Theophyl

Teofilina em injeções de dextrose a 5% USP são indicadas como um complemento à inalação beta - 2 agonistas seletivos e corticosteróides administrados sistemicamente para o tratamento de exacerbações agudas dos sintomas e fluxo de ar reversível Obstrução relacionada à asma e outras doenças pulmonares crônicas Z., Enfisema e bronquite crônica.

Essas soluções são apenas para uso intravenoso.

Considerações gerais

A concentração de estado estacionário-soro-teofilina é uma função da infusão taxa e taxa de depuração da teofilina em cada paciente. Lá de diferenças individuais pronunciadas na taxa de depuração da teofilina, a Dose necessária para atingir uma concentração sérica de teofilina nos 10-20 mcg / mL A área varia quatro vezes em pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecido por alterar a depuração da teofilina. Não existe um único para uma determinada população Dose de teofilina que fornece concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. Administração da dose média de teofilina necessária atingir uma concentração sérica terapêutica de teofilina em uma determinada população pode levar a teofilina sérica subterapêutica ou potencialmente tóxica Concentrações em pacientes individuais. A dose de teofilina deve ser individualizada com base nas medições da concentração sérica de teofilina a serem alcançadas uma dose que oferece o máximo de benefícios potenciais com risco mínimo de efeitos colaterais Efeitos.

Se a teofilina for usada como broncodilatador agudo, o objetivo será preservado é melhor obter uma concentração sérica terapêutica com uma carga intravenosa Dose. Devido à rápida distribuição nos fluidos corporais, a concentração sérica (C) é obtido a partir de uma dose inicial de carga (LD), está principalmente relacionado ao volume Distribuição (V), o espaço aparente no qual a droga se difunde :

C = LD / V

Se for assumido um volume médio de distribuição de cerca de 0,5 L / kg (faixa real 0,3 a 0,7 L / kg), cada mg / kg (peso corporal ideal) de teofilina a dose de carga superior a 30 minutos resulta em um aumento médio de 2 mcg / mL concentração sérica de teofilina.

Portanto, em um paciente que não recebeu teofilina nos 24 anteriores Horas, uma dose de carga de teofilina intravenosa de 4,6 mg / kg, calculada em a base do peso corporal ideal e administrado por mais de 30 minutos, em média gera uma concentração sérica máxima após a distribuição de 10 mcg / mL um intervalo de 6-16 mcg / mL. Se for necessária uma dose de estresse no paciente que já recebeu teofilina, estime a concentração sérica com base na história não é confiável e uma determinação imediata do nível sérico é exibido. A dose de carga pode então ser determinada da seguinte forma:

D = (C desejado com cura C) (V)

Onde D é a dose de carga, C é a concentração sérica de teofilina e V é o volume de distribuição. O volume médio de distribuição pode ser assumido cerca de 0,5 L / kg e a concentração sérica desejada deve ser conservadora (por exemplo , 10 mcg / mL) para permitir variabilidade no volume de distribuição. UMA a dose não deve ser administrada antes de receber a concentração sérica de teofilina se o paciente recebeu teofilina nas últimas 24 horas.

Uma concentração sérica obtida 30 minutos após uma dose de carga intravenosa quando a distribuição estiver concluída, pode ser usado para determinar a necessidade e o tamanho de doses de carga subsequentes, se clinicamente indicado, e para orientar a continuação Terapia. Assim que uma concentração sérica de 10 a 15 mcg / mL for atingida o uso de uma (s) dose (s) de estresse, é iniciada uma infusão intravenosa constante. O a taxa de administração é baseada nos parâmetros farmacocinéticos médios para o população e calculada para atingir uma concentração sérica alvo de 10 mcg / mL (Vejo Quadro V). Por exemplo, para adultos não fumantes, introdução de uma constante infusão intravenosa de teofilina a 0,4 mg / kg / h após o carregamento a dose leva a uma concentração no estado estacionário de 10 mcg / mL em média um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e a faixa de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes se a criança média (de 1 a 9 anos) receber uma dose de estresse teofilina de quatro,6 mg / kg, seguida de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. Porque existe uma grande variabilidade interpaciente na depuração da teofilina as concentrações séricas aumentam ou diminuem se a depuração do paciente for significativa difere do valor médio da população usado para calcular a infusão inicial Preço. Portanto, uma segunda concentração sérica deve ser obtida. Meia-vida após o início da infusão constante (por exemplo., cerca de 4 Horas para crianças de 1 a 9 e 8 horas para não fumantes; Vejo Mesa EU para a meia-vida esperada em populações adicionais de pacientes) quando a concentração acumula ou diminui da dose após o carregamento Nível. Se o nível cair devido a uma distância acima da média, uma dose de estresse adicional pode ser administrada e / ou a taxa de infusão aumentada. Por outro lado, quando a segunda amostra mostra um nível mais alto, a acumulação o medicamento pode ser aceito e a taxa de infusão deve ser reduzida previamente a concentração excede 20 mcg / mL. Uma amostra adicional também será recebida 12 24 horas depois, para determinar se são necessários ajustes adicionais e depois em Intervalos de 24 horas para se adaptar às mudanças, se ocorrerem. Este método empírico com base nos parâmetros farmacocinéticos médios, evitarão grandes flutuações na concentração sérica durante a fase mais crítica do curso do paciente.

Em pacientes com cor pulmonar, compensação cardíaca ou disfunção hepática ou naqueles medicamentos que reduzem significativamente a depuração da teofilina (Z., Cimetidina) não deve exceder a taxa inicial de infusão de teofilina 17 mg / h, a menos que as concentrações séricas possam ser monitoradas em intervalos de 24 horas. No esses pacientes podem precisar de 5 dias antes que o estado estacionário seja atingido.

A teofilina é mal distribuída na gordura corporal, portanto, mg / kg de dose pode ser calculado com base no peso corporal ideal. Quadro V contém inicial Taxas de infusão de teofilina após uma dose recomendada adequada de exposição para pacientes de diferentes idades e circunstâncias clínicas. Quadro VI contém Recomendações para o ajuste final da dose de teofilina com base na teofilina sérica Concentração. Aplicação dessas recomendações posológicas gerais a indivíduos os pacientes devem levar em consideração as características clínicas únicas de cada um Paciente. Em geral, essas recomendações devem ser um limite superior para ajustes de dose para reduzir o risco de efeitos colaterais potencialmente graves Eventos relacionados a aumentos acentuados inesperados na concentração sérica de teofilina.

Tabela V. Taxas iniciais de infusão de teofilina após uma dose de carga adequada.

Quadro VI Ajuste final da dose após teofilina sérica Concentração.

Os medicamentos parenterais devem ser examinados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, se a solução e o recipiente permitirem.

Teofilina em injeções de dextrose a 5% USP são contra-indicadas em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes no Produto.

Soluções contendo dextrose podem ser contra-indicadas em pacientes com pacientes conhecidos Alergia a milho ou produtos de milho.

AVISO

Doença simultânea

Teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com os seguintes sintomas condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento simultâneo Condição:

Úlcera no estômago ativa Doença Distúrbios do ataque Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)

Condições que reduzem a depuração da teofilina

Existem várias causas facilmente identificáveis de depuração reduzida de teofilina. se a taxa de infusão na presença disso não for adequadamente reduzida Fatores de risco, toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina podem ocorrer. os benefícios e riscos da teofilina devem ser cuidadosamente examinados Uso e necessidade de monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco:

Era

Recém-nascidos (bebês prematuros e prematuros) crianças <1 ano mais velhas (> 60 anos)

Doenças simultâneas

Edema pulmonar agudo Insuficiência cardíaca congestiva Febre corpulmonar; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou aumentos de temperatura mais baixos para hipotireoidismo a longo prazo Doença hepática; Cirrose, hepatite aguda Função renal prejudicada em bebês <3 meses de sepse com choque de falha de múltiplos órgãos

Cessação de fumar

Interação com drogas

Adicione um medicamento que iniba o metabolismo da teofilina (Por exemplo Cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrompa um medicamento concomitante Metabolismo de teofilina (por exemplo. Carbamazepina, rifampicina). (Vejo PRECAUÇÕES: EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS, Mesa ll.)

se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina

Quando um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, especialmente vômitos repetidos ou outros sinais ou sintomas que correspondem à teofilina Toxicidade (mesmo que outra causa possa ser suspeita), infusão intravenosa deve ser interrompido imediatamente e uma concentração sérica de teofilina medida.

A dosagem aumenta

Um aumento na dose de teofilina intravenosa não deve ser uma resposta agravamento agudo dos sintomas da teofilina sérica internada A concentração é <10 mcg / mL .

Uma vez que a taxa de depuração da teofilina pode depender da dose (ie estado estacionário as concentrações séricas podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose) um aumento da dose com base em uma medição subterapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Em geral, a taxa de infusão aumenta aproximadamente 25% da taxa de infusão anterior reduz o risco de um excesso não intencional Aumento da concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).

Soluções contendo dextrose sem eletrólitos não devem ser administradas ao mesmo tempo, com sangue através do mesmo conjunto de infusão devido à possibilidade a aglomeração de eritrócitos.

A administração intravenosa dessas soluções pode levar a uma sobrecarga do líquido como resultado na diluição das concentrações séricas de eletrólitos, super-hidração, entupida Estados ou edema pulmonar.

Porque as doses desses medicamentos são tituladas para responder (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO), nenhum aditivo à teofilina deve ser feito na injeção de dextrose a 5% da USP .

PRECAUÇÕES

geral

Consideração cuidadosa dos vários medicamentos em interação e condições fisiológicas isso pode alterar a depuração da teofilina e requer ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina e antes do aumento do nível de teofilina Dose (ver AVISO).

Monitorando as concentrações séricas de teofilina

As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem estar usado para determinar se a dosagem é apropriada. O soro em particular a concentração de teofilina deve ser medida da seguinte forma:

1. Antes de uma dose aumentar para determinar se a concentração sérica é subterapêutico em um paciente que ainda é sintomático.
2. Se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
3. se houver uma nova doença, exacerbe uma doença simultânea existente ou uma alteração no regime de tratamento do paciente que pode alterar a teofilina autorização (por exemplo., - febre> 102 ° F sustentável por ≥ 24 horas hepatite ou medicamentos utilizados Mesa ll estão listados, adicionados ou cancelados).

Soro em pacientes que não receberam teofilina nas últimas 24 horas A concentração deve ser medida 30 minutos após a conclusão intravenosa ladedose para determinar se a concentração sérica é <10 mcg / mL, o que indica a necessidade de uma dose de carga adicional ou> 20 mcg / mL indica a necessidade atrasar o início da infusão constante de IV. Após o início da infusão, um segundo a medição deve basear-se na meia-vida esperada (e)., Aproximadamente. 4 horas em crianças de 1 a 9 anos e 8 horas em adultos sem fumo; Vejo Quadro I para a meia-vida esperada de populações adicionais de pacientes). A segunda medição deve ser comparada à primeira para determinar a direção em que a concentração sérica mudou. A taxa de infusão pode ser então definido antes que o estado estacionário seja atingido em excesso ou concentração subterapêutica de teofilina não atingida.

Se um paciente recebeu teofilina nas últimas 24 horas, o soro a concentração deve ser medida antes da administração da exposição intravenosa Dose para garantir que isso seja seguro. Se uma leadose não for especificada (I.e., a concentração sérica de teofilina é ≥ 10 mcg / mL), um segundo a medição deve ser realizada como acima no momento apropriado após o início a infusão intravenosa. Por outro lado, se for administrada uma dose de carga (Vejo DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO para orientação se a dose de carga apropriada for selecionada), uma segunda amostra de sangue deve ser coletada após a dose de carga e uma terceira amostra deve ser obtida. meia-vida esperada após o início da infusão constante para determinar a direção em que a concentração sérica mudou.

Uma vez que os procedimentos acima se relacionassem com o início da teofilina intravenosa a infusão é concluída, amostras séricas subsequentes para a determinação de a concentração de teofilina deve ser mantida por 24 horas da infusão. A taxa de infusão de teofilina deve ser aumentada ou diminuída se necessário, com base nos níveis séricos de teofilina.

Se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a intravenosa a infusão deve ser interrompida e uma amostra de soro para concentração de teofilina deve ser obtido o mais rápido possível, analisado imediatamente e o resultado relatado à clínica imediatamente. Em pacientes com soro reduzido suspeita-se de ligação às proteínas (Por exemplo Cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), deve ser a concentração de teofilina não ligada medido e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL .

As concentrações de teofilina saliva não podem ser usadas de maneira confiável para ajustar a dose sem técnicas especiais.

Avaliação clínica e regulamentos laboratoriais regulares são necessários monitorar alterações no balanço de fluidos, concentrações de eletrólitos e base ácida equilíbrio durante terapia prolongada ou sempre que a condição do paciente o justificar essa avaliação.

Não use um recipiente de plástico em uma fileira.

Se a administração for controlada por um dispositivo de bomba, deve-se tomar cuidado interrompa o efeito de bombeamento antes que o recipiente seque ou que ocorra uma embolia de ar Resultado.

Essas soluções destinam-se à administração intravenosa com dispositivos estéreis. Recomenda-se que o dispositivo de administração intravenosa seja substituído pelo menos uma vez a cada 24 horas.

Use somente quando a solução estiver clara e os contêineres e vedações estiverem intactos.

Efeitos em testes de laboratório

Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina em concentrações séricas a glicose plasmática (em média) aumenta dentro da faixa de 10 a 20 mcg / mL de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl), gordura livre Ácidos (a partir de uma média de 451 µEq / L 800 µEq / L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl), HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dl), HDL / LDL Proporção (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção livre de cortisol na urina (de uma média de 44 a 63 mcg / 24 h). Teofilina em concentrações séricas dentro do A faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode reduzir temporariamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de teofilina). O significado clínico dessas alterações deve ser ponderado em relação ao potencial Teraputicamente, use teofilina em pacientes individuais.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais de 5-75 mg / kg). Os resultados ainda estão pendentes. Teofilina foi examinado em Ames Salmonella in vivo e in vitro Citogenética, micronúcleo e sistemas de teste ovariano de hamster chinês e não foi demonstrado seja genotóxico.

A teofilina foi administrada para acasalamento em um estudo de criação contínua de 14 semanas Casais de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m & sup2; base) fertilidade prejudicada, como demonstrado o número médio diminui devido a reduções no número de filhotes vivos por ninhada de ninhadas por par fértil e aumentos no período de gestação para o alto Dose e diminuição na proporção de filhotes vivos no meio e dose alta. A teofilina F344 foi administrada em estudos de toxicidade de 13 semanas Ratos e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aprox.0,0 vezes a dose humana com base em mg / m²). Na dose alta estava a toxicidade sistêmica observado em ambas as espécies, incluindo diminuição do peso testicular.

Gravidez

CATEGORIA C: Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas Mulher. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (Z., Coelho). A teofilina não demonstrou ser teratogênica em camundongos CD-1 quando administrada por via oral Doses de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m & sup2; em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, cerca de 3,0 vezes a dose humana recomendada em mg / m & sup2; base. Na dose de 220 mg / kg, embriotoxicidade foi observado em ratos sem toxicidade materna.

Mães que amamentam

A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outras Sinais de toxicidade leve em bebês humanos que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno corresponde aproximadamente à concentração sérica materna. Infantil Tomar um litro de leite materno com 10-20 µg / mL de teofilina pro É provável que o dia receba 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos colaterais graves isso é improvável em bebês, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.

Uso pediátrico

A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pediátrica Pacientes (ver INDICAÇÕES E USO). O A taxa constante de infusão de teofilina intravenosa deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, a taxa de depuração da teofilina é muito variável sobre a faixa etária dos recém-nascidos aos adolescentes (ver CLÍNICO FARMACOLOGIA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, tabela V). Devido à imatura das vias metabólicas da teofilina na pediatria Pacientes com menos de um ano de idade prestam atenção especial à seleção da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina são necessários se Teofilina é prescrita para pacientes pediátricos nessa faixa etária.

Aplicação geriátrica

Pacientes idosos têm um risco significativamente maior de gravidade Toxicidade da teofilina como paciente mais jovem devido a farmacocinética e Alterações farmacodinâmicas relacionadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, o que leva ao aumento da teofilina sérica Concentrações em resposta a uma determinada taxa de infusão de teofilina. Ligação às proteínas pode ser reduzido em idosos, o que leva a uma proporção maior do total concentração sérica de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após overdose crônica como pacientes mais jovens. Por esses motivos, o máximo é taxa de infusão de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 17 mg / h, a menos que o paciente ainda seja sintomático e a concentração de teofilina no estado estacionário é <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Taxa de infusão de teofilina superior a 17 mg / h deve ser prescrito com cautela em idosos.

Adicione um medicamento que iniba o metabolismo da teofilina (Por exemplo Cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrompa um medicamento concomitante Metabolismo de teofilina (por exemplo. Carbamazepina, rifampicina). (Vejo PRECAUÇÕES: EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS, Mesa ll.)

CATEGORIA C: Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas Mulher. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (Z., Coelho). A teofilina não demonstrou ser teratogênica em camundongos CD-1 quando administrada por via oral Doses de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m & sup2; em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, cerca de 3,0 vezes a dose humana recomendada em mg / m & sup2; base. Na dose de 220 mg / kg, embriotoxicidade foi observado em ratos sem toxicidade materna.

Os efeitos colaterais associados à teofilina são geralmente leves quando séricos as concentrações de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em transientes efeitos colaterais semelhantes à cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. Se as concentrações séricas de teofilina excederem 20 mcg / mL, mas a teofilina produz uma ampla gama de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, coração Arritmias e convulsões persistentes que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO).

Outros efeitos colaterais relatados com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, músculos esqueléticos finos tremo e diurese temporária. Em pacientes com hipóxia da DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração foram relatadas com teofilina sérica Concentrações ¡15 mcg / mL. Houve alguns relatórios isolados Convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 µg / mL em pacientes com um distúrbio neurológico subjacente ou em idosos. Isso ocorre a partir de Convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL secundário pode ser uma ligação reduzida à proteína, o que leva a uma proporção maior a concentração sérica total de teofilina no ativo farmacologicamente forma não vinculada. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL foram geralmente mais leves como convulsões relacionadas a concentrações séricas excessivas de teofilina. de uma overdose (isto é., Eles eram geralmente temporários, frequentemente parados sem terapia anticonvulsivante e não levou a resíduos neurológicos). Hipercalcemia foi relatada em um paciente com hipertireoidismo em casa concentrações de teofilina (ver TRADUÇÃO).

Quadro IV Manifestações de Toxicidade Teofilina. No o primeiro estudo (Estudo 1 - Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), Os dados foram coletados prospectivamente em 249 casos sucessivos de teofilina A toxicidade se referia a um centro regional de presentes para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76) foram os dados coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL receberam menos de 6000 amostras de sangue para medir o soro concentrações de teofilina em três pronto-socorros. Diferença na incidência de manifestações de toxicidade teofilina entre os dois estudos podem refletir a seleção de amostras como resultado do desenho do estudo (por exemplo., no estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram envenenamento agudo em comparação com apenas 10% no estudo no 2) e vários métodos de relatório de resultados.
** NR = não relatado de maneira comparável.

geral

A crônica e o padrão de overdose de teofilina têm um impacto significativo manifestações clínicas de toxicidade, manejo e resultado. Existem dois comuns Apresentações: (1) overdose aguda, isto é,., infusão de estresse excessivo Dose ou taxa de infusão de manutenção excessiva por menos de 24 horas e (2) overdose crônica, ou seja,., manutenção excessiva da taxa de infusão para mais de 24 horas. As causas mais comuns de sobredosagem crônica de teofilina são Os médicos prescrevem uma dose excessiva ou normal no presente de fatores conhecidos por reduzir e aumentar a taxa de depuração da teofilina a dose em resposta ao agravamento dos sintomas sem primeira medição a concentração sérica de teofilina para determinar se há um aumento na dose certo.

Vários estudos descreveram as manifestações clínicas da teofilina overdose após administração oral e tentativa de determinar os fatores isso é toxicidade com risco de vida. Geralmente pacientes que têm experiência sobredosagem aguda é menos comum que os pacientes experimentou uma overdose crônica, a menos que o pico da concentração sérica de teofilina é> 100 µg / mL. Após uma overdose crônica, convulsões generalizadas, com risco de vida Arritmias cardíacas e morte podem ocorrer em concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL. A toxicidade grave após overdose crônica é mais forte correlaciona-se com a idade do paciente como o pico da concentração sérica de teofilina; Pacientes> 60 anos são o maior risco de toxicidade e mortalidade graves após uma overdose crônica. Doenças pré-existentes ou simultâneas também podem ser significativas aumentar a suscetibilidade de um paciente a uma manifestação tóxica específica por exemplo., Pacientes com distúrbios neurológicos têm um risco aumentado de convulsões e pacientes com doença cardíaca têm um risco aumentado de batimentos cardíacos irregulares para uma determinada concentração sérica de teofilina em comparação com pacientes sem a Doença mental.

A frequência de várias manifestações relatadas de overdose oral de teofilina de acordo com o tipo de overdose Quadro IVlistado.

Outras manifestações da toxicidade da teofilina incluem um aumento no cálcio sérico creatina quinase, contagem de mioglobina e leucócitos, diminuição do fosfato sérico e magnésio, infarto agudo do miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva. Hipercalcemia foi relatada em um paciente com hipertireoidismo Doença em concentrações terapêuticas de teofilina.

Convulsões relacionadas a concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL frequentemente resistente à terapia anticonvulsivante e pode levar a um cérebro irreversível Lesão se não for verificado rapidamente. A morte por toxicidade da teofilina é mais comum Secundário à parada cardiorrespiratória e / ou encefalopatia hipóxica convulsões generalizadas prolongadas ou arritmias cardíacas persistentes que causam hemodinamicamente Compromisso.

Gerenciamento de overdose

Recomendações gerais para pacientes com sintomas de sobredosagem de teofilina ou concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL enquanto estiver recebendo intravenosa Teofilina.

1. Pare a infusão de teofilina.
2. entre em contato com um centro regional de veneno ao iniciar o tratamento receber informações e conselhos atualizados sobre a individualização das recomendações que consequências.
3. Institua atendimento de suporte, incluindo o estabelecimento de acesso intravenoso Manutenção respiratória e monitoramento eletrocardiográfico.
4. Tratamento de convulsões Por causa da alta morbimortalidade. em conexão com convulsões induzidas por teofilina, o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapia anticonvulsiva deve ser administrada com uma via intravenosa Benzodiazepina, por exemplo., diazepam, em etapas de 0,1-0,2 mg / kg, todos 1-3 minutos até as convulsões terminarem. Convulsões repetidas devem ser tratadas com uma dose de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundida por 30-60 minutos). Relatos de casos de sobredosagem de teofilina em humanos e estudos com animais sugerem essa fenitoína é ineficaz no fim das convulsões induzidas por teofilina. As doses de benzodiazepínicos e fenobarbital necessárias para interromper a indução de teofilina As convulsões estão próximas das doses que podem causar depressão respiratória grave ou parada respiratória; o clínico deve, portanto, estar pronto ventilação suportada. Pacientes idosos e pacientes com DPOC podem ser mais suscetível aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Barbiturat induzido Pode ser necessário parar o coma ou a administração de anestesia geral convulsões repetitivas ou status epilepticus. Anestesia geral deve ser usada com cautela em pacientes com overdose de teofilina porque fluore volátil Os anestésicos podem sensibilizar o miocárdio para as catecolaminas endógenas. por Teofilina. O enflurano parece menos provável de estar associado a ele Efeito como halotano e, portanto, pode ser mais seguro. Bloqueio neuromuscular Somente os fundos não devem ser usados para acabar com as apreensões, pois você aboliu a manifestações músculo-esqueléticas sem encerrar a atividade de ataque no Cérebro.
5. Antecipe a necessidade de anticonvulsivantes Em pacientes com teofilina. overdose com alto risco de convulsões induzidas por teofilina por exemplo., Pacientes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de teofilina> 100 mcg / mL ou sobredosagem crônica em pacientes> 60 anos com soro concentrações de teofilina> 30 mcg / mL, a necessidade de terapia anticonvulsivante deve ser esperado. Benzodiazepina como o diazepam deve estar dentro uma seringa e no leito do paciente e pessoal médico. para o tratamento de convulsões deve estar disponível imediatamente. Em pacientes selecionados alto risco de convulsões induzidas por teofilina deve ser considerado para a administração de terapia anticonvulsivante profilática. Situações em que a terapia anticonvulsivante profilática deve ser considerada em pacientes de alto risco inclua atrasos esperados na introdução de métodos de remoção extracorpórea por Teofilina (por exemplo., transferência de um paciente de alto risco de uma saúde Instalação de enfermagem para outra para remoção extracorpórea) e circunstâncias clínicas isso atrapalha significativamente os esforços para melhorar a depuração da teofilina (por exemplo., um recém-nascido em que a diálise não é tecnicamente possível ou um paciente com vômito não responde a antieméticos que não podem tolerar dose múltipla de carvão ativado oral). Administração profilática em experimentos com animais demonstrou-se que o fenobarbital, mas não a fenitoína, atrasa o início convulsões generalizadas reduzidas em teofilina e para aumentar a dose de teofilina necessário para induzir convulsões (isto é., aumenta significativamente o LD50). Apesar não existem estudos humanos controlados, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg com infusão por 60 minutos) pode atrasar ou prevenir convulsões com risco de vida em pacientes de alto risco, estão sendo feitos esforços para melhorar a depuração da teofilina continuou. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, especialmente em pacientes idosos e pacientes com DPOC .
6. Tratamento de batimentos cardíacos irregularesTaquicardia sinusal e ventricular simples o espancamento prematuro não é um precursor das arritmias com risco de vida, você faz não requer tratamento na ausência de comprometimento hemodinâmico e você o resolve com concentrações séricas decrescentes de teofilina. Outras arritmias, especialmente aqueles associados a complicações hemodinâmicas devem ser tratados com antiarrítmicos Terapia adequada para o tipo de arritmia.
7. monitoramento A concentração sérica de teofilina A teofilina sérica. A concentração deve ser medida 2-4 horas imediatamente após a apresentação mais tarde e depois em intervalos suficientes por exemplo., para liderar a cada 4 horas Decisões de tratamento e para avaliar a eficácia da terapia. Teofilina sérica as concentrações podem aumentar após a apresentação do paciente para cuidados médicos devido à absorção contínua de teofilina Trato gastrointestinal. Monitoramento serial das concentrações séricas de teofilina deve continuar até ficar claro que a concentração não é mais sobe e voltou a valores não tóxicos.
8. Procedimentos gerais de vigilância O monitoramento eletrocardiográfico deve. ser iniciado na apresentação e continuado até o nível sérico de teofilina voltou ao nível UNGIFTIG. Eletrólitos séricos e glicose devem ser medido na apresentação e em intervalos adequados por clínica Mudança. Líquidos e eletrolitanomalias devem ser corrigidos imediatamente. o monitoramento e o tratamento devem continuar até a concentração sérica cai abaixo de 20 mcg / mL .
9. Melhore a depuração da teofilina. Dose múltipla de carvão ativado oral (por exemplo., , 0,5 mg / kg até 20 g a cada duas horas) aumenta a depuração do solo secretado pela teofilina pelo menos duas vezes por adsorção de teofilina em Fluidos gastrointestinais. Carvão tem que entrar e passar pelo Trato gastrointestinal para ser eficaz; emese deve, portanto, ser verificado administrando antieméticos adequados. Alternativamente, o carvão pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos apropriados. Uma dose única de sorbitol pode ser administrada com o carvão ativado para promover movimentos intestinais para facilitar a liberação de a teofilina adsorvida do trato gastrointestinal. Sorbitol sozinho não aumenta a depuração da teofilina e deve ser administrado com cautela para evitar movimentos intestinais excessivos, o que pode levar a fortes fluidos e eletrólitos Desequilíbrios. Combinações fixas comerciais de carvão líquido e O sorbitol deve ser evitado em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos porque você não permite a individualização de carvão e sorbitol Dosagem. Em pacientes com vômito persistente, métodos extracorpóreos de teofilina a remoção deve ser iniciada (ver TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).

Recomendações específicas

Sobredosagem aguda (por exemplo., dose excessiva de estresse ou infusão excessiva taxa por <24 horas)

1. Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Pare a infusão de teofilina.
   2. Monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina 2-4 horas para garantir que a concentração diminua.
2. Concentração sérica> 30 <100 mg / mL
   1. Pare a infusão de teofilina.
   2. administrar várias doses de carvão ativado oral e medidas de controle Vômito.
   3. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina. 2-4 horas para orientar a eficácia da terapia e tratamento adicional Decisão.
   4. Instale a remoção extracorpórea quando emese, convulsões ou batimentos cardíacos irregulares não pode ser adequadamente controlado (ver TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
3. Concentração sérica> 100 µg / mL
   1. Pare a infusão de teofilina.
   2. Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
   3. administrar várias doses de carvão ativado oral e medidas de controle Vômito.
   4. Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente não a tenha experimentado uma convulsão (ver TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
   5. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina. 2-4 horas para orientar a eficácia da terapia e tratamento adicional Decisão.

Sobredosagem crônica (por exemplo., taxa de infusão excessiva por mais de 24 horas)

1. Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL (com manifestações de teofilina Toxicidade)
   1. Pare a infusão de teofilina.
   2. Monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina 2-4 horas para garantir que a concentração diminua.
2. Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com idade <60 anos
   1. Pare a infusão de teofilina.
   2. administrar várias doses de carvão ativado oral e medidas de controle Vômito.
   3. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina. 2-4 horas para orientar a eficácia da terapia e tratamento adicional Decisão.
   4. Instale a remoção extracorpórea quando emese, convulsões ou batimentos cardíacos irregulares não pode ser adequadamente controlado (ver TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
3. Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes & ge; 60 anos
   1. Pare a infusão de teofilina.
   2. Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
   3. administrar várias doses de carvão ativado oral e medidas de controle Vômito.
   4. Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente não a tenha experimentado uma convulsão (ver TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
   5. Monitore o paciente e obtenha concentrações seriais de teofilina. 2-4 horas para orientar a eficácia da terapia e tratamento adicional Decisão.

Distância extracorpórea

Aumente a taxa de depuração da teofilina através de métodos extracorpóreos reduza rapidamente as concentrações séricas, mas os riscos do procedimento devem ser pesou contra os benefícios potenciais. A hemoperfusão de carvão vegetal é a mais eficaz Método de remoção extracorpórea, aumentando a depuração da teofilina em até seis complicações graves, mas graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, plaquetas Pode ocorrer consumo e diátese hemorrágica. A hemodiálise é tão eficiente como uma dose múltipla de carvão ativado oral e tem um risco menor de complicações graves como hemoperfusão de carvão. A hemodiálise deve ser considerada uma alternativa se a hemoperfusão de carvão não for possível e a dose múltipla de carvão oral é ineficaz por causa da emese persistente. Concentrações séricas de teofilina pode recuperar 5-10 mcg / mL após interromper a hemoperfusão de carvão ou hemodiálise devido à redistribuição da teofilina do compartimento do tecido. Diálise peritoneal A diálise é ineficaz para a remoção da teofilina; trocar transfusões em recém-nascidos foram minimamente eficazes.

Visão geral

A farmacocinética da teofilina varia amplamente em pacientes semelhantes e não pode ser previsto por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (Vejo Quadro I) e utilização simultânea de outros medicamentos (ver Quadro II) pode alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas da teofilina. Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do sujeito especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se esse soro as concentrações de teofilina são frequentemente medidas em pacientes com doenças agudas. teofilina intravenosa (por exemplo., em intervalos de 24 horas). Medidas mais frequentes deve ser realizado no início da terapia e se houver uma doença isso pode alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).

Quadro l. Média e alcance da liberação total do corpo e meia-vida de teofilina em conexão com a idade e condições fisiológicas alteradas.¶

Nota: além dos fatores listados acima, depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida é reduzida por dietas ricas em carboidratos / proteínas nutrição parenteral e consumo diário de carne frita com carvão. Alto A dieta baixa em carboidratos / proteínas pode reduzir a depuração e prolongar a meia-vida por Teofilina.

Distribuição

Assim que a teofilina entra na circulação sistêmica, cerca de 40% fica ligada ao plasma proteína, principalmente albumina. A teofilina não ligada é distribuída por todo o corpo Água, mas está mal distribuída na gordura corporal. O volume aparente de distribuição da teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no ideal Peso corporal. A teofilina é liberada no leite materno livremente através da placenta e no líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva são aproximadamente concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para fins rotineiros ou terapêuticos monitoramento, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de Distribuição de teofilina, principalmente devido à redução na ligação às proteínas plasmáticas ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos o paciente pode mostrar sinais de toxicidade em concentrações totais no soro (limite + não ligado) de teofilina na área terapêutica (10-20 mcg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com redução a ligação à teofilina pode ter uma concentração subterapêutica total do medicamento durante a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na área terapêutica. Se apenas toda a concentração sérica de teofilina for medida, isso pode ser feito um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com redução ligação às proteínas, medição da concentração sérica não ligada de teofilina. um meio mais confiável de ajuste da dose do que a medição de toda a teofilina sérica Concentração. Em geral, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 µg / mL .

Metabolismo

Em adultos e crianças com mais de um ano, cerca de 90% da dose é metabolizado no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação a 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação para ácido 1,3-dimetilúrico Ácido. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase Ácido. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. Teofilina A desmetilação em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2 durante o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico Ácido. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou um citocromo intimamente relacionado. Nos recém-nascidos, N-desmetilação O caminho está ausente, enquanto a função do caminho de hidroxilação é clara pobre. A atividade dessas rotas está aumentando lentamente para um nível máximo um ano mais velho.

A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com os farmacológicos Atividade. A 3-metilxantina possui aproximadamente um décimo da atividade farmacológica teofilina e concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. 3-metilxantina em pacientes com doença renal em estágio terminal pode acumular-se em concentrações que correspondem à teofilina não metabolizada Concentração. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos. função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que Aproximar a concentração de teofilina não metabolizada e, assim, praticar uma farmacológica Efeito.

Rotas de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação da teofilina Capacidade limitada. Devido à alta variabilidade intersubjetiva da taxa de O metabolismo da teofilina, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina no caso de alterações da dose, é aconselhável aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos para alcançar as alterações desejadas na teofilina sérica Concentrações (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com iniciais muito altas taxas de liberação (I.e., baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) é mais provável que sofram grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações da dose.

Eliminação

Nos recém-nascidos, cerca de 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, cerca de 10% dos A dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O resto é eliminado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Porque pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde metabolitos ativos da teofilina (isto é., Cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em a face da doença renal em estágio terminal, sem ajuste da dose para insuficiência renal é necessário para adultos e crianças> 3 meses de idade. Em contraste, o grande Fração da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e a cafeína em recém-nascidos requer atenção cuidadosa à redução da dose e frequente Monitoramento das concentrações séricas de teofilina em recém-nascidos com função renal reduzida Função (ver AVISO).

Concentrações séricas no estado estacionário

Um fardo para um paciente que não recebeu teofilina nas últimas 24 horas Dose de teofilina intravenosa de 4,6 mg / kg, calculada com base no ideal O peso corporal e administrado por mais de 30 minutos, em média, produzirá um máximo concentração sérica pós-distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL . Em adultos sem fumo, começa uma constante de infusão intravenosa de teofilina null.4 mg / kg / h após a dose de carga ter sido concluída em média numa concentração de estado estacionário de 10 mcg / mL com um intervalo de 7-26 mcg / mL. O A média e o intervalo de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes quando a média Criança (1 a 9 anos) é seguida por uma dose de estresse de 4,6 mg / kg de teofilina por infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO.)