Unicon

Considerações gerais

A concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário é uma função da dose, do intervalo de dosagem e da taxa de absorção e depuração de teofilina em cada paciente. Devido às diferenças individuais marcadas na taxa de depuração da teofilina, a dose necessária para atingir um pico de concentração sérica de teofilina na faixa de 10 a 20 mcg / mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecidos por alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., 400-1600 mg / dia em adultos <60 anos e 10-36 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos). Para uma determinada população, não existe uma dose única de teofilina que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose média de teofilina necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de teofilina em uma determinada população pode resultar em concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de teofilina em pacientes individuais. Por exemplo, na dose de 900 mg / d em adultos <60 anos ou 22 mg / kg / d em crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário será <10 mcg / mL em cerca de 30% dos pacientes, 10-20 mcg / mL em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos pacientes. A dose de teofilina deve ser individualizada na base é de medições de pico da concentração sérica de teofilina, a fim de obter uma dose que proporcione o máximo benefício potencial com risco mínimo para efeitos adversos.

Efeitos adversos transitórios do tipo cafeína e concentrações séricas excessivas em metabolizadores lentos podem ser evitados na maioria dos pacientes, começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose, se considerada clinicamente indicada, em pequenos incrementos (ver Quadro V). O aumento da dose só deve ser feito se a dose anterior for bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias para permitir que as concentrações séricas de teofilina atinjam o novo estado estacionário. O ajuste da dose deve ser guiado pela medição da concentração sérica de teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Os profissionais de saúde devem instruir pacientes e prestadores de cuidados a interromper qualquer dose que cause efeitos adversos, a reter o medicamento até que esses sintomas desapareçam e a retomar a terapia em uma dose mais baixa e previamente tolerada (ver AVISO).

Se os sintomas do paciente forem bem controlados, não haverá efeitos adversos aparentes e fatores intervenientes que possam alterar os requisitos de dosagem (ver AVISO e PRECAUÇÕES), as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos de 6 meses para crianças em rápido crescimento e em intervalos anuais para todas as outras. Em pacientes com doenças agudas, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos frequentes, p., a cada 24 horas.

A teofilina se distribui mal na gordura corporal; portanto, a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal.

A Tabela V contém o esquema de titulação da dose de teofilina recomendado para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas. A Tabela VI contém recomendações para o ajuste da dose de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. A aplicação dessas recomendações gerais de dosagem a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de idade dos dos, a fim de diminuir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a grandes aumentos inesperados na concentração sérica de teofilina.

Tabela V: Início da dose e titulação (como teofilina anidra).*

A. Bebês com menos de 1 ano de idade.

1. Dosagem inicial.

1. Neonatos prematuros :
   1. <24 dias de idade pós-natal; 1,0 mg / kg a cada 12 horas
   2. ≥ 24 dias de idade pós-natal; 1,5 mg / kg a cada 12 horas
2. Bebês e bebês a termo até 52 semanas de idade :
3. Dose diária total (mg) = [(0,2 x idade em semanas) + 5,0] x (Kg corpo Wt).
   1. até 26 semanas; divida a dose em 3 quantidades iguais administradas em intervalos de 8 horas.
   2. > 26 semanas de idade; divida a dose em 4 quantidades iguais administradas em intervalos de 6 horas.

2). Dosagem final.

Ajustado para manter uma concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário de 5-10 mcg / ml em neonatos e 10-15 mcg / mL em bebês mais velhos (ver Quadro VI). Como o tempo necessário para atingir o estado estacionário é uma função da meia-vida da teofilina, pode ser necessário até 5 dias para atingir o estado estacionário em um neonato prematuro, enquanto apenas 2-3 dias podem ser necessários em uma criança de 6 meses de idade sem outros fatores de risco para a depuração prejudicada na ausência de uma dose de carga. Se for obtida uma concentração sérica de teofilina antes do estado estacionário, a dose de manutenção não deve ser aumentada, mesmo que a concentração sérica de teofilina seja <10 mcg / mL

B. Crianças (1-15 anos) e adultos (16-60 anos) sem fatores de risco para depuração prejudicada.

C. Pacientes com fatores de risco para depuração prejudicada, idosos (> 60 anos) e aqueles em quem não é viável monitorar concentrações séricas de teofilina

Em crianças de 1 a 15 anos de idade, a dose final de teofilina não deve exceder 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.

Em adolescentes com idade ≥ 16 anos e adultos, incluindo idosos, a dose final de teofilina não deve exceder 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.

D. Dose de carregamento para broncodilatação aguda

Um agonista seletivo beta-2 inalado, sozinho ou em combinação com um corticosteróide administrado sistemicamente, é o tratamento mais eficaz para exacerbações agudas de obstrução reversível das vias aéreas. A teofilina é um broncodilatador relativamente fraco, é menos eficaz que um agonista seletivo beta-2 inalado e não oferece nenhum benefício adicional no tratamento do broncoespasmo agudo. Se um agonista beta inalado ou parenteral não estiver disponível, uma dose de carga de uma teofilina de liberação imediata oral pode ser usada como medida temporária. Uma dose única de 5 mg / kg de teofilina, em um paciente que não recebeu teofilina nas 24 horas anteriores, produzirá uma concentração sérica máxima média de teofilina de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL). Se a dosagem de teofilina continuar além da dose de carga, as diretrizes nas seções A.1.b., B.3 ou C., acima, devem ser utilizados e a concentração sérica de teofilina monitorada em intervalos de 24 horas para ajustar a dose final.

* Pacientes com metabolismo mais rápido, clinicamente identificados por requisitos de dose acima da média, devem receber uma dose menor com mais frequência para evitar sintomas de avanço resultantes de baixas concentrações mínimas antes da próxima dose. Uma formulação de liberação lenta absorvida de maneira confiável diminuirá as flutuações e permitirá intervalos de dosagem mais longos.

Tabela VI: Ajuste da dose guiado pela concentração sérica de teofilina

Essas soluções são apenas para uso intravenoso.

Considerações gerais

A concentração sérica de Unicon no estado estacionário é uma função da taxa de infusão e da taxa de depuração de Unicon em cada paciente. Devido às diferenças individuais marcadas na taxa de depuração do Unicon, a dose necessária para atingir uma concentração sérica de Unicon na faixa de 10 a 20 mcg / mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes, na ausência de fatores conhecidos por alterar a depuração do Unicon. Para uma determinada população, não existe uma dose única de Unicon que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose média de Unicon necessária para atingir uma concentração terapêutica de Unicon no soro terapêutico em uma determinada população pode resultar em concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de Unicon em pacientes individuais. A dose de Unicon deve ser individualizada com base nas medições séricas da concentração de Unicon, a fim de atingir uma dose que proporcione o máximo benefício potencial com risco mínimo de efeitos adversos.

Quando Unicon é usado como broncodilatador agudo, o objetivo de obter uma concentração sérica terapêutica é melhor alcançado com uma dose de carga intravenosa. Devido à rápida distribuição nos fluidos corporais, a concentração sérica (C) obtida a partir de uma dose inicial de carga (LD) está relacionada principalmente ao volume de distribuição (V), o espaço aparente no qual o medicamento difunde :

C = LD / V

Se for assumido um volume médio de distribuição de cerca de 0,5 L / kg (a faixa real é de 0,3 a 0,7 L / kg), cada mg / kg (peso corporal ideal) de Unicon administrado como dose de carga por 30 minutos resulta em uma média 2 aumento de mcg / mL na concentração sérica de Unicon.

Portanto, em um paciente que não recebeu Unicon nas 24 horas anteriores, uma dose de carga de Unicon intravenoso de 4,6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado por mais de 30 minutos, em média, produzirá uma concentração sérica máxima pós-distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Quando uma dose de carga se torna necessária no paciente que já recebeu Unicon, a estimativa da concentração sérica com base na história não é confiável, e uma determinação imediata do nível sérico é indicada. A dose de carga pode então ser determinada da seguinte forma:

D = (C-medido C) (V) desejado

Onde D é a dose de carga, C é a concentração sérica de Unicon e V é o volume de distribuição. O volume médio de distribuição pode ser assumido em 0,5 L / kg e a concentração sérica desejada deve ser conservadora (por exemplo., 10 mcg / mL) para permitir a variabilidade no volume de distribuição. Uma dose de carga não deve ser administrada antes da obtenção de uma concentração sérica de Unicon se o paciente tiver recebido algum Unicon nas 24 horas anteriores.

Uma concentração sérica obtida 30 minutos após uma dose de carga intravenosa, quando a distribuição estiver concluída, pode ser usada para avaliar a necessidade e o tamanho das doses de carga subsequentes, se clinicamente indicado, e para orientação da terapia continuada. Uma vez atingida uma concentração sérica de 10 a 15 mcg / mL com o uso de uma (s) dose (s) de carga, é iniciada uma infusão intravenosa constante. A taxa de administração é baseada em parâmetros farmacocinéticos médios para a população e calculada para atingir uma concentração sérica alvo de 10 mcg / mL (ver Quadro V). Por exemplo, em adultos não fumantes, início de uma infusão intravenosa constante de Unicon de 0,4 mg / kg / h no final da dose de carga, em média, resultará em uma concentração no estado estacionário de 10 mcg / mL com um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e o intervalo de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes quando o filho médio (1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4,6 mg / kg de Unicon, seguida de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. Como existe uma grande variabilidade interpaciente na depuração do Unicon, as concentrações séricas aumentam ou diminuem quando a depuração do paciente é significativamente diferente do valor médio da população usado para calcular a taxa de infusão inicial. Portanto, uma segunda concentração sérica deve ser obtida uma meia-vida esperada após o início da infusão constante (por exemplo., aproximadamente 4 horas para crianças de 1 a 9 anos e 8 horas para adultos não fumantes; Vejo Quadro I para a meia-vida esperada em populações adicionais de pacientes) para determinar se a concentração está se acumulando ou diminuindo em relação ao nível da dose pós-carregamento. Se o nível for decrescente como resultado de uma depuração acima da média, uma dose de carga adicional pode ser administrada e / ou a taxa de infusão aumentada. Em contraste, se a segunda amostra demonstrar um nível mais alto, o acúmulo da droga pode ser assumido, e a taxa de infusão deve ser reduzida antes que a concentração exceda 20 mcg / mL. Uma amostra adicional é obtida 12 a 24 horas depois para determinar se são necessários ajustes adicionais e, em intervalos de 24 horas, para ajustar as alterações, se eles ocorrerem. Esse método empírico, baseado em parâmetros farmacocinéticos médios, impedirá grandes flutuações na concentração sérica durante o período mais crítico do curso do paciente.

Em pacientes com cor pulmonale, descompensação cardíaca ou disfunção hepática ou naqueles medicamentos que reduzem acentuadamente a depuração do Unicon (por exemplo., cimetidina), a taxa inicial de infusão de Unicon não deve exceder 17 mg / h, a menos que as concentrações séricas possam ser monitoradas em intervalos de 24 horas. Nesses pacientes, podem ser necessários 5 dias antes que o estado estacionário seja atingido.

O Unicon distribui-se mal na gordura corporal; portanto, a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal. Quadro V contém taxas iniciais de infusão de Unicon após uma dose de carga apropriada recomendada para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas. Quadro VI contém recomendações para o ajuste final da dose de Unicon com base nas concentrações séricas de Unicon. A aplicação dessas recomendações gerais de dosagem a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de dosagem, a fim de diminuir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a grandes aumentos inesperados na concentração sérica de Unicon.

Tabela V. Taxas iniciais de infusão de Unicon após uma dose de carga apropriada.

Quadro VI Ajuste final da dose guiado pela concentração sérica de Unicon.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Considerações gerais

O Unicon (cápsula anidra de teofilina) ®, como outros produtos de teofilina de liberação prolongada, destina-se a pacientes com sintomas relativamente contínuos ou recorrentes que precisam manter os níveis séricos terapêuticos de teofilina. Não se destina a pacientes com um episódio agudo de broncoespasmo (associado à asma, bronquite crônica ou enfisema). Esses pacientes requerem alívio rápido dos sintomas e devem ser tratados com uma preparação de teofilina por liberação imediata ou intravenosa (ou outros broncodilatadores) e não com produtos de liberação prolongada.

Pacientes que metabolizam a teofilina a uma taxa normal ou lenta são candidatos razoáveis para a administração uma vez ao dia com Unicon (cápsula anidra de teofilina) ®. Pacientes que metabolizam a teofilina rapidamente (por exemplo,., os jovens, fumantes e alguns adultos não fumantes) e que apresentam sintomas repetidamente no final de um intervalo de dosagem exigirão doses aumentadas administradas uma vez ao dia ou, de preferência, provavelmente serão melhor controladas por um esquema de dosagem duas vezes ao dia . Os pacientes que necessitam de doses diárias aumentadas têm maior probabilidade de apresentar diferenças relativamente amplas de pico e podem ser candidatos a doses duas vezes ao dia com Unicon (cápsula anidra de teofilina) ®.

Os pacientes devem ser instruídos a tomar este medicamento todas as manhãs aproximadamente ao mesmo tempo e não exceder a dose prescrita.

Estudos recentes sugerem que a dosagem de produtos de teofilina de liberação prolongada à noite (após o jantar) resulta em concentrações séricas de teofilina que não são idênticas às registradas durante o horário de vigília e podem ser caracterizadas por níveis iniciais e máximos retardados. Parece ocorrer se o medicamento é administrado como um produto de liberação imediata, liberação prolongada ou intravenosa. Para evitar esse fenômeno quando duas doses por dia são prescritas, recomenda-se que a segunda dose seja administrada 10 a 12 horas após a dose da manhã e antes do jantar.

Alimentos e postura, juntamente com alterações associadas ao ritmo circadiano, podem influenciar a taxa de absorção e / ou depuração da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação prolongada administradas à noite. A relação exata desses e de outros fatores com as concentrações séricas noturnas e a significância clínica de tais achados requerem estudo adicional. Portanto, não é recomendado isso

O Unicon (cápsula anidra de teofilina) ® (quando usado como produto uma vez ao dia) é administrado à noite.

Pacientes que necessitam de uma dose relativamente alta de teofilina (ou seja,. uma dose igual ou superior a 900 mg ou 13 mg / kg, o que for menor) não deve tomar Unicon (cápsula anidra de teofilina) ® menos de 1 hora antes de uma refeição com alto teor de gordura, pois isso pode resultar em um aumento significativo no nível sérico máximo e na extensão da absorção da teofilina em comparação com a administração em jejum (Vejo PRECAUÇÕES, Interações Medicamentosas / Alimentos).

A concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário é uma função da dose, do intervalo de dosagem e da taxa de absorção e depuração de teofilina em cada paciente. Devido às diferenças individuais marcadas na taxa de depuração da teofilina, a dose necessária para atingir um pico de concentração sérica de teofilina na faixa de 10 a 20 mcg / mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecidos por alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., 400-1600 mg / dia em adultos <60 anos e 10-36 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos). Para uma determinada população, não existe uma dose única de teofilina que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose média de teofilina necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de teofilina em uma determinada população pode resultar em concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de teofilina em pacientes individuais. Por exemplo, na dose de 900 mg / dia em adultos <60 anos ou 22 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário será <10 mcg / mL em cerca de 30% dos pacientes, 10-20 mcg / mL em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos pacientes. A dose de teofilina deve ser individualizada com base nas medições de pico da concentração sérica de teofilina, a fim de atingir uma dose que proporcione o máximo benefício potencial com risco mínimo de efeitos adversos.

Efeitos adversos transitórios do tipo cafeína e concentrações séricas excessivas em metabolizadores lentos podem ser evitados na maioria dos pacientes, começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose, se considerada clinicamente indicada, em pequenos incrementos (ver Quadro V). O aumento da dose só deve ser feito se a dose anterior for bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias para permitir que as concentrações séricas de teofilina atinjam o novo estado estacionário. O ajuste da dose deve ser guiado pela medição da concentração sérica de teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Os profissionais de saúde devem instruir pacientes e prestadores de cuidados a interromper qualquer dose que cause efeitos adversos, a reter o medicamento até que esses sintomas desapareçam e a retomar a terapia em uma dose mais baixa e previamente tolerada (ver AVISO).

Se os sintomas do paciente forem bem controlados, não haverá efeitos adversos aparentes e fatores intervenientes que possam alterar os requisitos de dosagem (ver AVISO e PRECAUÇÕES), as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos de 6 meses para crianças em rápido crescimento e em intervalos anuais para todas as outras. Em pacientes com doenças agudas, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos frequentes, p., a cada 24 horas.

A teofilina se distribui mal na gordura corporal; portanto, a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal. A Tabela V contém o esquema de titulação da dose de teofilina recomendado para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas. A Tabela VI contém recomendações para o ajuste da dose de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. A aplicação dessas recomendações gerais de dosagem a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de dosagem, a fim de diminuir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a grandes aumentos inesperados na concentração sérica de teofilina.

Tabela V. Início da dose e titulação (como teofilina anidra).*

B. Pacientes com fatores de risco para depuração prejudicada, idosos (> 60 anos) e aqueles em quem não é viável monitorar as concentrações séricas de teofilina :

Em crianças de 12 a 15 anos de idade, a dose final de teofilina não deve exceder 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.

Em adolescentes com idade ≥ 16 anos e adultos, incluindo idosos, a dose final de teofilina não deve exceder 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.

* Pacientes com metabolismo mais rápido, clinicamente identificados por requisitos de dose acima da média, devem receber uma dose menor com mais frequência para evitar sintomas de avanço resultantes de baixas concentrações mínimas antes da próxima dose. Uma formulação de liberação lenta absorvida de maneira confiável diminuirá as flutuações e permitirá intervalos de dosagem mais longos.

Quadro VI Ajuste da dose guiado pela concentração sérica de teofilina.

O Unicon Elixir está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.

Unicon em 5% de injeção de dextrose A USP está contra-indicada em pacientes com histórico de hipersensibilidade ao Unicon ou a outros componentes do produto.

Soluções contendo dextrose podem ser contra-indicadas em pacientes com alergia conhecida a milho ou produtos de milho.

Unicon (cápsula anidra de teofilina) ® é contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.

WARNINGS

Concurrent Illness

Theophylline should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease
Seizure disorders
Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Theophylline Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced theophylline clearance. If the total daily dose

is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal theophylline toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of theophylline use and the need for more intensive monitoring of serum theophylline concentrations in patients with the following risk factors

Age
Neonates (term and premature)
Children < 1 year
Elderly ( > 60 years)
Concurrent Diseases
Acute pulmonary edema
Congestive heart failure
Cor pulmonale
Fever; ≥ 102°F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods
Hypothyroidism
Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis
Reduced renal function in infants < 3 months of age
Sepsis with multi-organ failure
Shock
Cessation of Smoking
Drug Interactions
Adding a drug that inhibits theophylline metabolism erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances theophylline metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin).
(see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table II).

When Signs Or Symptoms Of Theophylline Toxicity Are Present

Whenever a patient receiving theophylline develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with theophylline toxicity (even if another cause may be suspected), additional doses of theophylline should be withheld and aserum theophylline concentration measured immediately. Patients should be instructed not to continue any dosage that causes adverse effects and to withhold subsequent doses until the symptoms have resolved, at which time the clinician may instruct the patient to resume the drug at a lower dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosing Guidelines, Table VI).

Dosage Increases

Increases in the dose of theophylline should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms of chronic lung disease since theophylline provides little added benefit to inhaled beta - selective agonists and systemically administered corticosteroids in this circumstance and increases the risk of adverse effects. A peak steady state serum theophylline concentration should be measured before increasing the dose in response to persistent chronic symptoms to ascertain whether an increase in dose is safe. Before increasing the theophylline dose on the basis of a low serum concentration, the clinician should consider whether the blood sample was obtained at an appropriate time in relationship to the dose and whether the patient has adhered to the prescribed regimen (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

As the rate of theophylline clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a subtherapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting dose increases to about 25% of the previous total daily dose will reduce the risk of unintended excessive increases in serum theophylline concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter theophylline clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of theophylline therapy, prior to increases in theophylline dose, and during follow up (see WARNINGS). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low and, if tolerated, increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations and the patient's clinical response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V).

Monitoring Serum Theophylline Concentrations

Serum theophylline concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum theophylline concentration should be measured as follows:

1. When initiating therapy to guide final dosage adjustment after titration.
2. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
3. Whenever signs or symptoms of theophylline toxicity are present.
4. Whenever there is a new illness, worsening of a chronic illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter theophylline clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table II are added or discontinued).

To guide a dose increase, the blood sample should be obtained at the time of the expected peak serum theophylline concentration; 1-2 hours after a dose at steady-state. For most patients, steady-state will be reached after 3 days of dosing when no doses have been missed, no extra doses have been added, and none of the doses have been taken at unequal intervals. A trough concentration (i.e., at the end of the dosing interval) provides no additional useful information and may lead to an inappropriate dose increase since the peak serum theophylline concentration can be two or more times greater than the trough concentration with an immediate-release formulation. If the serum sample is drawn more than two hours after the dose, the results must be interpreted with caution since the concentration may not be reflective of the peak concentration. In contrast, when signs or symptoms of theophylline toxicity are present, the serum sample should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the clinician without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound theophylline should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL.

Saliva concentrations of theophylline cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Effects On Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dl to 6 mg/dl), free fatty acids (from a mean of 451 μeq/l to 800 μeq/l), total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dl), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dl), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of triiodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dl after 4 weeks of theophylline). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of theophylline in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment Of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.

Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F₁ mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose.

In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.

Pregnancy

Category C: There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (e.g., rabbits). Theophylline was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m² basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.

Nursing Mothers

Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Pediatric Use

Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (See INDICATIONS AND USAGE). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Theophylline clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum theophylline concentrations in response to a given theophylline dose. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady state serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

WARNINGS

Concurrent Illness

Unicon should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease Seizure disorders Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Unicon Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced Unicon clearance. If the infusion rate is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal Unicon toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of Unicon use and the need for more intensive monitoring of serum Unicon concentrations in patients with the following risk factors:

Age

Neonates (term and premature) Children < 1 year Elderly ( > 60 years)

Concurrent Diseases

Acute pulmonary edema Congestive heart failure Cor-pulmonale Fever; ≥ 102°F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods Hypothyroidism Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis Reduced renal function in infants < 3 months of age Sepsis with multi-organ failure Shock

Cessation of Smoking

Drug Interactions

Adding a drug that inhibits Unicon metabolism (e.g., cimetidine, erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances Unicon metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin). (See PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table ll.)

When Signs or Symptoms of Unicon Toxicity are Present

Whenever a patient receiving Unicon develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with Unicon toxicity (even if another cause may be suspected), the intravenous infusion should be stopped and a serum Unicon concentration measured immediately.

Dosage Increases

Increases in the dose of intravenous Unicon should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms unless the steady-state serum Unicon concentration is < 10 mcg/mL.

As the rate of Unicon clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a sub-therapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting infusion rate increases to about 25% of the previous infusion rate will reduce the risk of unintended excessive increases in serum Unicon concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

Solutions containing dextrose without electrolytes should not be administered simultaneously with blood through the same infusion set because of the possibility of agglomeration of erythrocytes.

The intravenous administration of these solutions may cause fluid overloading resulting in dilution of serum electrolyte concentrations, overhydration, congested states or pulmonary edema.

Because dosages of these drugs are titrated to response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION), no additives should be made to Unicon in 5% Dextrose Injection USP.

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter Unicon clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of Unicon therapy and prior to increases in Unicon dose (see WARNINGS).

Monitoring Serum Unicon Concentrations

Serum Unicon concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum Unicon concentration should be measured as follows:

1. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
2. Whenever signs or symptoms of Unicon toxicity are present.
3. Whenever there is a new illness, worsening of an existing concurrent illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter Unicon clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table ll are added or discontinued).

In patients who have received no Unicon in the previous 24 hours, a serum concentration should be measured 30 minutes after completion of the intravenous loading dose to determine whether the serum concentration is < 10 mcg/mL indicating the need for an additional loading dose or > 20 mcg/mL indicating the need to delay starting the constant IV infusion. Once the infusion has begun, a second measurement should be obtained after one expected half life (e.g., approximately 4 hours in children age 1 to 9 years and 8 hours in non-smoking adults; see Table I for the expected half life in additional patient populations). The second measurement should be compared to the first to determine the direction in which the serum concentration has changed. The infusion rate can then be adjusted before steady state is reached in an attempt to prevent an excessive or sub-therapeutic Unicon concentration from being achieved.

If a patient has received Unicon in the previous 24 hours, the serum concentration should be measured before administering an intravenous loading dose to make sure that it is safe to do so. If a loading dose is not indicated (i.e., the serum Unicon concentration is ≥ 10 mcg/mL), a second measurement should be obtained as above at the appropriate time after starting the intravenous infusion. If, on the other hand, a loading dose is indicated (see DOSAGE AND ADMINISTRATION for guidance on selection of the appropriate loading dose), a second blood sample should be obtained after the loading dose and a third sample should be obtained one expected half-life after starting the constant infusion to determine the direction in which the serum concentration has changed.

Once the above procedures related to initiation of intravenous Unicon infusion have been completed, subsequent serum samples for determination of Unicon concentration should be obtained at 24-hour intervals for the duration of the infusion. The Unicon infusion rate should be increased or decreased as appropriate based on the serum Unicon levels.

When signs or symptoms of Unicon toxicity are present, the intravenous infusion should be stopped and a serum sample for Unicon concentration should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the clinician without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound Unicon should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL.

Saliva concentrations of Unicon cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Clinical evaluation and periodic laboratory determinations are necessary to monitor changes in fluid balance, electrolyte concentrations, and acid-base balance during prolonged therapy or whenever the condition of the patient warrants such evaluation.

Do not use plastic container in series connection.

If administration is controlled by a pumping device, care must be taken to discontinue pumping action before the container runs dry or air embolism may result.

These solutions are intended for intravenous administration using sterile equipment. It is recommended that intravenous administration apparatus be replaced at least once every 24 hours.

Use only if solution is clear and container and seals are intact.

Effects on Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, Unicon at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dl to 6 mg/dl), free fatty acids (from a mean of 451 µEq/L to 800 µEq/L, total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dl), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dl), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Unicon at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of triiodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dl after 4 weeks of Unicon). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of Unicon in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending. Unicon has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

Pregnancy

CATEGORY C: There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (e.g., rabbits). Unicon was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m² basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.

Nursing Mothers

Unicon is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of Unicon in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of Unicon per day is likely to receive 10-20 mg of Unicon per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum Unicon concentrations.

Pediatric Use

Unicon is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS AND USAGE). The constant infusion rate of intravenous Unicon must be selected with caution in pediatric patients since the rate of Unicon clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of Unicon metabolic pathways in pediatric patients under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum Unicon concentrations are required when Unicon is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from Unicon than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Unicon clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum Unicon concentrations in response to a given Unicon infusion rate. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum Unicon concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of Unicon after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum infusion rate of Unicon in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 17 mg/hr unless the patient continues to be symptomatic and the steady state serum Unicon concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Unicon infusion rate greater than 17 mg/hr should be prescribed with caution in elderly patients.

WARNINGS

Concurrent Illness

Theophylline should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease
Seizure disorders
Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Theophylline Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced theophylline clearance. If the total daily dose is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal theophylline toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of theophylline use and the need for more intensive monitoring of serum theophylline concentrations in patients with the following risk factors:

Age

Neonates (term and premature)
Children < 1 year
Elderly ( > 60 years)

Concurrent Diseases

Acute pulmonary edema
Congestive heart failure
Cor-pulmonale
Fever; ≥ 102° F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods
Hypothyroidism
Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis
Reduced renal function in infants < 3 months of age
Sepsis with multi-organ failure
Shock

Cessation of Smoking

Drug Interactions

Adding a drug that inhibits theophylline metabolism (e.g., cimetidine, erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances theophylline metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin) (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table II).

When Signs or Symptoms of Theophylline Toxicity Are Present

Whenever a patient receiving theophylline develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with theophylline toxicity (even if another cause may be suspected), additional doses of theophylline should be withheld and a serum theophylline concentration measured immediately. Patients should be instructed not to continue any dosage that causes adverse effects and to withhold subsequent doses until the symptoms have resolved, at which time the healthcare professional may instruct the patient to resume the drug at a lower dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosing Guidelines, Table VI).

Dosage Increases

Increases in the dose of theophylline should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms of chronic lung disease since theophylline provides little added benefit to inhaled Beta₂ -selective agonists and systemically administered corticosteroids in this circumstance and increases the risk of adverse effects. A peak steady-state serum theophylline concentration should be measured before increasing the dose in response to persistent chronic symptoms to ascertain whether an increase in dose is safe. Before increasing the theophylline dose on the basis of a low serum concentration, the healthcare professional should consider whether the blood sample was obtained at an appropriate time in relationship to the dose and whether the patient has adhered to the prescribed regimen (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

As the rate of theophylline clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a sub-therapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting dose increases to about 25% of the previous total daily dose will reduce the risk of unintended excessive increases in serum theophylline concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter theophylline clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of theophylline therapy, prior to increases in theophylline dose, and during follow up (see WARNINGS). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low and, if tolerated, increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations and the patient's clinical response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V).

Monitoring Serum Theophylline Concentrations

Serum theophylline concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum theophylline concentration should be measured as follows:

1. When initiating therapy to guide final dosage adjustment after titration.
2. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
3. Whenever signs or symptoms of theophylline toxicity are present.
4. Whenever there is a new illness, worsening of a chronic illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter theophylline clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table II are added or discontinued).

To guide a dose increase, the blood sample should be obtained at the time of the expected peak serum theophylline concentration; 12 hours after a dose at steady-state (expected peak serum theophylline concentration range is between 5 –15 mcg/mL). For most patients, steady-state will be reached after 3 days of dosing when no doses have been missed, no extra doses have been added, and none of the doses have been taken at unequal intervals. A trough concentration (i.e., at the end of the dosing interval) provides no additional useful information and may lead to an inappropriate dose increase since the peak serum theophylline concentration can be two or more times greater than the trough concentration with an extended-release formulation. If the serum sample is drawn more or less than twelve (12) hours after the dose, the results must be interpreted with caution since the concentration may not be reflective of the peak concentration. In contrast, when signs or symptoms of theophylline toxicity are present, the serum sample should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the healthcare professional without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound theophylline should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL Saliva concentrations of theophylline cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Effects on Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dL to 6 mg/dL), free fatty acids (from a mean of 451 µEq/L to 800 µEq/L, total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dL), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dL), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of tri-iodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dL after 4 weeks of theophylline). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of theophylline in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.

Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F1 mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose. In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.

Pregnancy

Category C

In studies in which pregnant mice, rats and rabbits were dosed during the period of organogenesis, theophylline produced teratogenic effects.

In studies with mice, a single intraperitoneal dose at and above 100 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) during organogenesis produced cleft palate and digital abnormalities. Micromelia, micrognathia, clubfoot, subcutaneous hematoma, open eyelids, and embryolethality were observed at doses that are approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis.

In a study with rats dosed from conception through organogenesis, an oral dose of 150 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) produced digital abnormalities. Embryolethality was observed with a subcutaneous dose of 200 mg/kg/day (approximately 4 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis).

In a study in which pregnant rabbits were dosed throughout organogenesis, an intravenous dose of 60 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis), which caused the death of one doe and clinical signs in others, produced cleft palate and was embryolethal. Doses at and above 15 mg/kg/day (less than the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) increased the incidence of skeletal variations.

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Theophylline should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nursing Mothers

Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Pediatric Use

Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at a significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. The clearance of theophylline is decreased by an average of 30% in healthy elderly adults ( > 60 yrs) compared to healthy young adults. Theophylline clearance may be further reduced by concomitant diseases prevalent in the elderly, which further impair clearance of this drug and have the potential to increase serum levels and potential toxicity. These conditions include impaired renal function, chronic obstructive pulmonary disease, congestive heart failure, hepatic disease and an increased prevalence of use of certain medications (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS) with the potential for pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in an increased proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in elderly patients (see PRECAUTIONS, Monitoring Serum Theophylline Concentrations, and DOSAGE AND ADMINISTRATION). The maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady-state serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

As reações adversas associadas à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. Quando as concentrações séricas máximas de teofilina excedem 20 mcg / mL, no entanto, a teofilina produz uma ampla gama de reações adversas, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões intratáveis que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO). As reações adversas transitórias do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses superiores às doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos adversos do tipo cafeína podem alterar transitoriamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa resposta raramente persiste.

O início da terapia com teofilina em uma dose baixa com subsequente titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduzirá significativamente a frequência desses efeitos adversos transitórios (veja Em uma pequena porcentagem de pacientes ( <3% das crianças e <10% dos adultos) os efeitos adversos do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (isto é., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos adversos semelhantes à cafeína nesses pacientes; no entanto, efeitos adversos persistentes devem resultar em uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e do potencial benefício terapêutico do tratamento alternativo.

Outras reações adversas que foram relatadas em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração foram relatadas em concentrações séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL em pacientes com uma doença neurológica subjacente ou em pacientes idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina resultantes de uma overdose (ou seja,., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos).

Tabela IV: Manifestações da toxicidade da teofilina.*

As reações adversas associadas ao Unicon são geralmente leves quando as concentrações séricas de Unicon são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. Quando as concentrações séricas de Unicon excedem 20 mcg / mL, no entanto, o Unicon produz uma ampla gama de reações adversas, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões intratáveis que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO).

Outras reações adversas que foram relatadas nas concentrações séricas de Unicon <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração foram relatadas em concentrações séricas de Unicon ¡Ý15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de Unicon <20 mcg / mL em pacientes com doença neurológica subjacente ou em pacientes idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de Unicon <20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de Unicon na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de Unicon <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de Unicon resultantes de uma overdose (isto é., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos). Hipercalcemia foi relatada em um paciente com doença hipertireoidiana em concentrações terapêuticas de Unicon (ver SUPERDENAÇÃO).

Quadro IV Manifestações de toxicidade do Unicon.*

As reações que podem ocorrer devido à solução ou à técnica de administração incluem resposta febril, infecção no local da injeção, trombose venosa ou flebite que se estende do local da injeção, extravasamento e hipervolemia.

As reações adversas associadas à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. Quando as concentrações séricas máximas de teofilina excedem 20 mcg / mL, no entanto, a teofilina produz uma ampla gama de reações adversas, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões intratáveis que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO). As reações adversas transitórias do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses superiores às doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos adversos do tipo cafeína podem alterar transitoriamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa resposta raramente persiste. O início da terapia com teofilina em uma dose baixa com subsequente titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduzirá significativamente a frequência desses efeitos adversos transitórios (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Em uma pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos), os efeitos adversos do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (ou seja,., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos adversos semelhantes à cafeína nesses pacientes; no entanto, efeitos adversos persistentes devem resultar em uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e do potencial benefício terapêutico do tratamento alternativo.

Outras reações adversas que foram relatadas em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração foram relatadas em concentrações séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL em pacientes com uma doença neurológica subjacente ou em pacientes idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina resultantes de uma overdose (ou seja,., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos).

Quadro IV Manifestações da toxicidade da teofilina.*

General

The chronicity and pattern of theophylline overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., ingestion of a single large excessive dose ( > 10 mg/kg) as occurs in the context of an attempted suicide or isolated medication error, and (2) chronic overdosage, i.e., ingestion of repeated doses that are excessive for the patient's rate of theophylline clearance. The most common causes of chronic theophylline overdosage include patient or care giver error in dosing, clinician prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of theophylline clearance, and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum theophylline concentration to determine whether a dose increase is safe.

Severe toxicity from theophylline overdose is a relatively rare event. In one health maintenance organization, the frequency of hospital admissions for chronic overdosage of theophylline was about 1 per 1000 person-years exposure. In another study, among 6000 blood samples obtained for measurement of serum theophylline concentration, for any reason, from patients treated in an emergency department, 7% were in the 20-30 mcg/mL range and 3% were > 30 mcg/mL. Approximately two-thirds of the patients with serum theophylline concentrations in the 20-30 mcg/mL range had one or more manifestations of toxicity while > 90% of patients with serum theophylline concentrations > 30mcg/mL were clinically intoxicated. Similarly, in other reports, serious toxicity from theophylline is seen principally at serum concentrations > 30 mcg/mL.

Several studies have described the clinical manifestations of theophylline overdose and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum theophylline concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum theophylline concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum theophylline concentration compared to patients without the underlying disease.

The frequency of various reported manifestations of theophylline overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.

Other manifestations of theophylline toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy.

Seizures associated with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from theophylline toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.

Overdose Management

General Recommendations for Patients with Symptoms of Theophylline Overdose or Serum

Theophylline Concentrations > 30 mcg/mL (Note: Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care.)

1. While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
2. Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitoring.
3. Treatment of seizures Because of the high morbidity and mortality associated with theophyllineinduced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g., diazepam, in increments of 0.1-0.2 mg/kg every 1-3 minutes until seizures are terminated. Repetitive seizures should be treated with a loading dose of phenobarbital (20 mg/kg infused over 30- 60 minutes). Case reports of theophylline overdose in humans and animal studies suggest that phenytoin is ineffective in terminating theophylline-induced seizures. The doses of benzodiazepines and phenobarbital required to terminate theophyllineinduced seizures are close to the doses that may cause severe respiratory depression or respiratory arrest; the clinician should therefore be prepared to provide assisted ventilation. Elderly patients and patients with COPD may be more susceptible to the respiratory depressant effects of anticonvulsants. Barbiturate-induced coma or administration of general anesthesia may be required to terminate repetitive seizures or status epilepticus. General anesthesia should be used with caution in patients with theophylline overdose because fluorinated volatile anesthetics may sensitize the myocardium to endogenous catecholamines released by theophylline. Enflurane appears to less likely to be associated with this effect than halothane and may, therefore, be safer. Neuromuscular blocking agents alone should not be used to terminate seizures since they abolish the musculoskeletal manifestations without terminating seizure activity in the brain.
4. Anticipate Need for Anticonvulsants In patients with theophylline overdose who are at high risk for theophylline induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum theophylline concentrations > 100 mcg/mL chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for theophylline-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multipledose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of theophylline induced generalized seizures and to increase the dose of theophylline required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD50). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
5. Treatment of cardiac arrhythmias Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
6. Gastrointestinal decontamination Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g and repeat at least once 1-2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract, even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting, the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold and frequently cause dystonic reactions. A single dose of sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol, however, should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid and electrolyte abnormalities, particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis, it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion and even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover, ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose and significantly decrease the retention and the effectiveness of oral activated charcoal.
7. Serum Theophylline Concentration Monitoring The serum theophylline concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of theophylline from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of serum theophylline serum concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
8. General Monitoring Procedures Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
9. Enhance clearance of theophylline Multiple-dose oral activated charcoal (e.g., 0.5 mg/kg up to 20 g, every two hours) increases the clearance of theophylline at least twofold by adsorption of theophylline secreted into gastrointestinal fluids. Charcoal must be retained in, and pass through, the gastrointestinal tract to be effective; emesis should therefore be controlled by administration of appropriate antiemetics. Alternatively, the charcoal can be administered continuously through a nasogastric tube in conjunction with appropriate antiemetics. A single dose of sorbitol may be administered with the activated charcoal to promote stooling to facilitate clearance of the adsorbed theophylline from the gastrointestinal tract. Sorbitol alone does not enhance clearance of theophylline and should be dosed with caution to prevent excessive stooling which can result in severe fluid and electrolyte imbalances. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. In patients with intractable vomiting, extracorporeal methods of theophylline removal should be instituted (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).

Specific Recommendations

Acute Overdose

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
   1. Administer a single dose of oral activated charcoal.
   2. Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
2. Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
   1. Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   2. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   3. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 100 mcg/mL
   1. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   2. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   4. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Chronic Overdosage

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Administer a single dose of oral activated charcoal.
   2. Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
2. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
   1. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   2. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   3. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age.
   1. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   2. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   4. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Extracorporeal Removal

Increasing the rate of theophylline clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing theophylline clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum theophylline concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of theophylline from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for theophylline removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.

General

The chronicity and pattern of Unicon overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., infusion of an excessive loading dose or excessive maintenance infusion rate for less than 24 hours, and (2) chronic overdosage, i.e., excessive maintenance infusion rate for greater than 24 hours. The most common causes of chronic Unicon overdosage include clinician prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of Unicon clearance and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum Unicon concentration to determine whether a dose increase is safe.

Several studies have described the clinical manifestations of Unicon overdose following oral administration and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum Unicon concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum Unicon concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum Unicon concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum Uniconconcentration compared to patients without the underlying disease.

The frequency of various reported manifestations of oral Unicon overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.

Other manifestations of Unicon toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy. Hypercalcemia has been reported in a patient with hyperthyroid disease at therapeutic Unicon concentrations.

Seizures associated with serum Unicon concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from Unicon toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.

Overdose Management

General Recommendations for Patients with Symptoms of Unicon Overdose or Serum Unicon Concentrations > 30 mcg/mL while receiving intravenous Unicon.

1. Stop the Unicon infusion.
2. While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
3. Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitoring.
4. Treatment of seizures. Because of the high morbidity and mortality associated with Unicon-induced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g.,
5. Anticipate Need for Anticonvulsants. In patients with Unicon overdose who are at high risk for Unicon-induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum Unicon concentrations > 100 mcg/mL or chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum Unicon concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for Unicon-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of Unicon (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance Unicon clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multiple-dose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of Uniconinduced generalized seizures and to increase the dose of Unicon required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD50). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance Unicon clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
6. Treatment of cardiac arrhythmias.Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum Unicon concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
7. Serum Unicon Concentration Monitoring. The serum Unicon concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum Unicon concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of Unicon from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of Unicon serum concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
8. General Monitoring Procedures. Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum Unicon level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
9. Enhance clearance of Unicon. Multiple-dose oral activated charcoal (e.g., 0.5 mg/kg up to 20 g every two hours) increases the clearance of Unicon at least twofold by adsorption of Unicon secreted into gastrointestinal fluids. Charcoal must be retained in, and pass through, the gastrointestinal tract to be effective; emesis should therefore be controlled by administration of appropriate antiemetics. Alternatively, the charcoal can be administered continuously through a nasogastric tube in conjunction with appropriate antiemetics. A single dose of sorbitol may be administered with the activated charcoal to promote stooling to facilitate clearance of the adsorbed Unicon from the gastrointestinal tract. Sorbitol alone does not enhance clearance of Unicon and should be dosed with caution to prevent excessive stooling which can result in severe fluid and electrolyte imbalances. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. In patients with intractable vomiting, extracorporeal methods of Unicon removal should be instituted (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).

Specific Recommendations

Acute Overdose (e.g., excessive loading dose or excessive infusion rate for < 24 hours)

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
   1. Stop the Unicon infusion.
   2. Monitor the patient and obtain a serum Unicon concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is decreasing.
2. Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
   1. Stop the Unicon infusion.
   2. Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Monitor the patient and obtain serial Unicon concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   4. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 100 mcg/mL
   1. Stop the Unicon infusion.
   2. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   3. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   4. Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   5. Monitor the patient and obtain serial Unicon concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Chronic Overdosage (e.g., excessive infusion rate for greater than 24 hours)

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of Unicon toxicity)
   1. Stop the Unicon infusion.
   2. Monitor the patient and obtain a serum Unicon concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is decreasing.
2. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
   1. Stop the Unicon infusion.
   2. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Monitor the patient and obtain serial Unicon concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   4. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age
   1. Stop the Unicon infusion.
   2. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   3. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   4. Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   5. Monitor the patient and obtain serial Unicon concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Extracorporeal Removal

Increasing the rate of Unicon clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing Unicon clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum Unicon concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of Unicon from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for Unicon removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.

General

The chronicity and pattern of theophylline overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., ingestion of a single large excessive dose ( > 10 mg/kg) as occurs in the context of an attempted suicide or isolated medication error, and (2) chronic overdosage, i.e., ingestion of repeated doses that are excessive for the patient's rate of theophylline clearance. The most common causes of chronic theophylline overdosage include patient or care giver error in dosing, healthcare professional prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of theophylline clearance, and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum theophylline concentration to determine whether a dose increase is safe.

Severe toxicity from theophylline overdose is a relatively rare event. In one health maintenance organization, the frequency of hospital admissions for chronic overdosage of theophylline was about 1 per 1000 person-years exposure. In another study, among 6000 blood samples obtained for measurement of serum theophylline concentration, for any reason, from patients treated in an emergency department, 7% were in the 20-30 mcg/mL range and 3% were > 30 mcg/mL. Approximately two-thirds of the patients with serum theophylline concentrations in the 20-30 mcg/mL range had one or more manifestations of toxicity while > 90% of patients with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL were clinically intoxicated. Similarly, in other reports, serious toxicity from theophylline is seen principally at serum concentrations > 30 mcg/mL.

Several studies have described the clinical manifestations of theophylline overdose and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum theophylline concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum theophylline concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum theophylline concentration compared to patients without the underlying disease.

The frequency of various reported manifestations of theophylline overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.

Other manifestations of theophylline toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy. Seizures associated with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from theophylline toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.

Overdose Management

General Recommendations for Patients with Symptoms of Theophylline Overdose or Serum Theophylline Concentrations > 30 mcg/mL (Note: Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care.)

1. While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
2. Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitorin
3. Treatment of seizures. Because of the high morbidity and mortality associated with theophylline-induced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g., diazepam, in increments of 0.1-0.2 mg/kg every 1-3 minutes until seizures are terminated. Repetitive seizures should be treated with a loading dose of phenobarbital (20 mg/kg infused over 30-60 minutes). Case reports of theophylline overdose in humans and animal studies suggest that phenytoin is ineffective in terminating theophylline-induced seizures. The doses of benzodiazepines and phenobarbital required to terminate theophylline-induced seizures are close to the doses that may cause severe respiratory depression or respiratory arrest; the healthcare professional should therefore be prepared to provide assisted ventilation. Elderly patients and patients with COPD may be more susceptible to the respiratory depressant effects of anticonvulsants. Barbiturate-induced coma or administration of general anesthesia may be required to terminate repetitive seizures or status epilepticus. General anesthesia should be used with caution in patients with theophylline overdose because fluorinated volatile anesthetics may sensitize the myocardium to endogenous catecholamines released by theophylline. Enflurane appears less likely to be associated with this effect than halothane and may, therefore, be safer. Neuromuscular blocking agents alone should not be used to terminate seizures since they abolish the musculoskeletal manifestations without terminating seizure activity in the brain.
4. Anticipate need for anticonvulsants. In patients with theophylline overdose who are at high risk for theophylline-induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum theophylline concentrations > 100 mcg/mL or chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for theophylline-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multiple-dose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of theophylline-induced generalized seizures and to increase the dose of theophylline required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD₅₀). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
5. Treatment of cardiac arrhythmias. Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
6. Gastrointestinal decontamination. Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g and repeat at least once 1-2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract, even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting, the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold and frequently cause dystonic reactions. A single dose of sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol, however, should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid and electrolyte abnormalities, particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis, it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion and even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover, ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose and significantly decrease the retention and the effectiveness of oral activated charcoal.
7. Serum theophylline concentration monitoring. The serum theophylline concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of theophylline from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of serum theophylline concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
8. General monitoring procedures. Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
9. Enhance clearance of theophyllineOVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).

Specific Recommendations

Acute Overdose

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
   1. Administer a single dose of oral activated charcoal.
   2. Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
2. Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
   1. Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   2. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   3. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 100 mcg/mL
   1. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   2. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   4. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Chronic Overdosage

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Administer a single dose of oral activated charcoal.
   2. Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
2. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
   1. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   2. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   3. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ³ 60 years of age.
   1. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   2. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   4. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Extracorporeal Removal

Increasing the rate of theophylline clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing theophylline clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum theophylline concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of theophylline from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for theophylline removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.

Visão geral

A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não sofre nenhuma eliminação pré-sistêmica apreciável, distribui-se livremente nos tecidos sem gordura e é extensamente metabolizada no fígado.

A farmacocinética da teofilina varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Tabela I) e a administração concomitante de outros medicamentos (ver Tabela II) podem alterar significativamente as características farmacocinéticas da teofilina. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., em intervalos de 6 a 12 meses. Medições mais frequentes devem ser feitas na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).

Tabela I: Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina relacionada à idade e estados fisiológicos alterados¶

Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com pouco carboidrato / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina grelhada a carvão. Uma dieta rica em carboidratos / baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina.

Absorção

A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica máxima média de cerca de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação imediata.

Distribuição

Quando a teofilina entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligada à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada distribui-se pela água do corpo, mas distribui-a mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido à redução da ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação à teofilina pode ter uma concentração total subterapêutica de medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de teofilina fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de teofilina. Geralmente, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Após a administração oral, a teofilina não sofre eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1- metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.

A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. 3- a metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, exercem um efeito farmacológico.

As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação da teofilina são capacitadas. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo da teofilina, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,., baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações posológicas.

Excreção

Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em face da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).

Concentrações de soro em estado estacionário

Após doses múltiplas de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30-65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, em um regime de dosagem com intervalos de 6 horas, a concentração média esperada na calha é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma meia-vida média de teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de cerca de 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser de apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, uma formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dosagem mais longo (8 a 12 horas) com uma diferença menor de pico / calha.

Visão geral

A farmacocinética do Unicon varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Quadro I) e co-administração de outros medicamentos (ver Quadro II) pode alterar significativamente as características farmacocinéticas do Unicon. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Recomenda-se, portanto, que as concentrações séricas de Unicon sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas que recebem Unicon intravenoso (por exemplo., em intervalos de 24 horas). Medições mais frequentes devem ser feitas durante o início da terapia e na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração do Unicon (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).

Quadro l. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida do Unicon relacionadas à idade e estados fisiológicos alterados.¶

Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração do Unicon é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com pouco carboidrato / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina grelhada a carvão. Uma dieta rica em carboidratos / baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida do Unicon.

Distribuição

Quando o Unicon entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligado à proteína plasmática, principalmente à albumina. O Unicon não ligado distribui-se pela água do corpo, mas distribui-o mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição do Unicon é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. O Unicon passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). Saliva As concentrações de Unicon aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de Unicon, principalmente devido à redução na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de Unicon na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação ao Unicon pode ter uma concentração total sub-terapêutica de medicamentos enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de Unicon for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de Unicon fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de Unicon. Geralmente, as concentrações de Unicon não ligado devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de Unicon é N-metilada a cafeína. A desmetilação de unicon para 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação para o ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.

A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da Unicon com atividade farmacológica. A 3-metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica do Unicon e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que se aproximam da concentração não metabolizada de Unicon. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração não metabolizada de Unicon e, portanto, exercem um efeito farmacológico.

As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação Unicon são limitadas em capacidade. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo do Unicon, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de Unicon <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de Unicon com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de Unicon (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Previsão precisa da dependência dosada do metabolismo do Unicon em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (isto é., baixas concentrações séricas de Unicon no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de Unicon em resposta a alterações de dosagem.

Excreção

Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de Unicon é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de Unicon é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que o pequeno Unicon é excretado inalterado na urina e desde metabolitos ativos do Unicon (isto é., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo diante da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de Unicon excretada na urina como Unicon inalterado e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de Unicon em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).

Concentrações séricas em estado estacionário

Em um paciente que não recebeu Unicon nas 24 horas anteriores, uma dose de carga de Unicon intravenoso de 4,6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado por mais de 30 minutos, em média, produzirá uma concentração sérica máxima pós-distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Em adultos não fumantes, início de uma infusão intravenosa constante de Unicon de 0,4 mg / kg / h no final da dose de carga, em média, resultará em uma concentração no estado estacionário de 10 mcg / mL com um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e o intervalo de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes quando o filho médio (1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4,6 mg / kg de Unicon, seguida de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO.)

Visão geral

A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não sofre nenhuma eliminação pré-sistêmica apreciável, distribui-se livremente nos tecidos sem gordura e é extensamente metabolizada no fígado.

A farmacocinética da teofilina varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Quadro I) e co-administração de outros medicamentos (ver Quadro II) pode alterar significativamente as características farmacocinéticas da teofilina. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., em intervalos de 6 a 12 meses. Medições mais frequentes devem ser feitas na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).

Tabela I. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina relacionada à idade e estados fisiológicos alterados.^¶

Absorção

A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de liberação imediata de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica máxima de cerca de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação imediata.

As cápsulas de Unicon (cápsula anidra de teofilina) ® contêm centenas de contas revestidas de teofilina. Cada conta é um sistema de entrega de liberação prolongada individual. Após a dissolução das cápsulas, essas contas são liberadas e distribuídas no trato gastrointestinal, minimizando a probabilidade de altas concentrações locais de teofilina em qualquer local específico.

Em um estudo de doses múltiplas de 6 dias envolvendo 18 indivíduos (com taxas de depuração da teofilina entre 0,57 e 1,02 mL / kg / min) que jejuara durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, Unicon (cápsula anidra de teofilina) ® administrado uma vez ao dia em uma dose de 1500 mg produziu níveis séricos de teofilina que variaram entre 5,7 mcg / mL e 22 mcg / mL. Os valores mínimo e máximo médios foram de 11,6 mcg / mL e 18,1 mcg / mL, respectivamente, com uma diferença média de pico de calha de 6,5 mcg / mL. A flutuação percentual média [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] é igual a 80%. Um estudo de dose única de 24 horas demonstrou um aumento aproximadamente proporcional nos níveis séricos, pois a dose foi aumentada de 600 para 1500 mg.

Tomar Unicon (cápsula anidra de teofilina) ® com uma refeição com alto teor de gordura pode resultar em um aumento significativo no nível sérico máximo e na extensão da absorção da teofilina em comparação com a administração em jejum (ver PRECAUÇÕES, Interações Medicamentosas / Alimentos).

Após a administração de dose única (8 mg / kg) de Unicon (cápsula anidra de teofilina) ® a 20 indivíduos normais que jejuaram durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, foram obtidas concentrações máximas de teofilina sérica de 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / mL a 13,3 ± 4,7 (SD) horas. A quantidade da dose absorvida foi de aproximadamente 13% em 3 horas, 31% em 6 horas, 55% em 12 horas, 70% em 16 horas e 88% em 24 horas. A extensão da biodisponibilidade da teofilina da Unicon (cápsula anidra de teofilina) ® foi comparável ao produto de liberação prolongada de 12 horas mais utilizado quando ambos os produtos eram administrados a cada 12 horas.

Distribuição

Quando a teofilina entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligada à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada distribui-se pela água do corpo, mas distribui-a mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido à redução da ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação à teofilina pode ter uma concentração total sub-terapêutica de medicamento enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de teofilina fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de teofilina. Geralmente, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Após a administração oral, a teofilina não sofre eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.

A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, exercem um efeito farmacológico.

As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação da teofilina são limitadas em capacidade. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo da teofilina, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,., baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações posológicas.

Excreção

Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em face da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).

Concentrações séricas em estado estacionário

Após doses múltiplas de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30 a 65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, em um regime de dosagem com intervalos de 6 horas, a concentração média esperada na calha é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma meia-vida média de teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de cerca de 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser de apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, uma formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dosagem mais longo (8 a 12 horas) com uma diferença menor de pico / calha.