de gravidez.
Instrua o paciente a imediatamente informe o médico se estiver amamentando ou planejando amamentar. Não se sabe se o XIGDUO XR é excretado no leite materno; Contudo, com base em dados de animais, o XIGDUO XR pode causar danos aos lactentes.
Informe mais os pacientes reações adversas comuns associadas ao uso de XIGDUO XR são genitais femininas infecções micóticas, nasofaringite, infecções do trato urinário, diarréia dor de cabeça, náusea e vômito.
Instrua os pacientes que XIGDUO XR deve ser engolido inteiro e não esmagado ou mastigado, e que o inativo ocasionalmente, os ingredientes podem ser eliminados nas fezes como uma massa macia que pode assemelha-se ao comprimido original.
Instrua os pacientes a tomar XIGDUO XR somente conforme prescrito. Se faltar uma dose, aconselhe os pacientes a tomá-la assim que for lembrado, a menos que esteja quase na hora da próxima dose, entre Nesse caso, os pacientes devem pular a dose esquecida e tomar o medicamento no próxima hora agendada regularmente. Aconselhe os pacientes a não tomar 2 comprimidos de XIGDUO XR ao mesmo tempo, a menos que instruído de outra forma pelo seu médico.
Acidose láctica
Informe os pacientes sobre os riscos de acidose láctica devido ao componente metformina e seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento. Aconselhe os pacientes a interromper o XIGDUO XR imediatamente e notificar prontamente seu médico se houver hiperventilação inexplicável mialgia, mal-estar, sonolência incomum, tontura, batimentos cardíacos lentos ou irregulares sensação de sentir frio (especialmente nas extremidades) ou outras inespecíficas sintomas ocorrem. Sintomas gastrointestinais são comuns durante o início de tratamento com metformina e pode ocorrer durante o início da terapia com XIGDUO XR; Contudo, informar os pacientes a consultar seu médico se eles se desenvolverem inexplicáveis sintomas. Embora sejam sintomas gastrointestinais que ocorrem após a estabilização improvável que esteja relacionada a medicamentos, essa ocorrência de sintomas deve ser avaliada determinar se pode ser devido a acidose láctica ou outra doença grave.
Aconselhe os pacientes contra ingestão excessiva de álcool ao receber XIGDUO XR .
Informe os pacientes sobre o importância de testes regulares da função renal e parâmetros hematológicos ao receber tratamento com XIGDUO XR .
Instrua os pacientes a informar o médico que são tomar XIGDUO XR antes de qualquer procedimento cirúrgico ou radiológico, como temporário a descontinuação do XIGDUO XR pode ser necessária até que a função renal tenha sido confirmado como normal.
Hipotensão
Informe os pacientes que pode ocorrer hipotensão sintomática com o XIGDUO XR e aconselhe-os a entrar em contato com o médico, se eles experimente esses sintomas. Informe os pacientes que a desidratação pode aumentar o risco de hipotensão e ter o adequado ingestão de líquidos.
Cetoacidose
Informe os pacientes que a cetoacidose é grave condição com risco de vida. Casos de cetoacidose foram relatados durante o uso de dapagliflozin. Instrua os pacientes a verificar cetonas (quando possível) se sintomas consistentes com cetoacidose ocorrem mesmo que a glicose no sangue não seja elevado. Se sintomas de cetoacidose (incluindo náusea, vômito, abdominal dor, cansaço e respiração difícil) ocorrem, instruem os pacientes a interromper XIGDUO XR e procure orientação médica imediatamente.
Lesão aguda no rim
Informe os pacientes que houve lesão renal aguda relatado durante o uso de dapagliflozin. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente se tiverem reduzido a ingestão oral (devido a doença aguda ou jejum) ou aumento de perdas de líquidos (devido a vômitos, diarréia ou calor excessivo exposição), pois pode ser apropriado interromper temporariamente o uso do XIGDUO XR essas configurações.
Infecções graves do trato urinário
Informe os pacientes sobre o potencial do trato urinário infecções, que podem ser graves. Forneça informações sobre os sintomas de infecções do trato urinário. Aconselhe-os a procurar aconselhamento médico imediatamente, se tais sintomas ocorrem.
Infecções micóticas genitais em mulheres (por exemplo,., Vulvovaginite)
Informe as pacientes do sexo feminino que podem ter infecções vaginais por fungos ocorrer e fornecer informações sobre os sinais e sintomas da vaginal infecções por fungos. Aconselhe-os sobre as opções de tratamento e quando procurar assistência médica conselho.
Infecções micóticas genitais em homens (por exemplo,.Balanite)
Informe os pacientes do sexo masculino que têm infecções fúngicas no pênis (por exemplo., balanite ou balanopostite) pode ocorrer, especialmente em pacientes com história anterior. Forneça informações sobre os sinais e sintomas de balanite e balanopostite (erupção cutânea ou vermelhidão da glande ou prepúcio da pênis). Aconselhe-os sobre as opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.
Reações de hipersensibilidade
Informe os pacientes que reações graves de hipersensibilidade (por exemplo., urticária e angioedema) foram relatados com os componentes do XIGDUO XR. Aconselhe os pacientes a relatar imediatamente quaisquer sinais ou sintomas sugerindo reação alérgica ou angioedema e não tomar mais o medicamento até que eles consultaram médicos prescreventes.
Câncer de bexiga
Informe os pacientes para relatar prontamente qualquer sinal de hematúria macroscópica ou outros sintomas potencialmente relacionados ao câncer de bexiga.
Testes de laboratório
Devido ao mecanismo de ação da dapagliflozina, os pacientes tomar XIGDUO XR testará positivo para glicose na urina.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
XIGDUO XR
Não foram realizados estudos em animais com XIGDUO XR para avaliar carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. O seguinte os dados são baseados nos resultados dos estudos com dapagliflozina e metformina individualmente.
Dapagliflozin
A dapagliflozina não induziu tumores em camundongos ou ratos em qualquer uma das doses avaliadas em estudos de carcinogenicidade de 2 anos. Oral as doses em camundongos consistiram em 5, 15 e 40 mg / kg / dia em homens e 2, 10 e 20 mg / kg / dia em mulheres e doses orais em ratos foram de 0,5, 2 e 10 mg / kg / dia para machos e fêmeas. As doses mais altas avaliadas em camundongos foram aproximadamente 72 vezes (homens) e 105 vezes (mulheres) a dose clínica de 10 mg / dia na exposição à AUC. Em ratos, a dose mais alta foi de aproximadamente 131 vezes (homens) e 186 vezes (mulheres) a dose clínica de 10 mg / dia com base na exposição à AUC.
A dapagliflozina foi negativa no ensaio de mutagenicidade de Ames e foi positivo em uma série de in vitro ensaios de clastogenicidade na presença de ativação de S9 e em concentrações ≥ 100 μg / mL. Dapagliflozin foi negativo para clastogenicidade em uma série de in vivo estudos avaliando micronúcleos ou reparo de DNA em ratos com exposição múltiplos> 2100 vezes o dose clínica.
Não houve carcinogenicidade ou sinal de mutagenicidade estudos com animais, sugerindo que a dapagliflozina não representa um genotóxico risco para os seres humanos.
A dapagliflozina não teve efeitos no acasalamento, fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos ou fêmeas tratados em exposição múltiplos ≤ 1708 e 998 vezes as doses máximas recomendadas de humanos machos e fêmeas, respectivamente.
Cloridrato de metformina
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos (duração de 104 semanas) e camundongos (duração de 91 semanas) às doses até 900 e 1500 mg / kg / dia, inclusive, respectivamente. Essas doses são ambos aproximadamente 4 vezes o MRHD de 2000 mg com base em comparações de área da superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em homens ou em homens ratos fêmeas. Da mesma forma, não houve potencial tumorigênico observado com metformina em ratos machos. Houve, no entanto, um aumento da incidência de pólipos uterinos estromais benignos em ratos fêmeas tratadas com 900 mg / kg / dia.
Não havia evidência de um potencial mutagênico de metformina no seguinte in vitro testes: teste de Ames (S. typhimurium), gene teste de mutação (células de linfoma de camundongo) ou teste de aberrações cromossômicas (humanas linfócitos). Resultados no in vivo teste de micronúcleo de camundongo também foram negativo.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 3 vezes o MRHD com base nas comparações da área da superfície corporal.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez C
Não há estudos adequados e bem controlados de XIGDUO XR ou seus componentes individuais em mulheres grávidas. Com base nos resultados de estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em animais, dapagliflozina, a componente do XIGDUO XR, pode afetar o desenvolvimento e a maturação renais. Em um estudo com ratos juvenis, aumento da incidência e / ou gravidade da pélvica renal e as dilatações tubulares eram evidentes na dose mais baixa testada que era aproximadamente 15 vezes a exposição clínica de uma dose de 10 mg.
Esses resultados ocorreram com exposições a medicamentos durante períodos de desenvolvimento animal que se correlacionam com o segundo e o terceiro tardios trimestres de gravidez humana. Durante a gravidez, considere apropriado terapias alternativas, especialmente durante o segundo e terceiro trimestres. XIGDUO XR deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.
Dapagliflozin
Em um estudo de toxicidade juvenil, quando a dapagliflozina estava administrado diretamente a ratos jovens do dia pós-natal (PND) 21 até o PND 90 em doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / dia, aumento do peso renal e pélvico renal e dilatações tubulares foram relatadas em todos os níveis. Exposição no mais baixo testado a dose foi 15 vezes a dose clínica máxima, com base na AUC. O rim renal pélvico e as dilatações tubulares observadas em animais juvenis não se reverteram completamente por dentro o período de recuperação aproximado de 1 mês.
Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, materno os ratos foram dosados do dia 6 da gestação até o dia 21 da lactação nas doses de 1 15, ou 75 mg / kg / dia, e filhotes foram indiretamente expostos no útero e por toda parte lactação. Incidência ou gravidade aumentada da dilatação pélvica renal foi observado em filhotes adultos de barragens tratadas a 75 mg / kg / dia (materno e filhote) as exposições à dapagliflozina foram 1415 vezes e 137 vezes, respectivamente, o humano valores na dose clínica). Reduções relacionadas à dose no peso corporal do filhote foram observado em doses ≥ 1 mg / kg / dia (aproximadamente ≥ 19 vezes o dose clínica). Não foram observados efeitos adversos nos parâmetros de desenvolvimento em 1 mg / kg / dia, ou aproximadamente 19 vezes a dose clínica.
Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos, dapagliflozin foi administrado por intervalos coincidentes com o primeiro período trimestre de organogênese em humanos. Não havia toxicidades no desenvolvimento observado em coelhos em qualquer dose testada. Em ratos, a dapagliflozina não era nenhuma embrioletal nem teratogênico em doses de até 75 mg / kg / dia ou 1441 vezes a dose clínica máxima de 10 mg. Em doses mais altas em ratos, malformações sanguíneas vasos, costelas, vértebras, manústria e variações esqueléticas nos fetos em ≥ 150 mg / kg ou 2344 vezes a dose clínica de 10 mg foi observada.
Cloridrato de metformina
A metformina não era teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg / kg / dia. Isso representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes o MRHD de 2000 mg com base nas comparações da área da superfície corporal de ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou a barreira placentária parcial à metformina.
Mães de enfermagem
Não se sabe se o XIGDUO XR é excretado em humanos leite. Em estudos realizados com os componentes individuais, ambos dapagliflozin (alcançando níveis 0,49 vezes o encontrado no plasma materno) e metformina são excretado no leite de ratos lactantes.
Dados em ratos juvenis expostos diretamente à dapagliflozina mostrou risco para o rim em desenvolvimento (dilatações pélvicas e tubulares renais) durante a maturação. Como a maturação renal humana ocorre no útero e no primeiros 2 anos de vida em que a exposição à lactação pode ocorrer, pode haver risco o rim humano em desenvolvimento. Porque muitas drogas são excretadas no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de dapagliflozin, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou para descontinuar o XIGDUO XR, levando em consideração a importância do medicamento para o mãe.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia do XIGDUO XR em pediatria pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidos.
Uso geriátrico
XIGDUO XR
Nenhuma alteração da dose de XIGDUO XR é recomendada com base na idade. Recomenda-se uma avaliação mais frequente da função renal em pacientes idosos.
Dapagliflozin
Um total de 1424 (24%) dos 5936 tratados com dapagliflozina os pacientes tinham 65 anos ou mais e 207 (3,5%) os pacientes tinham 75 anos ou mais em um conjunto de 21 estudos clínicos de segurança e eficácia, controlados e duplo-cegos de dapagliflozin. Após controlar o nível de função renal (eGFR), eficácia foi semelhante em pacientes com menos de 65 anos e naqueles 65 anos e mais velho. Em pacientes com idade ≥ 65 anos, uma proporção maior de pacientes tratados com dapagliflozina tiveram reações adversas relacionadas à depleção de volume e insuficiência renal ou falha em comparação com pacientes tratados com placebo.
Cloridrato de metformina
Estudos clínicos controlados de metformina não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem diferente dos pacientes mais jovens, embora outros tenham relatado experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre idosos e jovens pacientes. Sabe-se que a metformina é substancialmente excretada pelo rim e porque o risco de acidose láctica com metformina é maior em pacientes com função renal moderada a gravemente comprometida. Em geral, seleção de dose para um paciente idoso deve ser cauteloso, geralmente começando na extremidade inferior do faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição hepática, renal ou função cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa e a maior risco de acidose láctica. Avalie a função renal com mais frequência em pacientes idosos.
Pacientes com comprometimento renal leve (eGFR ≥ 60 a <90 mL / min / 1,73 m²)
Dapagliflozin
A piscina de 21 duplo-cegos, ativos e estudos clínicos de segurança e eficácia controlados por placebo (dapagliflozina como em monoterapia ou em combinação com outras terapias antidiabéticas) incluiu 53% (4906/9339) de pacientes com insuficiência renal leve. O perfil de segurança em pacientes com insuficiência renal leve são semelhantes aos do geral população.
Compromisso hepático
O uso de metformina em pacientes com insuficiência hepática tem foi associado a alguns casos de acidose láctica. XIGDUO XR não é recomendado em doentes com compromisso hepático.
Estudos específicos de interação medicamentosa farmacocinética com O XIGDUO XR não foi realizado, embora esses estudos tenham sido realizados com os componentes individuais dapagliflozina e metformina.
Avaliação In Vitro de Interações Medicamentosas
Dapagliflozin
No in vitro estudos, dapagliflozina e dapagliflozina O 3-O-glucuronido não inibiu o CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, nem induziu o CYP 1A2, 2B6 ou 3A4. A dapagliflozina é um substrato fraco da glicoproteína P O transportador ativo (P-gp) e a dapagliflozina 3-O-glucuronida são um substrato para o transportador ativo OAT3. Dapagliflozin ou dapagliflozin 3-Oglucuronide fizeram não inibir significativamente os transportadores ativos P-gp, OCT2, OAT1 ou OAT3. No geral, é improvável que a dapagliflozina afete a farmacocinética de medicamentos administrados simultaneamente que são P-gp, OCT2, OAT1 ou OAT3 substratos.
Efeitos de outras drogas na metformina
A Tabela 7 mostra o efeito de outros medicamentos co-administrados metformina.
Tabela 7: Efeito do medicamento co-administrado no plasma
Exposição Sistêmica à Metformina
Medicamento co-administrado (regime de dose)1 | Metformina (regime de dose)1 | Metformina | |
Mudança2 na AUC3 | Mudança2 na Cmax | ||
Não são necessários ajustes posológicos para o seguinte: | |||
Glyburide (5 mg) | 850 mg | ↓ 9%4 | ↓ 7% |
Furosemida (40 mg) | 850 mg | ↑ 15%4 | ↑ 22%4 |
Nifedipina (10 mg) | 850 mg | ↑ 9% | ↑ 20% |
Propranolol (40 mg) | 850 mg | ↓ 10% | ↓ 6% |
Ibuprofeno (400 mg) | 850 mg | ↑ 5 4 | ↑ 7%4 |
Medicamentos eliminados pela secreção tubular renal podem aumentar o acúmulo de metformina. | |||
Cimetidina (400 mg) | 850 mg | ↑ 40% | ↑ 60% |
1Todas as metforminas e medicamentos co-administrados foram
administrado em doses únicas. 2Variação percentual (com / sem medicamento co-administrado e sem alteração = 0%); ↑; e ↓ indicam o aumento e diminuição da exposição, respectivamente. 3AUC = AUC (INF). 4Proporção de meios aritméticos. |
Efeitos da metformina em outras drogas
A tabela 8 mostra o efeito de metformina em outros medicamentos co-administrados.
Tabela 8: Efeito da metformina
sobre exposição sistêmica a medicamentos co-administrados
Medicamento co-administrado (regime de dose) 1 | Metformina (regime de dose) 1 | Droga co-administrada | |
Mudança2 na AUC3 | Mudança2 na Cmax | ||
Não são necessários ajustes posológicos para o seguinte: | |||
Glyburide (5 mg) | 850 mg | ↓ 22%4 | ↓ 37%4 |
Furosemida (40 mg) | 850 mg | ↓ 12%4 | ↓ 31%4 |
Nifedipina (10 mg) | 850 mg | ↑ 10%5 | ↑ 8% |
Propranolol (40 mg) | 850 mg | ↑ 1%5 | ↑ 2% |
Ibuprofeno (400 mg) | 850 mg | ↓ 3%6 | ↑ 1%6 |
Cimetidina (400 mg) | 850 mg | ↓ 5%5 | ↑ 1% |
5Todas as metforminas e medicamentos co-administrados foram
administrado em doses únicas. 6Variação percentual (com / sem medicamento co-administrado e sem alteração = 0%); ↑; e ↓ indicam o aumento e diminuição da exposição respectivamente. 7AUC = AUC (INF), salvo indicação em contrário. 8Proporção de meios aritméticos, valor p da diferença <0,05. 9AUC (0-24 horas) relatada. 10Proporção de meios aritméticos. |
Efeitos de outras drogas na dapagliflozina
A Tabela 9 mostra o efeito dos medicamentos co-administrados dapagliflozin. Não são recomendados ajustes de dose para dapagliflozina.
Tabela 9: Efeitos de medicamentos co-administrados
Exposição Sistêmica da dapagliflozina
Medicamento co-administrado (regime de dose) 1 | Dapagliflozin (regime de dose) 1 | Dapagliflozin | |
Mudança2 na AUC3 | Mudança2 na Cmax | ||
Não são necessários ajustes posológicos para o seguinte: | |||
Agentes antidiabéticos orais | |||
Metformina (1000 mg) | 20 mg | ↓ 1% | ↓ 7% |
Pioglitazona (45 mg) | 50 mg | 0% | ↑ 9% |
Sitagliptina (100 mg) | 20 mg | ↑ 8% | ↓ 4% |
Glimepirida (4 mg) | 20 mg | ↓ 1% | ↑ 1% |
Voglibose (0,2 mg três vezes ao dia) | 10 mg | ↑ 1% | ↑ 4% |
Agentes cardiovasculares | |||
Hidroclorotiazida (25 mg) | 50 mg | ↑ 7% | ↓ 1% |
Bumetanida (1 mg) | 10 mg uma vez ao dia por 7 dias | ↑ 5% | ↑ 8% |
Valsartan (320 mg) | 20 mg | ↑ 2% | ↓ 12% |
Sinvastatina (40 mg) | 20 mg | ↓ 1% | ↓ 2% |
Agente anti-infeccioso | |||
Rifampina (600 mg uma vez ao dia por 6 dias) | 10 mg | ↓ 22% | ↓ 7% |
Agente anti-inflamatório não esteroidal | |||
Ácido mefenâmico (dose de carga de 500 mg seguida de 14 doses de 250 mg a cada 6 horas) | 10 mg | ↑ 51% | ↑ 13% |
A Tabela 10 mostra o efeito da dapagliflozina em outros medicamentos co-administrados. A dapagliflozina não afetou significativamente a farmacocinética dos medicamentos co-administrados.
Tabela 10: Efeitos da dapagliflozina no sistêmico
Exposições de medicamentos co-administrados
Medicamento co-administrado (regime de dose) 1 | Dapagliflozin (regime de dose) 1 | Droga co-administrada | |
Mudança2 na AUC3 | Mudança2 na Cmax | ||
Não são necessários ajustes posológicos para o seguinte: | |||
Agentes antidiabéticos orais | |||
Metformina (1000 mg) | 20 mg | 0% | ↓ 5% |
Pioglitazona (45 mg) | 50 mg | 0% | ↓ 7% |
Sitagliptina (100 mg) | 20 mg | ↑ 1% | ↓ 11% |
Glimepirida (4 mg) | 20 mg | ↑ 13% | ↑ 4% |
Agentes cardiovasculares | |||
Hidroclorotiazida (25 mg) | 50 mg | ↓ 1% | ↓ 5% |
Bumetanida (1 mg) | 10 mg uma vez ao dia por 7 dias | ↑ 13% | ↑ 13% |
Valsartan (320 mg) | 20 mg | ↑ 5% | ↓ 6% |
Sinvastatina (40 mg) | 20 mg | ↑ 19% | ↓ 6% |
Digoxina (0,25 mg) | Dose de carga de 20 mg e 10 mg uma vez ao dia por 7 dias | 0% | ↓ 1% |
Varfarina (25 mg) S-varfarina R-varfarina | Dose de carga de 20 mg e 10 mg uma vez ao dia por 7 dias | ↑ 3% | ↑ 7% |
↑ 6% | ↑ 8% | ||
1Dose única, salvo indicação em contrário. 2Variação percentual (com / sem medicamento co-administrado e sem alteração = 0%); ↑; e ↓ indicam o aumento e diminuição da exposição respectivamente. 3AUC = AUC (INF) para medicamentos administrados em dose única e AUC = AUC (TAU) para medicamentos administrados em doses múltiplas. |
Categoria de gravidez C
Não há estudos adequados e bem controlados de XIGDUO XR ou seus componentes individuais em mulheres grávidas. Com base nos resultados de estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em animais, dapagliflozina, a componente do XIGDUO XR, pode afetar o desenvolvimento e a maturação renais. Em um estudo com ratos juvenis, aumento da incidência e / ou gravidade da pélvica renal e as dilatações tubulares eram evidentes na dose mais baixa testada que era aproximadamente 15 vezes a exposição clínica de uma dose de 10 mg.
Esses resultados ocorreram com exposições a medicamentos durante períodos de desenvolvimento animal que se correlacionam com o segundo e o terceiro tardios trimestres de gravidez humana. Durante a gravidez, considere apropriado terapias alternativas, especialmente durante o segundo e terceiro trimestres. XIGDUO XR deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.
Dapagliflozin
Em um estudo de toxicidade juvenil, quando a dapagliflozina estava administrado diretamente a ratos jovens do dia pós-natal (PND) 21 até o PND 90 em doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / dia, aumento do peso renal e pélvico renal e dilatações tubulares foram relatadas em todos os níveis. Exposição no mais baixo testado a dose foi 15 vezes a dose clínica máxima, com base na AUC. O rim renal pélvico e as dilatações tubulares observadas em animais juvenis não se reverteram completamente por dentro o período de recuperação aproximado de 1 mês.
Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, materno os ratos foram dosados do dia 6 da gestação até o dia 21 da lactação nas doses de 1 15, ou 75 mg / kg / dia, e filhotes foram indiretamente expostos no útero e por toda parte lactação. Incidência ou gravidade aumentada da dilatação pélvica renal foi observado em filhotes adultos de barragens tratadas a 75 mg / kg / dia (materno e filhote) as exposições à dapagliflozina foram 1415 vezes e 137 vezes, respectivamente, o humano valores na dose clínica). Reduções relacionadas à dose no peso corporal do filhote foram observado em doses ≥ 1 mg / kg / dia (aproximadamente ≥ 19 vezes o dose clínica). Não foram observados efeitos adversos nos parâmetros de desenvolvimento em 1 mg / kg / dia, ou aproximadamente 19 vezes a dose clínica.
Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos, dapagliflozin foi administrado por intervalos coincidentes com o primeiro período trimestre de organogênese em humanos. Não havia toxicidades no desenvolvimento observado em coelhos em qualquer dose testada. Em ratos, a dapagliflozina não era nenhuma embrioletal nem teratogênico em doses de até 75 mg / kg / dia ou 1441 vezes a dose clínica máxima de 10 mg. Em doses mais altas em ratos, malformações sanguíneas vasos, costelas, vértebras, manústria e variações esqueléticas nos fetos em ≥ 150 mg / kg ou 2344 vezes a dose clínica de 10 mg foi observada.
Cloridrato de metformina
A metformina não era teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg / kg / dia. Isso representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes o MRHD de 2000 mg com base nas comparações da área da superfície corporal de ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou a barreira placentária parcial à metformina.
As seguintes reações adversas importantes são descritas abaixo e em outras partes da rotulagem :
- Acidose láctica
- Hipotensão
- Cetoacidose
- Lesão aguda nos rins e comprometimento na função renal
- Urosepse e pielonefrite
- Use com medicamentos conhecidos para causar hipoglicemia
- Concentrações de vitamina B12
- Infecções micóticas genitais
- Aumentos no colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)
- Câncer de bexiga
Experiência em ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Dapagliflozina e cloridrato de metformina
Dados de um conjunto pré-especificado de pacientes de 8 anos estudos de curto prazo, controlados por placebo, de dapagliflozina, co-administrados com a liberação imediata ou prolongada da metformina foi usada para avaliar a segurança. Esta piscina incluiu vários estudos complementares (metformina isoladamente e em combinação com a inibidor da dipeptidil peptidase-4 [DPP4] e metformina, ou insulina e metformina, 2 combinações iniciais com estudos de metformina e 2 estudos de pacientes com doença cardiovascular [DCV] e diabetes tipo 2 que receberam seu tratamento habitual [com metformina como terapia de fundo]). Para estudos isso incluiu terapia de fundo com e sem metformina, apenas pacientes que a metformina recebida foi incluída no pool controlado por placebo de 8 estudos. Do outro lado estes 8 estudos 983 pacientes foram tratados uma vez ao dia com dapagliflozina 10 mg e metformina e 1185 foram tratados com placebo e metformina. Estes 8 estudos fornecer uma duração média de exposição de 23 semanas. A idade média da população tinha 57 anos e 2% tinha mais de 75 anos. Cinqüenta e quatro por cento (54%) da população era do sexo masculino; 88% brancos, 6% asiáticos e 3% negros ou afro-americanos. Na linha de base, a população teve diabetes por uma média de 8 anos, média de hemoglobina A1c (HbA1c) foi de 8,4% e a função renal foi normal ou levemente comprometida em 90% pacientes e moderadamente prejudicados em 10% dos pacientes.
A incidência geral de eventos adversos para o estudo 8 pool de curto prazo, controlado por placebo, em pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg e metformina foi de 60,3% em comparação com 58,2% no placebo e metformina grupo. Interrupção da terapia devido a eventos adversos em pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg e metformina foi de 4% em comparação com 3,3% no placebo e grupo metformina. Os eventos mais comumente relatados que levaram à descontinuação e relatado em pelo menos 3 pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg e a metformina foi insuficiência renal (0,7%), aumento da creatinina no sangue (0,2%) diminuição da depuração renal da creatinina (0,2%) e infecção do trato urinário (0,2%).
A Tabela 1 mostra reações adversas comuns associadas o uso de dapagliflozina e metformina. Essas reações adversas não foram presente na linha de base, ocorreu mais comumente na dapagliflozina e metformina do que no placebo e ocorreu em pelo menos 2% dos pacientes tratados com ambos dapagliflozina 5 mg ou dapagliflozina 10 mg.
Tabela 1: Reações adversas no controle de placebo
Estudos relatados em ≥ 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina e
Metformina
Reação Adversa | % de pacientes | ||
Conjunto de 8 estudos controlados por placebo | |||
Placebo e Metformina N = 1185 |
Dapagliflozin 5 mg e Metformin N = 410 |
Dapagliflozin 10 mg e Metformin N = 983 |
|
Infecções micóticas genitais femininas1 | 1.5 | 9.4 | 9.3 |
Nasofaringite | 5.9 | 6.3 | 5.2 |
Infecções do trato urinário2 | 3.6 | 6.1 | 5.5 |
Diarréia | 5.6 | 5.9 | 4.2 |
Dor de cabeça | 2.8 | 5.4 | 3.3 |
Infecções micóticas genitais masculinas3 | 0 | 4.3 | 3.6 |
Gripe | 2.4 | 4.1 | 2.6 |
Náusea | 2.0 | 3.9 | 2.6 |
Dor nas costas | 3.2 | 3.4 | 2.5 |
Tontura | 2.2 | 3.2 | 1.8 |
Tosse | 1.9 | 3.2 | 1.4 |
Constipação | 1.6 | 2.9 | 1.9 |
Dislipidemia | 1.4 | 2.7 | 1.5 |
Faringite | 1.1 | 2.7 | 1.5 |
Micção aumentada4 | 1.4 | 2.4 | 2.6 |
Desconforto com micção | 1.1 | 2.2 | 1.6 |
1As infecções micóticas genitais incluem o
após reações adversas, listadas na ordem de frequência relatada para as mulheres :
infecção micótica vulvovaginal, infecção vaginal, infecção genital,
vulvovaginite, infecção genital fúngica, candidíase vulvovaginal, vulval
abscesso, candidíase genital e vaginite bacteriana. (N para mulheres: Placebo
e metformina = 534, dapagliflozina 5 mg e metformina = 223, dapagliflozina 10 mg
e metformina = 430). 2As infecções do trato urinário incluem as seguintes reações adversas listados na ordem da frequência relatada: infecção do trato urinário, cistite pielonefrite, uretrite e prostatite. 3As infecções micóticas genitais incluem as seguintes reações adversas listados na ordem de frequência relatada para homens: balanite, genital fúngico infecção, balanite candida, candidíase genital, infecção genital, pós-hite, balanopostite. (N para homens: placebo e metformina = 651, dapagliflozina 5 mg e metformina = 187, dapagliflozina 10 mg e metformina = 553). 4O aumento da micção inclui as seguintes reações adversas listados na ordem da frequência relatada: pollakiuria, poliúria e produção de urina aumentado. |
Cloridrato de metformina
Em controlado por placebo ensaios em monoterapia de liberação prolongada de metformina, diarréia e náusea / vômito foram relatados em> 5% dos pacientes tratados com metformina e mais comumente que em pacientes tratados com placebo (9,6% versus 2,6% para diarréia e 6,5% versus 1,5% para náusea / vômito). A diarréia levou à descontinuação do medicamento do estudo 0,6% dos pacientes tratados com liberação prolongada de metformina.
Piscina de 12 controlados por placebo Estudos para dapagliflozina 5 e 10 mg
Dapagliflozin
Os dados na Tabela 2 são derivados de 12 estudos controlados por placebo, variando de 12 a 24 semanas. Em 4 estudos a dapagliflozina foi usada como monoterapia e em 8 estudos foi utilizada a dapagliflozina como complemento à terapia antidiabética de fundo ou como terapia combinada com metformina.
Esses dados refletem a exposição de 2338 pacientes a dapagliflozin com uma duração média de exposição de 21 semanas. Pacientes recebidos placebo (N = 1393), dapagliflozina 5 mg (N = 1145) ou dapagliflozina 10 mg (N = 1193) uma vez ao dia. A idade média da população era de 55 anos e 2% eram mais velhos que 75 anos de idade. Cinqüenta por cento (50%) da população eram do sexo masculino; 81% eram Brancos, 14% eram asiáticos e 3% eram negros ou afro-americanos. Na linha de base, o a população tinha diabetes por uma média de 6 anos, tinha um HbA1c médio de 8,3% e 21% estabeleceram complicações microvasculares do diabetes. Rinal de linha de base a função era normal ou levemente prejudicada em 92% dos pacientes e moderadamente prejudicado em 8% dos pacientes (média eGFR 86 mL / min / 1,73 m²).
A tabela 2 mostra adversos comuns reações associadas ao uso de dapagliflozina. Essas reações adversas não estavam presentes no início do estudo, ocorreram mais comumente na dapagliflozina do que em placebo e ocorreu em pelo menos 2% dos pacientes tratados com ambos dapagliflozina 5 mg ou dapagliflozina 10 mg.
Tabela 2: Reações adversas
em estudos controlados por placebo relatados em ≥ 2% dos pacientes tratados
Dapagliflozin
Reação Adversa | % de pacientes | ||
Conjunto de 12 estudos controlados por placebo | |||
Placebo N = 1393 |
Dapagliflozin 5 mg N = 1145 |
Dapagliflozin 10 mg N = 1193 |
|
Infecções micóticas genitais femininas1 | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
Nasofaringite | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
Infecções do trato urinário2 | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
Dor nas costas | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
Micção aumentada3 | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
Infecções micóticas genitais masculinas4 | 0.3 | 2.8 | 2.7 |
Náusea | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
Gripe | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
Dislipidemia | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
Constipação | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
Desconforto com micção | 0,7 | 1.6 | 2.1 |
Dor na extremidade | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
1As infecções micóticas genitais incluem o
após reações adversas, listadas na ordem de frequência relatada para as mulheres :
infecção micótica vulvovaginal, infecção vaginal, candidíase vulvovaginal
vulvovaginite, infecção genital, candidíase genital, genital fúngico
infecção, vulvite, infecção do trato geniturinário, abscesso vulval e
vaginite bacteriana. (N para mulheres: Placebo = 677, dapagliflozin 5 mg = 581,
dapagliflozin 10 mg = 598). 2As infecções do trato urinário incluem as seguintes reações adversas listados na ordem da frequência relatada: infecção do trato urinário, cistite, Escherichia infecção do trato urinário, infecção do trato geniturinário, pielonefrite trigonite, uretrite, infecção renal e prostatite. 3O aumento da micção inclui as seguintes reações adversas listados na ordem da frequência relatada: pollakiuria, poliúria e produção de urina aumentado. 4As infecções micóticas genitais incluem as seguintes reações adversas listados na ordem de frequência relatada para homens: balanite, genital fúngico infecção, balanite candida, candidíase genital, infecção genital masculina, infecção peniana, balanopostite, balanopostite infecciosa, genital infecção, pós-hite. (N para homens: Placebo = 716, dapagliflozin 5 mg = 564, dapagliflozin 10 mg = 595). |
Piscina de 13 controlados por placebo Estudos para dapagliflozina 10 mg
A segurança e tolerabilidade da dapagliflozina 10 mg foram também avaliado em um conjunto maior de estudos controlados por placebo. Esta piscina combinou 13 estudos controlados por placebo, incluindo 3 estudos em monoterapia, 9 complementos estudos de terapia antidiabética de fundo e uma combinação inicial com estudo de metformina. Nestes 13 estudos, 2360 pacientes foram tratados uma vez ao dia com dapagliflozina 10 mg por um período médio de exposição de 22 semanas. A média a idade da população era de 59 anos e 4% tinham mais de 75 anos. Cinquenta e oito 58% (58%) da população eram do sexo masculino; 84% eram brancos, 9% eram asiáticos e 3% eram negros ou afro-americanos. No início, a população tinha diabetes em média 9 anos, tinha um HbA1c médio de 8,2% e 30% haviam estabelecido doença microvascular. A função renal basal foi normal ou levemente comprometida 88% dos pacientes e com insuficiência moderada em 11% dos pacientes (média de eGFR 82 mL / min / 1,73 m²).
Depleção de volume
A dapagliflozina causa um osmótico diurese, que pode levar a reduções no volume intravascular. Adverso reações relacionadas à depleção de volume (incluindo relatos de desidratação, hipovolemia, hipotensão ortostática ou hipotensão) são mostradas na Tabela 3 para o Conjuntos controlados por placebo de 12 e 13 estudos, de curto prazo.
Tabela 3: Reações adversas da depleção de volume1
em Estudos Clínicos com Dapagliflozina
Conjunto de 12 estudos controlados por placebo | Conjunto de 13 estudos controlados por placebo | ||||
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Placebo | Dapagliflozin 10 mg | |
População geral N (%) | N = 1393 | N = 1145 | N = 1193 | N = 2295 | N = 2360 |
5 (0,4%) | 7 (0,6%) | 9 (0,8%) | 17 (0,7%) | 27 (1,1%) | |
Subgrupo de pacientes n (%) | |||||
Pacientes em diuréticos de alça | n = 55 | n = 40 | n = 31 | n = 267 | n = 236 |
1 (1,8%) | 0 | 3 (9,7%) | 4 (1,5%) | 6 (2,5%) | |
Pacientes com insuficiência renal moderada com eGFR ≥ 30 e <60 mL / min / 1,73 m² | n = 107 | n = 107 | n = 89 | n = 268 | n = 265 |
2 (1,9%) | 1 (0,9%) | 1 (1,1%) | 4 (1,5%) | 5 (1,9%) | |
Pacientes com idade ≥ 65 anos | n = 276 | n = 216 | n = 204 | n = 711 | n = 665 |
1 (0,4%) | 1 (0,5%) | 3 (1,5%) | 6 (0,8%) | 11 (1,7%) | |
1 O esgotamento do volume inclui relatos de desidratação hipovolemia, hipotensão ortostática ou hipotensão. |
Compromisso da função renal
O uso de dapagliflozina foi associado a aumentos creatinina sérica e diminuição da eGFR (ver Tabela 4). Em pacientes com normal ou função renal levemente comprometida no início do estudo, creatinina sérica e eGFR retornou aos valores da linha de base na semana 24. Reações adversas relacionadas ao renal incluindo insuficiência renal e aumento da creatinina no sangue, foram mais frequentes doentes tratados com dapagliflozina (ver quadro 5). Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal eram mais suscetíveis a esses adversos reações (ver Tabela 5). Diminuições sustentadas no eGFR foram observadas em pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m²).
Tabela 4: Alterações na creatinina sérica e no eGFR
Associado à dapagliflozin no pool de 12 estudos controlados por placebo e
Estudo moderado de redução ao valor da renovação
Conjunto de 12 estudos controlados por placebo | ||||
Placebo N = 1393 |
Dapagliflozin 5 mg N = 1145 |
Dapagliflozin 10 mg N = 1193 |
||
Média da linha de base | Creatinina sérica (mg / dL) | 0,853 | 0,860 | 0,847 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 86,0 | 85,3 | 86,7 | |
Mudança na semana 1 | Creatinina sérica (mg / dL) | -0,003 | 0,029 | 0,041 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.4 | -2,9 | -4.1 | |
Mudança na semana 24 | Creatinina sérica (mg / dL) | -0,005 | -0,001 | 0,001 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,8 | 0,8 | 0.3 | |
Estudo moderado de redução ao valor da renovação | ||||
Placebo N = 84 | Dapagliflozin 5 mg N = 83 | Dapagliflozin 10 mg N = 85 | ||
Média da linha de base | Creatinina sérica (mg / dL) | 1.46 | 1,53 | 1,52 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 45,6 | 44,2 | 43,9 | |
Mudança na semana 1 | Creatinina sérica (mg / dL) | 0,01 | 0,13 | 0,18 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,5 | -3,8 | -5,5 | |
Mudança na semana 24 | Creatinina sérica (mg / dL) | 0,02 | 0,08 | 0,16 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,03 | -4,0 | -7,4 | |
Mudança na semana 52 | Creatinina sérica (mg / dL) | 0,10 | 0,06 | 0,15 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | -2,6 | -4.2 | -7,3 |
Tabela 5: Proporção de pacientes com reação adversa relacionada ao comprometimento renal pelo menos um
Característica da linha de base | Conjunto de 6 estudos controlados por placebo (até 104 semanas) 1 | Conjunto de 9 estudos controlados por placebo (até 104 semanas) 2 | |||
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Placebo | Dapagliflozin 10 mg | |
População geral Pacientes (%) com pelo menos um evento | n = 785 13 (1,7%) | n = 767 14 (1,8%) | n = 859 16 (1,9%) | n = 1956 82 (4,2%) | n = 2026 136 (6,7%) |
65 anos de idade ou mais Pacientes (%) com pelo menos um evento | n = 190 4 (2,1%) | n = 162 5 (3,1%) | n = 159 6 (3,8%) | n = 655 52 (7,9%) | n = 620 87 (14,0%) |
eGFR ≥ 30 e <60 mL / min / 1,73 m² Pacientes (%) com pelo menos um evento | n = 77 5 (6,5%) | n = 88 7 (8,0%) | n = 75 9 (12,0%) | n = 249 40 (16,1%) | n = 251 71 (28,3%) |
65 anos de idade e mais velhos e eGFR ≥ 30 e <60 mL / min / 1,73 m² Pacientes (%) com pelo menos um evento | n = 41 2 (4,9%) | n = 43 3 (7,0%) | n = 35 4 (11,4%) | n = 141 27 (19,1%) | n = 134 47 (35,1%) |
1Subconjunto de pacientes da piscina de 12
estudos controlados por placebo com extensões de longo prazo. 2Subconjunto de pacientes do conjunto de 13 estudos controlados por placebo com extensões de longo prazo. |
A segurança da dapagliflozina foi avaliada em um estudo de doentes com compromisso renal moderado (eGFR 30 a menos de 60 mL / min / 1,73 m²). Neste estudo, 13 pacientes apresentaram fraturas ósseas para durações do tratamento a 104 semanas. Não ocorreram fraturas no grupo placebo, 5 ocorreram no grupo dapagliflozin 5 mg e 8 ocorreram no grupo dapagliflozin 10 mg. Oito dessas 13 fraturas ocorreram em pacientes com um eGFR basal de 30 a 45 mL / min / 1,73 m². Onze das 13 fraturas foram relatadas nos primeiros 52 semanas. Não havia padrão aparente em relação ao local anatômico de fratura.
Hipoglicemia
A frequência da hipoglicemia por estudo é mostrada na Tabela 6. Hipoglicemia era mais frequente quando dapagliflozina foi adicionada à sulfonilureia ou insulina.
Tabela 6: Incidência de Major1 e menor2
Hipoglicemia em estudos controlados por placebo
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | |
Complemento à metformina 1 (24 semanas) | N = 137 | N = 137 | N = 135 |
Maior [n (%)] | 0 | 0 | 0 |
Menor [n (%)] | 0 | 2 (1,5) | 1 (0,7) |
Complemento de controle ativo à metformina versus glipizida (52 semanas) | N = 408 | - | N = 406 |
Maior [n (%)] | 3 (0,7) | - | 0 |
Menor [n (%)] | 147 (36,0) | - | 7 (1,7) |
Complemento ao inibidor de DPP4 (com ou sem metformina) (24 semanas) | N = 226 | - | N = 225 |
Maior [n (%)] | 0 | - | 1 (0,4) |
Menor [n (%)] | 3 (1,3) | - | 4 (1,8) |
Complemento à insulina com ou sem outras DAU3 (24 semanas) | N = 197 | N = 212 | N = 196 |
Maior [n (%)] | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
Menor [n (%)] | 67 (34,0) | 92 (43,4) | 79 (40,3) |
1Foram definidos episódios principais de hipoglicemia
como episódios sintomáticos que requerem assistência externa (de terceiros) devido a
comprometimento grave na consciência ou no comportamento com um capilar ou plasma
valor de glicose <54 mg / dL e recuperação imediata após glicose ou glucagon
administração. 2Episódios menores de hipoglicemia foram definidos como sintomáticos episódio com uma medição capilar ou plasmática de glicose <63 mg / dL, independentemente necessidade de assistência externa ou glicose capilar ou plasmática assintomática medição <63 mg / dL que não se qualifica como um episódio importante. 3DAU = terapia antidiabética oral. |
Infecções micóticas genitais
Infecções micóticas genitais foram mais frequente com o tratamento com dapagliflozina. Infecções micóticas genitais foram relatado em 0,9% dos pacientes que receberam placebo, 5,7% em dapagliflozina 5 mg e 4,8% na dapagliflozina 10 mg, no pool controlado por placebo de 12 estudos. A descontinuação do estudo devido a infecção genital ocorreu em 0% dos casos pacientes tratados com placebo e 0,2% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg. As infecções foram relatadas com mais frequência em mulheres do que em homens (ver Tabela 2). As infecções micóticas genitais mais frequentemente relatadas foram vulvovaginais infecções micóticas em mulheres e balanite em homens. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais eram mais propensas a ter um micótico genital infecção durante o estudo do que aquelas sem histórico prévio (10,0%, 23,1% e 25,0% versus 0,8%, 5,9% e 5,0% no placebo, dapagliflozina 5 mg e dapagliflozina 10 mg, respectivamente).
Reações de hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade (por exemplo., angioedema, urticária, hipersensibilidade) foram relatados tratamento com dapagliflozina. Em todo o programa clínico, anafilático grave foram relatadas reações adversas cutâneas graves e angioedema em 0,2% dos pacientes tratados com comparador e em 0,3% dos tratados com dapagliflozina pacientes. Se ocorrerem reações de hipersensibilidade, interrompa o uso de dapagliflozin; trate por padrão de atendimento e monitore até sinais e sintomas resolver.
Testes de laboratório
Aumento do hematócrito
Dapagliflozin
No conjunto de 13 estudos controlados por placebo, aumenta desde a linha de base em valores médios de hematócrito foram observados em tratados com dapagliflozina pacientes que começam na semana 1 e continuam até a semana 16, quando a média máxima diferença da linha de base foi observada. Na semana 24, a média muda de a linha de base no hematócrito foi de -0,33% no grupo placebo e 2,30% no grupo dapagliflozin 10 mg. Na semana 24, foram relatados valores de hematócrito> 55% em 0,4% dos pacientes tratados com placebo e 1,3% da dapagliflozina 10 mg tratados pacientes.
Aumento do fósforo inorgânico sérico
Dapagliflozin
No conjunto de 13 estudos controlados por placebo, aumenta desde a linha de base nos níveis médios de fósforo sérico foram relatados na semana 24 em dapagliflozin 10 pacientes tratados com mg em comparação com pacientes tratados com placebo (aumentos médios de 0,13 mg / dL versus -0,04 mg / dL, respectivamente). Superior proporções de pacientes com anormalidades laboratoriais marcadas de hiperfosfatemia (≥ 5,6 mg / dL se tiver idade 17-65 ou ≥ 5,1 mg / dL se for maior ≥ 66) foram relatados no grupo dapagliflozina 10 mg versus o placebo grupo na semana 24 (1,7% versus 0,9%, respectivamente).
Aumento do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade Dapagliflozin
Dapagliflozin
No conjunto de 13 estudos controlados por placebo, alterações da linha de base em valores lipídicos médios foram relatados em dapagliflozintreated pacientes comparados a pacientes tratados com placebo. Porcentagem média de variação de a linha de base na semana 24 foi de 0,0% versus 2,5% para o colesterol total e -1,0% versus 2,9% para o colesterol LDL nos grupos placebo e dapagliflozina 10 mg, respectivamente.
Concentrações de vitamina B12
Cloridrato de metformina
A metformina pode diminuir as concentrações séricas de vitamina B12. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes no XIGDUO XR e quaisquer anormalidades aparentes devem ser apropriadas investigado e gerenciado.
Experiência pós-comercialização
Dapagliflozin
Reações adversas adicionais foram identificadas durante uso pós-aprovação de dapagliflozin. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a droga exposição.
- Cetoacidose
- Lesão nos rins agudos e comprometimento na função renal
- Urosepse e pielonefrite
- Erupção cutânea
Cloridrato de metformina
- Hepatocelular colestático, hepatocelular e misto lesão hepática
Dapagliflozin
Não houve relatos de overdose durante a clínica programa de desenvolvimento para dapagliflozin. Em caso de overdose, entre em contato com o Centro de Controle de Venenos. Também é razoável empregar medidas de apoio como ditado pelo estado clínico do paciente. A remoção da dapagliflozin por hemodiálise não foi estudada.
Cloridrato de metformina
Ocorreu uma overdose de cloridrato de metformina incluindo ingestão de quantidades> 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma associação causal com metformina cloridrato foi estabelecido. A acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de sobredosagem com metformina. A metformina é dializável com uma folga de até 170 mL / min sob boa hemodinâmica condições. Portanto, a hemodiálise pode ser útil para a remoção do acumulado medicamento de pacientes nos quais se suspeita de superdosagem com metformina.
Geral
Dapagliflozin
Aumentos na quantidade de glicose excretada na urina foram observados em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 após a administração de dapagliflozina (veja a Figura 1). Dapagliflozin doses de 5 ou 10 mg por dia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por 12 semanas resultaram em excreção de aproximadamente 70 gramas de glicose na urina por dia. Uma excreção quase máxima de glicose foi observada na dapagliflozina dose diária de 20 mg. Essa excreção urinária de glicose com dapagliflozina também resulta em aumentos no volume urinário.
Figura 1: Gráfico de dispersão e linha de mudança ajustada de
Linha de base na quantidade de glicose urinária 24 horas versus dose de dapagliflozina em Saudável
Assuntos e assuntos com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) (trama semi-lógica)
Eletrofisiologia Cardíaca
Dapagliflozin não estava associado ao prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc diariamente doses de até 150 mg (15 vezes a dose recomendada) em um estudo de saúde sujeitos. Além disso, nenhum efeito clinicamente significativo no intervalo QTc foi observado após doses únicas de até 500 mg (50 vezes a dose recomendada) dapagliflozin em indivíduos saudáveis.
XIGDUO XR
Os comprimidos combinados XIGDUO XR são considerados bioequivalente à administração concomitante de doses correspondentes de dapagliflozina (FARXIGA®) e liberação prolongada de cloridrato de metformina (GLUCOPHAGE® XR) administrados juntos como comprimidos individuais.
A administração de XIGDUO XR em indivíduos saudáveis após uma refeição padrão em comparação com o estado de jejum resultou na mesma extensão de exposição para dapagliflozina e metformina liberação prolongada. Comparado ao estado de jejum, a refeição padrão resultou Redução de 35% e atraso de 1 a 2 horas nas concentrações plasmáticas máximas de dapagliflozin. Este efeito dos alimentos não é considerado clinicamente significativo. Os alimentos não têm efeito relevante na farmacocinética da metformina quando administrado como comprimidos combinados XIGDUO XR.
Absorção
Dapagliflozin
Após administração oral de dapagliflozin, o máximo a concentração plasmática (Cmax) é geralmente atingida dentro de 2 horas em jejum Estado. Os valores de Cmax e AUC aumentam a dose proporcionalmente com o aumento dose de dapagliflozina no intervalo de doses terapêuticas. O oral absoluto biodisponibilidade da dapagliflozina após a administração de uma dose de 10 mg é 78%. A administração de dapagliflozina com uma refeição rica em gordura diminui sua Cmax até 50% e prolonga o Tmax em aproximadamente 1 hora, mas não altera a AUC em comparação com o estado em jejum. Essas alterações não são consideradas clinicamente significativo e dapagliflozina pode ser administrada com ou sem Comida.
Cloridrato de metformina
Após uma dose oral única de metformina liberação prolongada, a Cmax é alcançada com um valor médio de 7 horas e um intervalo de 4 a 8 horas. A extensão da absorção de metformina (medida pela AUC) da o comprimido de liberação prolongada de metformina aumentou aproximadamente 50% quando administrado com comida. Não houve efeito dos alimentos na Cmax e na Tmax da metformina.
Distribuição
Dapagliflozin
A dapagliflozina é aproximadamente 91% ligada às proteínas. Proteína a ligação não é alterada em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Cloridrato de metformina
Estudos de distribuição com metformina de liberação prolongada têm não foi realizado; no entanto, o volume aparente de distribuição (V / F) de metformina após doses orais únicas de metformina de liberação imediata 850 mg média de 654 ± 358 L. A metformina está ligada de forma insignificante às proteínas plasmáticas, em contraste com as sulfonilureias, que são mais de 90% ligadas às proteínas. Metformina partições em eritrócitos.
Metabolismo
Dapagliflozin
O metabolismo da dapagliflozina é principalmente mediado por UGT1A9; O metabolismo mediado pelo CYP é uma via de folga menor em humanos. A dapagliflozina é extensamente metabolizada, principalmente para produzir dapagliflozina 3-O-glucuronido, que é um metabolito inativo. Dapagliflozin 3-O-glucuronida representou 61% de uma dose de 50 mg [14C] -dapagliflozina e é o predominante componente relacionado a drogas no plasma humano.
Cloridrato de metformina
Estudos intravenosos de dose única em indivíduos saudáveis demonstrar que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofrer metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) ou excreção biliar.
Estudos de metabolismo com metformina de liberação prolongada comprimidos não foram realizados.
Eliminação
Dapagliflozin
A dapagliflozina e os metabólitos relacionados são principalmente eliminado pela via renal. Após uma dose única de 50 mg de [14C] -dapagliflozina, 75% e 21% da radioatividade total são excretadas na urina e fezes, respectivamente. Na urina, menos de 2% da dose é excretada como progenitor droga. Nas fezes, aproximadamente 15% da dose é excretada como medicamento original. O a meia-vida média do terminal plasmático (t½) da dapagliflozina é de aproximadamente 12,9 horas após uma dose oral única de dapagliflozina 10 mg.
Cloridrato de metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que depuração da creatinina, que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação de metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% de o medicamento absorvido é eliminado pela via renal nas primeiras 24 horas com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, o a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que o a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.